Прогностичні фактори оцінювання локо-регіонарного розповсюдження раку молочної залози

2

Размещено на http://www.allbest.ru/

0

МІНІСТЕРСТВО ОХОРОНИ ЗДОРОВ'Я УКРАЇНИ

ДОНЕЦЬКИЙ НАЦІОНАЛЬНИЙ МЕДИЧНИЙ УНІВЕРСИТЕТ ІМ. М.ГОРЬКОГО

Автореферат

дисертації на здобуття наукового ступеня

кандидата медичних наук

14.01.07 - онкологія

Прогностичні фактори оцінювання локо-регіонарного розповсюдження раку молочної залози

Скочиляс Тетяна Леонідівна

Донецьк 2010

Дисертацією є рукопис.

Робота виконана в Донецькому національному медичному університеті ім. М.Горького МОЗ України та комунальному клінічному лікувально-профілактичному закладі «Донецький обласний протипухлинний центр» МОЗ України.

Науковий керівник:

доктор медичних наук, професор Сєдаков Ігор Євгенович, Донецький національний медичний університет ім. М.Горького МОЗ України, професор кафедри онкології.

Офіційні опоненти:

доктор медичних наук, професор Смоланка Іван Іванович, Національний інститут раку МОЗ України, завідувач відділення пухлин грудної залози та її реконструктивної хірургії;

доктор медичних наук, професор Соркін Віталій Маркович, Кримський державний медичний університет ім. С.І.Георгієвського МОЗ України, завідувач кафедри онкології.

Захист відбудеться «23» червня 2010 р. об 11 годині на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 11.600.06 у Донецькому національному медичному університеті ім. М.Горького МОЗ України за адресою: 83092, м. Донецьк, вул. Полоцька, 2а.

З дисертацією можна ознайомитись у бібліотеці Донецького національного медичного університету ім. М.Горького за адресою: 83003, м. Донецьк, пр. Ілліча, 16.

Автореферат розісланий «21» травня 2010 р.

Вчений секретар спеціалізованої вченої ради доктор медичних наук, професор Л.І.Волос

1. Загальна характеристика роботи

Актуальність теми. Рак молочної залози (РМЗ) у жінок посідає перше місце у структурі захворюваності на злоякісні новоутворення серед дорослого жіночого населення більшості країн світу й України і залишається однією з головних проблем сучасної онкології. Захворюваність жінок на рак молочної залози в Україні протягом декількох років лідирує в усіх вікових групах, починаючи з групи 30 - 54 роки, причому значно перевищуючи віковий показник приросту захворюваності, порівняно з іншими локалізаціями (Смоланка І.І., Скляр С.Ю., 2009). За останні декілька років як в Україні, так і за рубежем загальна смертність серед жінок від РМЗ залишається на першому місці у структурі загальної смертності від онкопатології (Давыдов М.И., Аксель Е.М., 2006; Семиглазов В.Ф. 2008).

Основними методами лікування РМЗ є: хірургічний, радіопроменевий, гормоно- і хіміотерапія. Підходи до раціонального лікування засновані на таких факторах: розповсюдження пухлинного процесу, гістологічна форма і ступінь диференціювання пухлини, молекулярно-біологічні тканинні фактори прогнозу і лікарської чутливості клітин пухлини, загальний стан хворої, локалізація первинної пухлини в молочній залозі та інші, включаючи бажання хворої. Лікування хворих на РМЗ як і раніше є складною проблемою, в якій усе виразніше виступає необхідність індивідуалізації тактики в залежності від клінічних і біологічних факторів, які характеризують розвиток пухлинного процесу у кожному конкретному випадку.

Характерним для раку молочної залози є досить раннє рецидування і метастазування. Особливо несприятливий прогноз у випадку появи метастазів у перші три роки після початку лікування (Семиглазов В.Ф., 1997; Летягин В.П., 2004). До факторів, які впливають на прогноз перебігу РМЗ, належать розміри і форма пухлини, її локалізація, вік хворих, гістологічна структура і ступінь злоякісності пухлини, наявність метастазів у реґіонарних лімфовузлах, стан гормональних рецепторів пухлини. Тому виявлення груп підвищеного ризику виникнення рецидивів і метастазів серед хворих з даною патологією є принциповим моментом, а вивчення вірогідних критеріїв прогнозу постійно знаходиться в центрі уваги фахівців, тому що саме такий підхід дозволяє розробити ефективні лікувальні та профілактичні заходи.

Загальновідома цінність цитологічного методу дослідження у верифікації та диференційній діагностиці різних патологічних процесів молочної залози, виявленні ранніх форм раку й уточненні стадійності захворювання на різних етапах спостереження хворих (Конопацкова О.М., 1983; Шабалова И.П. и соавт., 2005). Однак дані про комплексне використання цього загальнодоступного, простого, інформативного та економічно вигідного методу дослідження для виявлення локо-реґіонарного розповсюдження РМЗ та уточнення прогнозу розвитку пухлинного росту відсутні, що дало підставу для виконання цієї роботи.

Зв'язок досліджень з науковими програмами, планами, темами. Робота є фрагментом планової науково-дослідної роботи (НДР) кафедри онкології та відділу патоморфології ЦНДЛ Донецького державного медичного університету ім. М.Горького: «Комплексна терапія раку молочної залози на основі нових методів хірургічного, лікарського і гормонального лікування з використанням селективного внутрішньоартеріального впливу лікарських засобів. Клініко-морфологічне дослідження» (№ державної реєстрації 0104U010587, шифр: МК 05.04.19).

Автор брала безпосередню участь у плануванні, розробці та впровадженні методів інтра- і післяопераційної цитологічної діагностики локо-реґіонарного розповсюдження раку молочної залози, які підвищують ефективність комплексного і комбінованого лікування хворих на РМЗ.

Мета дослідження: покращити результати лікування хворих на рак молочної залози та ефективність оцінювання прогнозу перебігу захворювання шляхом підвищення вірогідності інтра- і післяопераційної діагностики локо-реґіонарного розповсюдження пухлинного процесу за допомогою цитологічного методу дослідження.

Для досягнення поставленої мети сформульовані такі завдання:

1. Розробити методику інтраопераційного цитологічного оцінювання розповсюдження пухлинного процесу при плануванні органозберігаючого хірургічного лікування у хворих на рак молочної залози.

2. Розробити цитологічні прогностичні критерії визначення локо-реґіонарного розповсюдження пухлинного процесу, які включають: пошарові багатоступінчасті цитологічні дослідження зіскрібків тканин молочної залози за межами пухлинного вузла, вивчення цитограм видалених пахвових лімфовузлів, а також мікроскопічне дослідження матеріалу операційних змивів та дренажної рідини.

3. Провести порівняльну оцінку ефективності розроблених цитологічних прогностичних критеріїв пухлинного росту із загальноприйнятими факторами прогнозу раку молочної залози.

4. Порівняти дані цитологічного і гістологічного досліджень пухлини молочної залози та видалених реґіонарних лімфатичних вузлів.

5. Обґрунтувати необхідність впровадження додаткової ад'ювантної хіміопроменевої терапії хворим на рак молочної залози із несприятливими цитологічними факторами пухлинного росту.

6. Оцінити найближчі і віддалені результати лікування пацієнтів з використанням розроблених цитологічних прогностичних критеріїв розвитку пухлини молочної залози.

Об'єкт дослідження: 296 випадків раку молочної залози, розділених на групи, залежно від віку хворої, стадії процесу, гормонального статусу пухлини з урахуванням цитологічних критеріїв локо-реґіонарного розповсюдження пухлини.

Предмет дослідження: цитологічні і гістологічні властивості пухлини молочної залози; експресія рецепторів стероїдних гормонів пухлини; особливості клінічного перебігу захворювання хворих на РМЗ залежно від різних прогностичних факторів пухлинного росту; вплив факторів прогнозу пухлини на вибір тактики лікування, а також на найближчі та віддалені результати лікування хворих на РМЗ.

Методи дослідження: цитологічне дослідження пунктатів, зіскрібків, мазків-відбитків пухлини і тканин молочної залози та лімфовузлів, змивів з операційної рани та дренажної рідини в процесі лікування хворих на рак молочної залози. Гістологічне дослідження операційного матеріалу. Імуногістохімічний метод визначення естроген- та прогестеронрецепторного статусу пухлини молочної залози. Статистична обробка отриманих даних з використанням параметричних, непараметричних показників та інших програм з пакета «Статистика».

Наукова новизна одержаних результатів. Уперше розроблена методика комплексного інтраопераційного цитологічного методу дослідження для виявлення нових інформативних параметрів прогнозу пухлинного росту з метою підвищення точності оцінювання локо-реґіонарного розповсюдження раку молочної залози та формування обсягу оперативного втручання при ранніх стадіях РМЗ, на підставі якої отримано Патент на винахід Російської Федерації (№2179823 від 27.02.2002р.).

В результаті застосування отриманих нових інформативних цитологічних прогностичних критеріїв пухлинного росту РМЗ з'явилася можливість індивідуалізувати обсяг хірургічного втручання у кожної конкретної хворої, уточнити показання до проведення додаткового лікування, здійснити диференційований підхід до динамічного спостереження хворих.

Установлено, що локо-реґіонарна дисемінація пухлинних клітин, виявлена за допомогою цитологічного методу дослідження, є негативним фактором прогнозу перебігу РМЗ. Це дозволяє виділити групу хворих підвищеного ризику розвитку рецидивів і метастазів і рекомендувати цим хворим додаткове хіміопроменеве лікування.

Практичне значення одержаних результатів. Результати дослідження дозволять забезпечити обґрунтоване визначення обсягу оперативного втручання при лікуванні ранніх стадій раку молочної залози, підвищити ефективність комплексного і комбінованого лікування хворих, а також покращити інтра- та післяопераційну діагностику локо-реґіонарного розповсюдження РМЗ для виділення груп хворих підвищеного ризику розвитку продовження хвороби з призначенням їм додаткового хіміопроменевого лікування в ад'ювантному режимі.

Комплексне визначення локо-реґіонарного розповсюдження РМЗ за допомогою цитологічного методу дослідження дає можливість підвищити ефективність прогнозу пухлинного росту, індивідуально обґрунтувати призначення ад'ювантної терапії та диференційовано підійти до призначення строків контрольних оглядів хворих на РМЗ у процесі динамічного спостереження з метою ранньої діагностики рецидивів і метастазів.

Матеріали дисертаційної роботи впроваджено в практику комунального клінічного лікувально-профілактичного закладу «Донецький обласний протипухлинний центр» (акт впров. від 12.04.07р.), міської лікарні №2 «Енергетик» м. Донецька (акт впров. від 20.10.08р.), міського міжрайонного онкологічного диспансеру м. Маріуполя (акт впров. від 06.03.09р.), ККЛПЗ «Горлівський онкологічний диспансер» м. Горлівки (акт впров. від 18.05.09р.).

Виявлені в процесі дослідження цитологічні параметри прогнозу пухлинного росту РМЗ можуть бути використані у практиці онкологічних закладів.

Результати роботи використовуються в навчальному процесі кафедр онкології та онкології і радіології ФІПО Донецького національного медичного університету ім. М.Горького.

На підставі результатів дослідження комплекс лікувальних заходів доповнений оригінальною методикою: Пат. RU №2179823 С1, МПК 7 A61В17/00; 10/00 Способ хирургического лечения раннего рака молочной железы / Г.В.Бондарь (UA), И.Е.Седаков (UA), Т.Л.Скочиляс (UA). - Заяв. 2000119601/14 от 25.07.2000. - Опубл. 27.02.02. - Бюл. №6.

Особистий внесок здобувача. Автором самостійно визначені мета і завдання дослідження, розроблений протокол його виконання, проведено збір, вивчення, аналіз та узагальнення клінічного матеріалу дослідження, а також особисто розроблена методологія цитологічного дослідження локо-реґіонарного розповсюдження пухлинного процесу при захворюванні на рак молочної залози. Автором самостійно виконані всі цитологічні й імуногістохімічні дослідження, використовувані в роботі.

Здобувачем особисто проведений патентний пошук, аналіз одержаних результатів, включаючи математичну і статистичну обробку, написані всі розділи дисертації, сформульовані основні положення, практичні рекомендації і висновки.

У роботах, виконаних у співавторстві, реалізовані наукові ідеї здобувача. Дисертантом не були використані результати й ідеї співавторів публікацій.

Апробація результатів дисертації. Основні результати дисертації доповідалися на науково-практичній конференції «Сучасні аспекти комплексного лікування раку молочної залози із застосуванням органозберігаючих та реконструктивних операцій» (Ужгород, 2002), позачерговому ІV з'їзді онкологів та радіологів СНД (Баку, 2006) і на V з'їзді онкологів та радіологів СНД (Ташкент, 2008).

Публікації. Основні положення дисертаційної роботи викладені у 16 наукових працях, у тому числі 7 статей у наукових фахових виданнях, 8 тез у матеріалах з'їздів та науково-практичних конференцій, отримано один патент на винахід.

Обсяг та структура дисертації. Дисертаційна робота викладена на 173 сторінках комп'ютерного тексту і складається із вступу, огляду літератури, 3 розділів власних досліджень, обговорення одержаних результатів, висновків, практичних рекомендацій та списку використаних джерел. Робота ілюстрована 35 таблицями на 18 сторінках і 28 рисунками на 14 сторінках. Список використаних джерел містить 143 наукові публікації, у тому числі 75 викладено кирилицею та 68 - латиницею, який займає 14 сторінок.

2. Основний зміст роботи

Матеріали і методи дослідження. В основу роботи покладені дані досліджень 296 хворих, які знаходились на лікуванні в Донецькому обласному протипухлинному центрі з 1999 по 2005 рр. з приводу раку молочної залози без віддалених метастазів на момент початку лікування.

При визначенні стадії захворювання ми керувались п'ятим виданням класифікації TNM (1997), остаточне стадіювання проводили за результатами морфологічного дослідження операційного матеріалу - постхірургічна класифікація рТNM (1997).

Вік хворих, включених у дане дослідження, складав від 26 до 76 років. Середній вік хворих - 53,1±2,2 років. 46 хворим (15,5%±2,1%) на момент початку лікування було від 30 до 39 років. Вікова категорія хворих 40-49 років склала 90 (30,4%±2,7%) жінок, 50-59 і 60-69 років - відповідно 72 (24,9%±2,5%) і 56 (18,0%±2,9%) жінок. Групи хворих молодше за 30 та старіше за 70 років склали відповідно 7 (2,4%±0,9%) і 25 (8,4%±1,6%) пацієнток.

У більшості хворих - 153 пацієнтки (60,2%±3,1%) діагностована Т1-2N0-1М0 стадія РМЗ. Стадія захворювання Т1N0М0 виявлена у 88 (29,7%±2,6%) хворих, стадія Т3-4N1-2М0 - у 55 (18,6%±2,9%).

Група хворих з розміром пухлини молочної залози до 2см (Т1) склала 35,5%±2,8% спостережень, з розміром пухлини від 2 до 5см (Т2) - 45,9%±2,9%, з пухлинами Т3 (більше 5см у найбільшому вимірі) - 10,1%±2,0%, з пухлинами будь-яких розмірів з прямим розповсюдженням на грудну стінку або шкіру (Т4) - 8,5%±1,6% випадків.

Із 296 хворих даного дослідження у 171 (57,8%±2,9%) були відсутні метастази в реґіонарних лімфовузлах, у 125 (42,2%±2,9%) відзначена наявність реґіонарних лімфогенних метастазів: у зміщуваних пахвових лімфовузлах збоку ураження (N1) метастази виявлені у 89 хворих (30,1%±2,7%), у фіксованих між собою або до інших структур з боку ураження (N2) - у 36 пацієнток (12,2%±2,9%).

У 149 (50,3%±2,9%) хворих на момент початку дослідження була збережена менструальна функція, 147 (49,7%±2,9%) - знаходились в менопаузі, причому у 99 (33,4%±2,9%) з них тривалість менопаузи перевищувала 5 років.

У даній роботі цитологічні і гістологічні методи дослідження використовувались як до, так і після оперативного лікування хворих, а також інтраопераційно.

Матеріалом для цитологічних досліджень служили пунктати пухлин молочної залози, мазки-відбитки і зіскрібки з розрізів видалених пухлин, тканин молочної залози та реґіонарних лімфовузлів, а також змиви з операційної рани та дренажна рідина.

Для забарвлення цитологічних препаратів використовували загальноприйняті методи фарбування за Романовським-Гімзе, Май-Грюнвальдом, Лейшманом азур-еозиновими сумішами з попередньою фіксацією спиртутримуючими барвниками, а також інтраопераційні експрес-методи фарбування за Астраханцевим, Алексеєвим і Нечаєвою.

Всім 296 хворим до початку лікування проведена тонкогольчаста пункція пухлин молочної залози. Діагноз раку був верифікований цитологічно у 273 (92,2%±1,6%) випадках і лише в 23 (7,8%±1,6%) спостереженнях отримано недостатньо матеріалу для цитологічного дослідження. Високодиференційованими виявились пухлини у 44 (16,1%±2,2%) хворих, помірнодиференційованими - у 138 (50,5%±3,0%), низькодиференційованими - у 73 (26,7%±2,7%) і недиференційованими - у 18 (6,6%±1,5%) хворих.

Із 296 хворих на РМЗ інтраопераційне цитологічне дослідження виконано 42 (14,2%±2,2%) пацієнткам зі стадією захворювання Т1N0М0, яким було заплановано виконання підшкірної мастектомії з одномоментним ендопротезуванням. Це дослідження включало вивчення мазків-відбитків і зіскрібків з всієї поверхні видаленої паренхіми молочної залози, зіскрібки з внутрішньої поверхні шкірного клаптя, включаючи зіскрібки соска і навколососкового поля, та змив з операційної рани з метою виявлення пухлинних клітин (ПК).

Для визначення внутрішньоорганного розповсюдження пухлинних клітин РМЗ від видимих меж пухлини цитологічні дослідження післяопераційно виконані 254 хворим. Для цього пошарово через сантиметр виконували розрізи тканини видаленої молочної залози з узяттям зіскрібків на відстані від 1 до 5см від пухлинного вузла у 6 напрямках: вверх, вниз, медіально, латерально, до великого грудного м'яза і вбік шкіри молочної залози. Також досліджували зіскрібки з внутрішньої поверхні соска та навколососкового поля.

У 254 обстежених хворих на операційному матеріалі цитологічно і гістологічно були вивчені видалені пахвові лімфовузли з метою виявлення в них метастазів раку. В середньому, у кожної хворої досліджено від 11 до 42 видалених лімфатичних вузлів.

Із 254 хворих у 186 (73,2%±2,7%) цитологічно були обстежені змиви з операційної рани і у 85 (33,5%±3,0%) пацієнток - дренажна рідина.

Гістологічне дослідження проводили на матеріалі трепан-біопсій пухлин молочної залози і на операційному матеріалі видалених тканин органа та пахвової клітковини. Біопсійний матеріал обробляли за допомогою заморожуючого мікротома, шматочки тканини операційного матеріалу піддавали стандартній парафіновій проводці з попередньою фіксацією у формаліні. Товщина готових парафінових зрізів складала 5±1 мкм. Фарбування препаратів проводили гематоксиліном і еозином.

Із 254 хворих інфільтруюча карцинома низького ступеня злоякісності (G1) виявлена у 15 (5,9%±1,5%) пацієнток, помірного (G2) - у 118 (46,5%±3,1%), низького (G3) - у 90 (35,4%±3,0%) хворих. Особливими гістологічними варіантами (внутрішньопротоковий, кріброзний і слизовий) та недиференційованими карциномами виявились пухлини 31 (12,2%±2,0%) пацієнтки.

Для визначення рецепторів стероїдних гормонів (естрогенів і прогестерону) пухлини молочної залози в роботі використовувався стрептавідин-біотиново-імунопероксидазний метод. Для даного імуногістохімічного (ІГХ) дослідження використовувались реагенти фірми Novocastra (Великобританія) і DAKO (Данія).

Із 164 результатів ІГХ визначення гормонального статусу пухлини 103 (62,8%±3,8%) дослідження виконані на матеріалі трепан-біопсій карциноми, 61 (37,2%±3,8%) - на операційному матеріалі, при цьому у 139 (84,8%±2,8%) випадках для роботи використовували кріостатні зрізи замороженої тканини пухлини, а в 25 (15,2%±2,8%) - депарафінізовані і дегідратовані зрізи парафінових гістоблоків. Пухлини молочної залози вважались рецепторпозитивними щодо естрогенів і прогестерону при виявленні імуноферментної реакції більш ніж у 10% клітин.

При проведенні аналізу результатів дослідження були використані методи статистичного аналізу і методи математичного моделювання. Розрахунки проводились з використанням ліцензійних пакетів статистичного аналізу - Statistica 5.5 (StatSoft Inc., 1999), MedStat (Лях Ю.Е., Гурьянов В.Г., 2004), математичні моделі створювались та аналізувались у пакетах Statistica 5.5 (StatSoft Inc., 1999) і Statistica Neural Networks 4.0 (StatSoft Inc., 1999).

Результати досліджень та їх обговорення. Розроблений і впроваджений у клінічну практику спосіб оперативного лікування хворих на «ранній» РМЗ (стадія T1N0M0) з використанням інтраопераційної цитологічної діагностики (Патент Російської Федерації №2179823 від 27.02.2002 р.).

Із 42 хворих «раннім» РМЗ, яким планували виконання підшкірної мастектомії, у 6 (14,3%±5,4%) випадках план хірургічного лікування було змінено і виконана радикальна мастектомія за Мадденом, бо при інтраопераційному цитологічному дослідженні матеріалу були виявлені пухлинні клітини: у 1 (2,4%±2,4%) хворої - у змиві з операційної рани, у 3 (7,1%±4,0%) - в цитограмах зіскрібка внутрішнього боку шкірного клаптя у зоні соска та навколососкового поля й у 2 (4,7%±3,3%) - в матеріалі, отриманому з поверхні видаленого препарату паренхіми молочної залози в зоні верхньозовнішнього квадранта.

Таким чином, інтраопераційне цитологічне дослідження дозволило більш точніше визначити розповсюдження пухлинного процесу РМЗ і обґрунтовано виконати підшкірну мастектомію з одномоментним ендопротезуванням хворим зі стадією T1N0M0.

При вивченні операційного матеріалу у 140 (55,1%±3,1%) із 254 хворих виявлені ПК у тканині молочної залози, яка оточує пухлинний вузол, в одному або декількох напрямках від пухлини, у 114 (44,9%±3,1%) хворих внутрішньоорганної дисемінації ПК не виявлено.

Розповсюдження клітин раку в тканині молочної залози за межами пухлини корелює з багатьма факторами прогнозу пухлинного росту, але при проведенні аналізу найбільший зв'язок доведено з наявністю фіброзно-кістозних змін тканини молочної залози (ВШ=4,2, ВІ 2,3-7,8), гістологічним ступенем злоякісності пухлини (ВШ=2,2, ВІ 1,5-3,3), розміром пухлини (ВШ=1,8, ВІ 1,2-2,7) і кількістю пахвових лімфовузлів з метастазами раку при їх цитологічному дослідженні (ВШ=1,9, ВІ 1,4-2,7). На цих ознаках побудована математична модель прогнозування внутрішньоорганної дисемінації ПК, чутливість якої становить 74,8% (ВІ 66,2%-82,5%), специфічність 73,1% (ВІ 63,6%-81,7%).

При проведенні аналізу виявлений вірогідний зв'язок між цитологічним диференціюванням пухлини і гістологічним ступенем злоякісності карциноми молочної залози. Так, у 80,0%3,7% хворих зі ступенем злоякісності пухлини G1 і G2 цитологічне диференціювання раку виявлялось високим або помірним (Me=2,00,1), а в хворих з пухлинами G3, особливими гістологічними варіантами та недиференційованими карциноми молочної залози - клітинне диференціювання пухлини було низьким або недиференційованим у 55,2%4,0% випадків (Me=3,00,1). Таким чином, більш виражене (низьке) цитологічне диференціювання пухлини відповідає більш вираженому (високому) гістологічному ступеню злоякісності карциноми (p<0,001).

Між результатами цитологічного і гістологічного методів дослідження видалених пахвових лімфовузлів також виявлено сильний позитивний кореляційний зв'язок (p<0,01). Збіг результатів цих двох методів дослідження за визначенням кількості лімфовузлів, уражених метастазами РМЗ, відзначено у 89,0%2,0% хворих, причому у 10,2%1,9% спостереженнях цитологічний метод дослідження був більш інформативним.

Дослідивши цитологічно змиви з операційної рани у 186 хворих, ми виявили пухлинні клітини у 23 (12,4%2,4%) з них. При проведенні аналізу був доведений взаємозв'язок наявності ПК у змиві з операційної рани з розмірами пухлини молочної залози (p<0,001), більш низьким ступенем цитологічного диференціювання пухлини (p=0,008), метастатичним ураженням пахвових лімфовузлів (p<0,001) та внутрішньоорганною дисемінацією ПК (p<0,001). Статистично не значимим виявився зв'язок між наявністю ПК у змиві і гістологічним ступенем злоякісності пухлини (р=0,61).

При дослідженні дренажної рідини 85 хворих у післяопераційному періоді у 14 (16,5%4,0%) з них виявлені ПК. При цьому доведена кореляція між виявленням клітин раку молочної залози у дренажній рідині з більш низьким ступенем цитологічного диференціювання пухлини (p=0,02), наявністю метастазів у видалених пахвових лімфовузлах (p<0,001), рецепторним статусом карциноми (p=0,003) та внутрішньоорганною дисемінацією ПК (p<0,001). Не доведено взаємозв'язку між виявленням ПК у дренажній рідині і розмірами пухлини молочної залози (p=0,59).

Таким чином, результати проведеного аналізу показали можливості використання, вірогідність і значущість цитологічного методу дослідження для визначення локо-реґіонарного розповсюдження пухлинного процесу при захворюванні на РМЗ.

У нашому дослідженні протягом п'яти років простежені 211 хворих на РМЗ з вивченим післяопераційно локо-реґіонарним розповсюдженням пухлинного процесу. Усі вони на момент початку дослідження не мали віддалених метастазів і отримали однакове хірургічне та медикаментозне лікування в залежності від стадії захворювання, віку і гормонального статусу пухлини. У 61 (28,9%3,1%) з них відзначено продовження хвороби у різні строки після закінчення лікування. При цьому локо-реґіонарні рецидиви виявлені у 23 (10,9%2,1%) пацієнток, віддалені метастази - у 38 (18,0%2,6%).

Уперше нами доведений взаємозв'язок загального і безрецидивного виживання хворих на РМЗ з локо-реґіонарним розповсюдженням пухлини. Так, на загальне 5-річне виживання хворих на РМЗ впливають наявність пухлинних клітин у тканині молочної залози за межами пухлини (p=0,004), (рис. 1) та в дренажній рідині (p=0,008). Вплив наявності ПК у змиві з операційної рани на загальне виживання статистично не значимий (p=0,07). На безрецидивне 5-річне виживання хворих на РМЗ впливають внутрішньоорганна дисемінація ПК (p<0,001), наявність ПК у змиві з операційної рани та в дренажній рідині (p=0,04 і p<0,001, відповідно).

Загальне 5-річне виживання хворих на РМЗ без віддалених метастазів на момент початку лікування з відсутністю внутрішньоорганної дисемінації пухлинних клітин складає 82,4% (ВІ 74,8%-90,1%), безрецидивне - 78,8% (ВІ 70,6%-86,9%). У групі хворих з наявністю клітин пухлини в тканині молочної залози за межами пухлинного вузла ці показники складають, відповідно, 65,3% (ВІ 56,8%-73,8%) і 50,8% (ВІ 41,9%-59,8%).

Із 211 простежених хворих на РМЗ після закінчення комбінованого або комплексного лікування у 119 (56,4%3,4%) пацієнток на операційному матеріалі була виявлена дисемінація ПК у тканині молочної залози навколо пухлинного вузла, у 92 (43,6%3,4%) з них - не виявлена. Докладний аналіз залежності рецидування у наших хворих від наявності внутрішньоорганної дисемінації ПК показав, що із 92 хворих другої групи (ПК-) тільки у 16 (17,4%3,9%) відзначено продовження хвороби. При цьому місцеві рецидиви розвинулись у 6 (6,5%2,8%) хворих, а віддалені метастази - у 10 (10,9%3,2%). У першій групі хворих (ПК+) із 119 пацієнток у 45 (37,8%4,4%) відзначено продовження хвороби. При цьому у 17 (14,3%3,2%) з них розвинулись місцеві рецидиви, а в 28 (23,5%3,9%) - віддалені метастази.

Середній час розвитку локо-реґіонарних рецидивів у групі хворих з внутрішньоорганним розповсюдженням ПК склав 18,6 (8ч35) місяців, у групі хворих з відсутністю ПК у тканині молочної залози поза пухлинним вузлом - 28,2 (10ч48) місяців. Середній час появи віддалених метастазів у першій і другій групах пацієнток - 25,2 (4ч60) і 24,4 (5ч41) місяців, відповідно.

Для оцінки ступеня внутрішньоорганного розповсюдження ПК по тканині молочної залози нами уперше запропонований показник P (периметр), який визначається в сантиметрах і дорівнює сумі сантиметрів проникнення ПК у тканину залози за шістьма напрямками від пухлинного вузла, а також наявності ПК у зоні соска та навколососкового поля. Мінімальне значення індексу Р дорівнює 1см, максимальне - 31см.

Середнє значення індексу Р (см) у групі хворих, які прожили 5 років і більше, склало 4,70,7, а в групі хворих, які не досягли 5-ти річного рубежу життя після лікування, - 11,41,5. Середнє значення індексу Р (см) при безрецидивному 5-річному виживанні склало 5,20,7, при розвитку місцевому рецидуванні та появі віддалених метастазів - 9,52,1 і 10,81,7, відповідно. Виявилось, що загальне і безрецидивне 5-річне виживання хворих на РМЗ вірогідно залежить від значення індексу Р (в обох випадках p<0,001).

Запропонований нами показник, індекс Р (см), може бути використаний як фактор прогнозу ризику розвитку рецидивів і метастазів, а також для визначення імовірності 5-річного виживання хворих.

Результат побудови моделі прогнозування 5-річного загального виживання хворих на РМЗ без віддалених метастазів на момент початку лікування виявив дві ознаки, які найбільшою мірою впливають на даний показник: клінічна стадія захворювання і кількість пахвових лімфовузлів з метастазами раку при їх цитологічному дослідженні. На виділених ознаках побудована математична модель прогнозування 5-річного виживання хворих на РМЗ, чутливість якої склала 63,3% (ВІ 49,1%-76,4%), специфічність - 71,4% (ВІ 62,3%-79,7%).

Результат побудови моделі прогнозування виникнення рецидивів і метастазів протягом 3-річного періоду після закінчення лікування у хворих на РМЗ виявив чотири ознаки, які найбільшою мірою впливають на розвиток продовження хвороби: наявність фіброзно-кістозних змін тканини молочної залози навколо пухлинного вузла, кількість пахвових лімфовузлів з метастазами раку при їх цитологічному дослідженні, наявність пухлинних клітин у дренажній рідині і внутрішньоорганна дисемінація клітин раку молочної залози. На виділених ознаках побудована математична модель прогнозування продовження хвороби, чутливість якої склала 65,0% (ВІ 49,2%-79,2%), специфічність - 68,6% (ВІ 60,0%-76,6%).

Таким чином, цитологічне визначення локо-реґіонарного розповсюдження пухлинного процесу, тобто виявлення пухлинних клітин в тканині молочної залози поза пухлинним вузлом, в змиві з операційної рани, в дренажній рідині та в видалених пахвових лімфовузлах, дає додаткові можливості формувати групу ризику перебігу захворювання з найбільшою імовірністю розвитку локо-реґіонарних рецидивів та метастазів і обґрунтовано й своєчасно рекомендувати цим пацієнткам додаткове ад'ювантне хіміопроменеве лікування для профілактики розвитку продовження хвороби.

Висновки

1. В дисертації представлено об'єктивне обґрунтоване рішення актуального питання онкомамології, яке дозволяє покращити найближчі і віддалені результати лікування хворих на рак молочної залози без віддалених метастазів на момент початку лікування шляхом підвищення вірогідності інтра- і післяопераційної діагностики локо-реґіонарного розповсюдження пухлинного процесу за допомогою цитологічного методу дослідження.

2. Розроблена методика інтраопераційного цитологічного оцінювання розповсюдження пухлинного процесу дозволяє хворим з початковою стадією раку молочної залози (T1N0M0) обґрунтувати можливість виконання радикального органозберігаючого хірургічного втручання в обсязі підшкірної мастектомії з одномоментним ендопротезуванням.

3. Доведено, що пошарові багатоступінчасті цитологічні дослідження мазків-відбитків та зіскрібків тканин молочної залози поза пухлинним вузлом, вивчення цитограм видалених пахвових лімфовузлів, змивів з операційної рани та дренажної рідини дозволяють значно підвищити можливість визначення локо-реґіонарного розповсюдження пухлинного процесу раку молочної залози.

4. Установлено, що внутрішньоорганна дисемінація клітин пухлини молочної залози корелює з клінічною стадією захворювання, розмірами пухлини, її гістологічним ступенем злоякісності, кількістю пахвових лімфовузлів з метастазами раку, наявністю у паренхімі фіброзно-кістозних змін (у всіх випадках p<0,001) та рецепторним статусом пухлини (p=0,005); наявність пухлинних клітин у змиві з операційної рани пов'язана з великим розміром пухлини молочної залози (p<0,001), більш низьким ступенем цитологічного диференціювання пухлини (p=0,008), метастатичним ураженням пахвових лімфовузлів (p<0,001) і внутрішньоорганною дисемінацією клітин пухлини (p<0,001); виявлення клітин раку молочної залози у дренажній рідині пов'язано з наявністю метастазів у видалених пахвових лімфовузлах (p<0,001), більш низьким ступенем цитологічного диференціювання пухлини (p=0,02), рецепторним статусом карциноми (p=0,003) та внутрішньоорганною дисемінацією пухлинних клітин (p<0,001).

5. Показано, що більш низький ступінь цитологічного диференціювання пухлини молочної залози відповідає більш високому ступеню гістологічної злоякісності карциноми (p<0,001); між цитологічним і гістологічним методами дослідження лімфатичних вузлів визначений позитивний кореляційний зв'язок (p<0,01).

6. Цитологічне визначення локо-реґіонарного розповсюдження раку молочної залози дає можливість обґрунтовано формувати групи ризику виникнення продовження хвороби та рекомендувати цим пацієнткам додаткове ад'ювантне хіміопроменеве лікування для профілактики розвитку рецидивів і метастазів, включаючи селективну внутрішньоартеріальну поліхіміотерапію.

7. Доказано, що знайдені цитологічні параметри локо-реґіонарного розповсюдження пухлинного процесу впливають на прогноз перебігу раку молочної залози: на загальне 5-річне виживання хворих впливає наявність внутрішньоорганної дисемінації пухлинних клітин (p=0,04), наявність клітин пухлини в дренажній рідині (p=0,008) та ступінь внутрішньоорганного розповсюдження пухлинних клітин, визначений запропонованим показником - периметром Р, вимірюваним у сантиметрах (p<0,001); на безрецидивне 5-річне виживання впливає наявність клітин пухлини у тканині молочної залози поза пухлинним вузлом (p<0,001), наявність пухлинних клітин у змиві з операційної рани (p=0,04) та в дренажній рідині (p<0,001) і ступінь внутрішньоорганного розповсюдження пухлинних клітин (p<0,001).

Практичні рекомендації

1. Результати дослідження дозволяють забезпечити цілеспрямоване визначення об'єму оперативного втручання при лікуванні ранньої стадії раку молочної залози (T1N0M0) за допомогою інтраопераційної цитологічної діагностики внутрішньоорганного розповсюдження пухлинного процесу.

2. Дані цитологічного дослідження локо-реґіонарного розповсюдження РМЗ можуть бути використані для формування груп підвищеного ризику розвитку продовження хвороби.

3. Виявлені в процесі дослідження цитологічні критерії прогнозу пухлинного росту РМЗ можуть застосовуватися в практиці онкологічних установ для індивідуального обґрунтування додаткової ад'ювантної терапії з метою профілактики появи рецидивів і метастазів.

Список наукових робіт, опублікованих за темою дисертації

1. Опыт применения в клинической практике иммуногистохимического метода определения эстроген/прогестерон-рецепторного статуса опухоли молочной железы / И.Е.Седаков, Т.Л.Скочиляс, В.Н.Смирнов, В.П.Тюменцев, А.И.Александров // Архив клинической и экспериментальной медицины. - 2000. - Т. 9, № 4. - С. 490-493. Автор впровадила в практику ДОПЦ імуногістохімічний метод визначення рецепторів естрогенів і прогестерону в пухлинах молочної залози та докладно описала методику цього дослідження.

2. Использование иммуногистохимического метода для определения рецепторов эстрогенов и прогестерона в злокачественных опухолях молочной железы / Г.В.Бондарь, Н.Ф.Иваницкая, Т.Л.Скочиляс, И.Е.Седаков // Вестник гигиены и эпидемиологии. - 2002. - Т. 6, № 1. - С. 44-46. Автор описала матеріали і методи імуногістохімічного визначення рецепторів естрогенів та прогестерону в злоякісних пухлинах молочної залози.

3. Бондарь Г.В. Маркеры прогноза, гормональной и лекарственной чувствительности рака молочной железы / Г.В.Бондарь, Т.Л.Скочиляс, И.Е.Седаков // Запорожский медицинский журнал. - 2002. - № 5 (15). - С. 58-60. Автор представила огляд літератури за темою статті.

4. Бондарь Г.В. Гормонотерапия рака молочной железы / Г.В.Бондарь, Т.Л.Скочиляс, И.Е.Седаков // Международный медицинский журнал. - 2003. - Т. 9, № 2. - С. 108-111. Автором представлені огляд літератури та значущість гормонотерапії раку молочної залози на сучасному етапі.

5. Седаков И.Е. Новые предпосылки для органосохраняющих операций при «раннем» раке молочной железы / И.Е.Седаков, Т.Л.Скочиляс, Я.В.Денисенко // Архив клинической и экспериментальной медицины. - 2005. - Т. 14, № 2. - С. 216-219. Автором виконані усі цитологічні дослідження, результати яких використані у даній роботі, і сформульовані висновки.

6. Отдаленные результаты лечения больных раком молочной железы с учетом гормонального статуса опухоли / Г.В.Бондарь, И.Е.Седаков, Т.Л.Скочиляс, В.Н.Смирнов // Медико-соціальні проблеми сім'ї. - 2006. - Т. 11, № 3. - С. 96-100. Автором представлені групи хворих на рак молочної залози та наведені результати лікування пацієнтів у залежності від гормонального статусу пухлини.

7. Патент на изобретение №2179823 RU С1, МПК 7 А 61 В 17/00; 10/00. Способ хирургического лечения раннего рака молочной железы / Г.В.Бондарь, И.Е.Седаков, Т.Л.Скочиляс. - № 2000119601; заявл. 25.07.00; опубл. 27.02.02, Бюл. № 6.

8. Скочиляс Т.Л. История развития гормонотерапии рака молочной железы / Т.Л. Скочиляс // Новоутворення. - 2007. - № 1. - С. 163-168.

9. Скочиляс Т.Л. Ближайшие результаты лечения больных раком молочной железы пременопаузального возраста с учетом эстроген/прогестеронрецепторного статуса опухоли / Т.Л.Скочиляс // Х з'їзд онкологів України: матеріали з'їзду. Крим, 10-12 жовтня 2001 р. - Київ, 2001. - С. 204.

10. Седаков И.Е. Интраоперационные цитоморфологические исследования в оценке распространенности опухолевого процесса при «раннем» раке молочной железы / И.Е.Седаков, Т.Л.Скочиляс // Сучасні аспекти комплексного лікування раку молочної залози із застосуванням органозберігаючих та реконструктивних операцій: матеріали наук.-практ. конференції. Ужгород, 16-17 травня 2002 р. - Злоякісні новоутворення. - Київ, 2002. - Вип. 2. - С. 125-127.

11. Лечение распадающихся опухолей молочной железы в пожилом возрасте / Г.В.Бондарь, Ю.В.Думанский, В.Н.Смирнов, Д.В.Трухин, А.И.Фефелов, И.И.Фефелова, Т.Л.Скочиляс // Лікування онкологічних хворих похилого віку: матеріали наук.-практ. конференції. Київ, 26-27 вересня 2002 р. - Злоякісні новоутворення. - Київ, 2002. - Вип. 4. - С. 38-39.

12. Особенности морфологии и гормонального статуса рака молочной железы в пожилом возрасте / Г.В.Бондарь, Ю.В.Думанский, Ю.В.Яковец, Т.Л.Скочиляс, И.Е.Седаков, В.Н.Смирнов // Лікування онкологічних хворих похилого віку: матеріали наук.-практ. конференції. Київ, 26-27 вересня 2002 р. - Злоякісні новоутворення. - Київ, 2002. - Вип. 4. - С. 44-45.

13. Цитоморфологическая характеристика дренажной жидкости после мастэктомии по поводу рака молочной железы / Г.В.Бондарь, И.Е.Седаков, Т.Л.Скочиляс, В.Н.Смирнов // Сучасні проблеми організації онкологічної допомоги хворим на рак грудної залози. Черкаси, 9-10 вересня 2004 р. - Злоякісні новоутворення. - Київ, 2004. - Вип. 9. - С. 11-12.

14. Седаков И.Е. Цитологическое исследование дренажной жидкости после мастэктомии по поводу рака молочной железы / И.Е.Седаков, Т.Л.Скочиляс, Р.А.Кобец // ХI з'їзд онкологів України: матеріали з'їзду. Судак, АР Крим, 29 травня-02 червня 2006 р. - Київ, 2006. - С. 93.

15. Седаков И.Е. Роль тканевых маркеров прогноза опухоли в индивидуализации лечения больных раком молочной железы / И.Е.Седаков, Т.Л.Скочиляс, Д.В.Поминчук // V съезд онкологов и радиологов СНГ: материалы съезда. Ташкент, 14-16 мая 2008 г. - Ташкент, 2008. - С. 254.

16. Скочиляс Т.Л. Влияние местной диссеминации рака молочной железы на общую и безрецидивную выживаемость больных // V съезд онкологов и радиологов СНГ: материалы съезда. Ташкент, 14-16 мая 2008 г. - Ташкент, 2008. - С. 255.

Анотація

Скочиляс Т.Л. Прогностичні фактори оцінювання локо-реґіонарного розповсюдження раку молочної залози. - Рукопис.

Дисертація на здобуття наукового ступеня кандидата медичних наук за спеціальністю 14.01.07 - онкологія. - Донецький національний медичний університет ім. М.Горького МОЗ України, Донецьк, 2010.

На підставі клінічного матеріалу (296 хворих на рак молочної залози (РМЗ) без віддалених метастазів на момент початку лікування) в дисертації представлено об'єктивне обґрунтоване рішення актуального питання онкомамології, яке дозволяє покращити найближчі та віддалені результати лікування хворих на РМЗ шляхом підвищення вірогідності інтра- і післяопераційної діагностики локо-реґіонарного розповсюдження пухлинного процесу за допомогою цитологічного методу дослідження. Розроблена методика інтраопераційної цитологічної оцінки розповсюдження пухлинного процесу, яка дозволяє хворим з початковою стадією РМЗ обґрунтувати можливість виконання радикального органозберігаючого хірургічного втручання в обсязі підшкірної мастектомії з одномоментним ендопротезуванням. Післяопераційно у 140 (55,1%±3,1%) із 254 хворих внутрішньоорганно виявлені пухлинні клітини (ПК) за межами пухлинного вузла, у 114 (44,9%±3,1%) хворих дисемінації ПК не виявлено. ПК знайдено у змиві з операційної рани у 23 (12,4%2,4%) із 186 пацієнток та у дренажній рідині у 14 (16,5%4,0%) із 85 хворих. При дослідженні цитологічного локо-реґіонарного розповсюдження виявлено, що на загальне 5-річне виживання хворих на РМЗ найбільше впливає наявність ПК у тканині молочної залози навколо пухлинного вузла (p=0,004) та в дренажній рідині (p=0,008); на безрецидивне 5-річне виживання - внутрішньоорганна дисемінація ПК (p<0,001) і наявність ПК у змиві з операційної рани та в дренажній рідині (p=0,04 і p<0,001, відповідно).

Ключові слова: рак молочної залози, цитологічні дослідження, локо-реґіонарне розповсюдження.

Аннотация

Скочиляс Т.Л. Прогностические факторы оценки локо-регионарной распространенности рака молочной железы. - Рукопись.

Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук по специальности 14.01.07 - онкология. - Донецкий национальный медицинский университет им. М.Горького МЗ Украины, Донецк, 2010.

На основании клинического материала (296 больных раком молочной железы (РМЖ) без отдаленных метастазов на момент начала лечения) в диссертации представлено объективное обоснованное решение актуального вопроса онкомаммологии, позволяющее улучшить ближайшие и отдаленные результаты лечения больных РМЖ путем повышения достоверности интра- и послеоперационной диагностики локо-регионарной распространенности опухолевого процесса посредством цитологического метода исследования.

Разработана методика интраоперационной цитологической оценки распространенности опухолевого процесса, позволяющая больным с начальной стадией РМЖ (T1N0M0) обосновать возможность выполнения органосохраняющего хирургического вмешательства в объеме подкожной мастэктомии с одномоментным эндопротезированием (Патент Российской Федерации №2179823 от 27.02.2002г.). В работе приведены результаты исследования 42 больных «ранним» РМЖ, прооперированных в ДОПЦ с помощью использования данного способа.

Выявлена связь между гистологической степенью злокачественности карциномы молочной железы и цитологической дифференцировкой опухоли (p<0,001). Между гистологическим и цитологическим методами исследования удаленных подмышечных лимфоузлов с целью обнаружения в них метастазов рака существует положительная корреляционная связь (p<0,01).

Послеоперационно у 140 (55,1%±3,1%) из 254 больных обнаружены опухолевые клетки (ОК) в ткани молочной железы, окружающей опухолевый узел, в одном или нескольких направлениях от опухоли, у 114 (44,9%±3,1%) больных - ОК не обнаружены. Внутриорганная диссеминация клеток рака в ткани молочной железы за пределами опухолевого узла зависит от клинической стадии заболевания на момент начала лечения, размера опухоли, ее гистологической степени злокачественности, количества подмышечных лимфоузлов с метастазами рака, состояния паренхимы молочной железы, т.е. наличия в ней фиброзно-кистозных изменений (во всех случаях p<0,001), а также от рецепторного статуса опухоли (p=0,005) и не зависит от возраста больной и цитологической дифференцировки опухоли (p=0,31 и p=0,06, соответственно).