Роль порушень гемоваскулярного гемостазу в розвитку хронічної серцевої недостатності у людей похилого віку, що перенесли інфаркт міокарда, та шляхи їх корекції

Размещено на http://www.allbest.ru/

МІНІСТЕРСТВО ОХОРОНИ ЗДОРОВ'Я УКРАЇНИ

ЗАПОРІЗЬКИЙ ДЕРЖАВНИЙ МЕДИЧНИЙ УНІВЕРСИТЕТ

Автореферат

дисертації на здобуття наукового ступеня кандидата медичних наук

РОЛЬ ПОРУШЕНЬ ГЕМОВАСКУЛЯРНОГО ГЕМОСТАЗУ В РОЗВИТКУ ХРОНІЧНОЇ СЕРЦЕВОЇ НЕДОСТАТНОСТІ У ЛЮДЕЙ ПОХИЛОГО ВІКУ, ЩО ПЕРЕНЕСЛИ Q-ІНФАРКТ МІОКАРДА, ТА ШЛЯХИ ЇХ КОРЕКЦІЇ

КОБЕРНИК НАТАЛІЯ МИКОЛАЇВНА

УДК 616.127-005.8-053.9:616.12-008.46:612.115

14.01.11 - кардіологія

Запоріжжя - 2010

Дисертацією є рукопис

Робота виконана у відділі клінічної фізіології та патології внутрішніх органів ДУ “Інститут геронтології АМН України”

Науковий керівник:

доктор медичних наук Лішневська Вікторія Юріївна, ДУ “Інститут геронтології АМН України”, провідний науковий співробітник відділу клінічної фізіології та патології внутрішніх органів

Офіційні опоненти:

доктор медичних наук, професор Сиволап Віктор Денисович, завідувач кафедри внутрішніх хвороб № 1 Запорізького державного медичного університету МОЗ України;

доктор медичних наук Мальчевська Тетяна Йосипівна, доцент кафедри пропедевтики внутрішньої медицини №1 Національного медичного університету імені О.О. Богомольця МОЗ України.

Захист відбудеться «_30_» червня 2010р. о «1400» годині на засіданні спеціалізованої вченої ради Д. 17.600.02. при Запорізькому державному медичному університеті (69095), м. Запоріжжя, пр. Маяковського, 26.

З дисертацією можна ознайомитись у бібліотеці Запорізького державного медичного університету (69095), м. Запоріжжя, пр. Маяковського, 26.

Автореферат розісланий «28» травня 2010 р.

Вчений секретар

спеціалізованої вченої ради

д. мед.н., професор Волошин М.А.

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність теми. Негативна тенденція прогресивного зростання серцево-судинних захворювань в структурі смертності та інвалідизації населення як у світі, так і в Україні наразі набула характеру пандемії. Так, 63,6 % смертей та 33 % інвалідизації в нашій країні пов'язані з патологією серцево-судинної системи, а саме, з її найбільш прогностично несприятливим проявом - ішемічною хворобою серця (ІХС). Одним із найбільш загрозливих ускладнень, що суттєво погіршує якість та тривалість життя хворих з серцево-судинними захворюваннями, є хронічна серцева недостатність (ХСН) (Мітченко О.І., Лутай М.І., 2007).

За даними європейських реєстрів та результатами епідеміологічних досліджень, поширеність ХСН серед дорослого населення складає 1-5 % і зростає при старінні до 10 %. Несприятливу прогностичну значущість недостатності кровообігу підтверджують дані щодо високого рівня смертності хворих, який складає від 10 % в рік у пацієнтів з безсимптомним перебігом захворювання, до 50 % - у хворих з тяжкою ХСН. (Устименко Е.В., 2003; Granger С.В., 2003; Goncalves P.A., Ferreira J., 2005).

Найчастішою причиною розвитку СН у пацієнтів з ІХС є перенесений інфаркт міокарда (ІМ). Реєстр VALIANT, що охопив 5573 пацієнта, повідомляє про розвиток СН або дисфункцію ЛШ у 42 % пацієнтів, що перенесли ІМ. У французькому реєстрі USIK, в котрому брали участь 2320 пацієнтів, є дані про розвиток СН після гострого ІМ у 22 % і дисфункції ЛШ у 14 % пацієнтів. Відповідно, можна стверджувати, що СН і дисфункція ЛШ є частими наслідками ІМ (Velazquez EJ, Francis G.S., 2004; Дрекслер Г., Калажда М., 2008). Слід відзначити, що 50 % післяінфарктних хворих помирають впродовж першого року після розвитку недостатності кровообігу, пов'язаної з коронарною подією, що обумовлено формуванням післяінфарктної дисфункції міокарда, патологічним ремоделюванням серця та прогресуванням СН (Пархоменко О.М., 2001; Лутай М.І., 2001). Тому вивчення механізмів розвитку післяінфарктного ремоделювання міокарда та пошук шляхів його профілактики є важливою проблемою сучасної медицини. Особливого значення ця проблема набуває у хворих на ІХС похилого віку, оскільки саме в цій віковій групі, в зв'язку з наявними віковими передумовами, частота розвитку СН найвища і прогноз життя таких хворих найменш сприятливий (Горохова С.Г., 2002).

Вагомим механізмом швидкого прогресування ХСН у людей похилого віку, що перенесли ІМ, є системна активація апоптозу - програмованої клітинної смерті, що в нормі відіграє важливу роль у перебігу природних фізіологічних процесів і є відповідальною при патологічній активації за розвиток органної недостатності, в результаті надлишкової загибелі спеціалізованих клітин. Тісно зв'язаний з активацією апоптозу і розвиток післяінфарктного ремоделювання, обумовлений трьома основними механізмами: активацією симпатоадреналової системи (САС), імунозапальних реакцій в периінфарктній зоні та пов'язаним з атеросклерозом коронарних судин метаболічним енергодефіцитом, котрий, в свою чергу, обумовлений хронічним порушенням перфузії тканин міокарда (Візір В.А., Березін О.Є., 2001).

Саме гіпоперфузія на рівні мікросудин, обумовлена ендотеліальною дисфункцією та активацією внутрішньосудинного тромбоутворення, є пусковим механізмом змін енергетичного метаболізму міокарда, наслідком якого є активація апоптозу кардіоміоцитів, що в кінцевому випадку приводить до порушення скоротливої здатності міокарда і розвитку ХСН (Сиволап В.Д., Бідзіля П.П., 2006). Вочевидь, що описані процеси відбуваються не тільки в міокарді, але і в інших органах і тканинах, що приводить, по мірі прогресування систолічної дисфункції міокарда, до системного синдромокомплексу поліорганної недостатності та м'язової атрофії, характерної для ХСН (Muller-Werdan U., 2000; Cat H., Harrison D.G., 2000; Ольбинская Л.И., 2001).

В когорті пацієнтів, що перенесли ІМ, особливу увагу займають особи похилого та старечого віку, у яких за наявності вік-залежної перфузійної гіпоксії тканин та передумов до активації внутрішньосудинного тромбоутворення, перебіг та прогноз ХСН є вельми несприятливими та характеризуються значним зростанням частоти та вираженості декомпенсації, збільшенням летальних випадків внаслідок повторних судинних катастроф або тромбоемболічних ускладнень (Воронков Л.Г., Ткач Н.А, 2002).

Зв'язок теми з науковими програмами, планами, темами. Дисертаційна робота безпосередньо пов'язана з науково-дослідними роботами ДУ «Інститут геронтології АМН України»: «Визначення стану перфузії тканин нижніх кінцівок при старінні та при різних патогенетичних типах судинної патології» (реєстраційний номер 0106U001524, строк виконання 2006-2008 рр.) та «Визначення особливостей профілактики тромботичних ускладнень з позиції тромбоцитарного гемостаза у осіб похилого віку з ІХС» (реєстраційний номер 0109U001719, строк виконання 2009-2011 рр.). Автором проведене обстеження хворих та вивчено стан гемоваскулярного гемостазу (функціонального стану ендотелію, агрегації тромбоцитів, плазмової ланки гемостазу).

Мета дослідження: на підставі оцінки взаємозв'язку стану гемоваскулярного гемостазу у хворих похилого віку, що перенесли Q-інфаркт міокарда, з рівнем клітинного апоптозу та станом морфофункціональних характеристик серця визначити можливість стабілізації скоротливої здатності міокарда шляхом зниження активності внутрішньосудинного тромбоутворення.

Задачі дослідження:

1. Визначити стан показників гемоваскулярного гемостазу (ендотелію, тромбоцитів, системи коагуляції) та рівень апоптозу мононуклеарів у хворих похилого віку, що перенесли Q-інфаркт міокарда, з різним станом систолічної функції міокарда.

2. Вивчити взаємозв'язок стану гемоваскулярного гемостазу та апоптозу з морфофункціональним станом міокарда у хворих похилого віку, що перенесли Q-інфаркт міокарда.

3. Визначити можливість впливу терапії, стандартизованої введенням карведилолу, на морфофункціональний стан міокарда, рівень активності апоптозу клітин та стан системи гемостазу у хворих похилого віку, що перенесли Q-інфаркт міокарда.

4. Оцінити можливості корекції морфофункціонального стану міокарда у хворих похилого віку, що перенесли Q-інфаркт міокарда, шляхом впливу на активність внутрішньосудинного тромбоутворення.

Об'єкт дослідження: хворі похилого віку з післяінфарктним кардіосклерозом та різним ступенем систолічної функції міокарда.

Предмет дослідження: структурно-функціональний стан міокарда лівого шлуночка, стан системи гемоваскулярного гемостазу (системи коагуляції, функціонального стану ендотелію, тромбоцитів), активність запальних процесів та рівень апоптозу, ефективність та безпека застосування неселективного бета-адреноблокатора карведилолу та непрямого антикоагулянта варфарину.

Методи дослідження: загально-клінічні для визначення стану хворого, ультразвукове дослідження серця для визначення структурно-функціонального стану міокарда, лазерна допплерівська флоуметрія для визначення функціонального стану ендотелію, проточна цитофлоуметрія для визначення індексів апоптозу мононуклеарів, імуноферментний аналіз для визначення фактора некрозу пухлин-б, агрегатометрія для встановлення агрегаційного потенціалу тромбоцитів, комплекс коагулологічних тестів для визначення стану плазмової ланки гемостазу, статистичні методи.

Наукова новизна одержаних результатів. В роботі вперше виявлено зв'язок змін прояву систолічної дисфункції міокарда у хворих похилого віку, що перенесли Q-інфаркт міокарда, з рівнем спонтанного апоптозу мононуклеарів та індексом індукції апоптозу як маркером системної програмованої загибелі клітин. Визначено зв'язок рівня апоптозу клітин зі станом показників гемоваскулярного гемостазу: рівнем фібриногену (Фб), спонтанної агрегації тромбоцитів (САТ) та адреналін-індукованої агрегації тромбоцитів (АІАТ), розчинних фібрин-мономерних комплексів (РФМК), фактора Віллебранда (фВ) та ендотеліальної функції (ЕФ), а також, рівнем фактора некрозу пухлин-б (ФНП-б).

Доведено значення дестабілізації гемоваскулярного гемостазу (судинної, клітинної та плазмової ланок) в розвитку систолічної дисфункції міокарда. З'ясовано, що прогресування систолічної дисфункції найбільш пов'язане з рівнем спонтанного апоптозу клітин, РФМК, спонтанної агрегації, ендотеліальної дисфункції та ФНП-б. Показано, що тривале застосування стандартної терапії з включенням карведилолу у хворих з початковими проявами дестабілізації системи гемостазу приводить до зниження рівня апоптозу і запалення, поліпшення функціонального стану ендотелію та тромбоцитів, що сприяло стабілізації морфофункціонального стану міокарда. На тлі стандартної терапії, що включає карведилол, у хворих із вихідним підвищенням активності внутрішньосудинного тромбоутворення спостерігається подальше прогресування систолічної дисфункції міокарда, що є підставою для застосування варфарину.

Практичне значення отриманих результатів. В роботі вперше доведено зв'язок систолічної дисфункції міокарда з рівнем активації апоптозу (рівень спонтанного апоптозу та індукованого апоптозу) і внутрішньосудинного запалення (рівень прозапального цитокіну ФНП-б) у хворих похилого віку, що перенесли Q-інфаркт міокарда, доведено необхідність визначення рівня зазначених показників з метою визначення доклінічної стадії розвитку СН.

Встановлено, що порушення стабільності гемоваскулярного гемостазу: рівень ендотеліальної дисфункції, агрегаційної активності тромбоцитів, активації системи плазмового гемостазу (рівень фібриногену, РФМК, Д-димерів), відіграє важливу роль в розвитку систолічної дисфункції міокарда у хворих похилого віку, що перенесли Q-інфаркт міокарда, що є підставою для індивідуального вибору антитромботичної терапії у даної категорії хворих. Доведено, що за наявності у хворих похилого віку, що перенесли Q-інфаркт міокарда, надмірної активації системи гемостазу, до стандартної терапії доцільно додавати варфарин під контролем МНВ. За матеріалами роботи видано інформаційний лист № 203-2006 про нововведення в системі охорони здоров'я / Особливості використання корвазану у хворих похилого віку з серцевою недостатністю після перенесеного інфаркту міокарда // Розробники: Лішневська В.Ю., Бодрецька Л.А., Коберник Н.М. - К.:“Укрмедпатентінформ”. - 2006. - 2 с.

Враховуючи позитивний вірогідний вплив карведилолу на рівень клітинного апоптозу та внутрішньосудинного запалення, рекомендовано вважати карведилол пріоритетним препаратом для лікування хворих з підвищеним рівнем спонтанного апоптозу (маркера активності системної програмованої загибелі клітин). Результати дослідження впроваджено в практику роботи Кіровоградського обласного кардіологічного диспансеру МОЗ України, кардіологічного та терапевтичного відділень ДУ «Інститут геронтології АМН України», кафедри терапії та геріатрії НМАПО ім. П.Л. Шупика.

Особистий внесок здобувача. Здобувачем самостійно вивчена наукова література, проведено патентно-інформаційний пошук, визначені методичні підходи, згідно з якими проведені дослідження, здійснено клініко-інструментальне обстеження пацієнтів з ХСН похилого віку і осіб контрольної групи на всіх етапах дослідження, зокрема, загальноклінічне обстеження, проведення агрегатометрії, коагулометрії, визначення судинорухової функції ендотелію. При особистій участі автора проведені імуноферментні дослідження та цитометрію. Автором самостійно підготовлено базу даних дослідження і виконано статистичну обробку матеріалів, сформульовані висновки роботи та опубліковані основні положення дисертації. Текст дисертаційної роботи і автореферату особисто написаний здобувачем. При написанні роботи не використовувалися ідеї і результати досліджень співавторів. У роботах, написаних у співавторстві, реалізовані ідеї здобувача.

Апробація результатів дисертації. Основні положення та результати дисертації доповідались на Х Національному конгресі кардіологів України (Київ, вересень 2009р.), Міжнародній науково-практичній конференції “Фундаментальна медицина в практичній охороні здоров'я” (Київ, вересень 2008р.), науковій конференції молодих вчених з міжнародною участю «Актуальні питання геронтології та геріатрії» (Київ, лютий 2007, січень 2009рр.), українсько-російсько-шведському науковому симпозіумі «Асоційовані кардіологічні стани» (Полтава, червень 2009р.), Міжнародній науково-практичній конференції “Прискорене старіння: механізми, діагностика, профілактика” (Чернівці, жовтень 2009р.), засіданнях клінічного відділу та розширених засіданнях Вченої Ради ДУ «Інститут геронтології АМН України». Апробація дисертації проведена на засіданні вченої ради ДУ «Інститут геронтології АМН України» 8 лютого 2010р.

Публікації. За матеріалами опубліковано 13 наукових праць. Із них: 5 статей у виданнях, рекомендованих ВАК України, 4 - без співавторів та 2 деклараційних патенти.

Структура та обсяг дисертації.

Матеріали дисертації викладені на 160 сторінках друкованого тексту. Дисертація складається зі вступу, огляду літератури, опису клінічної характеристики групи хворих і методик дослідження, розділів власних досліджень, аналізу та узагальнення результатів досліджень, заключної частини, висновків, рекомендацій та списку використаних літературних джерел. Дисертація ілюстрована 44 таблицями та 6 рисунками. Список літератури містить 193 джерела, із них 111 написано латиницею.

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ

гемоваскулярний гемостаз інфаркт міокард

Клінічна характеристика хворих та методологія дослідження. На першому етапі дослідження із 350 хворих похилого віку, що перенесли ІМ за період 2003-2008 роки, згідно з дизайном дослідження, було відібрано 102 пацієнти, що перенесли ІМ давністю 1-3 роки. Діагноз встановлено відповідно до наказу №54 і №436 МОЗ України, на підставі даних анамнезу, скарг та клініко-інструментального обстеження. Середній вік обстежених 67±4,8 роки. Віковий ценз встановлено згідно з класифікацією ВООЗ (1963 р.). За станом систолічної функції міокарда хворі були розподілені на дві групи: група із ФВ ЛШ нижче 45 % - 51 особа та група із ФВ ЛШ вище 45 % - 51 особа, з них чоловіків - 61, жінок - 41. Критерії включення хворих у дослідження: наявність у пацієнта ІХС, перенесеного Q-інфаркта міокарда за 1-3 роки до обстеження; наявність ХСН I-IIА стадії, згідно з класифікацією Стражеско-Василенка, із ФВ від 30 до 58 % (згідно з Рекомендаціями Української асоціації кардіологів з діагностики, профілактики та лікування СН у дорослих. -Київ, 2006 р.); наявність синусового ритму; наявність інформованої згоди хворого на участь у дослідженні.

У 102 хворих встановлений діагноз гіпертонічної хвороби: у 39 - першого ступеня та у 63 - другого. Стенокардія напруги ІІ ФК була діагностована у 47 пацієнтів, ІІІ ФК - у 55 хворих. Базисна терапія обстежених включала в-блокатор (метопролол або бісопролол) в цільовій дозі, інгібітор АПФ та аспірин. Групу контролю склали 22 здорові людини похилого віку (середній вік 64±3,6 роки).

Після первинного обстеження всім пацієнтам, згідно з дизайном роботи, було стандартизовано терапію шляхом заміни попередньо отримуваних бета-адреноблокаторів (метопролола та бісопролола в цільових дозах) без періоду відмиву на карведилол (Корвазан, фірми “Артеріум”). Початкова доза підбиралася індивідуально та становила від 12,5 мг до 25 мг 2 рази на добу та доводилась, при задовільній переносимості, шляхом титрування протягом 2-3 тижнів, до цільової дози - 50 мг/добу, рекомендованої Українською асоціацією кардіологів з діагностики, профілактики та лікування серцево-судинних захворювань у дорослих. -Київ, 2006-2008 рр. В результаті 87 (85,3 %) пацієнтів отримували карведилол 50 мг/добу, а 15 (14,7 %) - 25мг/добу. Тривалість етапу спостереження становила 6 міс.

На третьому етапі дослідження з поміж 102 пацієнтів були відібрані хворі, у яких на тлі отриманої терапії спостерігалось подальше вірогідне зниження ФВ ЛШ при одночасній активації стану системи коагуляції. Кількість відібраних хворих становила 25 осіб ( 8 із групи з ФВ ЛШ вище 45 % та 17 із групи з ФВ ЛШ нижче 45 %). Серед пацієнтів цієї групи за період спостереження у 5 хворих за допомогою ехокардіографії (ЕХО-КГ) виявили внутрішньошлуночкові тромби. Пацієнтам зі встановленим прогресуванням ХСН, після попередньої відміни аспірину, додатково призначався непрямий антикоагулянт варфарин фірми “NYCOMED” в дозі, необхідній для підтримання МНВ на рівні 2,0-3,0. Доза препарата визначалася індивідуально під контролем МНВ та становила в середньому 5,75±2,5 мг. Триваліть терапії варфарином склала 3 місяці. Після завершення терміну спостереження пацієнтів повторно обстежили та дали відповідні рекомендації щодо подальшого лікування.

Всім хворим проводили комплексне клінічне та інструментально-лабораторне обстеження. Структурно-функціональні характеристики серця вивчали методом ехокардіографії на апараті “Sonoline Versa Pro” фірми “Siemens” (Німеччина). Функціональний стан ендотелію визначали методом лазерної допплерівської флоуметрії з проведенням проби з реактивною гіперемією на апараті BLF-21D фірми «Transonik» (США). Агрегаційна активність тромбоцитів (ААТ) вивчалась на двоканальному лазерному аналізаторі агрегації тромбоцитів 230LA (Біола, Москва) турбудиметричним методом. Розглядалась спонтанна та індукована агрегація тромбоцитів з використанням в якості індукторів АДФ в кінцевій концентрації 5х106 моль/л, адреналіна в кінцевій концентрації 1х106 моль/л. Фактор некрозу пухлин (ФНП-б) визначали методом імуноферментного аналізу з використанням імуноферментних тест-систем “Pro-Corn” (Росія). Оцінено рівень спонтанного та індукованого раннього та пізнього апоптозу мононуклеарів за допомогою моноклональних антитіл на проточному цитофлюриметрі PAS фірми Partec на базі ЦНДЛ НМАПО ім. П.Л. Шупика. Для оцінки коагуляційної ланки гемостазу визначали рівень активованого часткового тромбопластинового часу (АЧТЧ), протромбінового часу (ПЧ), міжнародного нормалізованого відношення (МНВ), тромбінового часу (ТЧ), РФМК, Д-димерів, антитромбіну ІІІ (АТ-ІІІ), Фб, плазміногену (ПЛ), протеїну С на коагулометрі фірми HUMAN (Німеччина) з використанням стандартних наборів фірми “Технологія стандарт” (Росія). Статистичну обробку результатів здійснено за допомогою пакета комп'ютерних програм Statistica 6.0 («StatSoft», США). Для порівняльного аналізу вибірок з нормальним розподілом застосовували дисперсійний аналіз ANOVA, парний t-тест Стьюдента для незалежних та залежних сукупностей. При аналізі вибірок, що не відповідали законам нормального розподілу, використовували непараметричні методи: для пов'язаних сукупностей - парний критерій Вілксона, для незалежних - U-критерій Манна-Уїтні. Достовірними відмінності вважали за умови р<0,05. При оцінці зв'язків якісних ознак, ознак з розподілом, що відрізняються від нормального або ознак з невизначеним розподілом, застосовувався кореляційний аналіз Спірмена. Оцінка впливу незв'язаних факторів на формування даного параметра проводилася за допомогою застосування багатомірного регресійного аналізу та побудови лінійного рівняння регресії.

Результати дослідження та їх обговорення. При вивченні морфофункціонального стану міокарда методом ЕХО-КГ було встановлено достовірні відмінності основних структурно-функціональних характеристик міокарда у післяінфарктних хворих із різним станом скоротливої здатності ЛШ у порівнянні зі здоровими людьми похилого віку, що проявилося в значеннях ФВ (здорові - 65±2,5 %, (ФВ вище 45 %) - 48,46±2,89 %, (ФВ нижче 45 %) - 32,7±2,96 %; р1<0,05, р2<0,05 та р3<0,05), КСО (відповідно - 41,7±3,4, 78,28±6,10 та 141,5±16,1 мл; р1<0,05, р2<0,05 та р3<0,05), КДО (відповідно - 103±14,3, 152,12±11,68 та 209,31±17,63 мл; р1<0,05, р2<0,05 та р3<0,05), ММЛШ (відповідно - 114,5±15,2, 239,6±20,1 та 293,2±16,9 г; р1<0,05, р2<0,05 та р3<0,05), ЗС (відповідно - 0,80±0,12, 1,01±0,05 та 0,9± 0,03 см; р1<0,05, р2<0,05 та р3<0,05), МШП (відповідно - 0,80±0,14, 1,15±0,05 та 1,07±0,06 см; р1<0,05, р2<0,05 та р3<0,05). Наведені дані свідчать про наявність ознак патологічного ремоделювання ЛШ у хворих, як із збереженою, так і зі зниженою ФВ ЛШ після перенесеного Q-інфаркту міокарда.

При визначенні функціонального стану тромбоцитів у групах порівняння встановлена вірогідна різниця рівня спонтанної та індукованої агрегації тромбоцитів у пацієнтів із порушеною та збереженою скоротливістю міокарда в порівнянні зі здоровими. Рівень САТ становив: (здорові - 3,2±0,3 %, (ФВ вище 45 %) - 5,14±0,44 % та (ФВ нижче 45 %) - 6,43±0,42 %; р1<0,05, р2<0,05 та р3<0,05). Рівень АІАТ складав відповідно - 27,1±2,31, 38,62±4,46 та 47,89±5,22 %; р1<0,05, р2<0,05 та р3<0,05. Рівень АДФ-індукованої агрегації тромбоцитів становив відповідно - 25,5±2,2, 36,62±3,05 та 51,88±3,99 %; р1<0,05, р2<0,05 та р3<0,05. При проведенні більш детального аналізу стану ААТ в групах обстеження з'ясували, що функціональний стан тромбоцитів суттєво відрізнявся не тільки між групами, але і в середині даних груп. Так, у групі пацієнтів зі збереженою скоротливою здатністю міокарда у 14 (27,4 %) обстежених спостерігалось підвищення ААТ (САТ - 6,03±0,52 %, АІАТ - 47,42±4,73 %, АДФ- індукована - 42,17±5,04 %). Значно підвищений рівень агрегаційного потенціалу тромбоцитів відмічався у 24 (47 %) пацієнтів зі зниженою ФВ (САТ - 7,92±0,57 %, АІАТ - 62,51±4,82 %, АДФ- індукована - 64,05±5,21 %).

Оцінюючи функціональний стан ендотелію після проведення проби з реактивною гіперемією, відмічали ознаки дисфункції ендотелію у післяінфарктних хворих із різним станом контрактильної спроможності міокарда в порівнянні зі здоровими людьми похилого віку. Рівень OШШK становив: здорові - 5,1±0,13 мл/(хв·100г), (ФВ вище 45 %) - 3,14±0,38 мл/(хв·100г) та (ФВ нижче 45 %) - 1,97±0,33 мл/(хв·100г); (р1<0,05, р2<0,05 та р3<0,05). Визначено рівень капілярного резерву (КР) (відповідно - 185±12,5, 139,86±18,36 та 117,65±25,51 %; р1<0,05, р2<0,05 та р3<0,05). Про порушення антитромботичних властивостей ендотелію в групах обстеження свідчить підвищений рівень фВ (здорові - 157,27±4,81 %, (ФВ вище 45 %) - 173,9±6,6 % та (ФВ нижче 45 %) - 195,5±8,1 %; р1<0,05, р2<0,05 та р3<0,05).

Дослідження показників системи коагуляції дозволило встановити підвищений рівень маркерів тромбоутворення у пацієнтів досліджуваних груп. Так, у 52,9 % хворих із вираженою систолічною дисфункцією ЛШ рівень Д-димеру становив 500-1000 нг/мл, у 27,1 % пацієнтів - коливався від 1000 до 2000 нг/мл, у 5,8 % пацієнтів - більше 2000 нг/мг, та у 19,6 % пацієнтів - в межах 250-500 нг/мл. У 35,3 % пацієнтів із збереженою систолічною функцією лівого шлуночка рівень досліджуваного показника коливався в межах 250-500 нг/мл, у 64,7 % - рівень Д-димерів був нижче 250 нг/мл. У групі контролю ознак активації внутрішньосудинного тромбоутворення не виявлено.

Про активацію системи коагуляції свідчило також значне підвищення рівня РФМК (здорові - 5,25±0,52 мг/100 мл, (ФВ вище 45 %) - 8,93±1,36 мг/100 мл та (ФВ нижче 45 %) - 15,53±1,30 мг/100 мл; р1<0,05, р2<0,05та р3<0,05) та Фб (відповідно - 2,85±0,042, 5,40±0,47 та 8,16±0,56 г/л; р1<0,05, р2<0,05 та р3<0,05). Поряд із підвищенням рівня прокоагулянтних показників встановлене зниження антикоагулянтного та фібринолітичного потенціалу крові: АТ ІІІ (відповідно - 100,6±2,3, 71,92±1,86 та 66,12±1,37 %; р1<0,05, р2<0,05 та р3<0,05), протеїн С (відповідно - 0,95±0,1, 0,63±0,04 та 0,53±0,03; р1<0,05, р2<0,05 та р3<0,05) та ПЛ (відповідно - 103,1±1,8, 69,79±1,49 та 64,91±1,74 %; р1<0,05, р2<0,05 та р3<0,05), що свідчить про зміщення рівноваги системи гемостазу в бік гіперкоагуляції та про виснаження захисних механізмів ендогенного антикоагулянтного захисту організму на тлі превалювання процесів гіперкоагуляції.

В результаті вивчення рівня ФНП-б в групах порівняння (здорові - 33,1 2,6 пг/мл, (ФВ вище 45 %) - 72,39±6,48 пг/мл та (ФВ нижче 45 %) - 90,12±3,08 пг/мл; р1<0,05, р2<0,05 та р3<0,05) встановлено ріст активності імунозапальних реакцій у пацієнтів з перенесеним ІМ, більше виражене при зниженій ФВ ЛШ.

На тлі визначених змін встановлено підвищення рівня СА мононуклеарів (здорові - 25,5±2,3 %, (ФВ вище 45 %) - 49,26±3,87 % та (ФВ нижче 45 %) - 72,76±3,86 %; р1<0,05, р2<0,05 та р3<0,05), ІіА мононуклеарів (відповідно - 32,3±3,1, 56,41±3,38 та 75,89±2,95 %; р1<0,05, р2<0,05 та р3<0,05) та ІІА (відповідно - 0,79±0,06, 0,87±0,03 та 0,96±0,04; р1<0,05, р2<0,05 та р3<0,05), які свідчать про прогресуючу втрату робочого міокарда та спеціалізованих тканин у пацієнтів з перенесеним ІМ та вираженою систолічною дисфункцією ЛШ. В результаті проведеного кореляційного аналізу встановлено вірогідний зворотній кореляційний взаємозв'язок рівня СА (r =-0,43, р<0,05) та ІІА (r=-0,38, р<0,05) з ФВ ЛШ. Отримані дані підтверджують важливу роль апоптозу в розвитку контрактильної дисфункції міокарда ЛШ у хворих на ІХС похилого віку з ІМ в анамнезі.

Про важливу роль активації системи гемостазу в активації апоптозу у даної категорії пацієнтів свідчить достовірний прямий кореляційний зв'язок рівня СА з рівнем Фб (r=0,48, р<0,05), САТ (r=0,34, р<0,05) та АІАТ (r=0,46, р < 0,05), РФМК (r=0,52, р<0,05), ФНП-б (r=0,53, р<0,05 ) та зворотній з ЕФ (r=-0,51, р<0,05), а також ІІА з рівнем ФНП-б (r=0,47, р<0,05) та показником ЕФ (r =-0,48, р<0,05).

В групі пацієнтів похилого віку з ІХС зі збереженою контрактильною спроможністю міокарда встановлено достовірний кореляційний зв'язок рівня СА з КДО (r=0,72, р<0,05), КСО (r=0,53, р<0,05), ФНП-б (r=0,70, р<0,05) та САТ (r=0,34, р<0,05). Також встановлений зворотній кореляційний зв'язок СА з ЕФ (r =-0,38, р<0,05). Отримані дані свідчать про наявну значущість функціонального стану тромбоцитів та ендотелію для активації програмованої загибелі клітин.

Для доведення ролі дестабілізації гемоваскулярного гемостазу в порушенні скоротливої здатності міокарда у хворих на ІХС старших вікових груп, що перенесли ІМ, нами був проведений кореляційний аналіз взаємозв'язку показників, які характеризують підвищений тромботичний статус і морфофункціональний стан міокарда. Відповідно до отриманих результатів кореляційного аналізу, ФВ ЛШ зворотньо корелює з рівнем фВ (r=-0,49, р<0,05), Фб (r =-0,39, р<0,05 ), РФМК (r=-0,40, р<0,05) і САТ (r =-0,32, р=0,033).

Шляхом побудови рівняння лінійної регресії (формула 1) були визначені фактори, що мають найбільше значення для активації програмованої загибелі клітин: рівень АІАТ, ЕФ, фВ, Фб, ФНП-б та РФМК (R2= 0,56, р=0,033)

Y ІСА = 19,65 + 0,21 АІАТ - 0,39 ЕФ + 0,37 фВ + 0,19 Фб + 0,54 ФНП-б + 0,41 РФМК

де Y ІСА - очікуване значення індексу спонтанного апоптозу (1)

Згідно з побудовою рівняння лінійної регресії (формула 2), найбільше значення для розвитку систолічної дисфункції ЛШ мають рівень СА, РФМК, спонтанної агрегації, ЕФ, фВ та ФНП-б (R2= 0,72, р=0,0062).

YФВ = 63,38 - 0,43 РФМК - 0,5І СА + 0,39 ЕФ - 1,02 ФНП-б - 0,71 ІСпА

де YФВ - очікуване значення ФВ. (2)

Отримані дані доводять важливу роль дестабілізації гемоваскулярного гемостазу (ендотеліальної дисфункції та внутрішньосудинного тромбоутворення) і пов'язаної із цим, а також із патогенезом ІХС, активації внутрішньосудинного запалення в стимуляції клітинного апоптозу у хворих похилого віку, що перенесли ІМ. Однак досить високий відсоток неврахованих факторів свідчить про наявність незалежних від гемостазу механізмів активації апоптозу, до яких, згідно з літературними даними, в першу чергу можуть відноситись вільно-радикальне окислення, САС.

Зважаючи на це, після первинного обстеження пацієнтам проводилась стандартизація подальшого лікування шляхом заміни в-адреноблокатора (метопролол, бісопролол) на карведилол, що, згідно з сучасними уявленнями, повинно було максимально вплинути на системні патогенетичні механізми активації апоптозу при серцевій недостатності, за виключенням фактора наявності активного тромбоутворення. Тривалість терапії складала 6 місяців, після чого пацієнтам проводилось повторне обстеження.

Аналіз результатів подальшого лікування виявив, що у 74 (72,55 %) пацієнтів обох груп спостерігались позитивні та у 28 (27,45 %) пацієнтів - негативні зміни основних параметрів центральної гемодинаміки. Негативним ефектом лікування вважалось погіршення систолічної функції міокарда, що відрізнялася більш ніж подвійним стандартним відхиленням від вихідного значення даного показника. При відсутності динаміки або покращенні показників ефект вважався позитивним. В залежності від ефекту лікування пацієнти з первинно збереженою систолічною функцією ЛШ були розділені на 2 групи: 1 група - 43 (84,3 %) пацієнта зі встановленим регресом післяінфарктного ремоделювання міокарда, 2 група - 8 (15,7 %) пацієнтів з прогресуванням патологічного ремоделювання міокарда. Пацієнти з первинно зниженою скоротливою здатністю міокарда, залежно від результатів лікування, також були розділені на 2 групи: 1А група - 31 (60,78 %) пацієнт зі встановленим регресом післяінфарктного ремоделювання міокарда, 2А група - 20 (39,22 %) пацієнтів з прогресуванням патологічного ремоделювання міокарда.

В зазначених групах поряд зі змінами морфофункціонального стану міокарда спостерігалась динаміка активності апоптозу мононуклеарів. В групі хворих із позитивним ефектом лікування відбувалось зниження величини індексів апоптозу клітин: ІСпА мононуклеарів (1 група - (- 10,57±0,45) % та 1А група - (- 10,39±1,04) %, р1<0,05, р1А<0,05), ІіА мононуклеарів (відповідно - (- 9,23±0,66) та (- 4,76±1,1) %; р1<0,05, р1А<0,05), ІІА (відповідно - (- 0,054±0,007) та (- 0,080±0,006) %; р1<0,05, р1А<0,05). На відміну від них, в групі з прогресуючим ремоделюванням мало місце зростання рівня апоптозу мононуклеарів: ІСпА мононуклеарів (2 група - 12,587±3,016 % та 2А група - 8,19±2,06 %, р2<0,05, р2А<0,05), ІіА мононуклеарів (відповідно - 9,767±2,340 та 1,98±0,63 %; р2<0,05, р2А<0,05), ІІА (відповідно - 0,057±0,021 та 0,082±0,014; р2<0,05, р2А<0,05).

В групах з різним ефектом лікування встановлені різноспрямовані зміни рівня ФНП-б: (1 група - (- 15,085±0,765) пг/мл, 1А група - (- 17,38±0,76) пг/мл; р1<0,05, р1А<0,05), (2 група - 6,597±1,451 пг/мл, 2А група - 6,89±0,54 пг/мл; р2<0,05, р2А<0,05).

В групі пацієнтів зі встановленим покращенням скоротливої здатності міокарда спостерігалось достовірне зростання рівня OШШK (1 група - 1,09±0,09 мл/(хв·100г), 1А група - 1,09±0,08 мл/(хв·100г) р1<0,05, р1А<0,05,) та зниження рівня фВ (1 група - (- 9,69±0,57) %, 1А група - (- 21,38±1,26) %; р1<0,05, р1А<0,05), а також збільшення рівня КР (1 група - 23,70±3,28 %, 1А група - 39,14±2,97 %, р1<0,05, р1А<0,05).

У хворих з погіршенням скоротливої здатності міокарда відбувались зміни протилежного характеру: зниження пікового рівня ОШШК: 2 група - (- 0,52±0,15 мл/(хв·100г)), 2А група - (- 0,65±0,07 мл/(хв·100г)); р2<0,05, р2А<0,05), підвищення рівня фВ (2 група - 11,38±1,35 та 2А група - 17,06±1,22 %; р2<0,05, р2А<0,05) та подальше зниження КР (2 група - (- 6,13±2,4) %, 2А група - (- 32,87±10,29) %, р2<0,05, р2А<0,05).

Динаміка рівня ААТ також відповідала ефективності лікування: САТ (1 група - (-1,170±0,094) %, 1А група - (- 0,89±0,43) %, 2 група - 1,46±0,24 %, 2А група - 1,38±0,14 %; р1<0,05, р1А<0,05, р2<0,05, р2А<0,05), АІАТ (відповідно - (- 19,97±0,796), (- 34,23±3,27), 5,85±1,17, 8,31±0,75 %; р1<0,05, р1А<0,05, р2<0,05, р2А<0,05), АДФ-індукована (відповідно - (- 15,58±0,63), (- 25,12±0,83), 3,43±1,68, 10,91±0,98 %; р1<0,05, р1А<0,05, р2<0,05, р2А<0,05).

Стабілізація тромбоцитарного гемостазу при регресуванні патологічного післяінфарктного ремоделювання міокарда супроводжувалась зниженням рівня показників активності системи плазмового гемостазу: РФМК (1 група - (- 2,581±0,114) мг/100 мл, 1А група - (- 6,06±0,23) мг/100 мл; р1<0,05, р1А<0,05), Фб (відповідно - (- 1,29±0,08) та (- 1,593±0,105) г/л; р1<0,05, р1А<0,05), та підвищенням рівня ендогенних антикоагулянтів: протеїну С (відповідно - 0,143±0,008 та 0,088±0,007; р1<0,05, р1А<0,05), АТ ІІІ (відповідно - 10,806±0,436 та 5,488±0,007 %; р1<0,05, р1А<0,05), ПЛ (відповідно - 6,512±0,339 та 5,40±0,53 %; р1<0,05, р1А<0,05).

Регрес патологічного післяінфарктного ремоделювання міокарда супроводжувався зниженням активності внутрішньосудинного згортання крові, про що свідчить зниження рівня Д-димеру. Після проведеного лікування кількість хворих з первинно вираженою систолічною дисфункцією ЛШ, які мали високий рівень Д-димерів, знизилась: рівня Д-димеру вище 1000 нг/мл не спостерігалось, знизилась кількість людей із рівнем Д-димерів 500-1000 нг/мл (до лікування - 67,74 %, після лікування - 12,5 % пацієнтів), означені хворі перейшли в категорію з рівнем Д-димерів 250-500 нг/мл (до лікування - 32,26 %, після лікування - 55 %) та менше 250 нг/мл - 32,5 % пацієнтів. У групі пацієнтів з первинно збереженою систолічною функцією міокарда незначна активність системи коагуляції встановлена у 13,95 % (до лікування - 58,14 %) пацієнтів (рівень Д-димерів становив 250-500 нг/мл), тоді як у 86,05 % пацієнтів (до лікування - 41,86 %) - рівень Д-димерів був нижчим 250 нг/мл.

В групі з прогресуванням патологічного післяінфарктного ремоделювання міокарда спостерігалась активація внутрішньосудинного тромбоутворення: РФМК (2 група - 3,38±0,43 мг/100 мл, 2А група - 3,00±0,32мг/100 мл; р2<0,05, р2А<0,05), Фб (відповідно - 3,15±0,24 та 1,40±0,19 г/л; р2<0,05, р2А<0,05), протеїн С (відповідно - (- 0,075±0,006) та (- 0,085±0,011); р2<0,05, р2А<0,05), АТ ІІІ (відповідно - (- 6,57±0,85) та (- 4,82±0,50) %; р2<0,05, р2А<0,05), ПЛ (відповідно - (- 4,25±0,53) та (- 4,55±0,45) %; р2<0,05, р2А<0,05).

Про високу активність внутрішньосудинного тромбоутворення у пацієнтів із первинною систолічною дисфункцією ЛШ та прогресуючою ХСН свідчить підвищення рівня Д-димеру до 1000-2000 нг/мл у 52,9 % пацієнтів та вище 2000 нг/мл у 47,1 % пацієнтів з первинно зниженою систолічною функцією на тлі застосування стандартизованої терапії. У 75 % пацієнтів із первинно збереженою систолічною функцією міокарда, при погіршенні перебігу захворювання на фоні проведеного лікування, встановлено наявність активного процесу коагуляції (рівень Д-димеру - 500-1000 нг/мл), у 25 % пацієнтів даної групи рівень Д-димеру коливався в межах 1000-2000 нг/мл.

Отримані дані дозволяють припустити важливу відокремлену роль активації тромбоутворення в прогресуванні серцевої недостатності у хворих похилого віку, що перенесли ІМ. Для підтвердження даного припущення нами був проведений кореляційний аналіз взаємозв'язку показників, які характеризують підвищений тромботичний статус, із показниками морфофункціонального стану міокарда. Так, встановлено достовірний прямий кореляційний зв'язок КСО із рівнем САТ (r=0,49, р<0,05), Фб (r=0,54, р<0,05), РФМК (r=0,47, р<0,05), а також зворотній кореляційний зв'язок з ЕФ (r=- 0,51, р<0,05). Також у даної групи пацієнтів в результаті прогресування патологічного ремоделювання на фоні зазначеного лікування встановлено зворотні кореляційні зв'язки ФВ із САТ (r=-0,43, р<0,05) та РФМК (r=-0,39, р<0,05). Отримані дані підтверджують значущість активації гемоваскулярного гемостазу в прогресуванні післяінфарктного ремоделювання міокарда та розвитку СН.

В результаті побудови рівняння лінійної регресії (формула 3) було показано, що найбільший зв'язок з рівнем прогресування систолічної дисфункції ЛШ у хворих із підвищеною активністю тромбоутворення мають РФМК, САТ, ЕФ, фВ, а також ФНО-б та рівень СпА (R2=0,65, р=0,067).

YФВ = 47,24-0,43 РФМК - 0,5 САТ + 0,39 ЕФ - 1,02 ФНП-б - 0,71 ІСпА

де YФВ - очікуване значення ФВ. (3)

Необхідно відзначити зміни вагомого внеску факторів, що впливають на розвиток систолічної дисфункції міокарда. Як свідчать отримані дані, при прогресуванні тромбоутворення на ризик розвитку систолічної дисфункції максимальний вплив спричиняють показники активності тромбоутворення (рівень САТ, РФМК, ендотеліальної дисфункції), а рівень апоптозу та запалення відступають на другий план.

Отримані дані свідчать про важливу роль неконтрольованої активації внутрішньосудинного тромбоутворення в розвитку ХСН у хворих похилого віку, що перенесли ІМ, та доводять необхідність застосування у даної категорії хворих препаратів, які безпосередньо впливають на стан системи коагуляції.

Зважаючи на означене, 25 хворим з наявними ознаками активації тромбоутворення був призначений варфарин в дозі, необхідній для підтримання рівня МНВ в межах 2,0-3,0. Після трьох місяців лікування варфарином спостерігалось зниження загального коагуляційного потенціалу крові: РФМК (- 8,56±0,50 мг/100 мл, р<0,05), Фб (- 3,512±0,171 г/л, р<0,05), протеїн С (0,131±0,008, р<0,05), АТ ІІІ (16,443±0,278 %, р<0,05), ПЛ (15,24±0,32 %, р<0,05). Після проведеного лікування у 16 (64 %) пацієнтів відбулось достовірне зниження рівня Д-димеру до 250-500 нг/мл, а у 9 (36 %) обстежених - нижче 250 нг/мл, що є беззаперечним фактом зменшення вираженості внутрішньосудинного тромбоутворення. Дані зміни відбувались на тлі стабілізації системи тромбоцитарного гемостазу: зниження САТ (- 1,4±0,2 %, р<0,05), АІАТ (- 12,17±1,12 %, р<0,05) та АДФ-індукованої агрегації тромбоцитів (- 18,09±0,91 %, р<0,05) та покращення функціонального стану ендотелію: підвищення пікової ОШШК (1,722±0,084 мл/хв/100г, р<0,05), зниження рівня фВ (- 32,64±2,46 %, р<0,05).

Покращення стану гемоваскулярного гемостазу привело до зниження активності внутрішньосудинного запалення, про що свідчить встановлена різниця рівня ФНП-б (- 27,19±1,79 пг/мл, р<0,05) та зменшення активності клітинного апоптозу (рівня ІСпА (- 9,05±2,31 %, р<0,05), ІіА (- 9,89±1,95 %, р<0,05) та ІІА (- 0,14±0,02, р<0,05)). Означені зміни сприяли стабілізації морфофункціонального стану міокарда: розміри ЛП зменшились на 4,3±0,2 %, КСО відповідно - на 7,9±0,6 %, КДО - на 4,2±0,2 %, ФВ - на 8,1±0,5 %.Таким чином, проведене дослідження свідчить про вагому роль активації внутрішньосудинного тромбоутворення в прогресуванні ХСН у хворих похилого віку, що перенесли ІМ, і доводить необхідність корекції стану гемоваскулярного гемостазу з метою профілактики розвитку систолічної дисфункції міокарда.

ВИСНОВКИ

В дисертаційній роботі подано теоретичне узагальнення та отримані нові наукові результати, які в сукупності вирішують актуальне завдання сучасної кардіології - на підставі визначення ролі дестабілізації гемоваскулярного гемостазу в розвитку систолічної дисфункції міокарда та синдрому серцевої недостатності у хворих похилого віку, що перенесли інфаркт міокарда, з'ясовано можливість стабілізації морфофункціонального стану міокарда шляхом зниження активності внутрішньосудинного тромбоутворення.

1. Встановлено високий рівень активації апоптозу клітин на фоні дестабілізації гемоваскулярного гемостазу - збільшення рівня агрегаційної активності тромбоцитів, зниження ендотеліальної функції та активації внутрішньосудинного тромбоутворення у хворих похилого віку, що перенесли інфаркт міокарда, з вираженою систолічною дисфункцією міокарда у порівнянні з такими при збереженій контрактильній спроможності.

2. Встановлено взаємозв'язані зміни рівня систолічної дисфункції міокарда з рівнем апоптозу клітин та станом гемоваскулярного гемостазу у хворих похилого віку, що перенесли інфаркт міокарда. Шляхом побудови рівняння лінійної регресії доведено, що найбільше значення для розвитку систолічної дисфункції ЛШ мають рівень спонтанного апоптозу клітин та фактора некрозу пухлин-б, розчинного фібрин-мономерного комплексу, спонтанної агрегації тромбоцитів та ступінь ендотеліальної дисфункції (R2=0,72, р=0,0062).

3. Активація клітинного апоптозу у людей похилого віку з систолічною дисфункцією міокарда, що перенесли інфаркт міокарда, пов'язана з рівнем активності внутрішньосудинного тромбоутворення, про що свідчить наявність кореляційних зв'язків індексу спонтанного апоптозу мононуклеарів з рівнем фібриногену (r=0,48, р<0,05), спонтанної (r=0,34, р<0,05) та адреналін-індукованої агрегації тромбоцитів (r=0,46, р<0,05), розчинних фібрин-мономерних комплексів (r=0,52, р<0,05), фактора некрозу пухлин-б (r=0,53, р<0,05 ) та ступенем ендотеліальної дисфункції (r=-0,51, р<0,050).

4. Стандартизована терапія, що включала карведилол та ацетилсаліцилову кислоту, привела до покращення структурно-функціональних показників міокарда та стабілізації гемоваскулярного гемостазу (покращення функціонального стану ендотелію та зниження ступеня агрегаційного потенціалу тромбоцитів) у хворих похилого віку після перенесеного інфаркту міокарда, у яких до початку лікування спостерігались початкові прояви дестабілізації гемоваскулярного гемостазу.

5. У хворих із систолічною дисфункцією міокарда, у яких до початку лікування спостерігалась активація внутрішньосудинного тромбоутворення (рівень Д-димерів вище 250-500 нг/мл та розчинних фібрин-мономерних комплексів вище 15,5 мг/100 мл), на фоні терапії, що включала карведилол та ацетилсаліцилову кислоту, відбувалось подальше прогресування систолічної дисфункції міокарда (фракція викиду лівого шлуночка знизилась на 7,6±0,4 %) і розвиток синдрому серцевої недостатності.

6. Прогресування серцевої недостатності у хворих зі збереженою систолічною функцією міокарда на тлі терапії, що включала аспірин та карведилол, асоціювалось з підвищеним рівнем спонтанної та індукованої агрегації тромбоцитів.

7. На фоні застосування стандартної терапії з включенням варфарину у хворих із встановленою активацією внутрішньосудинного тромбоутворення поруч зі зниженням активності системи коагуляції (фібриноген - (-3,512±0,171г/л, р<0,05); АТ Ш - 16,443±0,278 %, р<0,05; протеїн С - 0,131±0,008, р<0,05; плазміноген - 15,24±0,32 %, р<0,05; РФМК - (-8,56±0,50 мг/100 мл, р<0,05) ); рівень Д-димерів 250 нг/мл та нижче) спостерігалося зниження вираженості апоптозу (індекс спонтанного апоптозу - (-9,05±2,31, р<0,05); індекс індукованого апоптозу - (-9,89±1,95, р<0,05); індекс індукції апоптозу - (-0,14±0,02, р<0,05)) та стабілізація морфофункціонального стану міокарда (ЛП на 4,3±0,2 %, КСО відповідно - на 7,9±0,6 %, КДО - на 4,2±0,2 %, ФВ - на 8,1±0,5 %.).

ПРАКТИЧНІ РЕКОМЕНДАЦІЇ

1. Зважаючи на визначну роль активації апоптозу (рівень спонтанного та індукованого апоптозу мононуклеарів) та внутрішньосудинного запалення (рівень прозапального цитокіну ФНП-б) доцільно вивчати рівень зазначених показників з метою визначення доклінічної стадії розвитку серцевої недостатності.

2. Для визначення ризику прогресування систолічної дисфункції міокарда у хворих похилого віку, що перенесли Q-інфаркт міокарда, доцільно визначати наявність порушення стабільності гемоваскулярного гемостазу - функціонального стану ендотелію (ендотеліальної функції, рівня фактора Віллебранда) і тромбоцитів (рівень агрегаційної активності тромбоцитів), а також системи гемостазу (рівень фібриногену, розчинних фібрин-мономерних комплексів, Д-димерів), комплексне порушення зазначених показників є підставою для індивідуального вибору антитромботичної терапії у даної категорії хворих.

3. Враховуючи позитивний вплив карведилолу на рівень клітинного апоптозу та внутрішньосудинне запалення, рекомендовано вважати карведилол в дозі 50 мг/добу пріоритетним препаратом у хворих з підвищеним рівнем спонтанного апоптозу мононуклеарів як маркера системної загибелі клітин.

4. За наявності у хворих похилого віку, що перенесли Q-інфаркт міокарда, надмірної активації системи гемостазу до стандартної терапії доцільно додавати варфарин під контролем міжнародного нормалізованого відношення в межах 2,0-3,0.

СПИСОК ПУБЛІКАЦІЙ ЗА ТЕМОЮ ДИСЕРТАЦІЇ

1. Коберник Н. Н. Состояние гемоваскулярного гомеостаза у лиц пожилого возраста, перенесших Q-инфаркт миокарда / Н. Н. Коберник // Вісник укр. мед. стомат. академії. - 2009. - Т. 9, № 3. - С. 23-26.

2. Лішневська В. Ю. Роль апоптозу в розвитку систолічної дисфункції лівого шлуночка у хворих похилого віку, що перенесли інфаркт міокарда / В. Ю. Лішневська, К. М. Ігрунова, Н. М. Коберник // Збірник наук. праць співробітників НМАПО ім. П. Л. Шупика. - К., 2008. - Вип. № 17, кн. № 3. - С. 286-292. (Автор безпосередньо обстежувала 60 хворих та 15 практично здорових людей похилого віку, проводила клінічне, інструментальне і лабораторне дослідження, сформувала базу даних, провела статистичну обробку, готувала статтю до друку).

3. Лишневская В. Ю. Влияние карведилола на морфофункциональное состояние миокарда и гемореологические показатели у пациентов старшего возраста с сердечной недостаточностью, перенесших инфаркт миокарда / В. Ю. Лишневская, Н. Н. Коберник // Кровообіг та гемостаз. - 2009. - № 1-2. - С. 88-94. (Автор безпосередньо обстежувала та лікувала 50 хворих, проводила клінічне, інструментальне і лабораторне дослідження, сформувала базу даних, готувала статтю до друку).

4. Карведилол у лікуванні серцевої недостатності у хворих похилого віку, які перенесли інфаркт міокарда / В. Ю. Лішневська, К. М. Ігрунова, Л. А. Бодрецька, Н. М. Коберник, Д. В. Ватліцов // Сімейна медицина. - 2009. - № 4. - С. 14-19. (Автор безпосередньо обстежувала та лікувала 90 хворих, проводила клінічне, інструментальне і лабораторне дослідження, сформувала базу даних, провела статистичну обробку, готувала статтю до друку).

5. Коберник Н. М. Варфарин в лікуванні серцевої недостатності у хворих похилого віку, що перенесли інфаркт міокарда / Н. М. Коберник // Вінницький мед. вісник. - 2009. - Т. 15, № 2. - С. 434-439.

6. Пат. № 49533 Україна. Спосіб оптимізації оцінки ефективності лікування хронічної серцевої недостатності в осіб похилого віку з ішемічною хворобою серця / Лішневська В. Ю., Коберник Н. М. ; заявник і патентовласник ДУ «Інститут геронтології АМН України». - № U201002356 ; заявл. 02.03.10 ; опубл. 26.04.10, Бюл. № 8. (Автор особисто провела обстеження, лікування та проспективне спостереження хворих, статистичну обробку, підготувала патент до друку).

7. Пат. № 49534 Україна. Спосіб оптимізації лікування серцевої недостатності у хворих похилого віку, що перенесли інфаркт міокарда / Лішневська В. Ю., Коберник Н. М. ; заявник і патентовласник ДУ «Інститут геронтології АМН України». - № U201002357 ; заявл. 02.03.10; опубл. 26.04.10, Бюл. № 8 (Автор особисто провела обстеження, лікування та проспективне спостереження хворих, статистичну обробку, підготувала патент до друку).

8. Коберник Н. Н. Влияние корвазана на гемореологические, сосудодвигательные характеристики у пациентов с ХНК, перенесших ИМ / Н. Н. Коберник // Наук. конф. молодих вчених з міжнар. участю «Актуальні проблеми геронтології та геріатрії» (Київ, 27 січня 2006 р.) : тези доп. - К. : Ін-т геронтології АМНУ, 2006. - С. 74-75.

9. Лишневская В. Ю. Влияние корвазана на сосудодвигательные и коагуляционные характеристики сосудистой стенки у пациентов с хронической недостаточностью кровообращения, перенесших инфаркт миокарда / В. Ю. Лишневская, Н. Н. Коберник // Перший нац. конгрес “Человек и лекарство - Украина” (Київ, 26-28 бер. 2008 р.) : тези доп. - К., 2008. - С. 51-52. (Автором особисто проведено обстеження і лікування 60 хворих, формулювання висновків роботи та підготовку тез до друку).

10. Коберник Н.Н. Взаимосвязь показателей гемоваскулярного гомеостаза с морфофункциональным состоянием миокарда у пациентов с ИБС, перенесших инфаркт миокарда / Н. Н. Коберник // Наук. конф. молодих вчених з міжнар. участю «Актуальні проблеми геронтології та геріатрії» (Київ, 27 січня 2009 р.) : тези доп. - К. : Ін-т геронтології АМНУ, 2009. - С. 48-49.

11. Лішневська В. Ю. Роль апоптозу в розвитку систолічної дисфункції лівого шлуночка у хворих похилого віку, що перенесли інфаркт міокарда / В. Ю. Лішневська, К. М. Ігрунова, Н. М. Коберник // Укр. кардіол. журн. - 2009. - Додаток 1 : матеріали Х Нац. конгресу кардіологів України (Київ, 23-25 вер. 2009 р.) - С. 60. (Автором особисто проведено обстеження 60 хворих, статистичну обробку матеріалу, формулювання висновків роботи та підготовку тез до друку).

12. Лішневська В. Ю. Роль порушення гемоваскулярного гомеостазу в прогресуванні хронічної серцевої недостатності / В. Ю. Лішневська, Н. М. Коберник // Наук.-практ. конф. молодих вчених «Медицина ХХІ століття» (Харків, 26 листоп. 2009 р.) : тези доп. - Х., 2009. - С. 70-71. (Автором особисто проведено обстеження і лікування 90 хворих, статистичну обробку матеріалу, формулювання висновків роботи та підготовку тез до друку).

13. Взаимосвязь уровня апоптоза с состоянием показателей гемоваскулярного гомеостаза у пациентов с ИБС, перенесших инфаркт миокарда / В. Ю. Лишневская, К. Н. Игрунова, Н. Н. Коберник, Е. И. Парасюк // Тез. докл. VII междунар. конф. «Гемореология и микроциркуляция (от функциональных механизмов в клинику)», Ярославль, 12-15 июня 2009 г. - Ярославль, 2009. - С. 85. (Автором особисто проведено обстеження 65 хворих та 15 практично здорових людей похилого віку, статистичну обробку матеріалу, формулювання висновків роботи та підготовку тез до друку).