Главная Коллекция "Revolution" Медицина Розробка та стандартизація нового антидіабетичного засобу на основі діакамфу та метформіну

Розробка та стандартизація нового антидіабетичного засобу на основі діакамфу та метформіну

Створення комбінованого антидіабетичного засобу на основі діакамфу і метформіну у вигляді капсул для лікування метаболічних порушень. Розробка методики стандартизації антидіабетичного засобу в капсулах з відповідною валідацією визначення вмісту діакамфу.

Рубрика Медицина
Вид автореферат
Язык украинский
Дата добавления 27.07.2015
Размер файла 174,9 K
рефераты на заказ со скидкой

Отправить свою хорошую работу в базу знаний просто. Используйте форму, расположенную ниже

Студенты, аспиранты, молодые ученые, использующие базу знаний в своей учебе и работе, будут вам очень благодарны.

Страница:

Размещено на http://www.allbest.ru/

Державне підприємство державний науковий центр лікарських засобів і медичної продукції

УДК: 615.07:615.453.42:547.584:547.495.9:616.379-008.64

автореферат

дисертації на здобуття наукового ступеня

кандидата фармацевтичних наук

Спеціальність 15.00.03 - Стандартизація та організація виробництва лікарських засобів

Розробка та стандартизація нового антидіабетичного засобу на основі діакамфу та метформіну

Подгайний Дмитро Григорович

Харків - 2010

Дисертація є рукописом

Робота виконана на кафедрі токсикологічної хімії Національного фармацевтичного університету Міністерства охорони здоров'я України, м. Харків.

Науковий керівник: доктор фармацевтичних наук, професор МЕРЗЛІКІН Сергій Іванович,

Національний фармацевтичний університет, м. Харків, професор кафедри токсикологічної хімії.

Офіційні опоненти: доктор хімічних наук, професор Гризодуб Олександр Іванович, ДП «Український науковий Фармакопейний центр якості лікарських засобів», м. Харків, завідувач відділом Державної Фармакопеї України; доктор фармацевтичних наук, професор Чуєшов Владислав Іванович, Національний фармацевтичний університет, м. Харків, професор кафедри промислової фармації.

Захист відбудеться 14.12. 2010 р. о 13-30 год. на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 64.817.01 при Державному підприємстві «Державний науковий центр лікарських засобів і медичної продукції» за адресою: 61085, м. Харків, вул. Астрономічна, 33.

З дисертацією можна ознайомитись у бібліотеці Державного підприємства «Державний науковий центр лікарських засобів і медичної продукції» (61085, м. Харків, вул. Астрономічна, 33).

Автореферат розісланий 12.11. 2010 р.

Вчений секретар спеціалізованої вченої ради, кандидат фармацевтичних наук Н.В. Бєгунова

Загальна характеристика роботи

Актуальність теми. Вирішення проблеми лікування цукрового діабету (ЦД) 2 типу та пов'язаного з ним метаболічного синдрому (МС) є актуальною задачею сучасної медицини та фармації.

Загостреність цієї проблеми насамперед обумовлена широкою розповсюдженістю МС (до 20 % у популяції та 70 % серед хворих на ЦД 2 типу), яка за визначенням ВООЗ має епідеміологічний характер, а по-друге - обмеженістю номенклатури лікарських засобів, що впливають на основну патогенетичну ланку захворювання, а саме усунення інсулінорезистентності.

Зважаючи на багатокомпонентість проявів МС, найперспективнішим заходом фармакотерапії захворювання є використання комбінованих антидіабетичних препаратів з обов'язковим вмістом лікарської речовини, що знижує інсулінорезистентність. Проте, похідні бігуаніду (метформін) та тіазолідиндіону (розиглітазон), які підвищують чутливість тканин до дії інсуліну, через побічні ефекти мають обмеженість у застосуванні і, як слід, не вирішують зазначеної проблеми.

У зв'язку з вищенаведеним, актуальним є створення комбінованого антидіабетичного засобу на основі метформіну та розробленого в Національному фармацевтичному університеті оригінального лікарського засобу діакамфу. Враховуючи низьку токсичність та особливості фармакологічних властивостей діакамфу, його фармацевтична комбінація з метформіном може мати певні переваги перед препаратами-попередниками.

Зв'язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Дисертаційна робота виконана відповідно до плану науково-дослідних робіт Національного фармацевтичного університету та проблемної комісії «Фармація» МОЗ та АМН України за темою «Хімічний синтез і аналіз біологічно активних речовин, створення лікарських засобів синтетичного походження», № державної реєстрації 0103U000475.

Мета і задачі дослідження. Метою дисертаційної роботи є розробка та стандартизація нового антидіабетичного засобу на основі діакамфу та метформіну для лікування метаболічних порушень.

Для досягнення поставленої мети необхідно було вирішити такі задачі:

– проаналізувати та узагальнити дані джерел літератури стосовно номенклатури та механізмів дії антидіабетичних засобів, що застосовуються для лікування проявів МС та на підставі вказаного обґрунтувати доцільність розробки комбінованого антидіабетичного засобу на основі діакамфу та метформіну;

– провести комплексні дослідження щодо вибору та обґрунтування оптимального складу розроблюваного засобу;

– експериментально обґрунтувати та опрацювати в промислових умовах технологію комбінованого антидіабетичного засобу в капсулах;

– провести фізико-хімічні, фармако-технологічні, біологічні та фармакологічні дослідження комбінованого антидіабетичного засобу в капсулах;

– розробити методики стандартизації та проект документу «Методики контролю якості на лікарський засіб» (МКЯ ЛЗ) на комбінований антидіабетичний засіб в капсулах згідно вимог Державної Фармакопеї України (ДФУ);

– здійснити валідацію методики визначення кількісного вмісту діакамфу та метформіну в капсулах;

– визначити умови та термін зберігання розроблюваного лікарського засобу в капсулах;

– упровадити до навчального процесу ряду вищих навчальних закладів України фрагменти дисертаційної роботи.

Об`єкт дослідження. Субстанції діакамфу та метформіну гідрохлориду, допоміжні речовини - крохмаль картопляний висушений, колоїдний кремнію діоксид, магнію стеарат, натрію кроскармелоза та тверді желатинові капсули зі вмістом діючих та допоміжних речовин.

Предмет дослідження. Розробка та стандартизація нового антидіабетичного засобу на основі діакамфу та метформіну для лікування ЦД 2 типу та проявів МС.

Методи дослідження. Фізичні та фізико-хімічні (УФ-спектрофотометрія, ТШХ, ВЕРХ), біологічні, фармако-технологічні (визначення плинності, насипної маси, куту природного укосу, розміру часток, однорідності маси для одиниці дозованого лікарського засобу, однорідності дозованих одиниць, тест «Розчинення» для твердих дозованих форм) та фармакологічні методи дослідження. Обробку експериментальних даних проводили методами математичної статистики.

Наукова новизна одержаних результатів. Уперше розроблено та стандартизовано комбінований антидіабетичний фармакологічний засіб в капсулах на основі діакамфу 0,125 г - вітчизняної оригінальної лікарської речовини та метформіну 0,250 г для лікування метаболічних порушень.

Встановлено потенціювання гіполіпідемічних, антиатерогенних та анти-оксидантних властивостей діакамфу та метформіну, а також зниження у 5,3 рази токсичних властивостей метформіну в складі фармацевтичної комбінації з діакамфом.

Науково та експериментально обґрунтовано оптимальну лікарську форму (капсули) та склад фармацевтичної композиції, раціональну технологію виготовлення та методики контролю якості комбінованого антидіабетичного засобу на основі діакамфу та метформіну.

Наукову новизну одержаних результатів підтверджено патентами України на корисну модель № 39780, № 40098, № 40419.

Практичне значення одержаних результатів. Розроблено оригінальний фармакологічний засіб антидіабетичної дії в капсулах на основі діакамфу 0,125 г та метформіну 0,250 г, який позитивно впливає на основні патогенетичні ланки цукрового діабету 2 типу та прояви метаболічного синдрому.

Технологію виготовлення розроблюваного комбінованого антидіабетичного засобу опрацьовано в умовах промислового виробництва ТОВ «Дослідний завод «ГНЦЛС» (акт впровадження від 25.01.2010 р.).

Розроблено методики стандартизації антидіабетичного засобу в капсулах з відповідною валідацією методики спектрофотометричного визначення кількісного вмісту його діючих речовин - діакамфу та метформіну в лікарській формі, які покладено в основу проекту документу «Методики контролю якості на лікарський засіб» відповідно до ДФУ, вид. 1.

Результати роботи є експериментальним обґрунтуванням створення комбінованих антидіабетичних лікарських засобів з багатовекторним механізмом фармакологічної дії та мінімумом побічних дій на основі вітчизняної оригінальної лікарської речовини діакамфу.

Фрагменти роботи впроваджено до навчального процесу кафедри промислової фармації Національного фармацевтичного університету (акт впровадження від 18.01.2010 р.), кафедри технології ліків і біофармації Львівського національного медичного університету ім. Данила Галицького (акт впровадження від 16.09.2009 р.), кафедри технології ліків Запорізького державного медичного університету (акт впровадження від 22.09.2009 р.), курсу технології ліків Тернопільського державного медичного університету ім. І.Я. Горбачевського (акт впровадження від 21.09.2009 р.), кафедри загальної та клінічної фармації Дніпропетровської державної медичної академії (акт впровадження від 7.09.2009 р.).

Особистий внесок здобувача. Особисто здобувачем: проведено аналіз і узагальнення джерел літератури щодо етіології, патогенезу та методів фармакотерапії МС, номенклатури комбінованих антидіабетичних лікарських засобів та їх побічних дій; обґрунтовано доцільність створення нового антидіабетичного засобу на основі діакамфу та метформіну для лікування МС та запропоновано склад фармацевтичної композиції, що містить зазначені активні речовини; розроблено та науково обґрунтовано технологію виготовлення капсул антидіабетичного засобу на основі діакамфу та метформіну; вивчено фізико-хімічні та фармако-технологічні властивості антидіабетичного засобу у капсулах і розроблено проект МКЯ ЛЗ.

Персональний внесок у всіх опублікованих із співавторами працях (Мерзлікіним С.І., Соколюк Т.В., Горбенко Н.І., Штриголем С.Ю., Куценко Т.О., Штриголем В.С., Єсєвою О.А., Шатіловим О.В., Черних В.П., Блажеєвсь- ким М.Є.) полягає у плануванні та проведенні експериментальних досліджень, аналізі та узагальненні одержаних результатів і підготовці матеріалів до опублікування.

Апробація результатів дисертації. Основні теоретичні та практичні результати дисертаційної роботи доповідались і обговорювались на: ІІ Міжнародній науково-практичній конференції «Створення, виробництво, стандартизація, фармакоекономічні дослідження лікарських засобів та біологічно-активних добавок» (12-13 жовтня 2006 р.), Всеукраїнській науково-практичній конференції студентів та молодих вчених «Актуальні питання створення нових лікарських засобів» (17-18 травня 2007 р.), XXV Юбилейной конференции с международным участием «Лекарства - человеку. Современные проблемы создания, исследования и апробации лекарственных средств» (19 марта 2008 г.), Всеукраїнському конгресі «Сьогодення та майбутнє фармації» (16-19 квітня 2008 р., м. Харків), Національній науково-технічній конференції з міжнародною участю «Актуальні проблеми синтезу і створення нових біологічно активних сполук та фармацевтичних препаратів» (15-18 жовтня 2008 р., м. Львів), VIII Всеукраїнській науково-практичній конференції за участю міжнародних спеціалістів «Клінічна фармація в Україні» (6-7 листопада 2008 р., м. Харків), Международной научно-практической конференции «Фармация Казахстана: интеграция науки, образования и производства» (м. Шимкент, Казахстан, 2009 р.).

Публікації. За матеріалами дисертації опубліковано 21 наукову роботу, у тому числі 11 статей (серед них 8 - у наукових фахових виданнях), 7 тез доповідей та 3 патенти.

Обсяг та структура дисертації. Дисертаційна робота складається зі вступу, огляду літератури (розд. 1), об?єктів та методів досліджень (розд. 2), розділів власних експериментальних досліджень (розд. 3 та 4), обговорення фармакологічних досліджень (розд. 5), висновків, додатків (11) та списку використаних джерел. Дисертацію викладено на 175 сторінках друкованого тексту (обсяг основного тексту 122 сторінки), ілюстровано 44 таблицями та 15 рисунками. Перелік використаної літератури містить 180 джерел літератури, з них 105 - іноземних авторів.

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ

У вступі обговорюється актуальність теми, формулюється мета та основні задачі досліджень, відзначається наукова новизна і практичне значення одержаних результатів.

У першому розділі «Метаболічний синдром та методи фармакотерапії його проявів (огляд літератури)» на основі вивчення та аналізу даних джерел літератури стосовно етіології, патогенезу, принципів лікування МС та пов'язаного з ним ЦД 2 типу визначено, що захворюваність населення на зазначені патологічні стани в Україні, як і у багатьох країнах світу, має тенденцію до зростання, а проблема їх лікування є невирішеною.

Проаналізовано асортимент лікарських засобів, які застосовуються для лікування ЦД 2 типу та проявів МС. Показано, що основою їх фармакотерапії є використання антидіабетичних препаратів, які знижують інсулінорезистентність; здійснено аналіз механізмів фармакологічної дії та побічних ефектів таких лікарських засобів. Проаналізовано номенклатуру комбінованих антидіабетичних засобів, які використовуються для лікування проявів МС. Показано переваги їх застосування перед монотерапією, що полягають у створенні умов позитивного впливу на декілька патогенетичних ланок захворювання, а також недоліки, які стосуються збереження побічних дій, притаманних кожній лікарській речовині, що міститься у складі фармацевтичної композиції таких лікарських препаратів.

Визначено перспективи вдосконалення заходів фармакокорекції проявів МС, які ґрунтуються на створенні нових комбінованих антидіабетичних засобів на основі вітчизняної оригінальної лікарської речовини діакамфу, розробленої в НФаУ проф. Мерзлікіним С.І., які матимуть більш широкий спектр фармакологічної дії з мінімумом побічних ефектів.

У другому розділі «Об'єкти та методи дослідження» визначено загальну методологію досліджень стосовно розробки та стандартизації комбінованого фармакологічного засобу на основі діакамфу та метформіну в капсулах для лікування метаболічних порушень, наведено характеристики використаних діючих та допоміжних речовин, розроблені методики контролю якості антидіабетичного засобу в капсулах, а також методики використаних фізико-хімічних та фармакологічних досліджень.

У третьому розділі «Обґрунтування складу та розробка технології антидіабетичного засобу в капсулах» наведено результати теоретичних та експериментальних досліджень стосовно обґрунтування вибору діючих речовин, їх концентрацій у складі фармацевтичної композиції, складу та раціональної технології виготовлення лікарської форми (капсули) розроблюваного антидіабетичного засобу.

Показано, що вибір діючих речовин для розроблюваного фармакологічного засобу ґрунтувався на оптимізації відомих даних, які стосуються основних патогенетичних ланок ЦД 2 типу та механізмів дії різних груп антидіабетичних препаратів (рис. 1).

Размещено на http://www.allbest.ru/

Рис. 1. Механізми дії різних груп антидіабетичних препаратів

Виходячи з вищенаведеного, витікає, що діакамф, так само як і метформін, з урахуванням багатовекторного механізму специфічної дії є прийнятним фармакологічним агентом для розробки на його основі комбінованих антидіабетичних засобів для лікування ЦД 2 типу та проявів МС. Низька токсичність діакамфу (DL50 14900 мг/кг, щури, per os) та особливості хімічної будови (наявність в молекулі карбоксильної групи) створюють умови до зниження токсичності інших діючих речовин, зокрема метформіну, що містяться у складі комбінованого препарату.

З метою визначення хімічної сумісності між діакамфом та метформіном за певних умов здійснено термогравіметричний аналіз їх суміші (1:2). Встановлено, що дослідний зразок є термостійким упродовж нагрівання до 200 єС. Його термічне розкладання відбувається в інтервалі температур 215-230 єС (ендотермічна реакція з піком на DTA при 230 єС), що співпадає з температурою плавлення метформіну (Тпл. діакамфу 254-256 оС).

Передмовою вибору концентрацій діючих речовин розроблюваного антидіабетичного засобу був здійснений аналіз результатів клінічних досліджень діакамфу, які проводились на базі кафедри ендокринології Національного медичного університету ім. О.О. Богомольця, під керівництвом проф. П.М. Боднара. За вказаних умов діакамф у дозі 0,125 г застосовували хворим на ЦД 2 типу на тлі метформіну у дозі 0,250 г у різних лікарських формах. Таке поєднання двох антидіабетичних засобів значно впливало на швидкість досягнення глікемічного контролю у хворих, у порівнянні з монотерапією вказаними препаратами. Саме такі дози діакамфу та метформіну, у перерахунку на кг/маси тварини (25 мг та 50 мг відповідно), були застосовані у фармакологічних дослідженнях, результати котрих висвітлено у розд. 5.

За результатами цих експериментальних досліджень остаточно визначено дози діакамфу та метформіну, що забезпечують максимальний терапевтичний ефект за умов комбінованого застосування. Результати цих досліджень також зумовили вибір лікарської форми для розроблюваного антидіабетичного засобу - тверді желатинові капсули, яка, у порівнянні з традиційною таблеткованою, є більш рентабельною.

З метою розробки складу лікарської форми антидіабетичного засобу досліджено основні технологічні параметри п'яти лабораторних серій суміші діакамфу та метформіну (1:2). Встановлено, що зразки досліджуваної суміші не мають плинності, що унеможливлює визначення куту природного укосу. Поясненням цього є результати проведеного ситового аналізу суміші зазначених речовин, за якими остання містить біля 80 % дрібної фракції з розміром часток ~ 160 мкм. Такий розмір часток підвищує агрегуємість складових речовин та негативно впливає на її дозування, що у підсумку потребує уведення до складу допоміжних речовин.

Для оптимізації складу розроблюваного засобу були використані такі допоміжні речовини, що є складовими таблеток діакамфу та метформіну: наповнювачі - лактоза та крохмаль картопляний висушений, антифрикційні та ковзні речовини - магнію стеарат та колоїдний кремнію діоксид, розпушувач та солюбілізатор - натрію кроскармелоза. На основі діакамфу та метформіну були приготовлені склади мас для капсулювання з різним кількісним вмістом зазначених допоміжних речовин. Результати досліджень наведено у табл. 1.

У результаті проведених досліджень встановлено, що вміст у складі приготовленої фармацевтичної композиції лактози негативно впливає на залипання маси для капсулювання, тоді як крохмаль картопляний висушений є більш прийнятним.

Таблиця 1

Вплив допоміжних речовин на плинність маси для капсулювання

Діакамф + метформін (1:2), %

Лактоза, %

Крохмаль картопляний висушений, %

Магнію стеарат, %

Колоїдний кремнію діоксид, %

Натрію крос-кармелоза, %

Плинність, с/100 г

75

22

0

1

1

1

66±1,5

75

12

10

1

1

1

33±2,0

75

7

15

1

1

1

25±1,5

75

0

22

1

1

1

21±0,8

75

0

20

2

2

1

18±1,2

75

0

18

3

3

1

18±1,0

75

0

15

4

4

2

19±1,0

Примітка: n=5, P=95 %.

З одержаними результатами визначений склад капсул комбінованого антидіабетичного засобу:

г %

метформіну гідрохлорид 0,250 50

діакамф 0,125 25

крохмаль картопляний висушений 0,100 20

колоїдний кремнію діоксид 0,010 2

магнію стеарат 0,010 2

натрію кроскармелоза 0,005 1

___________________________________________________________

Середня маса вмісту капсули: 0,500 100

З метою досягнення стабільності показника плинності маси для капсулювання запропоновано попереднє висушування субстанцій діакамфу та метформіну до постійної маси на лотках у сушильній шафі при температурі 80 єС. Приготовлені за вищенаведеним складом модельні суміші досліджено за показниками плинності, куту природного укосу та насипної густини. Результати досліджень наведено в табл. 2.

Таблиця 2

Основні технологічні параметри модельних сумішей

Показник

№ серії

1

2

3

4

5

Плинність, с/100

13,5±3,1

13,0±0,8

13,8±1,3

14,2±0,8

14,0±1,0

Кут укосу

16,0±0,50

16,0±0,20

18,0±0,10

20,0±0,70

16,0±0,55

Насипна густина, г/мл

0,56±0,02

0,60±0,05

0,59±0,02

0,60±0,06

0,57±0,01

Вміст вологи, %

0,5±0,01

1,1±0,01

0,7±0,01

0,5±0,02

0,8±0,03

Примітка: n=5, P=95 %.

Як видно з табл. 2, модельні суміші для капсулювання мають значно кращі та стабільні показники плинності (13,0-14,2 с/100 г), що є важливим для забезпечення рівномірного заповнення дозаторів капсульної машини в процесі капсулювання. Згідно вимог ДФУ, вид. 1, визначено розмір капсул - № 00 із середньою ємністю 0,95 мл.

На основі даних досліджень розроблено технологічну блок-схему виробництва антидіабетичного засобу в капсулах, яку наведено на рис. 2.

Вихідна сировина, проміжна продукція та матеріали

Виготовлення

капсул

Контроль у процесі

виробництва

Діакамф, метформіну гідрохлорид, крохмаль картопляний

Стадія 1

Сушіння компонентів

Сушильна шафа

Температура сушіння 800С протягом 1 год, маса компонентів

Діакамф, метформіну гідрохлорид, крохмаль картопляний зі стадії 1, колоїдний кремнію діоксид, магнію стеарат, натрію кроскармелоза

Стадія 2

Змішування компонентів

Змішувач

Однорідність змішування

Час змішування (5-7) хв

Тверді желатинові капсули, маса для капсулювання

Стадія 3

Капсулювання та знепилення

Капсульна

машина

Якість капсул, точність дозування, кількісне визначення

Фасування та пакування

Контурні блістери,

наповнені капсули, листки-вкладиші, пачки

Стадія 4

Фасування, пакування та маркування готової продукції

Ідентичність та якість пачок та листів-вкладишів, комплектність упаковки, правильність друку на пачці (номер серії, термін придатності)

Готова

продукція

Контроль готової

продукції

Рис. 2. Технологічна блок-схема виробництва капсул

Технологію виготовлення розроблюваного комбінованого антидіабетичного засобу опрацьовано в умовах Товариства з обмеженою відповідальністю «Дослідний завод «ГНЦЛС» (м. Харків) (акт впровадження від 25.01.2010 р.).

У четвертому розділі «Розробка методик стандартизації капсул антидіабетичної дії на основі діакамфу та метформіну» наведено результати розробки методик ідентифікації та визначення кількісного вмісту діакамфу та метформіну в одиниці лікарської форми, а також результати фізико-хімічних досліджень капсул антидіабетичної дії, які використані у проекті МКЯ ЛЗ.
Необхідною умовою ідентифікації та визначення кількісного вмісту діакамфу та метформіну в капсулах було попереднє розділення зазначених та допоміжних речовин, що складають фармацевтичну композицію розроблюваного засобу.
Враховуючи фізико-хімічні властивості компонентів складу капсул антидіабетичної дії, як розчинник для виділення метформіну в індивідуальному вигляді запропоновано воду. Після розчинення вмісту капсул у воді, одержаний розчин використовували для досліджень на метформін. Осад, що не розчинився, на фільтрі обробляли 0,1 М розчином HCl та одержаний розчин використовували для ідентифікації діакамфу.
Для ідентифікації діакамфу та метформіну в капсулах використовували хімічні та фізико-хімічні методи. На відміну від Європейської Фармакопеї, для ідентифікації метформіну запропоновано специфічну та високочутливу реакцію на гуанідин з CuSO4 (рожеве забарвлення сирнистого осаду). Той самий реактив було використано і для ідентифікації діакамфу (синє забарвлення; реакція на карбоксильну групу), згідно МКЯ ЛЗ (субстанція).
Для ідентифікації діакамфу та метформіну в лікарській формі використовували такі фізико-хімічні методи: УФ-спектрофотометрію, ВЕРХ та ТШХ. Для ідентифікації метформіну запропоновано умови його спектрофотометричного визначення за власним світлопоглинанням у водному розчині. УФ-спектр поглинання 0,0006 % водного розчину метформіну в діапазоні від 200 нм до 300 нм має максимум за довжини хвилі 233±2 нм (рис. 3).
Для ідентифікації діакамфу в одержаному після виділення метформіну розчині також використовували метод спектрофотометрії. УФ-спектр поглинання 0,001 % розчину діакамфу в 0,1 М HCl у діапазоні від 200 нм до 300 нм має два максимуми за довжин хвиль 273±2 нм та 278±2 нм (рис. 4). Запропоновані умови спектрофотометрування діакамфу та метформіну також виявились прийнятними і для кількісного їх визначення в капсулах.
А А
л, нм

л, нм

Рис. 3. УФ-спектр поглинання 0,0006% водного розчину метформіну

Рис. 4. УФ-спектр поглинання 0,001 % розчину діакамфу в 0,1 М HCl
Для ідентифікації діакамфу та метформіну в капсулах розроблено умови їх хроматографування в тонких шарах сорбенту. Дослідження проведені з використанням таких хроматографічних пластинок: «Сорбфіл ПТСХ-ІІ-В» (силікагель СТХ-1ВЕ, фракція 8-12 мкм, тип основи - ПЕТФ, розмір пластинки - 10х15 см), «Merck» (Силікагель G F254) та скляні пластинки для ВЕТШХ виробництва Естонії (силікагель - КСКГ, фракція - 5-20 мкм, товщина шару - 130±25 мкм, розмір пластинки - 20Ч20 см). Як рухомі фази використовували різні системи розчинників нейтрального, основного та кислотного характеру. Як зразки речовин свідків використовували робочий стандартний зразок (РСЗ) діакамфу та РСЗ метформіну. Встановлено, що найбільш прийнятними умовами хроматографування вмісту капсул антидіабетичної дії є такі: рухома фаза бутанол-2 - мурашина кислота безводна - вода (60:10:30), хроматографічні пластинки «Сорбфіл ПТСХ-ІІ-В». За таких умов Rf діакамфу становить 0,79, а метформіну 0,30 (проявник - пари йоду).
Як альтернативний хроматографічний метод ідентифікації діакамфу та метформіну в капсулах запропоновано ВЕРХ шляхом порівняння часу утримування досліджуваних речовин та їх спектральних характеристик в області УФ-спектру з параметрами, заздалегідь одержаними для РСЗ діакамфу та метформіну. Градієнтне елюювання виконували шляхом змішування двох елюентів: елюент А - [4 M LiClO4 - 0,1 M HClO4] - H2O (5:95); елюент Б - ацетонітрил «для ВЕРХ»; хроматограф «Міліхром А-02». УФ-детектування проводили одночасно за 8-ма довжинами хвиль: 200, 210, 220, 230, 240, 250, 260 та 280 нм. Для кожної речовини розраховували 7 характерних нормованих спектральних параметри - відношення площ піків за довжин хвиль л2 - л8 до площі піку за довжини хвилі л1 = 200 нм (R = Sл / S200). Сукупність цих спектральних відношень R використовували для ідентифікації піку речовини на хроматограмі. ВЕРХ-аналіз виконували у таких умовах: швидкість потоку - 100 мкл/хв.; елюювання - лінійний градієнт від 2 % до 100 % ацетонітрилу за 40 хв, потім 100 % ацетонітрил протягом 3 хв; температура колонки - 35 С. Як розчинник для одержання розчинів вмісту капсул розроблюваного засобу та РСЗ діючих речовин використовували 0,1 М розчин HCl. За таких умов одержано хроматограму випробуваного розчину вмісту капсул з достовірним розділенням піків метформіну та діакамфу (рис. 5). Час утримування метформіну 4,6 хв та діакамфу 15,8 хв співпадають з часом утримування відповідних РСЗ.
З метою визначення кількісного вмісту діакамфу та метформіну в капсулах розроблюваного засобу запропоновано умови спектрофотометрування їх випробуваних розчинів. Для діакамфу використовували 0,1 М розчин HCl, а для метформіну - воду. Вміст капсул розчиняли у воді (метформін переходить у розчин), а одержаний осад на фільтрі промивали 0,1 М розчином НCl (діакамф переходить у розчин). Таке попереднє розділення зазначених речовин обумовлено тим, що максимум поглинання розчину метформіну в 0,1 М HCl за 210 нм не є аналітичною довжиною хвилі (рис. 6). Спектрофотометрично також доведено відсутність впливу допоміжних речовин, що входять до складу лікарської форми на світлопоглинання метформіну та діакамфу, оскільки спектри поглинання їх випробуваних розчинів цілком та повністю співпадають зі спектрами поглинання відповідних розчинів РСЗ.
Рис. 5. ВЕРХ випробуваного розчину вмісту капсул (пік № 1 - метформін;
пік № 2 - діакамф)
Встановлено, що УФ-спектр поглинання розчину діакамфу в 0,1 М НCl підпорядковується закону Бугера-Ламберта-Бера в межах концентрацій від 0,01 до 0,1 мг/мл (=370), а УФ-спектр водного розчину метформіну підпорядковується даному закону в межах концентрацій 0,003-0,04 мг/мл (=754), що підтверджує доцільність використання запропонованих умов спектрофотометрування для визначення кількісного вмісту діючих речовин в капсулах.
А
л, нм
Рис. 6. УФ-спектри досліджуваних розчинів діакамфу та метформіну
Примітки: 1 - 0,000625 % водного розчину РСЗ метформіну; 2 - випробуваного розчину діакамфу в 0,1М HCl (0,00125 %); 3 - 0,0025 % розчину РСЗ метформіну в 0,1 М HCl; 4 - випробуваного водного розчину метформіну (0,000625 %); 5 - 0,00125 % розчину РСЗ діакамфу в 0,1М HCl.
Враховуючи одержані результати досліджень, розроблено умови визначення кількісного вмісту діакамфу та метформіну в капсулах антидіабетичного засобу методом стандарту. Експериментально встановлено, що вміст метформіну в капсулі знаходиться в межах від 0,2375 г до 0,2625 г, а вміст діакамфу - від 0,1188 г до 0,1313 г, що відповідає вимогам ДФУ, вид. 1.
Результати та метрологічні характеристики визначення кількісного вмісту метформіну та діакамфу в капсулах однієї серії наведені в табл. 3.
Таблиця 3Метрологічні характеристики кількісного визначення метформіну та діакамфу в капсулах (n=5, p=0,95)

Наважка, г

А0

А

Знайдено, г

Метрологічні характеристики

Метформін (m0=0,25 г, =0,5 г, Р=98,9 %)

0,4861

0,471

0,460

0,2484
0,2482
0,00127
0,000566
0,001575
0,63

RSD=0,51 %

0,4979

0,469

0,2472

0,5052

0,476

0,2473

0,5118

0,488

0,2503

0,5232

0,494

0,2478

Діакамф (m0=0,125 г, =0,5 г, Р=99,0 %)

0,4861

0,463

0,452

0,1242
0,1239
0,000259
0,000116
0,000322
0,26

RSD=0,21 %

0,4979

0,462

0,1240

0,5052

0,467

0,1235

0,5118

0,474

0,1238

0,5232

0,485

0,1239
Згідно вимог ДФУ, вид. 1, було валідовано розроблену методику кількісного визначення діакамфу та метформіну за необхідними характеристиками. Специфічність методики обґрунтовується відсутністю впливу на оптичне поглинання метформіну та діакамфу інших компонентів розроблюваного засобу, а також відсутністю продуктів розпаду їх молекул. Лінійність методики підтверджена статистично методом найменших квадратів у діапазоні застосування. На рівні збіжності, правильності та внутрішньолабораторної прецизійності методика є прецизійною, так як виконуються усі критерії. Встановлено незначимість змін поглинання діакамфу та метформіну у дослідженні робасності, тобто здатності методики не зазнавати впливу змін. Прогнозована невизначеність не перевищує максимально допустиму (табл. 4).
Таким чином, експериментально доведено, що методика є придатною для вирішення поставленої задачі.
За даними досліджень однорідності маси капсул встановлено, що відхилення індивідуальних мас від розрахованої середньої маси вмісту капсул не перевищують відхилення, визначене ДФУ, вид. 1 у 7,5 %. рН водного розчину розроблюваних капсул знаходиться у межах від 5,0 до 6,0.
Дослідження однорідності дозованих одиниць капсул комбінованого антидіабетичного засобу здійснювали згідно вимог ДФУ, вид. 1, доп. 3, розд. 2.9.40. діакамф метформін фармацевтичний метаболізм
Встановлено, що приймальне число діакамфу становить 13,4, а метформіну - 13,6, що менше максимально припустимого приймального числа 15,0. Результати досліджень свідчать, що розроблений засіб у капсулах відповідає вимогам ДФУ, вид. 1 за тестом «Однорідність дозованих одиниць».
Таблиця 4 Висновки за результатами валідації аналітичної методики «Кількісне визначення діакамфу та метформіну методом спектрофотометрії»

Перевірені валідаційні характеристики

Критерії прийнятності

Результат валідації

Відповідність

Діакамф

Метформін

Специфічність
1. Фонове поглинання (<0,5%).

2. Продукти розпаду не повинні значимо змінювати поглинання випробуваного розчину (<0,5%).

Відсутність продуктів розпаду

Відсутність продуктів розпаду

Відповідає

Діапазон застосування

80-120 % від номінальної робочої концентрації

1,0-1,5 мкг/мл

0,4998-0,7502 мкг/мл

Відповідає

Лінійність
R?0,9981;
a?2,6%;

sr/b?1,69%
R=0,9991
a=-1,884%

sr/b=0,4302%
R=0,9993
a=0,1437 %

sr/b=0,3797 %

Відповідає

Збіжність

? % ? 1,6

? %=0,7998

? %=0,6510

Відповідає

Правильність

дкрит??крит · 0,32

д=0,3442?0,51

д=0,236?0,51

Відповідає

Внутрішньо-лабораторна прецизійність

0,682<2,0245

0,944<1,7181

Відповідає

Робасність

100·|Аі-А0|/А0?0,5%

?0,5%

?0,5%

Відповідає

Повна прогнозована невизначеність аналізу

?As?1,6

?As=1,025?1,6

?As=1,115?1,6

Відповідає
Для тесту «Розчинність» використовували розроблену методику спектрофотометричного визначення кількісного вмісту діакамфу та метформіну за спільною точкою перетину їх спектрів за довжини хвилі 238±2 нм (див. рис. 6) з використанням градуювального графіку. Зміна концентрацій діакамфу та метформіну за умов збереження їх кількісного співвідношення (1:2) за масою суттєво не впливало на зміну точки перетину відповідних спектрів поглинання. За результатами досліджень за 45 хв у розчин переходить більше 75 % та менше 115 % діакамфу та метформіну, що відповідає вимогам ДФУ, вид. 1.
Розроблені методики стандартизації використані при визначенні терміну придатності антидіабетичного засобу в капсулах, а також розробці проекту МКЯ ЛЗ. Упродовж спостереження кількісний вміст діючих речовин у лікарській формі знаходиться у допустимих межах. За ступенем мікробної контамінації препарат відповідає вимогам ДФУ, вид. 1 для лікарських засобів перорального застосування (категорія 3 А). У препараті не виявлені бактерії родини Enterobacteriaceae, Staphylococcus, Pseudomonas aeruginosa. Загальна кількість бактерій в 1 г препарату на перевищує 103, грибів - 102. Встановлений орієнтовний термін придатності капсул комбінованого антидіабетичного засобу - 2 роки.
У п'ятому розділі «Обговорення фармакологічних досліджень фармацевтичної комбінації діакамфу та метформіну» наведено результати фармакологічних досліджень, які виконані на базі Інституту проблем ендокринної патології ім. В.Я. Данилевського, м. Харків під керівництвом д. б. н. Горбенко Н.І.
Оцінку впливу фармацевтичної комбінації діакамфу та метформіну стосовно проявів МС на стадії переддіабету та за умов ЦД 2 типу проведено на експериментальних моделях, які індуковані у щурів хронічним уведенням фруктози та у кролів - уведенням дитизону відповідно.
На підставі аналізу результатів фармакологічних досліджень, зроблено висновок про потенціювання фармакологічних властивостей діакамфу та метформіну в складі їх комбінації: гіполіпідемічних, що виражається у зниженні рівня вільних жирних кислот (Р<0,05), тригліцеридів (більш ніж у 2 рази відносно плацебо, Р<0,001) та зниженні приросту маси тіла експериментальних тварин (у 3 рази відносно плацебо, Р<0,001); антиатерогенних - у зниженні атерогенного індексу (у 3 рази відносно плацебо, Р<0,001) та антиоксидантних - у підвищенні загальної антиоксидантної активності (у 4,5 рази відносно плацебо, Р<0,001).
При дослідженні гострої токсичності фармацевтичної комбінації діакамфу та метформіну встановлено у 5,3 рази зниження токсичних властивостей метформіну під впливом діакамфу (DL50 5350 мг/кг маси тіла, per os, щури). За класом безпечності речовин запропонована фармацевтична комбінація відноситься до практично нетоксичних.

Висновки

У дисертації наведене теоретичне узагальнення та вирішення наукової задачі, що виявляється у розробці та стандартизації антидіабетичного комбінованого фармакологічного засобу у вигляді твердих желатинових капсул для лікування метаболічних порушень.

1. На підставі даних джерел літератури стосовно номенклатури та механізмів дії антидіабетичних лікарських засобів, а також експериментальних досліджень обґрунтовано доцільність розробки комбінованого антидіабетичного засобу на основі діакамфу - вітчизняної оригінальної лікарської речовини та метформіну.

2. Розроблено та стандартизовано оригінальний комбінований антидіабетичний засіб на основі діакамфу 0,125 г та метформіну 0,250 г у капсулах для лікування метаболічних порушень.

3. На підставі комплексних фармако-технологічних досліджень науково та експериментально обґрунтований склад фармацевтичної композиції капсул розробленого антидіабетичного засобу: метформіну гідрохлориду - 0,250 г, діакамфу - 0,125 г, крохмалю картопляного - 0,100 г, колоїдного кремнію діоксид - 0,010 г, магнію стеарату - 0,010 г, натрію кроскармелози - 0,005 г.

4. Технологію виготовлення комбінованого антидіабетичного засобу в капсулах експериментально обґрунтовано та опрацьовано в промислових умовах на ТОВ «Дослідний завод «ГНЦЛС» (акт впровадження від 25.01.2010 р).

5. Розроблено методики ідентифікації, визначення кількісного вмісту діакамфу та метформіну в лікарській формі (капсули) та інші методики стандартизації згідно вимог ДФУ, вид. 1, які реалізовано в проекті документу «Методики контролю якості на лікарський засіб». За результатами досліджень визначено термін придатності розробленого антидіабетичного засобу в капсулах упродовж двох років та умови їх зберігання.

6. Проведено процедуру валідації методики спектрофотометричного визначення кількісного вмісту діакамфу та метформіну в капсулах розробленого фармакологічного засобу антидіабетичної дії згідно вимог ДФУ, вид. 1. За результатами валідації доведена прийнятність запропонованої методики для вирішення поставленої задачі.

7. На підставі фармакологічних досліджень доведено ефективність та безпечність комбінованого застосування діакамфу та метформіну щодо відновлення метаболічних порушень. Встановлено потенціювання гіполіпідемічних, антиатерогенних та антиоксидантних властивостей діакамфу та метформіну у складі фармацевтичної комбінації, а також зниження у 5,3 рази токсичних властивостей метформіну в складі фармацевтичної комбінації з діакамфом.

8. Фрагменти дисертаційної роботи впроваджено до навчального процесу ряду ВНЗ України (акти впровадження від 7.09.2009 р, 16.09.2009 р, 21.09.2009 р, 22.09.2009 р, 18.01.2010 р).

Список опублікованих праць за темою дисертації

1. Мерзлікін С.І. Розробка методик ідентифікації нового антигіперглікемічного фармакологічного засобу, створеного на основі діакамфу та метформіну / С.І. Мерзлікін, Д.Г. Подгайний // Журнал органічної та фармацевтичної хімії. - 2008. Т. 6, вип. 3 (23). - C. 67-71. (Особистий внесок - проведення експериментальних досліджень, аналіз та узагальнення одержаних даних, підготовка статті).

2. Вплив діакамфу на інсулінорезистентність у щурів з індукованими фруктозою проявами метаболічного синдрому / Т.В. Соколюк, Н.І. Горбенко, Д.Г. Подгайний, С.І. Мерзлікін // Укр. журнал клінічної та лабораторної медицини. - 2008. - № 3. - C. 81-84. (Особистий внесок - виготовлення експериментальних зразків капсул антидіабетичного засобу, проведення експериментальних досліджень, аналіз та узагальнення одержаних даних, підготовка статті).

3. Експериментальні дослідження впливу фармацевтичної композиції з двома антидіабетичними агентами на деякі прояви метаболічного синдрому Х / Т.В. Соколюк, Н.І. Горбенко, Д.Г. Подгайний, С.І. Мерзлікін // Фармацевтичний журнал. - 2009. - № 1. - С. 110-114. (Особистий внесок - виготовлення експериментальних зразків капсул антидіабетичного засобу, проведення експериментальних досліджень, аналіз та узагальнення одержаних даних, підготовка статті).

4. Подгайний Д.Г. Спектрофотометричне визначення діакамфу та метформіну в антидіабетичному засобі / Д.Г. Подгайний, С.І. Мерзлікін, М.Є. Блажеєвський // Фармаком. - 2009. - № 2. - С. 98-104. (Особистий внесок - проведення експериментальних досліджень, аналіз та узагальнення одержаних даних, підготовка статті).

5. Дослідження антигіперглікемічних та антиатерогених властивостей діакамфу на кролях за умов експериментального цукрового діабету 2 типу / Т.В. Соколюк, Н.І. Горбенко, Д.Г. Подгайний, С.І. Мерзлікін // Фармаком. - 2009. - № 2. - С. 114-117. (Особистий внесок - виготовлення експериментальних зразків капсул антидіабетичного засобу, проведення експериментальних досліджень, аналіз та узагальнення одержаних даних, підготовка статті).

6. Дослідження впливу діакамфу на деякі показники ліпідного обміну та ЕКГ за умов дитизонового цукрового діабету у кролів / Т.В. Соколюк, Н.И. Горбенко, С.И. Мерзлікін, Д.Г. Подгайный // Запорожский медицинский журнал. - 2009. - Том 11, № 4. - С. 59-62. (Особистий внесок - виготовлення експериментальних зразків капсул антидіабетичного засобу, проведення експериментальних досліджень, аналіз та узагальнення одержаних даних, підготовка статті).

7. Дослідження впливу діакамфу на оксидативний стрес за умов експериментального цукрового діабету та метаболічного синдрому / Т.В. Соколюк, Н.І. Горбенко, С.І. Мерзлікін, Д.Г. Подгайний // Український журнал клінічної та лабораторної медицини. - 2009. - Т. 4, № 2. - С. 105-109. (Особистий внесок - виготовлення експериментальних зразків капсул антидіабетичного засобу, проведення експериментальних досліджень, аналіз та узагальнення одержаних даних, підготовка статті).

8. Подгайний Д.Г. Погляд на проблему фармакотерапії синдрому інсулінорезистентності / Д.Г. Подгайний, С.І. Мерзлікін // Фармаком. - 2009. - № 3. - С. 72-80. (Особистий внесок - аналіз та узагальнення даних літературних джерел, підготовка статті).

9. Патент на корисну модель № 39780 Україна, МПК C07D 235/00, А61К 31/4164, А61Р 3/00. Застосування (±)-цис-3-(2Ч-бензімідазоліл)-1,2,2-триметилциклопентанкарбонової кислоти як засобу, що підвищує чутливість тканин до інсуліну та проявляє антиатерогенну, нефротоксичну, церебропротекторну, ноотропну, антидепресивну та репаративну дію / С.І. Мерзлікін, С.Ю. Штриголь, Д.Г. Подгайний, Т.В. Соколюк, Н.І. Горбенко, Т.О. Куценко, В.С. Штриголь, О.А. Єсєва, О.В. Шатілов. - Заявка u 2008 12308; заявл. 20.10.2008; опубл. 10.03.2009. - Бюл. № 5. - 14 с. (Особистий внесок - виготовлення експериментальних зразків капсул антидіабетичного засобу, проведення експериментальних досліджень, обґрунтування формули корисної моделі).

10. Патент на корисну модель № 40419 Україна, МПК А61К 31/00, А61Р 3/10. Фармацевтична композиція антидіабетичної дії / С.І. Мерзлікін, Д.Г. Подгайний. - Заявка u 2009 12340; заявл. 20.10.2008; опубл. 10.04.2009. - Бюл. № 7. - 14 с. (Особистий внесок - виготовлення експериментальних зразків капсул антидіабетичного засобу, проведення експериментальних досліджень, обґрунтування формули корисної моделі).

11. Патент на корисну модель № 40098 Україна, МПК С07D 235/00, А61К 9/00, A61P 3/10. Антидіабетичний засіб для лікування та профілактики проявів синдрому інсулінорезистентності / С.І. Мерзлікін, В.П. Черних, Д.Г. Подгайний. - Заявка u 2008 12341; заявл. 20.10.2008; опубл. 25.03.2009. - Бюл. № 6. - 14 с. (Особистий внесок - виготовлення експериментальних зразків капсул антидіабетичного засобу, проведення експериментальних досліджень, обґрунтування формули корисної моделі).

12. Мерзлікін С.І. Перспективи створення комбінованого лікарського засобу на основі діакамфу для корекції метаболічних проявів синдрому інсулінорезистентності / С.І. Мерзлікін, Д.Г. Подгайний // Збірник наукових статей «Актуальні питання фармацевтичної та медичної науки та практики». - 2006. - Вип. XV, Т.3. - С. 580-581.

13. Обгрунтування створення нового комбінованого антидіабетичного засобу для лікування проявів метаболічного синдрому за результатами клінічної апробації діакамфу / С.І. Мерзлікін, Д.Г. Подгайний, Т.В. Соколюк, Н.І. Горбенко // Лекарства - человеку. Современные проблемы создания, исследования и апробации лекарственных средств: материалы XXV Юбилейной научно-практ. конференции с международным участием (19 марта 2008 г.). - Х.: Изд-во НФаУ, 2008. - С. 324-328.

14. Исследование антиоксидантных свойств диакамфа на крысах с индуцированными фруктозой проявлениями метаболического синдрома / Т.В. Соколюк, Н.И. Горбенко, Д.Г. Подгайный, С.И. Мерзликин // Материалы международной научно-практической конференции «Фармация Казахстана: интеграция науки, образования и производства». - Шымкент, Казахстан. - 2009. - Том 2. - С. 370-372.

15. Щодо перспектив створення комбінованого лікарського засобу на основі діакамфу для гальмування розвитку діабетичних макроангіопатій / Д.Г. Подгайний, С.І. Мерзлікін, Т.В. Соколюк, Н.І. Горбенко // Створення, виробництво, стандартизація, фармакоекономічні дослідження лікарських засобів та біологічно-активних добавок: тези доп. ІІ Міжнародної науково-практичної конференції (12-13 жовтня 2006 р.). - Х.: Вид-во НФаУ, 2006. - С. 97-98.

16. Изучение влияния комбинации диакамфа с метформином на метаболический синдром у крыс / Т.В. Соколюк, Д.Г. Подгайний, Х.С. Саядян // Створення, виробництво, стандартизація, фармакоекономічні дослідження лікарських засобів та біологічно-активних добавок: тези доп. ІІ Міжнародної науково-практичної конференції (12-13 жовтня 2006 р.). - Х.: Вид-во НФаУ, 2006. - С. 195.

17. Подгайний Д.Г. Щодо методик стандартизації нового комбінованого антидіабетичного засобу, створеного на основі діакамфу / Д.Г. Подгайний, Т.В. Соколюк, С.І. Мерзлікін // Актуальні питання створення нових лікарських засобів: тез. доп. Всеукраїнської науково-практичної конференції студентів та молодих вчених (17-18 травня 2007 р.). - Х.: Вид-во НФаУ, 2007. - С. 93-94.

18. Подгайний Д.Г. Розробка методик якісного визначення діакамфу та метформіну у новому комбінованому антидіабетичному засобі / Д.Г. Подгайний, С.І. Мерзлікін // Сьогодення та майбутнє фармації: тези доп. Всеукраїнського конгресу (16-19 квітня 2008 р., м. Харків). - Х.: Вид-во НФаУ, 2008. - С. 96.

19. Щодо проблем створення оригінального комбінованого антидіабетичного засобу / Д.Г. Подгайний, Т.В. Соколюк, С.І. Мерзлікін, Н.І. Горбенко // Актуальні проблеми синтезу і створення нових біологічно активних сполук та фармацевтичних препаратів: тези доп. Національної науково-технічної конференції з міжнародною участю (15-18 жовтня 2008 р., м. Львів). - Львів: Вид-во Національного університету «Львівська політехніка», 2008. - C. 207.

20. Дослідження антиатерогенних властивостей діакамфу в експерименті на щурах з дитизоновим діабетом / Т.В. Соколюк, Н.І. Горбенко, Д.Г. Подгайний, С.І. Мерзлікін // Клінічна фармація в Україні: матеріали VIII Всеукраїнської науково-практичної конференції за участю міжнародних спеціалістів (6-7 листопада 2008 р., м. Харків). - Х.: Вид-во НФаУ, 2008. - C. 56.

21. Переваги застосування оригінального низькотоксичного антидіабетичного засобу для корекції проявів метаболічного синдрому / Т.В. Соколюк, Н.І. Горбенко, Д.Г. Подгайний, С.І. Мерзлікін // Сучасні проблеми судово-токсикологічної науки і практики: матеріали Всеукраїнської науково-практичної конференції з Міжнародною участю (9-10 квітня 2009 р). - Харків: Вид-во НФаУ, 2009. - С. 101-102.

Анотація

Подгайний Д.Г. «Розробка та стандартизація нового антидіабетичного засобу на основі діакамфу та метформіну». - Рукопис.

Дисертація на здобуття наукового ступеня кандидата фармацевтичних наук за спеціальністю 15.00.03 - стандартизація та організація виробництва лікарських засобів. - Державне підприємство «Державний науковий центр лікарських засобів і медичної продукції», Харків, 2010.

Дисертаційна робота присвячена розробці та стандартизації оригінального антидіабетичного засобу на основі діакамфу та метформіну у вигляді капсул для лікування метаболічних порушень.

Уперше використано вітчизняну оригінальну лікарську речовину діакамф для створення комбінованого антидіабетичного засобу. Запропоновано фармацевтичну комбінацію двох лікарських речовин - діакамфу та метформіну для розробки на їх основі антидіабетичного засобу. Проведеними фармакологічними дослідженнями встановлено потенціювання гіполіпідемічних, антиатерогенних та антиоксидантних властивостей діакамфу та метформіну, а також зниження у 5,3 рази токсичних властивостей метформіну у складі фармацевтичної комбінації з діакамфом.

На підставі комплексних фізико-хімічних і технологічних досліджень запропоновано склад та розроблено раціональну технологію комбінованого антидіабетичного засобу в капсулах, яку опрацьовано в промислових умовах. Розроблено методики стандартизації антидіабетичного засобу в капсулах з відповідною валідацією спектрофотометричного визначення кількісного вмісту діакамфу та метформіну в лікарській формі.

Наукову новизну проведених досліджень підтверджено патентами України на корисну модель № 39780, № 40098, № 40419.

Ключові слова: діакамф, метформін, фармацевтична комбінація, капсули, метаболічні порушення, технологія, стандартизація.

Аннотация

Подгайный Д.Г. «Разработка и стандартизация нового антидиабетического средства на основе диакамфа и метформина». - Рукопись.

Диссертация на соискание ученой степени кандидата фармацевтических наук по специальности 15.00.03 - стандартизация и организация производства лекарственных средств. - Государственное предприятие «Государственный научный центр лекарственных средств и медицинской продукции», Харьков, 2010.

Диссертационная работа посвящена разработке и стандартизации антидиабетического средства на основе диакамфа и метформина в капсулах для лечения метаболических нарушений.

Впервые использовано отечественное оригинальное лекарственное вещество диакамф для создания комбинированного антидиабетического средства. Предложена фармацевтическая комбинация двух лекарственных субстанций - диакамфа и метформина для создания на их основе антидиабетического средства. Проведенными фармакологическими исследованиями установлено потенцирование гиполипидемических, антиатерогенных и антиоксидантных свойств диакамфа и метформина, а также снижение в 5,3 раза токсичных свойств метформина в составе фармацевтической комбинации с диакамфом.

На основании комплексных физико-химических и технологических исследований предложен состав капсул комбинированного антидиабетического средства, который включает: метформин - 0,250 г, диакамф - 0,125 г, крахмал картофельный высушенный 0,100 г, магния стеарат 0,010 г, коллоидного кремния диоксид 0,010 г, натрия кроскармелозы 0,005 г. Разработана рациональная технология изготовления лекарственной формы (капсулы) антидиабетического средства, реализация которой доказана в промышленных условиях (акт внедрения от 25.01.2010 г.).

Разработаны методики стандартизации нового антидиабетического средства в капсулах. Для идентификации его действующих веществ - диакамфа и метформина предложены химические реакции с раствором меди (II) сульфатом. Подобраны условия идентификации диакамфа и метформина методом ТСХ: подвижная фаза бутанол-2 - кислота муравьиная - вода (60:10:30), хроматографические пластинки «Сорбфил ПТСХ-II-В», проявитель - пары йода. Как альтернативный хроматографический метод идентификации метформина и диакамфа предложена методика ВЭЖХ; время удерживания веществ 4,61 мин и 15,82 мин соответственно. Для качественного определения метформина и диакамфа в капсулах также использованы их спектры поглощения в УФ-свете; спектр водного раствора метформина имеет максимум поглощения при длине волны 233±2 нм, а раствора диакамфа в 0,1 М HCl - 273±2 нм и 278±2 нм.

Разработана методика спектрофотометрического определения количественного содержания диакамфа и метформина в капсулах нового антидиабетического средства по собственному светопоглощению, рассчитаны метрологические характеристики полученных результатов анализа (RSD для метформина 0,51 % и диакамфа 0,21 %).

...

Страница:


Подобные документы

Работы в архивах красиво оформлены согласно требованиям ВУЗов и содержат рисунки, диаграммы, формулы и т.д.
PPT, PPTX и PDF-файлы представлены только в архивах.
Рекомендуем скачать работу.

© 2000 — 2023, ООО «Олбест» Все права защищены