Размещено на http://www.allbest.ru/

АКАДЕМІЯ МЕДИЧНИХ НАУК УКРАЇНИ

ДУ «ІНСТИТУТ ГЕМАТОЛОГІЇ ТА ТРАНСФУЗІОЛОГІЇ АМН УКРАЇНИ»

УДК 616.155.392 - 616.155.194

АВТОРЕФЕРАТ

дисертації на здобуття наукового ступеня кандидата медичних наук

ЗНАЧЕННЯ ЕРИТРОПОЕТИНУ В РОЗВИТКУ АНЕМІЧНОГО СИНДРОМУ ПРИ ГОСТРІЙ МІЄЛОЇДНІЙ ЛЕЙКЕМІЇ

14.01.31.- гематологія та трансфузіологія

БЕРЕЗЮК Ольга Михайлівна

Київ - 2011

Дисертацією є рукопис.

Робота виконана у Вінницькому національному медичному університеті ім. М.І. Пирогова

Науковий керівник Доктор медичних наук, професор Лановенко Іван Іванович, ДУ «Інститут гематології та трансфузіології АМН України», завідувач лабораторії патофізіології крові.

Офіційні опоненти:

доктор медичних наук, професор Видиборець Станіслав Володимирович, Національна медична академія післядипломної освіти ім. П.Л. Шупика МОЗ України, професор кафедри гематології та трансфузіології;

доктор медичних наук, професор Виговська Ярослава Іллівна, ДУ «Інститут патології крові та трансфузійної медицини АМН України», провідний науковий співробітник.

З дисертацією можна ознайомитись у бібліотеці ДУ «Інститут гематології та трансфузіології АМН України» (04060, м. Київ, вул. М. Берлінського, 12).

Вчений секретар спеціалізованої ради Г.П. Гащук

мієлоїдний анемія анемічний синдром

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність теми. У хворих на гостру мієлоїдну лейкемію (ГМЛ) анемія розвивається у патогенезі самого захворювання та прогресує в процесі цитостатичної терапії. Уже в дебюті захворювання анемічний синдром викликає численні патологічні ефекти, асоціюється з погіршенням якості життя, зниженням професійної та соціальної активності, погіршенням контролю над віддаленими результатами [Cella D. et al., 2004; Harper P., Littlewood T., 2005].

Анемія при ГМЛ за патогенетичною суттю є анемією злоякісного захворювання (АЗЗ). Важливими чинниками формування АЗЗ є взаємодія між пухлинними клітинами та імунною системою, активація макрофагів та підвищення експресії прозапальних цитокінів (ФНП, ІФН-,, ІЛ-1). Цитокіни сприяють скороченню життя еритроцитів, знижують вироблення ЕПО, порушують обмін заліза, пригнічують розвиток еритроїдного паростка в кістковому мозку (КМ) [Cooper A.C. et al., 2003; Weiss G., Goodnough L.T., 2005; Choi L. et al., 2000; Buck I. et al., 2009].

ЕПО є гемопоетичним цитокіном, функція якого полягає у стимулюванні проліферації та дозрівання еритроїдних клітин, гальмуванні їх апоптозу, регуляції обміну заліза, нейтралізації гальмівного впливу цитокінів на гемопоез [Fisher J.W., 2003; Гусєва С.А., Бебешко В.Г., 2005]. При ряді злоякісних захворювань (ЗЗ) крові виявлений зв'язок між розвитком анемії та неадекватним синтезом ЕПО [Kostova G., Siljanovski N., 2005; Weiss M. J., 2003].

Дослідження продукції ЕПО є актуальним питанням для формування цілісного уявлення про патогенез анемічного синдрому при гострих лейкеміях. Виявлення дефіциту ЕПО може стати підґрунтям для удосконалення протоколів лікування ГМЛ шляхом введення в них схеми застосування ЕПО для корекції анемії. При ЗЗ крові поширеною проблемою є акумуляція феритину, зниження утилізації заліза кістковим мозком внаслідок підвищення концентрації прозапальних цитокінів та зниження вироблення ЕПО [Theurl I. et al., 2006; Weiss G., Goodnough L.T. 2005]. Підвищення синтезу феритину може слугувати причиною виникнення гемосидерозу, дистрофічних та запальних процесів у тканинах [Aigner E. et al., 2010; Arosio P., Levi S., 2010; Ozment C.P., Turi J.L., 2009]. Отже, дослідження характеру порушень обміну заліза при ГМЛ та ролі неадекватної продукції ЕПО в цьому процесі є актуальною проблемою.

Патофізіологічною основою анемії є гіпоксія гемічного типу. Однак такий методологічний підхід до її дослідження, який передбачає визначення всіх показників кисневого режиму організму (КРО), оцінку ролі окремих ланок кисневотранспортної системи (КТС) у порушенні загального гомеостазу, в гематологічних дослідженнях не використовується. Це обмежує можливості вивчення механізмів лейкогенезу і патогенетичного обґрунтування корекції гіпоксичного синдрому (застосування переливань еритроцитарної маси, оксигенотерапії, антиоксидантів, препаратів метаболічної та кардіопротекторної дії) в гематології [Лановенко І.І., 2007].

При гемічній гіпоксії підтримка кисневого гомеостазу забезпечується активацією респіраторних, гемодинамічних та тканинних компенсаторних механізмів КТС. У певних умовах вони можуть виснажуватися, що призводить до декомпенсації КТС [Ke Q., Costa M., 2006; Kumar P., 2007; Lahiri S. et al., 2006]. На теперішній час практично відсутні роботи з дослідження гіпоксичного синдрому (ГС) при ГМЛ, тому актуальним завданням є вивчення компенсаторних можливостей та розвитку декомпенсації КТС, оцінка характеру та ефективності компенсаторних реакцій з боку ССС та тканин у залежності від ступеня важкості гемічної гіпоксії. Міокард є одним із найбільш чутливих до гіпоксемії органів [Essop M. F., 2007; Mani A. et al., 2005]. Порушення метаболізму міокарда при гіпоксії насамперед проявляється змінами біоелектричних властивостей [Naito Y. et al., 2009]. Вивчення електрокардіографічних порушень є важливим для вчасного виявлення предикторів фатальних станів та застосування адекватної патогенетичної терапії. Зв'язок із науковими програмами, планами, темами. Дисертаційна робота є фрагментом науково-дослідних робіт ДУ «Інститут гематології і трансфузіології АМН України»: «Дослідження ролі оксиду азоту та еритропоетину в генезі гіпоксичного синдрому при анеміях» (шифр теми АМН.Ф.03.05, № держреєстрації 0105U000818); «Дослідити роль глутатіону та оксиду азоту в ґенезі розвитку і компенсації гемічної гіпоксії» (шифр теми АМН.Ф.08.04, № держреєстрації 0108U000466).

Мета дослідження. Надати клініко-фізіологічне обґрунтування доцільності застосування ЕПО у хворих на ГМЛ на підставі патогенетичної характеристики анемічного та гіпоксичного синдромів, визначення активності та адекватності вироблення ендогенного ЕПО.

Завдання дослідження:

1. Дослідити особливості анемічного синдрому у хворих на ГМЛ за клінічними та клініко-лабораторними даними (гемограма, мієлограма, загальні біохімічні показники, метаболізм заліза, активність запального процесу).

2. Дослідити гіпоксичний синдром та кисневий режим організму у хворих на ГМЛ за показниками кисневотранспортної функції крові.

3. Оцінити характер та ефективність гемодинамічних та тканинних компенсаторних реакцій та функціонування КТС у цілому за умов анемії та гемічної гіпоксії у хворих на ГМЛ.

4. Дослідити активність ендогенного ЕПО у хворих на ГМЛ та протестувати гіпотезу неадекватного вироблення ЕПО шляхом порівняння його фактичної та належної продукції, відповідної даному рівню гемоглобіну.

5. Вивчити клініко-лабораторні особливості анемічного синдрому у хворих на ГМЛ з різною продукцією ЕПО.

6. Проаналізувати та статистично обґрунтувати участь ЕПО в розвитку анемічного синдрому при ГМЛ.

Об'єкт дослідження. Кров, кістковий мозок та кисневотранспортна система у хворих на ГМЛ.

Предмет дослідження. Анемічний та гіпоксичний синдроми, ендогенний ЕПО у хворих на ГМЛ в умовах протокольної ХТ.

Методи дослідження: клінічні (скарги, анамнез, оцінка об'єктивного статусу), лабораторні (гемограма, мієлограма, біохімічні показники, обмін заліза, ЕПО), клініко-фізіологічні (газовий склад та кислотно-основний стан крові), інструментальні (електрокардіографія, ехокардіографія), статистичні методи обробки результатів.

Наукова новизна роботи. Вперше надана комплексна клініко-фізіологічна характеристика анемічного та гіпоксичного синдромів, активності та адекватності продукції ендогенного ЕПО у хворих на ГМЛ.

Уперше описано анемічний синдром шляхом встановлення змін та взаємозв'язків основних показників периферичного та центрального еритрону, обміну заліза і біохімічних показників крові; проаналізовано вплив анемічного синдрому на якість життя хворих.

Уперше у хворих на ГМЛ визначено гіпоксичний синдром (ГС) за показниками кисневотранспортної функції крові, що відповідає гіпоксії гемічного та змішаного типів: артеріальна і венозна гіпоксемія, гіпоциркуляція, зменшення доставки кисню тканинам і споживання кисню, енергодефіцит, декомпенсований ацидоз комбінованого типу. З'ясовано, що тригерним фактором ГС була анемія (гемічна гіпоксія); недостатність гемодинамічних, кардіальних та тканинних компенсаторних механізмів призводила до формування гіпоксії змішаного типу.

Вперше у хворих на ГМЛ досліджено активність ЕПО у плазмі крові, визначено дефіцит продукції ЕПО стосовно належної у відповідь на гіпоксію, виявлено зв'язок дефіциту ЕПО з порушеннями метаболізму заліза, оцінено динаміку ендогенного ЕПО на фоні ХТ, встановлено значення неадекватної продукції ЕПО в розвитку анемії. Виявлена загальна закономірність достовірного зниження вмісту Hb, Ht, кількості Рт, клітинності еритроїдного ряду, збільшення MCV та MCH, а також вмісту сироваткового заліза (СЗ) і феритину (Фн) та зниження вмісту трансферину (Тф) при зростанні дефіциту ЕПО.

Практичне значення отриманих результатів. Запропоновано комплекс показників (обміну заліза, ЕПО), які можуть бути використані як додаткові критерії для оцінки анемічного синдрому при ГМЛ та визначення тактики подальшої його корекції. Обгрунтована висока інформативність визначення показника активності ЕПО та адекватності його продукції для прогнозування ступеня важкості анемічного синдрому.

Показана доцільність комплексної клініко-фізіологічної оцінки ГС при ГМЛ за показниками кисневотранспортної функції крові та кисневого режиму організму для кваліфікованого патогенетичного обґрунтування засобів корекції ГС (гемотрансфузії, ЕПО, оксигенотерапія, антиоксиданти, кардіопротекторні препарати). Доведена необхідність проведення моніторингу функціонального стану серця для вчасного виявлення предикторів фатальних порушень ритму та провідності, скоротливої функції, що потребують кардіопротекторної корекції.

Надане патогенетичне обґрунтування доцільності корекції анемічного та гіпоксичного синдромів за допомогою ЕПО.

Особистий внесок здобувача. Автором особисто проведено патентний пошук, сформульована ідея роботи, визначена актуальність, підібрані і проаналізовані літературні джерела. Розроблено дизайн дослідження, самостійно освоєні методики для виконання поставлених завдань, сформовані групи спостереження. Підбір хворих, моніторинг, отримання біологічного матеріалу здійснювалось за допомогою працівників відділення гематології ВОКЛ ім. М.І. Пирогова (завідувач відділення - Олійник А.А.). Лабораторні дослідження крові, кісткового мозку проводились у лабораторії ВОКЛ ім. М.І. Пирогова, лабораторії «Sinevo», лабораторії патофізіології крові, а також у лабораторії профілактики СНІДу та СНІД-асоційованих інфекцій (завідувач Захаренко О.С.) ДУ «Інститут гематології та трансфузіології АМН України». Дисертантом особисто проведено аналіз одержаних даних, написано всі розділи роботи, сформульовано висновки та практичне значення результатів дослідження.

Апробація результатів дисертації. Матеріали роботи оприлюднені та обговорені на Міжнародному медичному конгресі студентів і молодих вчених (Тернопіль, 2005), на Всеукраїнській науково-практичній конференції «Актуальні питання діагностики та лікування захворювань крові» (Яремча, 2008), на 14 університетській науково-практичній конференції молодих вчених та фахівців (Вінниця, 2008), на Подільській міжрегіональній науково-практичній конференції (Вінниця, 2008), на Всеукраїнській науково-практичній конференції «Анемічний синдром в клініці внутрішніх хвороб» (Івано-Франківськ, 2008), на V з'їзді гематологів та трансфузіологів України (Вінниця, 2009), на медичному форумі (Київ, 2009), на обласній конференції гематологів та райтерапевтів (Вінниця, 2010), на науково-практичній конференції «Сучасні досягнення медичної науки» (Київ, 2010).

Публікації. За матеріалами дисертації опубліковано 15 наукових праць: 7 статей, з них - 6 у фахових журналах і збірниках, рекомендованих ВАК України, та 8 тез доповідей на наукових конференціях.

Структура та обсяг дисертації. Робота складається із вступу, огляду літератури, матеріалів та методів досліджень, трьох розділів власних досліджень, аналізу та узагальнення результатів досліджень, висновків, практичних рекомендацій, списку використаних літературних джерел, з яких 27 вітчизняних та 181 іноземне. Дисертаційна робота викладена на 167 сторінках машинописного тексту, містить 28 таблиць та 9 рисунків.

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ

Матеріали та методи дослідження. Обстежено 60 хворих на ГМЛ, які перебували на стаціонарному лікуванні у гематологічному відділенні Вінницької обласної клінічної лікарні ім. М.І. Пирогова. Діагноз ГМЛ був встановлений згідно з робочою класифікацією франко-американо-британської групи (FAB). Вік хворих становив від 17 до 59 років, середній вік складав (44,25±1,60) років. Серед пацієнтів було 34 чоловіки та 26 жінок.

При обстеженні пацієнтів проводили збір анамнестичних даних, скарг, огляд, обстеження методами пальпації, перкусії та аускультації з використанням класичних методик.

Проводили лабораторне дослідження крові, яке включало підрахунок кількості еритроцитів (Ер), ретикулоцитів (Рт), визначення вмісту гемоглобіну (Нb) та визначення гематокриту (Нt). Вивчали показники мієлограми та еритробластограми. Виконували стандартне біохімічне дослідження крові. Визначали вміст сироваткового заліза (СЗ), феритину (Фн), трансферину (Тф). Продукцію ендогенного еритропоетину (ЕПО) визначали за показником його біологічної активності у плазмі крові за допомогою методу імуноферментного аналізу. Газовий склад та кислотно-основний стан крові досліджували за допомогою газоаналізатора УГ-2 (Росія).

З метою вивчення кардіогемодинаміки проводили ЕхоКГ за допомогою ехокардіографу МУLАB 25 (Італія). Електрокардіографію проводили за стандартною методикою у 12 відведеннях на електрокардіографі “Юкард-200” (Україна).

Групу контролю складали практично здорові мешканці Вінницької області в кількості 31 особи (15 чоловіків та 16 жінок). Середній вік представників контрольної групи становив (40,13 ± 2,12) років.

Результати досліджень оброблені за допомогою методів варіаційної статистики, кореляційного та регресійного аналізів і математичної моделі часових та перехресних серій (МЧПС). Статистичні підрахунки проводили за допомогою програми Excel.

Результати досліджень та їх обговорення. Клініко-лабораторне дослідження анемічного синдрому. Анемічний синдром у хворих на ГМЛ маніфестував скаргами гіпоксичного характеру, які включали загальну слабкість, втомлюваність, зниження швидкості мислення, погіршення концентрації уваги та пам'яті, головний біль, запаморочення, емоційну лабільність, сонливість, шум у вухах, мушки перед очима, серцебиття, біль у ділянці серця, задишку, зниження апетиту та нудоту. Частота виявлених скарг у пацієнтів із середнім ступенем важкості анемії (група 2) достовірно перевищувала частоту таких скарг пацієнтів з легкою анемією (група 1) та була достовірно нижчою в порівнянні з частотою скарг пацієнтів з важкою анемією (група 3) (Р<0,05). Сукупність цих симптомів значною мірою характеризує якість життя, - отже, анемічний синдром достовірно знижував якість життя пацієнтів із ГМЛ.

При вивченні показників периферичного еритрону було встановлено, що на початку дослідження діагностувалася нормоцитарна, нормохромна та гіпорегенераторна анемія середнього ступеня важкості. Рівень Нb (79,05±2,23) г/л, кількість Ер (2,68±0,09)Ч10¹²/л, Рт (2,28±0,20) %о та Нt (24,58±0,78) % були достовірно нижчими в порівнянні з групою контролю (Р<0,05). Середній об'єм еритроцитів (МСV) складав (92,42±0,64) фл та достовірно перевищував показник групи контролю (Р<0,05), а середній вміст гемоглобіну в еритроциті (MCH) складав (29,91±0,25) пг та був достовірно нижчим у порівнянні зі здоровими особами (Р<0,05). Показники периферичного еритрону погіршувалися після ХТ: вміст Нb, кількість Ер, Рт та Нt достовірно знижувалися на 8,26; 13,43; 58,77 та 9,89 %, відповідно (Р<0,05). Показники МСV та MCH достовірно підвищувалися в порівнянні з початковим станом на 4,05 та 5,78 % (Р<0,05). Діагностували макроцитарну, нормохромну та гіпорегенераторну анемію середнього ступеня важкості. Зростання МСV, MCH у хворих на ГМЛ може свідчити про переважне порушення проліферативних процесів та менш виражене пригнічення синтезу Нb, що може бути наслідком дії ХТ, впливу прозапальних цитокінів та дефіциту вітамінів В₉, В₁₂ та ЕПО.

На 14 добу дослідження реєструвалося недостовірне зростання вмісту Нb, кількості Ер і Нt (Р>0,05) та достовірне зростання кількості Рт; достовірне зниження МСV та MCH у порівнянні з періодом після ХТ (Р<0,05). На 21 добу спостерігалося досить інтенсивне відновлення периферичного еритрону. Достовірно зростали рівень Нb, кількість Ер та Рт, Нt (Р<0,05) у порівнянні з попереднім періодом, а МСV та MCH достовірно знижувалися (Р<0,05). На 28 добу дослідження тривали достовірне підвищення вмісту Нb, Нt, кількості Ер і Рт (Р<0,05) та недостовірне зниження МСV та MCH в порівнянні з 21 добою дослідження (Р>0,05). Діагностувалася нормоцитарна, нормохромна та норморегенераторна анемія легкого ступеня.

При аналізі мієлограм у хворих на ГМЛ на початку дослідження було виявлено значну інфільтрацію КМ бластами, вміст яких коливався від 40,60 до 96,00 %. Відносна кількість клітин еритрону складала (4,74±0,50) %, абсолютна кількість - (6,99±0,76)Ч10⁹/л. При дослідженні мієлограми на 14 добу було діагностовано стан гематологічної ремісії. В цей період спостерігалося достовірне падіння кількості мієлокаріоцитів та бластів у порівнянні з періодом до ХТ (Р<0,05). Хоча відносна кількість еритроїдних клітин достовірно зростала в 2,89 разу, абсолютна кількість клітин центрального еритрону достовірно знижувалась у 1,83 разу (Р<0,05). На 21 добу дослідження спостерігалося відновлення КМ: достовірно зростала кількість мієлокаріоцитів, бластів, відносна та абсолютна кількість еритроїдних клітин у порівнянні з 14 добою (Р<0,05). На 28 добу дослідження зберігалася гематологічна ремісія. Тривало достовірне зростання загальної клітинності КМ, кількості бластів та відносної і абсолютної кількості клітин еритроїдного ряду в порівнянні з 21 добою (Р<0,05). Відносна кількість клітин еритрону складала (32,28±0,78) %, а абсолютна - (11,18±0,45)Ч10¹²/л.

При оцінці співвідношення клітин різного ступеня зрілості в динаміці дослідження було встановлено, що до проведення ХТ в еритроїдному паростку достовірно переважали поліхроматофільні нормоцити, на 14 та 21 добу дослідження - базофільні нормоцити, на 28 добу знову починали достовірно переважати поліхроматофільні нормоцити (Р<0,05). Між відносною кількістю клітин еритроїдного ряду та вмістом Нb у період до ХТ був виявлений прямий достовірний зв'язок (r=0,74; Р<0,05). На 14, 21 та 28 добу дослідження кореляційний зв'язок між відносною кількістю клітин еритроїдного ряду та рівнем Нb залишався прямим та достовірним (r=0,87, Р<0,05; r=0,81, Р<0,05; r=0,54, Р<0,05, відповідно). Для оцінки ролі бластної метаплазії КМ в розвитку анемії було досліджено кореляційний зв'язок між кількістю бластів та відносною кількістю клітин еритроїдного ряду. Був виявлений достовірний зворотний зв'язок (r=-0,24, Р<0,05).

При аналізі біохімічних показників у хворих на ГМЛ протягом усього періоду дослідження не було виявлено значного дефіциту пластичних факторів, ознак гемолізу, порушень функції печінки та нирок, тобто факторів, що могли б брати участь у формуванні анемії. В той же час на фоні поглиблення анемії спостерігалося достовірне підвищення вмісту АЛТ, натрію, фібриногену, СРБ та зниження вмісту цукру, калію та тригліцеридів. Виявлені кореляційні зв'язки між рівнем Нb та вмістом АЛТ (r=-0,60, Р<0,05 - до ХТ; r=-0,51, Р<0,05 - після ХТ), цукру (r=0,34, Р<0,05 - до ХТ), натрію (r=-0,66, Р<0,05 та r=-0,69, Р<0,05 - до та після ХТ, відповідно), калію (r=0,44, Р<0,05 та r=0,23, Р<0,05 - до та після ХТ, відповідно), тригліцеридів (r=0,37, Р<0,05 - до ХТ). Тенденцію до зростання вмісту АЛТ на фоні зниження рівня Нb можна пояснити активацією апоптозу гепатоцитів в умовах гіпоксії за рахунок оксидативного стресу. Тренд до зниження вмісту глюкози при поглибленні анемії може бути пов'язаний з активацією менш ефективного анаеробного гліколізу в порівнянні з аеробним окисленням глюкози та швидким виснаженням її запасів. Тенденцію до зниження вмісту натрію та підвищення рівня калію можна пояснити компенсаторною активацією в умовах гіпоксії ренінангіотензинальдостеронової системи. Зниження вмісту тригліцеридів на фоні зниження Hb може бути пов'язане з індукцією ліполізу та окисленням жирних кислот як додаткових джерел енергії в умовах зниження запасів глюкози.

Для оцінки участі імунної системи в розвитку анемії визначали вміст фібриногену та СРБ. До проведення ХТ вміст фібриногену та частота виявлення СРБ достовірно відрізнялися від показників групи контролю (Р<0,05). Вміст фібриногену тісно корелював із рівнем Hb (r=-0,58, Р<0,05 та r=-0,60, Р<0,05 - до та після ХТ, відповідно). Частота виявлення СРБ у пацієнтів 2-ї групи достовірно переважала частоту виявлення цього білка серед пацієнтів 1-ї групи та була достовірно нижчою, ніж у пацієнтів 3-ї групи (Р<0,05). Зростання вмісту фібриногену та СРБ, ймовірно, було проявом системної активації імунної системи, яка безпосередньо або через гальмування синтезу ЕПО пригнічувала еритропоез.

У пацієнтів з ГМЛ спостерігалися порушення метаболізму заліза. Вміст СЗ достовірно переважав контрольний показник протягом усього дослідження (Р<0,05). Синтез Тф був достовірно зниженим відносно показника групи контролю на всіх етапах дослідження; найнижчий рівень продукції Тф спостерігався після ХТ (Р<0,05). Зниження рівня Нb достовірно корелювало зі зниженням синтезу Тф (Р<0,05). Вироблення Фн було достовірно підвищене у порівнянні з контрольним показником протягом усього дослідження (Р<0,05). Максимальний вміст Фн визначався після ХТ. Рівень Фн до ХТ складав (398,40±32,13) нг/мл, а після ХТ - (685,67±31,48) нг/мл. Зниження рівня Нb достовірно корелювало із зростанням синтезу Фн (Р<0,05).

Таким чином, у хворих на ГМЛ розвивалася нормоцитарна, нормохромна, гіпорегенераторна анемія, яка прогресувала після ХТ. Достовірне зростання МСV та МСН в порівнянні з контрольним показником, особливо після ХТ, та при зниженні Нb могли свідчити про наявність переважного пригнічення проліферації клітин еритроїдного ряду та незначне гальмування синтезу Нb. Це може бути наслідком дії ХТ, дефіциту ЕПО, дії гемосупресорних цитокінів. У формуванні анемічного синдрому при ГМЛ мало значення пригнічення центрального еритрону за рахунок бластної метаплазії та, можливо, за рахунок активації імунної системи. Формування анемічного синдрому в пацієнтів із ГМЛ корелювало з перевантаженням організму залізом.

Дослідження гіпоксичного синдрому. Клініко-фізіологічну характеристику ГС проводили за показниками кисневотранспортної функції (КТФ) крові. Основні з них: напруга кисню в артеріальній і змішаній венозній крові - РаО₂, РvО₂, мм рт. ст.; киснева ємкість крові - СmaxО₂, об.%; вміст кисню в артеріальній і змішаній венозній крові - СаО₂, СvО₂, об.%; артеріовенозна різниця за киснем - аvDО₂, об.%; хвилинний об'єм крові - ХОК, л/хв; об'ємна швидкість транспорту кисню артеріальною та змішаною венозною кров'ю - VаО₂, VvО₂, мл/хв; споживання кисню тканинами - VО₂, мл/хв; співвідношення доставки кисню до його споживання - VаО₂/VО₂ (SCR), відн. од.; напруга вуглекислого газу в артеріальній і змішаній венозній крові - РаСО₂, РvСО₂, мм рт. ст.; рН артеріальної та змішаної венозної крові - рНа, рНv.

Встановлено, що у хворих на ГМЛ анемічний синдром був тригерним фактором розвитку порушень кисневого режиму організму з формуванням гіпоксії гемічного типу, основними патофізіологічними проявами якої були: зменшення кисневої ємкості крові, артеріальна і венозна гіпоксемія.

Середні значення РаО₂ та РvО₂ до ХТ були достовірно нижчими у порівнянні зі здоровими особами на 19,19 та 28,06 %, відповідно, а після ХТ - на 27,44 та на 37,26 %, відповідно (Р<0,05). Після ХТ на фоні падіння рівня Нb, показники достовірно знизилися на 10,21 та 12,79 % в порівнянні з початковим станом (Р<0,05). Між показниками РаО₂ та Hb до та після ХТ простежувався прямий сильний кореляційний зв'язок (r=0,93, Р<0,05 - до ХТ; r=0,99, Р<0,05 - після ХТ). Показники CaO₂ та CvO₂ до ХТ були достовірно нижчими за середнє значення показника групи контролю на 44,36 та 65,10 %, відповідно (Р<0,05), а після ХТ - на 46,85 та на 68,76 % нижчими в порівнянні зі здоровими особами (Р<0,05).

Показники РаСО₂ та РvСО₂ у хворих на ГМЛ у початковому стані недостовірно зростали на 3,28 та 2,66 % в порівнянні з групою контролю (Р > 0,05). Після ХТ спостерігалося значне та достовірне зростання РаСО₂ та РvСО₂ як у порівнянні з нормою, так і в порівнянні з початковим станом (Р<0,05). Це свідчить про недостатність елімінації СО₂ респіраторною системою до та після ХТ.

Адекватною та ранньою реакцією на гіпоксемію є зростання ЧСС та ХОК. Однак ударний об'єм (УО), короткочасно підвищуючись, як правило, в подальшому підтримується на фізіологічному рівні або дещо знижується.

У хворих на ГМЛ відповідні реакції гемодинамічного типу виявлялися достовірним зростанням середнього значення ЧСС на 18,28 % до проведення ХТ та на 22,66 % - після ХТ в порівнянні з контрольним показником (Р<0,05). У той же час спостерігалося достовірне зниження УО до та після ХТ - відповідно, на 31,29 та 37,98 % (Р<0,05). Достовірно знижувався і стандартизований показник УО - ударний індекс (УІ). До ХТ середнє значення УІ було нижчим у порівнянні зі значенням УІ групи контролю на 31,70 %, а після ХТ різниця складала 38,39 % (Р<0,05).

Відзначалося достовірне зниження головних показників насосної функції серця: ХОК, СІ, ФВ як до, так і після ХТ в порівнянні з групою контролю. Середній показник ХОК у хворих на лейкемію був достовірно нижчим від контрольного значення на 19,04 % до ХТ та на 24,58 % після лікування (Р<0,05). При аналізі змін стандартизованого показника ХОК - серцевого індексу (СІ) - було виявлено достовірне зниження на 19,67 % у пацієнтів до ХТ та на 25,33 % - після ХТ в порівнянні з нормою (Р<0,05). Показник ФВ був достовірно знижений до та після ХТ на 10,97 та 16,13 % в порівнянні з групою контролю (Р<0,05). Спостерігалося погіршення роботи серця, про що свідчило падіння робочого індексу лівого шлуночка (РІЛШ) та робочого ударного індексу лівого шлуночка (РУІЛШ). Зокрема, середнє значення РІЛШ до ХТ знижувалося на 17,87 % (Р>0,05), а після ХТ - на 27,50 % в порівнянні з групою контролю (Р<0,05). Показник РУІЛШ знижувався до та після ХТ на 29,17 та 39,58 % в порівнянні з контролем (Р<0,05). Отже, у хворих на ГМЛ при середньому ступені важкості анемії компенсаторні реакції кардіогемодинаміки характеризувалися підвищенням хронотропної функції серця, тоді як інотропна функція знижувалася.

За даними ЕКГ, тахікардія у хворих на ГМЛ виникала до проведення ХТ з частотою 66,67 %, а після ХТ - 76,67 %. Спостерігалося достовірне зростання її реєстрації при зниженні Нb (Р<0,05).

В обстежуваних пацієнтів виявлялися деформації зубця Т, спостерігалося достовірне зростання частоти цієї ознаки при поглибленні анемії (Р<0,05). Досить поширеним симптомом на ЕКГ було зниження сегмента ST до 1 мм, частота виявлення якого зростала при поглибленні анемії (Р<0,05). Порушення провідності по ПНПГ до та після ХТ виникали в 1,81 та 2,07 разу недостовірно частіше, ніж у здорових осіб (Р>0,05). Порушення внутрішньошлуночкової провідності до ХТ фіксувались у 10,00 % пацієнтів, а після ХТ - у 18,33 % хворих. Частота наявності цього симптому після ХТ достовірно переважала виявлення показника у групі контролю (Р<0,05). Надшлуночкова аритмія зустрічалася до та після ХТ в 10,00 та 15,00 % осіб, частота виявлення даної аритмії після ХТ була достовірно вищою, ніж у контрольній групі (Р<0,05). Шлуночкова аритмія реєструвалась до та після ХТ у 3,33 та 8,33 % хворих. Фіксувалося недостовірне зростання частоти виявлення цих видів аритмій при поглибленні анемії (Р>0,05).

Середнє значення інтервалу QT до та після ХТ достовірно перевищувало показник групи контролю (Р<0,05). Середній показник QT disp достовірно зростав на 26,72 % до ХТ та на 29,65 % після ХТ в порівнянні зі здоровими особами (Р<0,05). Виявлено, що в умовах гіпоксії при ГМЛ насамперед страждало праве передсердя (ПП). Середнє значення амплітуди зубця Р достовірно перевищувало середній показник групи контролю на 12,09 та 14,42 % до та після ХТ, відповідно (Р<0,05). Спостерігалося зростання часу активації ПП до та після ХТ на 66,67 % в порівнянні з контролем (Р<0,05). Тривалість інтервалу QT, значення QT disp, часу активації ПП достовірно зростали при поглибленні анемії (Р<0,05).

Сукупність порушень електричної активності та скоротливої функції серця слід кваліфікувати як синдром гіподинамії міокарда. Таким чином, у хворих на ГМЛ виявлено розвиток гіподинамічного режиму кровообігу (гіпоциркуляції), в основі якого лежить гіподинамія міокарду.

Важливим компенсаторним механізмом в умовах гіпоксії є збільшення об'ємної швидкості транспортування кисню тканинам. У реалізації цього механізму вагому роль відіграє зростання ХОК та периферична вазодилатація. Однак у хворих на ГМЛ, навпаки, визначалося достовірне зменшення ХОК та зростання загального периферичного опору судин (ЗПО). До ХТ показник ЗПО достовірно зростав у порівнянні з групою контролю на 28,81 %, а після ХТ - на 30,45 % (Р<0,05). При цьому артеріальний тиск при ГМЛ значно не змінювався.

У зв'язку з падінням ХОК та розвитком гіпоксемії відбувалося зниження швидкості транспортування кисню артеріальною та венозною кров'ю (VaO₂, VvO₂). Середні значення показників VaO₂, VvO₂ були достовірно зниженими до ХТ на 54,79 та 70,56 %, відповідно, в порівнянні зі здоровими особами, а після ХТ були достовірно нижчими від показника групи контролю на 58,21 та 74,11 %, відповідно (Р<0,05). Отже, зниження ХОК та підвищення ЗПО судин призвело до зниження об'ємної швидкості руху крові, а в поєднанні зі зменшенням СaO₂ та СvO₂ -відповідно, до зниження VaO₂ та VvO₂.

Одним із компенсаторних механізмів при гіпоксії є зростання вилучення тканинами кисню з крові, що здійснюється за рахунок посилення дисоціації оксигемоглобіну в тканинах. Ознакою такої компенсаторної реакції є зростання артеріовенозної різниці за киснем (avDO₂) та показника споживання кисню тканинами (VO₂). У хворих на ГМЛ спостерігалося достовірне зростання середнього значення avDO₂ до та після ХТ - на 16,32 та 17,48 %, відповідно (Р<0,05). Середнє значення показника VO₂ з розрахунку на одиницю маси тіла достовірно знижувалося на 12,83 % до ХТ (Р>0,05) та на 15,74 % після ХТ (Р<0,05).

Функціонування КРО тісно пов'язане з активністю тканинного метаболізму, інформативною характеристикою якого є також кислотно-основний стан (КОС) крові. рН артеріальної та венозної крові у хворих на ГМЛ достовірно знижувався як до, так і після ХТ у порівнянні з контролем (Р<0,05), тобто розвивався ацидоз. Враховуючи участь метаболічних та респіраторних компонентів у його формуванні, ацидоз можна трактувати як змішаний. Як результат, до та після ХТ розвивався декомпенсований ацидоз змішаного типу. Тобто, у хворих на ГМЛ при розвитку анемії середнього ступеня важкості спостерігалася неефективність компенсаторних механізмів, спрямованих на підтримання КРО.

Інтегральним показником функціонування тканинних механізмів кисневого каскаду, КТФ крові та КТС в цілому є співвідношення доставки кисню до його споживання - SCR. Падіння у хворих на ГМЛ середнього значення даного показника до (1,95±0,13) відн. од. у початковому стані та до (1,80±0,09) відн. од. після ХТ свідчить про декомпенсацію кисневотранспортної системи.

За допомогою регресійного аналізу було визначено, що мінімальний вміст гемоглобіну крові, при якому ще можлива компенсація КТС, становить 82,30 г/л.

Таким чином, у хворих на ГМЛ з анемічним синдромом спочатку розвивається гіпоксія гемічного типу, до якої, внаслідок порушень КТФ крові, приєднується розвиток гіпоксії тканинного типу та формується гіпоксія змішаного типу.

Дослідження продукування ЕПО у хворих на ГМЛ та з'ясування його участі в розвитку анемічного синдрому

На початку дослідження середнє значення активності ЕПО в групі досліджуваних пацієнтів (ЕПОф) достовірно перевищувало показник групи контролю в 15,38 разу (Р<0,05). Після ХТ та на 14 добу спостерігалося недостовірне зростання активності ЕПО в порівнянні з початковим станом (Р>0,05). На 21 та 28 добу дослідження відзначалося падіння активності ЕПО, а середні значення даного показника були достовірно нижчі від початкового значення (Р<0,05). Значне підвищення активності ЕПО у хворих на ГМЛ можна пояснити формуванням гіпоксії, яка є основним індуктором вироблення ЕПО в нирках.

Для оцінки адекватності синтезу ЕПО у пацієнтів з ГМЛ активність ЕПОф порівнювалась із належною активністю ЕПО (ЕПОн) в осіб з постгеморагічною анемією по відношенню до одного й того ж рівня Нb. ЕПОн розраховувався за графіком лінійної логарифмічної регресії, який описує залежність ЕПО від рівня Нb. Графік функції виражається формулою: у=90000е^-0,066x, де у - активність ЕПО, а х - рівень Нb. Було розраховано дефіцит продукції ЕПО за формулою: 100 % -ЕПОф/ЕПОн Ч 100%.

Середнє значення дефіциту ЕПО до ХТ складало (45,48 + 3,98) %. Після ХТ дефіцит ЕПО достовірно зріс на 15,56 %, на 14 добу був достовірно вищим від початкового показника на 10,24 % (Р<0,05), на 21 добу дефіцит ЕПО був недостовірно нижчим за початкове значення на 2,28 % (Р>0,05), а на 28 добу - на 10,91 % достовірно нижчим від показника до ХТ (Р<0,05). Неадекватне вироблення ЕПО у пацієнтів із ГМЛ може бути наслідком модулюючого впливу прозапальних цитокінів.

Таблиця 1 Динаміка фактичної активності та дефіциту ЕПО у хворих на ГМЛ (M ± m)

Примітка. * - Р<0,05 (порівняння з початковим станом).

Однак усі пацієнти до проведення ХТ мали різну здатність до синтезу ЕПО. Хворі, які не мали дефіциту ЕПО або у яких дефіцит продукції ЕПО до ХТ складав від 0 до 14,99 %, були віднесені до групи А; пацієнти з дефіцитом ЕПО від 15,00 до 84,99% - до групи В, а з дефіцитом 85,00 % та вище - до групи С.

До проведення ХТ у 12 пацієнтів, які складали групу А, дефіцит ЕПО становив (2,17 ± 0,65) %. У 41 пацієнта групи В середнє значення дефіциту ЕПО складало (49,21 ± 2,94) %, а у 7 пацієнтів групи С - (97,87 ± 0,47) %. Після проведення ХТ у всіх пацієнтів реєструвався дефіцит ЕПО. На всіх наступних етапах дослідження дефіцит ЕПО у пацієнтів групи В достовірно перевищував відповідний показник у групі А, а дефіцит ЕПО у групі С достовірно перевищував даний показник в групі В (Р<0,05). Початковий дефіцит ЕПО позначився на динаміці показників мієлограми, гемограми та на порушенні обміну заліза в подальшому, що може свідчити про прогностичну цінність початкового дефіциту ЕПО.

У пацієнтів групи А протягом усього дослідження фіксувалася анемія легкого ступеня; у пацієнтів групи С - важка анемія, і тільки на 21 та 28 добу - анемія середнього ступеня важкості; у пацієнтів групи В реєструвалася анемія середнього ступеня важкості, і тільки після ХТ - важка анемія, а на 28 добу - анемія легкого ступеня. Середнє значення MCV у пацієнтів групи С достовірно перевищувало відповідний показник групи А впродовж усього дослідження, а у пацієнтів групи В - до ХТ, на 14 та 28 добу (Р<0,05). Була виявлена тенденція до зростання MCH при поглибленні дефіциту ЕПО. Середнє значення MCH у пацієнтів групи С достовірно переважало відповідний показник у групі А впродовж дослідження, у групі В - на всіх етапах дослідження, окрім 28 доби (Р<0,05). Максимальне середнє значення MCV та MCH фіксувалось у пацієнтів групи С після ХТ. Кількість Рт протягом всього дослідження у пацієнтів групи В та С була достовірно нижчою в порівнянні з групою А (Р<0,05). У пацієнтів групи А кількість Рт досягла нормативних значень на 14 добу, у пацієнтів груп В - на 21 добу, а в групі С - навіть на 28 добу була достовірно нижчою за контрольний показник (Р<0,05).

Абсолютна кількість клітин еритроїдного паростку КМ у пацієнтів групи А впродовж дослідження достовірно перевищувала відповідний показник у групах В та С (Р<0,05). В групі В абсолютна кількість клітин еритрону достовірно перевищувала відповідний показник у групі С на всіх етапах дослідження, окрім 14 доби (Р<0,05).

Вміст СЗ у пацієнтів груп В та С достовірно перевищував показник групи А впродовж дослідження (Р<0,05). Максимальне середнє значення рівня СЗ було зафіксоване у пацієнтів групи С на 14 добу дослідження. На 28 добу вміст СЗ у пацієнтів групи А був недостовірно нижчим, ніж у контрольній групі (Р<0,05), а в пацієнтів груп В та С достовірно перевищував показник групи порівняння (Р<0,05). Вміст Тф у пацієнтів груп В та С був достовірно нижчим у порівнянні з відповідним показником групи А впродовж дослідження (Р<0,05). Найнижче середнє значення вмісту Тф було зареєстроване у пацієнтів групи С після ХТ. Продукція Фн впродовж дослідження у пацієнтів груп В та С була достовірно вищою, ніж у пацієнтів групи А (Р<0,05). Максимальний синтез Фн спостерігався у пацієнтів групи С після ХТ. Вміст Фн груп А, В та С достовірно перевищував показник групи контролю на всіх етапах дослідження, окрім пацієнтів групи А до ХТ (Р<0,05).

Була виявлена синхронність змін стану імунної активації та дефіциту ЕПО. В групах пацієнтів В та С частота виявлення СРБ достовірно перевищувала частоту детектування цього протеїну у групі А (Р<0,05), а в групі С частота виявлення СРБ достовірно переважала даний показник у групі В (Р<0,05). На кінець дослідження у пацієнтів групи А СРБ не виявлявся, тоді як у пацієнтів груп В і С продовжував реєструватись. Вміст фібриногену до та після ХТ у пацієнтів груп С та В достовірно перевищував показник групи А (Р<0,05).

Обстежувані пацієнти груп В та С отримували достовірно більший об'єм гемотрансфузій на кожному етапі дослідження в порівнянні з групою А (Р<0,05). На 28 добу пацієнти групи А вперше не потребували переливання еритроцитарної маси, в той час як у інших пацієнтів зберігалась потреба в гемотрансфузіях.

Для пацієнтів груп А, В та С були розраховані середні значення показників гемограми, мієлограми, біохімічних маркерів запалення, показників обміну заліза за весь період дослідження. Рівні Hb у групах пацієнтів А, В і С складали (96,65±1,37), (77,96±0,79) та (69,51±2,21) г/л, відповідно, та були достовірно нижчими в порівнянні з групою контролю (Р<0,05). Середнє значення вмісту Hb в групі А достовірно перевищувало відповідний показник груп В та С, а в групі В достовірно перевищувало даний показник групи С (Р<0,05). Кількість Рт у пацієнтів групи А була достовірно вищою, ніж у групах В та С, а в групі В - достовірно більшою, ніж у групі С (Р<0,05). MCV та MCH достовірно відрізнялися між групами А, В та С, зростаючи при поглибленні дефіциту ЕПО (Р<0,05).

При поглибленні дефіциту ЕПО у пацієнтів із ГМЛ спостерігалося достовірне зниження рівня Нb, кількості Рт, достовірне зростання MCV, MCH. Зростання MCV та MCH може свідчити про порушення проліферації клітин та збереження здатності до синтезу Нb, що може бути наслідком дефіциту ЕПО, впливу гемосупресорних цитокінів та ХТ.

При аналізі мієлограм виявлялася тенденція до зменшення клітинності еритроїдного паростка при поглибленні дефіциту ЕПО. У пацієнтів груп В (6,58±0,29)Ч10⁹/л та С (4,46±0,55)Ч 10⁹/л середнє значення відносної та абсолютної кількості клітин еритроцитарного паростка було достовірно нижчим у порівнянні з середнім значенням відповідного показника групи А (11,28±0,77)Ч10⁹/л (Р<0,05). У пацієнтів групи А спостерігалось переважання серед еритроїдних клітин поліхроматофільних нормоцитів (Р > 0,05), а у пацієнтів груп В та С - базофільних нормоцитів, більш виражене у пацієнтів групи С (Р<0,05).

Вивчення показників обміну заліза показало, що продукція Фн у пацієнтів груп А (250,65±18,85) нг/мл, В (473,51±14,39) нг/мл та С (730,20±52,59) нг/мл достовірно перевищувала відповідний показник у представників групи контролю (96,29±9,62) нг/мл. Синтез Тф був достовірно нижчим у хворих груп А (2,10±0,04) г/л, В (1,88+0,02) г/л та С (1,61±0,04) г/л в порівнянні із групою контролю (2,65±0,08) г/л. Рівень СЗ тільки у групах В та С достовірно перевищував даний показник у здорових осіб (Р<0,05). Вміст Фн та СЗ у пацієнтів груп В та С достовірно переважав відповідний показник групи А, а у пацієнтів групи С - показник групи В (Р<0,05). Середнє значення вмісту Тф у пацієнтів групи В та С було достовірно нижчим у порівнянні з відповідним показником у групі А, а в групі С - нижчим, ніж у групі В (Р<0,05). Зростання продукції Фн та зниження Тф при поглибленні дефіциту ЕПО може бути пояснено зростанням активності прозапальних цитокінів, які здатні знижувати вироблення ЕПО та підсилювати синтез Фн.

Між групами пацієнтів А, В та С спостерігалася достовірна різниця частоти виявлення СРБ із зростанням останньої від групи А (16,67 %) до групи В (55,49 %) та групи С (67,86 %) (Р<0,05). Вміст фібриногену в пацієнтів груп А (3,24±0,10) г/л, В (3,92±0,08) г/л та С (4,39±0,23) г/л достовірно перевищував даний показник у групі контролю (2,77±0,12) г/л (Р<0,05). Рівень фібриногену в групах В та С достовірно перевищував відповідний показник у групі А (Р<0,05). Активація імунної системи поєднувалася зі зростанням дефіциту ЕПО. Гальмування продукування ЕПО та формування відносного його дефіциту під дією прозапальних цитокінів макрофагів та лімфоцитів є однією з ланок АЗЗ.

Потреба в еритроцитарній масі була максимальною у пацієнтів групи С - (360,20±28,02) мл на особу та достовірно перевищувала показники групи А (183,57±11,91) мл та В - (32,98±10,57) мл на особу (Р<0,05).

З метою більш об'єктивної оцінки детермінації показників гемограми та мієлограми дефіцитом ЕПО та для урахування ефектів часу на зміну залежних величин ми використали комплексну модель часових та перехресних серій (МЧПС) з часовими та індивідуальними ефектами виду:

де y_it - значення показника в і-го пацієнта на період обстеження t; б - константа; _k(t-lag) - коефіцієнти для предиктора k, зміщеного в часі на lag періодів; Xk(t-lag)it - значення k-го предиктора, зміщеного в часі на lag періодів i-го пацієнта на період t-lag; v _vіі - індивідуальні ефекти; w_t - часові (серійні) ефекти; _it - залишки моделі при оцінці y_it.

Наявність суттєвих одночасних ефектів (lag=0) свідчить про те, що залежна та незалежна змінні визначаються одночасно іншими факторами. Наявність суттєвих відстрочених ефектів (lag>0) свідчить про те, що незалежна змінна модифікує рівні залежної з певним відстроченням у часі і дозволяє стверджувати наявність причинності ефекту.

Загальна модель детермінації рівня гемоглобіну (Y) виглядає так:

Y=103,205 - 9,743 (Період 1) - 11,879 (Період 2) - 11,569 (Період 3) - 6,972 (Період 4) - 0,238 Ч Дефіцит ЕПО - 0,034 Ч Дефіцит ЕПО (лаг 1) - 0,064 Ч Дефіцит ЕПО (лаг 2).

Y - очікуваний рівень Нb, період 1 - до ХТ, період 2 - після ХТ, період 3 - 14 доба, період 4 - 21 доба від початку ХТ, дефіцит ЕПО - дефіцит, визначений на момент здійснення розрахунку, лаг 1 - дефіцит ЕПО за 1 тиждень, лаг 2 - дефіцит ЕПО за 2 тижні. Термін між кожним періодом складає 1 тиждень.

Загальний розмір детермінації рівнів Нb дефіцитом ЕПО - 81,58 %, кількості еритроцитів - 77,28 %, Ht - 79,95 %, кількості Рт - 88,45 %, кількості клітин еритроїдного ряду - 80,42 %.

Вміст Нb, кількість еритроцитів, Рт, Ht, кількість клітин еритроїдного ряду та дефіцит ЕПО детермінуються спільними патогенетичними факторами. Існує безпосередня детермінація описаних показників дефіцитом ЕПО, зміщена в часі. Кількість Рт та абсолютна кількість клітин еритрону має відстрочену в часі детермінацію дефіцитом ЕПО з лаговим періодом 1 та 2 тижні, рівень Нb та Ht детермінуються дефіцитом ЕПО з лаговим періодом 2 тижні. Таким чином, у пацієнтів із ГМЛ активність ЕПО значно перевищувала показник групи контролю, однак був виявлений дефіцит синтезу ЕПО. Зростання дефіциту ЕПО асоціювалося зі зниженням вмісту Hb, кількості Рт, еритроцитів, зростанням MCV та MCH, а також зі звуженням еритроїдного паростка КМ, зростанням вмісту Фн та зниженням синтезу Тф. Поглиблення дефіциту ЕПО асоціювалось із підвищенням активності маркерів запального процесу. Спостерігалося закономірне зростання потреби в переливанні еритроцитарної маси при зростанні дефіциту ЕПО. Інтенсивність накопичення СЗ та Фн зростала на фоні збільшення дефіциту ЕПО та потреби в гемотрансфузіях.

ВИСНОВКИ

У дисертаційній роботі наведено теоретичне узагальнення для вирішення наукового питання особливостей розвитку анемічного синдрому, характеристики закономірностей і механізмів формування та патогенетичних ефектів гіпоксичного синдрому, оцінки адекватності продукції та значення ендогенного ЕПО у формуванні анемії у хворих на ГМЛ.

1. Встановлено, що в пацієнтів із ГМЛ до ХТ розвивалася нормоцитарна, нормохромна та гіпорегенераторна анемія, яка після ХТ набувала ознак макроцитарної. Прогресування анемічного синдрому в пацієнтів із ГМЛ корелювало зі ступенем активації імунної системи, зокрема між рівнем Нb та вмістом фібриногену існував достовірний зворотний зв'язок (r=-0,58 - до ХТ, Р<0,05); частота виявлення СРБ достовірно зростала у групах пацієнтів із більш важким ступенем анемії. Прогресування анемії супроводжувалося достовірним зростанням вмісту СЗ, Фн та зниженням вмісту Тф (Р<0,05). Анемія достовірно знижувала якість життя пацієнтів.

2. У хворих на ГМЛ виявлено порушення КТФ крові, які формували ГС. Тригерним фактором у розвитку гіпоксії була анемія; після курсу ХТ прояви ГС прогресували. Основні клініко-фізіологічні характеристики ГС при ГМЛ відповідали гіпоксії гемічного та змішаного типів: артеріальна і венозна гіпоксемія (зменшення СаО₂ в 1,80 разу, СvО₂ - в 2,87 разу в порівнянні з контролем), гіпоциркуляція (зменшення СІ в 1,24 разу), зменшення доставки кисню тканинам та утилізації кисню (VаO₂ - в 2,21 разу; VvO₂ - в 3,40 разу; VO₂ - в 1,15 разу; SCR - в 2,04 разу), розвиток декомпенсованого ацидозу комбінованого типу.

3. Розвиток ГС є важливим фактором формування функціональних порушень (гіподинамії) міокарду у вигляді тахікардії, синусової аритмії, порушень провідності (деформації, амплітудні та часові дисперсії Р, Т, QT, ST) та скоротливої функції міокарду (зменшення ФВ), що є предикторами можливого розвитку серцевої недостатності або гострого коронарного синдрому. 4. У хворих на ГМЛ визначено зростання активності ендогенного ЕПО до та після ХТ, а також під час клініко-гематологічної ремісії, однак з урахуванням належної відповіді на гіпоксичний стимул та формування ГС визначено неадекватність його продукції. На підставі порівняння фактичної активності ЕПО з належною для даного рівня Нb активністю ЕПО виявлено дефіцит його продукції у 80 % хворих на ГМЛ до ХТ та у всіх хворих після ХТ. За рівнем продукції ЕПО визначено три групи пацієнтів: 1) з адекватною продукцією ЕПО (група А); 2) із помірно зниженою продукцією ЕПО (група В); 3) з відсутньою еритропоетиновою реакцією на анемію (група С).

5. Встановлена закономірність зниження вмісту Hb, Нt, кількості Рт, клітинності еритроїдного ряду, зростання MCV та MCH, вмісту CЗ та Фн, а також зниження синтезу Тф при зростанні дефіциту ЕПО. Зокрема, у пацієнтів груп В та С рівень Hb був достовірно нижчим на 40,89 та 47,30 %, а синтез Фн - достовірно вищим у 4,92 та 7,59 разу, відповідно, в порівнянні з контролем. У групах В та С потреба в гемотрансфузіях була збільшеною в порівнянні з групою А в 5,57 та 10,92 разу.

6. За допомогою використання статистичної моделі часових та перехресних серій підтверджено роль ЕПО у розвитку анемічного синдрому при ГМЛ. Встановлено, що вміст Hb, кількість еритроцитів, Рт, Нt, кількість клітин еритроїдного ряду, рівень Фн та дефіцит ЕПО детермінуються спільними патогенетичними факторами. Виявлена і безпосередня детермінація описаних показників дефіцитом ЕПО, що для Hb та Нt проявляється з лаговим періодом у два тижні.

ПРАКТИЧНІ РЕКОМЕНДАЦІЇ

1. В алгоритм лабораторного обстеження хворих на ГМЛ доцільно включати дослідження показників обміну заліза та активності ЕПО.

2. З метою прогнозування ступеня важкості анемічного синдрому у хворих на ГМЛ після застосування ХТ необхідно розрахувати дефіцит ЕПО до проведення ХТ при порівнянні активності фактичного ЕПО та належного для даного рівня Hb, після чого розрахувати рівень Hb у необхідний часовий період за формулою.

3. Корекція гіпоксичного синдрому при ГМЛ повинна здійснюватися під контролем КТФ крові, включаючи показники периферичного еритрону, системної гемодинаміки, газового складу та кислотно-основного стану крові, тканинного метаболізму. Аналіз показників КТФ крові є необхідним для патогенетичного обґрунтування застосування замісної терапії (еритроцитарна маса, ЕПО), оксигенотерапії, препаратів метаболічної дії та антиоксидантів.

4. Для підтримання функціонування кисневотранспортної системи організму на мінімальному рівні, що запобігає розвитку декомпенсації, необхідно намагатися корегувати анемію у хворих на ГМЛ до рівня гемоглобіну не менше 82,30 г/л.

5. З метою попередження фатальних кардіоваскулярних ускладнень необхідно проводити моніторинг функціонального стану міокарда за допомогою електрокардіографії для вчасного виявлення предикторів гострого коронарного синдрому та фатальних порушень ритму.