Клініко-фармакологічна взаємодія прoпофолу та анальгетиків з модифікаторами мікросомальних моноокcигеназ

Размещено на http://www.allbest.ru/

МІНІСТЕРСТВО ОХОРОНИ ЗДОРОВ'Я УКРАЇНИ

ОДЕСЬКИЙ НАЦІОНАЛЬНИЙ МЕДИЧНИЙ УНІВЕРСИТЕТ

УДК: 616:615.03:615.012.613:615.015:616-009.624:517.15

14.01.28 - клінічна фармакологія

АВТОРЕФЕРАТ

дисертації на здобуття наукового ступеня

кандидата медичних наук

КЛІНІКО-ФАРМАКОЛОГІЧНА ВЗАЄМОДІЯ ПРOПОФОЛУ ТА АНАЛЬГЕТИКІВ З МОДИФІКАТОРАМИ МІКРОСОМАЛЬНИХ МОНООКCИГЕНАЗ (клініко-експериментальне дослідження)

Дмитрієв Дмитро Валерійович

Одеса - 2011

Дисертацією є рукопис

Робота виконана у Вінницькому національному медичному університеті ім. М.І. Пирогова МОЗ України.

Науковий керівник: доктор медичних наук, професор Яковлєва Ольга Олександрівна, Вінницький національний медичний університет ім. М.І. Пирогова МОЗ України, м. Вінниця, завідувач кафедри клінічної фармації та клінічної фармакології

Офіційні опоненти: доктор медичних наук, професор Рожковський Ярослав Володимирович, Одеський національний медичний університет МОЗ України, м. Одеса, завідувач кафедри фармакогнозії

доктор медичних наук, професор Мамчур Віталій Йосипович, Дніпропетровська державна медична академія МОЗ України, м. Дніпропетровськ, завідувач кафедри фармакології, клінічної фармакології та фармакоекономіки

Захист відбудеться “5” жовтня 2011р. о 11.00 год. на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 41.600.01 при Одеському національному медичному університеті (65082, м. Одеса, Валіховський пров., 2).

З дисертацією можна ознайомитись у бібліотеці Одеського національного медичного університету (65082, м. Одеса, Валіховський пров., 3).

Автореферат розісланий “1” вересня 2011 р.

Вчений секретар спеціалізованої вченої ради Д 41.600.01, В.В. Годован д.мед.н., професор

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність роботи. Пацієнти відділення інтенсивної терапії (ВІТ) найбільш схильні до розвитку ускладнень фармакотерапії, в тому числі, і внаслідок взаємодії лікарських засобів (ЛЗ) [Вікторов А. П., 2007; Hammes J. A. et al., 2008]. Оскільки таким хворим зазвичай призначають значну кількість ліків, вірогідність їх небажаної взаємодії набагато вище. Саме тому в педіатричній інтенсивній терапії та анестезіології проблема безпечності і комфорту пацієнта як під час операції, так і в післяопераційному періоді є життєво важливою [Martinbiancho J. et al., 2007; Hsu В., Brazelton T., 2009].

Завданням номер один для анестезіолога залишається проведення безпечної анестезії шляхом адекватного вибору сучасних методик основних складових багатокомпонентної анестезії: виключення свідомості, досягнення анальгезії, вегетативної блокади, міоплегії, післяопераційного знеболення та інше [Михайлова Е. В. и др., 2004; Михельсон В. А. и др., 2007].

В багатьох відділеннях анестезіології України, посилаючись на простоту методу, широко проводять наркоз з використанням пропофолу, ефекти якого відрізняються таким якостями як швидкий початок та закінчення дії, достатня керованість анестезією. Слід зазначити, що використання пропофолу може супроводжуватися розвитком «синдрому інфузії пропофолу», якій є часто фатальним станом, так як для нього типові серцево-судина недостатність, метаболічний ацидоз [Farag E. et al., 2005], недостатня перфузія тканин, гіпоксія, гепатомегалія, гостра печінкова та ниркова недостатність, а також гострий некроз скелетних м'язів [Kam P. C. et al., 2007; Papaioannou V. et al., 2008; Kneiseler G. et al., 2010].

Введення пропофолу може порушувати мітохондріальну утилізацію кисню і, таким чином, стимулювати розвиток «синдрому інфузії пропофолу». Показано, що рабдоміоліз, серцева і печінкова недостатність пов'язані з негативним впливом пропофолу на мітохондрії при тривалому (більше 12 год) навіть і у високих дозах (більше 5 мг/кг) його застосуванні [Roth M. S. et al., 1997; Cremer O., 2001].

Westhout F. D. та інші вчені повідомили про розвиток «синдрому інфузії пропофолу» у дітей при його використанні стандартними дозами (3-3,5 мг/кг) і при короткому введенні (менше 2 год) [Westhout F. D. et al., 2010]. Але головним недоліком пропофолу є його недостатня анальгетична дія, що не відповідає основній вимозі адекватного анестезіологічного забезпечення - достатній анальгезії. Це викликає необхідність проводити пошук безпечних та адекватних схем використання анальгетиків на тлі проведення анестезіологічного забезпечення пропофолом, що особливо актуально для дітей при оперативних втручаннях.

Останнім часом для проведення анестезіологічного забезпечення почали широко використовувати потужні анальгетики з групи нестероїдних протизапальних засобів, такі як кеторолак, диклофенак і кетопрофен для превентивної анальгезії [Axelsson K. et al., 2008] і проведення знеболення в післяопераційному періоді. Використання нестероїдних протизапальних засобів дозволяє досягнути рівня анальгезії, який наближається до опіатів [Vetter T. et al., 1994; Forrest J. B. et al., 2002; Гельфанд Б. Р. и др., 2002; Осипова Н. А., 2003; Karaman S. et al., 2010].

Залишаються практично не вивченими питання взаємодії анальгетиків трамадолу, буторфанолу, кеторолаку та анестетика пропофолу з модуляторами ферментів метаболізму ксенобіотиків на рівні їх біотрансформації, фармакокінетики та фармакодинаміки. Тому актуальним є дослідження змін фармакологічної інтерференції та біотрансформації цих препаратів, що буде сприяти розробке нових схем оптимальної та безпечної терапії.

Зв'язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Дисертаційна робота виконана у рамках планових науково-дослідних робіт Вінницького національного медичного університету ім. М.І. Пирогова МОЗ України (ВНМУ): «Використання модуляторів активності метаболізуючих ферментів та сорбентів в якості засобів корекції фармакологічної активності та токсичності лікарських засобів» (№ держреєстрації - 0101U002832) та «Асоціативні біомаркери прогнозу, перебігу, ефектівності та безпеки фармакотерапії захворюваннь внутрішніх органів» (№ держреєстрації - 0104U003730), які виконувалися на кафедрі клінічної фармації та клінічної фармакології. Автор був співвиконавцем зазначених тем.

Мета і задачі дослідження. Мета даної роботи - підвищення ефективності знеболення шляхом дослідження клініко-фармакологічної взаємодії пропофолу та нових, перспективних для дитячої практики, анальгетиків різних груп між собою та з модифікаторами мікросомальних ферментів. знеболення пропофол фермент фармакологічний

Виходячи з мети, були поставлені наступні задачі:

1. Оцінити клінічну ефективність та безпечність пропофолу залежно від тривалості його введення та сумісного застосування з анальгетиками різного механізму дії: кеторолаком, диклофенаком, буторфанолом та трамадолом у дітей на різних етапах анестезіологічного забезпечення.

2. Оцінити клінічну ефективність та безпечність пропофолу на тлі його комбінованного застосування з анальгетиками залежно від віку та статі дітей на різних стадіях та етапах анестезіологічного забезпечення.

3. В клінічних умовах обгрунтувати ранні предиктори загрози виникнення «синдрому інфузії пропофолу» у дітей за станом обміну ліпідів крові, оцінки функціонального стану печінки та підшлункової залози.

4. В експерименті проаналізувати ранні біохімічні зміни та визначити морфологічні ознаки загрози розвитку «синдрому інфузії пропофолу» при його поєднанні з анальгетиками різних груп.

5. В експерименті проаналізувати фармакодинамічні, фармакокінетічні та біохімічні зміни в метаболізмі пропофолу та анальгетиків при їх поєднаному застосуванні між собою та з модифікаторами ферментів цитохрому Р450 (ріфампіцину, циметидину, пентоксифіліну, дексаметазону, кетоконазолу та норфлоксацину).

6. Розробити найбільш ефективні та безпечні схеми комбінованного застосування пропофолу з анальгетиками різних груп на фоні використання індукторів або інгібіторів мікросомальних ферментів.

Об'єкт дослідження: раціональна фармакотерапія при проведенні адекватного анестезіологічного забезпечення у дітей.

Предмет дослідження: особливості комбінованого застосування у дітей пропофолу з анальгетиками різних груп ізольовано і на фоні індукторів та інгібіторів мікросомальних ферментів.

Методи дослідження: фармакологічні, клінічні, біохімічні, фармакокінетичні, токсикологічні, морфологічні, статистичні.

Наукова новизна одержаних результатів. Вперше проведено дослідження можливості виникнення небажаних ефектів та «синдрому інфузії пропофолу» при сумісному застосуванні пропофолу та анальгетиків з різним механізмом дії: кеторолаком, диклофенаком, трамадолом, буторфанолом при анестезіологічному забезпеченні у дітей. Розроблена експериментальна модель «синдрому інфузії пропофолу», яка дозволила підтвердити токсичну дію тривалого введення пропофолу (Патент України № 48874 від 12.04.2009 р. «Спосіб моделювання синдрому інфузії пропофолу»).

Вперше встановлено, що попереднє введення наркотичних і ненаркотичних анальгетиків суттєво впливає на перебіг анестезії та підсилює токсичні негативні ефекти пропофолу при проведенні анестезіологічного забезпечення у дітей. Доведено, що попереднє введення наркотичних анальгетиків гальмує метаболізм пропофолу та підсилює його гепатотоксичність.

Вперше на основі вивчення фармакодинамічної та фармакокінетичної взаємодії розроблені раціональні та безпечні поєднання анальгетиків та пропофолу у дітей та виявлений негативнний вплив пропофолу на біотрансформацію диклофенаку (Патент України № 37651 від 10.12.2008 р. «Спосіб пролонгованої аналгезії в післяопераційному періоді у дітей»; Патент України № 35894 від 10.10.2008 р. «Спосіб потенційованого наркозу у дітей»).

В експерименті доказана вибірковість впливу інгібіторів цитохрому Р450 на метаболізм, фармакокінетику та фармакологічний ефект анестетиків та анальгетиків, яка визначається спорідненістю інгібіторів до тих ізоформ цитохрому Р-450, які беруть участь у метаболізмі цих лікарських речовин, що підтверджують клінічні дослідження.

Практичне значення одержаних результатів. Проведені дослідження дозволяють клініко-експериментально обґрунтувати та раціоналізувати анестезіологічне забезпечення у дітей з урахуванням фармакологічної взаємодії пропофолу та наркотичних і ненаркотичних анальгетиків між собою, а також з лікарськими засобами, які є інгібіторами та індукторами цитохрому Р450.

Результати роботи клінічно та експериментально обґрунтовують доцільність і безпечність використання анальгетиків з різним механізмом дії до схем премедикації у дітей, враховуючи характер їх впливу на показники перебігу анестезії, біохімічні та морфологічні показники загрози виникнення «синдрому інфузії пропофолу» та зміни в метаболізмі та фармакокінетиці цих препаратів.

Отримані дані дають підґрунтя для можливості підвищення безпечності використання пропофолу та анальгетиків у дітей різних вікових груп.

Результати дослідження впроваджені в навчальну та лікувальну роботу кафедр фармакології, клінічної фармації та клінічної фармакології, хірургії дитячого віку та хірургії №1 з курсом анестезіології ВНМУ ім. М.І. Пирогова та Українського державного науково-дослідного інституту реабілітації інвалідів (м. Вінниця).

Особистий внесок здобувача. Дисертація є особистою науковою працею автора. Внесок дисертанта у її виконання полягає у визначенні мети і задач роботи, проведенні патентно-інформаційного пошуку, аналізі наукової літератури, плануванні етапів дослідження, проведенні експериментальних і клінічних досліджень. Автором особисто проведений аналіз первинного матеріалу, статистична обробка результатів, розробка основних положень, висновків та практичних рекомендацій, написання і оформлення дисертації та автореферату.

Апробація результатів дисертації. Основні матеріали дисертації доповідались: на IV Українській науково-практичній конференції з міжнародною участю «Актуальні питання фармакології» (Вінниця, 2004), на Українській науково-практичній конференції з міжнародною участю «Сучасні проблеми медичної та клінічної біохімії» (Чернівці, 2005), на 7-му міжнародному симпозіумі «Internetional Symposium on Pediatric Pain» (Ванкувер, 2006), на V Українській науково-практичній конференції з міжнародною участю «Проблемні питання лікування дітей» (Київ, 2010), на IV Міжнародних Пироговських читаннях (Вінниця, 2010), на Європейскому конгресі дитячих анестезіологів «European Congress of Paediatric Anaesthesiology» (Берлін, 2010).

Публікації. За темою дисертації опубліковано 15 наукових праць: 7 статей у виданнях, затверджених ВАК України (всі одноосібні), 3 патенти України та 5 тез доповідей на наукових конференціях та з'їздах, у т.ч. - закордонних.

Обсяг та структура дисертації. Дисертація викладена українською мовою на 172 сторінках комп`ютерного тексту. Дисертаційна робота складається з вступу, огляду літератури, опису матеріалів та методів дослідження, чотирьох розділів власних досліджень, аналізу та узагальненню результатів досліджень, висновків, списку літератури, який містить 196 літературних джерел, з них 156 іноземних. Робота проілюстрована 52 рисунками, 36 таблицями.

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ

Матеріали та методи дослідження. Клінічні та експериментальні дослідження проведені відповідно біоетичним вимогам (протокол комісії з біоетики ВНМУ ім. М.І. Пирогова № 10 від 10 червня 2010 року).

На базі Вінницької обласної дитячої клінічної лікарні було обстежено 127 дітей (62 хлопчика і 65 дівчат), яким проводили індукцію і підтримку наркозу введенням пропофолу та анальгезію в періопераційному періоді трамадолом, диклофенаком або кеторолаком. Основну частину обстежених пацієнтів складали діти віком від 3 до 16 років (середній вік - 13,7±2,1 роки). Віком до 7 років було 17 пацієнтів, від 7 до 12 років - 36, з 12 до 16 років - 74. Анестезіологічне забезпечення проводили при наступних хірургічних втручаннях: діагностичні та лікувальні бронхоскопії з приводу патології органів дихання - 63 пацієнта (49,6 %), діагностичні фіброгастодуоденоскопії - 12 пацієнтів (9,4 %), оперативні втручання з приводу патології щелепно-лицевої зони - 11 пацієнтів (8,7 %), з приводу онкологічної патології - 34 пацієнта (26,7 %) та невеликі за об'ємом хірургічні втручання - 7 пацієнтів (5,6 %).

Для дослідження впливу анальгетиків хворі були розподілені на наступні групи. Першу групу складали пацієнти, які отримували лише пропофол (Дипрофол, «Фармак», Україна) за схемою: індукційна доза 3 мг/кг внутрішньовенно, підтримка анестезії безперервна інфузія пропофолу за схемою: 12 мг/кг/год протягом 10 хв після введення індукційної дози препарату; 9 мг/кг/год протягом наступних 10 хв і далі по 6 мг/кг/год до закінчення оперативного втручання [Михельсон В. А. и др., 2007]. В другій групі пацієнтам вводили пропофол разом з трамадолом (Трамадол, «Здоров'я», Україна) дозою 30 мг внутрішньом'язово; в третій групі - пропофол разом з кеторолаком дозою 30 мг внутрішньом'язово (Кетолонг, «Дарниця», Україна). Групу порівняння склали пацієнти, яким для проведення анестезіологічного забезпечення використовували тіопентал натрію (Тіопентал натрію «Київмедпрепарат», Україна) та призначали в премедикацію аналогічні анальгетики. Групи пацієнтів суттєво не відрізнялись за параметричними показниками, важкістю стану, віковими та клінічними показниками.

Для оцінки перебігу анестезії та післяопераційного періоду вивчались частота серцевих скорочень (ЧСС), систолічний артеріальний тиск (САТ) і діастолічний артеріальний тиск (ДАТ), сатурація гемоглобіну крові киснем (SaO2). Дослідження вітальних показників проводились на наступних етапах: 1-й етап - після премедикації, 2-й - індукція в наркоз, 3-й - травматичний момент операції, 4-й - пробудження, 5-й, 6-й та 7-й - на 10, 15 та 20 хв після введення пропофолу.

Для оцінки глибини анестезії визначали біспектральний індекс (BIS) - параметр, який розраховується на основі безперервного запису електроенцефалограми (ЕЕГ). Для визначення рівня BIS-сигналу використовувався монітор глибини наркозу BIS Vista (США). Після анестезії на 10, 15 та 20 хв пацієнтам проводилось психофізіологічне тестування (тести Bidway, Cook and Palma, шкала Ramsay) [Ramsay M. A. et al., 1974; Carrasco G., 2000].

Виразність больового синдрому та адекватність анальгезії оцінювали за 10 бальною візуально-аналоговою шкалою (ВАШ) [Breivik H. et al., 2008].

Для дослідження тривалої інфузїі пропофолу пацієнти були поділені на 3 групи. Першу групу складали 13 пацієнтів, у яких тривалість введення пропофолу була менш 1 год, другу групу - 10 хворих з тривалістю введення пропофолу менше 2 год і в третій групі (10 пацієнтів) - тривалість інфузіі пропофолу складала більше 2 год.

Біохімічні дослідження. Біохімічні дослідження у дітей виконували в акредитованій лабораторії обласної дитячої лікарні. Вміст загальних ліпідів у сироватці крові визначали спектрофотометрично [Меньшиков В.В., 1987]. Вміст загального холестерину визначали ферментативним методом (набори ТОВ НВП «Філісіт -Діагностика», Україна). Вміст триглицерідів в крові визначали спектрофотометричним методом (набор фірми PLIVA - Lachema, Чехія). Активність аланінамінотрансферази (АлЛТ) та аспартатамінотрансферази (АсАТ) аналізували за методом С. Райтмана і С. Френкеля [Меньшиков В.В., 1987]. Концентрацію загального білірубіну в сироватці крові визначали за уніфікованим методом Е. Йендрашика [Меньшиков В.В., 1987]. Вміст б-амілази визначали спектрофотометричним методом [Меньшиков В.В., 1987]. Рівень глюкози в сироватці аналізували глюкозооксидазним методом (набори ТОВ НВП «Філісіт -Діагностика», Україна).

В експерименті досліди проведені на 350 самцях та самках нелінійних білих щурів масою 250-350 г. Дослідження виконані на базі акредитованої науково-дослідної клініко-діагностичної лабораторії ВНМУ ім. М.І. Пирогова (під керівництвом професора О.О. Пентюка).

Моделювання впливу анальгетиків на фармакодинаміку пропофолу. Пропофол (Дипрофол, «Фармак», Україна) вводили дозою 10 мг/кг [Yeganeh M. H. et al., 2002], кеторолак (Кетолонг, «Дарниця», Україна) - дозою 1 мг/кг [Lee I. O. et al., 2008], диклофенак натрію (ЗАО «Лекхім-Харків», Україна) - одноразово дозою 3 мг/кг [Leуn-Reyes M. R et al., 2009]. Буторфанолу тартрат (Стадол, «Бристол Майерс Сквибб», Великобританія) вводили дозою 0,5 мг/кг [Wilkinson G. R., 2005] або трамадол («Здоров'я», Україна) - 100 мг/кг [Garcнa-Quetglas E. et al, 2007]. Всі вищеперераховані препарати вводили тваринам внутрішньоочеревинно (в/о).

Для моделювання тривалого введення пропофолу препарат вводили дозою 10 мг/кг в/о протягом 18 год безперервно. Дію препарату оцінювали за тривалістю бокового положення тварин [Богомолов А. Ф. и соавт., 2005].

Моделювання індукції та інгібування ферментів метаболізму ксенобіотиків викликали введенням переважного індуктора CYP3A - дексаметазону («KRKA», Словенія) підшкірно дозою 5 мг/кг 1 раз/добу та рифампіцину ( «Дарниця», Україна) внутрішньошлунково (в/ш) дозою 100 мг/кг 1 раз/добу протягом 5 днів. Інгібування ізоформ цитохрому Р-450 викликали введенням тваринам інгібітору широкого спектру дії циметидину («Балканфарма», Болгарія) (100 мг/кг в/ш 1 раз/добу протягом 5 днів), переважного інгібітора CYP3A кетоконазолу (ЗАО «Лекхім -Харків», Україна) дозою 150 мг/кг в/ш 1 раз/добу протягом 4 днів та інгібітору CYP2Е1 діетилдітіокарбамату («Fluka», США) дозою 200 мг/кг в/ш 1 раз/добу протягом 2 днів, переважного інгібітору CYP1A2 норфлоксацину («Здоров'я», Україна) в/ш дозою 200 мг/кг протягом 4 дні та пентоксифіліну («Дарниця», Україна) в/о дозою 10 мг/кг 1 раз/добу протягом 7 днів [Качула С. О. та інші, 2004].

Дослідження генетичного поліморфізму ферментів на фармакологічний ефект препаратів. Для цього амідопірин («Борщагівський хіміко-фармацевтичний завод», Україна) вводили щурам в/о дозою 30 мг/кг. Сечу збирали протягом 12 год. Метаболіти - вільний та ацетильований 4-амiноантипiрин (4-ААП) визначали за реакцією утворення iндофенолового барвника з фенолом, використовуючи як окислювач ферицiанiд калію. Вільний 4-ААП визначали у негiдролiзованiй сечі, а загальний - після гідролізу сечі соляною кислотою [Яковлева О. А, Жамба А. О., 2008].

Вивчення анальгетичної дії препаратів. Анальгетичну дію кеторолаку, буторфанолу та трамадолу у щурів оцінювали за допомогою формалінового тесту та за часом тривалості латентного періоду висмикування хвоста [Пентюк О. О. та співавт, 1990]. Кеторолак вводили дозою 1 мг/кг [Lee I. O. et al., 2008], буторфанол - дозою 0,5 мг/кг [Wilkinson G.R., 2005], трамадол - дозою 100 мг/кг [Guzman-Silva M. A. et al., 2007]. Всі препарати вводили тваринам в/о за 30-40 хв до початку тесту.

Метаболізм пропофолу оцінювали за екскрецією його метаболітів з сечею, яку збирали 8 год. Кон'юговані метаболіти пропофолу визначали в сечі, що піддавалась кислотному гідролізу. Пропофол та його метаболіти визначали за реакцією фенольного гідроксилу з 4-ААП, яка призводить до утворення iндофенолового барвника [Коренман И. М., 1975]. Рівень вільних фенольних метаболітів і суму вільних та кон'югованих метаболітів оцінювали відповідно в негідролізованій та гідролізованій сечі. Вміст глюкуронiдних метаболітів пропофолу визначали карбазоловим методом, що дозволяє диференціювати кон'югованi форми i вільну глюкуронову кислоту [Yuki H., Fischman N. H., 1963]. Вміст вільних та кон'югованих сульфатів визначали відповідно в негідролізованій та гідролізованій сечі турбiдиметричним методом з барієвим реактивом [Цевелева И.А., 1971].

Для вивчення фармакокінетики диклофенаку натрію на тлі введення пропофолу щурам препарат вводили в/ш одноразово дозою 10 мг/кг. Кров для дослідження отримували через 0,5, 1, 2, 4, 6 та 8 год після введення диклофенаку натрію. Вміст диклофенаку натрію та його метаболітів визначали як описано [Станіславчук М. А. та співавт., 1989].

Морфологічні дослідження проведені на базі акредитованої науково-дослідної лабораторії функціональної морфології та генетики розвитку науково - дослідного центру ВНМУ ім. М.І. Пирогова (директор - проф. І.В. Гунас). Для мікроскопічного дослідження зразки печінки в усіх випадках брали з лівої бічної частки печінки. На ротаційному мікротомі готували зрізи товщиною 6 мкм, які потім забарвлювали гематоксилін-еозином та заливали канадським бальзамом [Волкова О. В., Елецкий Ю. К., 1982].

Статистичну обробку отриманих результатів проводили класичними методами біометрії [Гублер Е. В., 1978; Носов В. Н., 1990] з використанням ліцензійного програмного пакету "Statistica 6,0". Порівняння та визначення вірогідності відмінностей у вибірках, які містили кількісні показники, проводили за коефіцієнтом Ст'юдента.

Результати дослідження. Дослідження ефективності та безпечності комбінування пропофолу та анальгетиків. На першому етапі роботи проведено дослідження впливу анальгетиків на фармакодинаміку пропофолу у дітей. Встановлено, що після індукції анестезії показники САТ і ДАТ в усіх групах знижувались відносно даних, отриманих на попередньому етапі: на 7,1±1,7 та 6,1±1,9 % (р<0,05) після введення пропофолу; на 16,2±1,7 та 13,3±2,0 % (р<0,05) в групі одночасного застосування пропофолу та трамадолу і на 1,8±0,2 та 1,6±0,2 % в групі комбінованого використання пропофолу та кеторолаку.

Середня сума балів, яка характеризувала відновлення орієнтації в часі та просторі і зникнення післяопераційної сонливості, у дітей групи пропофолу на 10, 15 і 20 хв після припинення інфузії пропофолу складала 2,8±0,3; 2,0±0,4 і 1,8±0,1 балів відповідно (р<0,05). В групі пропофолу та кеторолаку вона була вірогідно меншою (2,7±0,4; 2,1±0,1 і 1,7±0,2 бали відповідно), ніж в групі поєднання пропофолу з трамадолом (3,2±0,3; 2,7±0,4 і 2,2 ± 0,2 балів відповідно).

Оцінка рівня BIS сигналу також підтвердила вплив анальгетиків на фармакологічний ефект. При використанні лише одного пропофолу рівень BIS сигналу вказував на мінімально необхідний рівень гіпнотичного впливу препарату для анестезіологічного забезпечення, якій знаходився в межах 56-74 балів. Застосування у премедикації трамадолу суттєво поглиблює рівень анестезії - BIS сигнал в межах 26-56 балів. Особливістю перебігу анестезії при використанні у премедикації кеторолаку було знаходження рівня BIS сигналу в більш комфортній зоні, він знаходився в межах 40-60 балів, що свідчить про низьку імовірність пробудження (рис. 1).

Рис. 1. BIS сигнал при анестезіологічном забезпеченні у пацієнтів різних груп

Таким чином, попереднє введення кеторолаку позитивно впливає на перебіг всіх стадій анестезіологічного забезпечення, про що свідчать незначні коливання при постійному ЕЕГ моніторуванні. Однак використання у премедикації трамадолу супроводжується більш глибокими змінами в рівні BIS сигналу (пригнічення імпульсів мозку).

Дослідження переносимості пропофолу у дітей залежно від тривалості його введення та за умов комбінування з анальгетиками. При тривалості введення пропофолу більш 2 год (130,2±8,2 хв) спостерігалась тенденція до більш значного зниження ДАТ (в 1,2 рази) порівнянно з доопераційним рівнем і в 1,14 рази порівнянно з тривалістю введення до 1 год (22,0±4,6 хв).

Психофізіологічне тестування пацієнтів після введення пропофолу виявило, що при тривалому призначенні пропофолу більш 2 год на 20 хв за тестом Bidway кількість балів була в 5,1 рази вище ніж в групі, де введення пропофолу тривало менші години, що свідчіть про збереження післянаркозної депресії.

Крім впливу пропофолу на показники гемодинаміки та тривалість післянаркозної депресії, йому притаманні інші метаболічні прояви токсичності, в першу чергу, через впливи на функціональний стан печінки.

Дослідження функціонального стану печінки у дітей продемонструвало певну гепатотоксичну дію у пропофолу, яка чітко проявлялась після тривалого введення. Так, у дітей, що отримували пропофолол більше 120 хв, спостерігалось збільшення активності АсАТ в 1,88 рази, зростання активності б-амілази в сироватці крові більше ніж в 1,62 рази порівнянно з показниками до початку введення та в 1,62 рази і в 1,59 рази порівняно з аналогічними показниками 1-ої (до 60 хв введення) та 2-ої груп (до 120 хв введення) відповідно (р<0,05).

Сумісне застосування пропофолу з трамадолом посилювало гепатотоксичний вплив. Так, активність АсАТ в третій групі дітей вірогідно збільшувалась в 1,52 рази, активності б-амілази в сироватці крові зростала більше ніж в 1,44 рази (порівнянно з показниками до початку введення) та в 1,37 рази і в 1,28 рази порівняно з аналогічними показниками 1-ої (моно введення пропофолу) та 2-ої груп (премедикація кеторолаком) відповідно (р<0,05) (табл. 1).

Таблиця 1 - Зміни біохімічних показників крові у дітей при сумісному застосуванні пропофолу з анальгетиками (M±m)

Примітки: 1. *- достовірні відмінності щодо 1-ої групи (p0,05); 2. # - достовірні відмінності до введення (p0,05)

Отже, тривала інфузія пропофолу викликає у дітей гіпертригліцеридемію, помірне зростання активності АсАТ, АлАТ і б-амілази. Дуже важливим необхідно вважати факт посилення несприятливої дії пропофолу при його комбінуванні з трамадолом.

Дослідження гіпнотичної дії пропофолу при його моновведенні у дітей різних вікових груп та статі. Як показали наші дослідження, стать дітей впливала на фармакологічний ефект пропофолу. Тривалість латентного періоду засинання у хлопчиків виявилась меншою, ніж у дівчаток (1,2±0,03 та 2,1±0,02 хв ) відповідно (p<0,05). Після індукції в наркоз і протягом наступних періодів анестезії САТ знижувався відносно вихідних даних у дівчаток на 14,2, а у хлопчиків на 10,4 % (р<0,05). У хлопчиків раніше, ніж у дівчаток наступало відновлення орієнтації в часі та зникнення післяопераційної сонливості. Так, у хлопчиків на 10, 15 і 20 хв після припинення інфузії пропофолу тест "Bidway" складав лише 2,2±0,2; 0,9±0,1 і 0,2±0,04 бали відповідно, а у дівчаток - 3,1±0,3; 2,2±0,1 і 1,1±0,2 бали відповідно (р<0,01). Дослідження впливу віку на фармакодинаміку пропофолу показало, що після індукції в анестезію САТ у всіх пацієнтів знижувався відносно вихідних даних: в першій групі (3-7 років) - на 9,2; в другій групі (7-10 років) - на 12,3; в третій групі (10-16 років) - на 16,1 % відповідно (р<0,05). Відновлення орієнтації в часі і просторі та зникнення післяопераційної сонливості у хворих 1-ої групи наступало вірогідно раніше, ніж у пацієнтів 2-ої та 3-ої груп. Так, на 10, 15 і 20 хв з моменту припинення інфузії пропофолу тест "Bidway" в 1-ій групі дітей складав 2,2±0,1; 1,3±0,2 і 0,4±0,1 балів, в 2-ій групі - 2,8±0,4; 2,0±0,1 і 1,1±0,2 балів, а в 3-ій групі - 3,2±0,3; 2,2±0,4 і 1,4±0,2 бали відповідно (р<0,05). Oцінка ефективності та безпечності комбінування пропофолу та анальгетиків з різним механізмом дії для забезпечення адекватної анальгезії в післяопераційному періоді у дітей. Дослідження показало, що середня інтенсивність больового синдрому у пацієнтів групи порівняння (тіопентал натрію) при застосуванні кеторолаку через 24 та 48 год після операції складала 3,2±0,6 та 2,2±0,2 балів за ВАШ і була вірогідно більшою у пацієнтів, яким проводили загальну анестезію пропофолом через 24 та 48 год після операції - 2,5±0,1 та 1,8±0,4 балів за ВАШ відповідно (р<0,05). Дослідження виразності больового синдрому у пацієнтів групи тіопенталу та групи пропофолу показало достатню анальгетичну дію трамадолу на перших етапах дослідження (через 4 год після операції - 2,1±0,3 і 2,2±0,4; через 24 год - 2,8±0,6 і 3,0±0,1; через 48 год спостерігалось виразне зниження анальгетичної дії - 6,0±0,4 і 6,4±0,8 балів за ВАШ відповідно).

Дослідження динаміки рівня глюкози в крові у пацієнтів групи порівняння показало вірогідне підвищення середніх значень на 12 год (6,4 ммоль/л), 24 год (7,0 ммоль/л) після операції в порівнянні з доопераційним рівнем (5,4 ммоль/л). Навпаки в групі застосування кеторолаку після загальної анестезії пропофолом не спостерігалось підвищення середніх значень глюкози крові - на 12 год (5,4 ммоль/л), на 24 год (5,0 ммоль/л) і через 48 год (5,6 ммоль/л) після операції в порівнянні з доопераційним рівнем (5,2 ммоль/л), що свідчіть про достатній рівень знеболення, відсутність стресової гіперглікемії.

Слід зазначити, що при використанні кеторолаку та диклофенаку з тіопенталом лише у 46 % дітей спостерігалась достатня аналгетична дія на етапах післяопераційного періоду, а використання трамадолу призводило до ефективної анальгезії після оперативних втручань лише протягом перших 4-24 год.

Дослідження токсичності тривалої інфузії пропофолу за умов його комбінування з наркотичними та ненаркотичними анальгетиками в експерименті. Через 18 год постійного введення пропофолу в сироватці крові рівень загальних ліпідів зростав в 1,90, холестерину - в 1,79, тригліцеридів - в 1,62 рази в порівнянні з інтактними тваринами (р<0,05). Введення трамадолу, буторфанолу збільшує несприятливу дію пропофолу на печінку. Зокрема, в групі тварин «трамадол+пропофол» активність АлАТ перевищує значення у інтактних тварин в 2,09, АсАТ - в 2,17 рази, а в группі «пропофол+буторфанол» активність АлАТ та АсАТ були вищими в 2,17 та 2,23 рази відповідно порівнянно з інтактними тваринами. В той же час застосування кеторолаку зменшувало гепатотоксичну дію пропофолу: у порівнянні з тваринами, що отримували один лише пропофол, активність АлАТ та АсАТ була нижчою в 1,24 та 1,26 рази відповідно (р<0,05). Очевидно, що експериментальні дані характеризуються однонаправленістю з результатами, отриманими щодо клінічних даних токсичності комбінації пропофолу з трамадолом.

Гістологічні зміни в печінці щурів на тлі створеної експериментальної моделі «синдрому інфузії пропофолу» за умов його комбінування з анальгетиками показали, що після застосування пропофолу переважно в центролобулярних зонах печінкових часточок зустрічались ділянки некротично змінених гепатоцитів, навколо цих ділянок - гепатоцити з гіперхромними ядрами різних розмірів та форм, з нерівними зовнішніми контурами, нерідко частково зруйновані. Мали місце ділянки центролобулярних зон печінкових часточок з порушенням балкової структури та різко вираженими ознаками жирової, гідропічної та зернистої дистрофії гепатоцитів. Найбільш виражені патологічні зміни були виявлені в печінці тварин при поєднанні пропофолу з трамадолом. Навпаки, найменші морфологічні прояви токсичної дії пропофолу на печінку щурів спостерігались при поєднаному використанні пропофолу з кеторолаком. Отже, і на рівні структурних змін в тканинах печінки щурів підтверджено негативні наслідкі взаємодії пропофолу з трамадолом. Вплив активності метаболізуючих ферментів на ефекти пропофолу. Встановлено, що фармакологічна активність пропофолу виявляла зворотну залежність від метаболізму амідопірину: снодійний ефект пропофолу у щурів був тим меншим, чим більшу здатність мали тварини до біотрансформації амідопірину. Зокрема, у щурів, швидких метаболізаторів амідопірину, тривалість знаходження в боковому положенні виявилась вірогідно меншою на 25 % (5,12±0,10 хв), ніж у тварин з низькою здатністю до метаболізму амідопірину (6,84±0,16 хв) відповідно (p0,05). Вплив модифікаторів метаболізуючих ферментів на фармакологічну активність пропофолу. Дослідження показали, що попереднє введення щурам індуктора цитохрому Р450 дексаметазону зменшує фармакологічну активність пропофолу, зокрема тривалість бокового положення тварини була на 35 % (3,87±0,19 хв) меншою, ніж в контролі (5,93±0,33 хв) відповідно (p0,05). Серед випробуваних інгібіторів цитохрому Р450 найбільший потенціючий вплив на ефект пропофолу мали норфлоксацин та пентоксифілін. Це проявлялося зростанням часу перебування тварин в боковому положенні на 26 та 27 % порівняно з контролем (p0,05).

Процеси біотрансформації пропофолу були оцінені шляхом визначення екскреції з сечею його головних метаболітів. Встановлено, що після одноразового введення пропофолу дозою 10 мг/кг (5,62 мкмоль/100 г) за 8-годинний термін спостереження з сечею виводиться вільних фенольних метаболітів пропофолу 0,94±0,038 мкмоль/100 г маси щурів, це складало 16,7 % його введеної дози (рис. 2). Виведення кон'югованих фенольних метаболітів (глюкуронідні та сульфатні кон'югати пропофолу) складало 20,4 % введеної дози препарату. Екскреція загальної кількості фенольних метаболітів складала 37,1 % введеної дози пропофолу. За 8 год з сечею щурів виводилось 18,0 % глюкуроніду пропофолу та 2,4 % сульфату введеної дози пропофолу. Виведення з сечею вільних, зв'язаних та загальних фенольних метаболітів у щурів, що отримували пропофол на тлі трамадолу, складало відповідно 30,9, 34,8 та 32,9 % в перерахунку на 100 г маси тіла тварин, та лише 19,3, 43,5 та 34,7 % в перерахунку на 1 мг креатиніну, порівнянно з щурами, яким вводили один лише пропофол (p<0,05). Екскреція глюкуронідних та сульфатних метаболітів у тварин, що отримували пропофол на тлі трамадолу, становила лише, відповідно 31,7 та 52,9 % в на 100 г маси тіла тварин, та лише 38,6 та 52,8 % в перерахунку на 1 мг креатиніну, порівнянно з щурами, яким вводили лише один пропофол (p<0,05).

Рис. 2. Екскреція з сечею метаболітів пропофолу після в/о введення пропофолу дозою 10 мг/кг маси на тлі сумісного застосування з анальгетиками * - р < 0,05 порівняно з групою пропофолу

Отже, чітко простежується негативний вплив анальгетиків на процеси елімінації пропофолу у тварин, і сумісне застосування пропофолу з кеторолаком, трамадолом та буторфанолом може призводити до суттєвого подовження гіпнотичної дії останнього. Дослідження фармакологічної активності при сумісному застосуванні анальгетиків з пропофолом в експерименті. Згідно отриманних данних введення тваринам опіоїдних анальгетиків буторфанолу та трамадолу впливає на фармакологічну активність пропофолу. Зокрема, тривалість бокового положення тварин була більшою на 22,7 та 24,3 % ніж в групі пропофолу, як і час появи реакції тварин на стискання лапки - на 59,2 та 60,0 % відповідно (р<0,05). Одночасно сумісне застосування пропофолу з анальгетиками підсилює анальгетичний ефект кеторолаку та диклофенаку. Так, в першій фазі формалінового тесту кількість похитувань лапкою під впливом пропофолу в комбінації з кеторолаком зменшувалась в 5,3 рази, а кількість облизувань і покусувань - в 5 разів, порівняно з групою пропофолу, а під впливом комбінації пропофолу з диклофенаком зменшувались в 5 та в 4,6 разів відповідно, порівняно з контролем. В другій фазі тесту під впливом поєднання пропофолу з кеторолаком або з диклофенаком зростав час латентного періоду в 1,56 та 1,50 рази та скорочувалась її тривалість - в 1,52 та 1,47 рази відповідно, порівняно з групами, де застосовувавлись лише анальгетики.

Наведені вище дані свідчать про наявність серйозних змін в процесах фармакодинаміки нестероїдних протизапальних анальгетиків диклофенаку та кеторолаку при одночасному застосуванні їх з пропофолом. Вплив попереднього введення пропофолу (в разовій дозі 10 мг/кг) на процеси фармакокінетики диклофенаку натрію. Попереднє введення пропофолу викликало усповільнення екскреції незміненої форми диклофенаку натрію з плазми крові при фармакокінетичному дослідженні (табл. 2). Так, через 120 хв після введення препарату концентрація диклофенаку зростає порівняно з інтактними тваринами на 19, через 240 хв - на 29, через 360 хв - на 31, через 480 хв вміст препарату перевищував на 49 % відповідно його концентрації в контролі (p0,05).

Таблиця 2 - Динаміка рівня диклофенаку натрію в плазмі крові щурів на тлі введення пропофолу дозою 10 мг/кг (5,62 мкмоль/100 г) маси тіла (M ±m)

Примітки: 1. Диклофенак натрію вводили в шлунок щурам дозою 10 мг/кг; 2. * - р < 0,05 порівняно з контролем.

Таким чином, попереднє введення пропофолу (в дозі 10 мг/кг) здатне призводити до сповільнення екскреції диклофенаку натрію у щурів. Згідно з результатами проведенних досліджень встановленно, що сумісне застосування пропофолу з трамадолом супроводжується посиленням несприятливої дії пропофолу. Таку можливість слід враховувати в клінічній практиці, адже комбінування пропофолу з трамадолом та іншими наркотичними анальгетиками є стандартним прийомом анестезіологічного забезпечення хворих при оперативному втручанні. Це тим більше актуально, якщо необхідно передбачити тривале введення пропофолу. На цьому фоні особливо привабливою виглядає комбінація пропофолу з кеторолаком, тому що поєднання цих препаратів не лише підсилює гіпнотичний ефект пропофолу, але і не призводить до посилення небажаних ефектів пропофолу, а, навпаки, їх зменшує. Сумісне введення пропофолу з трамадолом є потенційно небезпечним поєднанням у дітей, і при проведенні планового анестезіологічного забезпечення в педіатрії слід віддавати перевагу комбінації пропофолу з нестероідними протизапальними засобами (кеторолаком).

ВИСНОВКИ

У дисертації наведенно нове актуальне вирішення важливого наукового завдання клінічної фармакології, яке полягає в оптимизаціі анестезіологічного забезпечення пропофолом та анальгетиками різних груп у дітей з урахуванням клініко-фармакологічної взаємодії між собою та з модифікаторами монооксигеназ.

1. Тривале введення пропофолу (більш 2 год) у дітей призводить до посилення гемодинамічних змін (зниження САТ на 16 %), збільшує час післянаркозної депресії (до 20 хв), виявляє певну гепатотоксичну дію (збільшення активності АсАТ в 1,88 і 1,62 та б-амілази 1,62 і 1,59 рази порівняно з аналогічними показниками 1-ої (до 60 хв введення) та 2-ої груп (до 120 хв введення). Премедикація кеторолаком подовжує час післянаркозного відновлення свідомості (до 20 хв), стабілізує рівень BIS-сигналу зменьшує гепатоксичні прояви, а трамадолом, навпаки, посилює гемодинамичний вплив пропофолу (знижує САТ на 20 %), а також викликає більш глибокі зміни в рівні BIS-сигналу та посилює гепатотоксичний вплив (збільшуєтся активність в сироватці крові АсАТ в 1,52 рази, активності б-амілази в 1,44 рази).

2. Стать та вік дітей впливали на фармакологічний ефект пропофолу. У хлопчиків гемодинамічний ефект препарату був менше виражений (зниження САТ на 5 %, більш швидке відновлення орієнтації в часі і просторі - на 10 хв), а у дівчаток САТ знижувався до 15 % і відновлення орієнтація в часі і просторі відбувалась лише на 20 хв. У віковій категорії від 3 до 7 років спостерігався виражений гіпотензивний вплив пропофолу (зниження САТ на 12 % від вікової норми), а психоемоційне відновлення відбувалось раніше порівнянно з іншими віковими групами.

3. Ранніми предикторами загрози виникнення «синдрому інфузії пропофолу» у дітей є тривала інфузія пропофолу, стать та вік пацієнтів, одночасне застосування з опіоїдними анальгетиками (буторфанол та трамадол) та інгібіторами цитохрому Р450 (норфлоксацин та пентоксифілін), які викликають гіпертригліцеридемію, помірне зростання активності АсАТ, АлАТ і б-амілази.

4. В експерименті тривале (18-годинне) введення тваринам пропофолу викликало розвиток «синдрому інфузії пропофолу», який маніфестує порушеннями обміну ліпідів, ураженням функції печінки та підшлункової залози та морфологічними змінами в паренхимі печінки у вигляді ділянок некротично змінених гепатоцитів у центролобулярних зонах з порушенням балкової структури та різко вираженими ознаками жирової, гідропічної та зернистої дистрофії, гепатоцітів з нерівними зовнішніми контурами та з гіперхромними ядрами різних розмірів та форм. У тварин з сумісним застосуванням кеторолаку стресова дисліпідемія та динаміка активності ферментів виявилися незначними (в межах 20-30 %), в той час як поєднання пропофолу з трамадолом поглиблює зміни, притаманні для синдрому інфузії пропофолу, при біохімічних та морфологічних дослідженнях.

5. Головними метаболітами пропофолу (10 мг/кг) у інтактних тварин є глюкуронід пропофолу (18,0 %), незмінений пропофол (16,7 %) та сульфат пропофолу (2,4 %). Попереднє введення кеторолаку на кількісні параметри екскреції не впливає, а трамадол та буторфанол сильно гальмують виведення метаболітів пропофолу (екскретуються лише 50-70 % метаболітів порівнянно з групою пропофолу). Введення пропофолу сповільнює екскрецію диклофенаку натрію і призводить до зростання концентрації через 120 хв на 19, через 240 хв - на 29, через 360 хв - на 31, через 480 хв на 49 % порівнянно з контролем. Сумісне застосування пропофолу з анальгетиками підсилює анальгетичний ефект кеторолаку та диклофенаку натрію. Застосування індуктора цитохрому Р450 дексаметазону зменшує фармакологічну активність пропофолу (тривалість бокового положення тварини на 35 % менше, ніж в контролі). Найбільший потенціючий вплив на ефект пропофолу мали інгібітори цитохрому Р450 норфлоксацин та пентоксифілін.

6. Найбільш ефективно та безпечно в схеми анестезіологічного забезпечення пропофолом у дітей є призначення в премедикацію кеторолаку або диклофенаку, які не посилюють небажані прояви застосування пропофолу і забезпечують оптимальний перебіг анестезії. Слід уникати використання в премедикацію трамадолу або буторфанолу та інгібіторів цитохрому Р450 (норфлоксацину та пентоксифіліну), тому що їх комбінування посилює притаманні пропофолу негативні ефекти.

ПРАКТИЧНІ РЕКОМЕНДАЦІЇ

1. До схем премедикації у дітей доцільно включати кеторолак з метою проведення безпечної та адекватної анестезії. Призначення кеторолаку не посилює гемодинамічні зміни, помірно збільшує післяопераційний сон, забезпечує оптимальний перебіг анестезії (визначається за рівнем BIS-сигналу), не впливає на біохімічні стресові показники (вміст загальних ліпідів, холестерину, тригліцеридів), активності аланін- та аспартатамінотрасфераз, альфа-амілази в сироватці крові), тобто зменшує гепатотоксичність.

2. Слід уникати використання в премедикацію трамадолу, а при не можливості - проводити корекцію дози пропофолу в бік зменшення, тому що їх комбінування супроводжується посиленням притаманних пропофолу вазодилятуючих впливів, викликає пригнічення імпульсів мозку, зміни біохімічних параметрів (зростання вмісту загальних ліпідів, холестерину, тригліцеридів, активності аланін- та аспаратамінотрасфераз та підвищення активності альфа-амілази в сироватці крові) у пацієнтів на всіх етапах анестезіологічного забезпечення.

3. Розвиток цих небажаних гемодинамічних (зниження АТ), біохімічних ефектів пропофолу залежіть від тривалості введення препарату, статі та віку пацієнтів. Тому за необхідності тривалого застосування пропофолу доцільно враховувати стать та вік пацієнта, проводити динамічний біохімічний контроль, а саме - корекцію режиму дозування в бік зменшення дози у дівчат та дітей молодшої вікової групи (3-7 років).

ПЕРЕЛІК РОБІТ, ОПУБЛІКОВАНИХ ЗА ТЕМОЮ ДИСЕРТАЦІЇ

1. Дмитрієв Д. В. Вплив різних схем премедикації на фармакодинаміку пропофолу у дітей / Д. В. Дмитрієв // Ліки України. - 2004. - № 6. - С. 101-102.

2. Дмитрієв Д. В. Вплив статі, фенотипу окислення амідопирину, індукторів та інгібіторів цітохрому P450 на знеболюючий ефект кеторолака та опіоїдного анальгетика буторфанола у щурів / Д. В. Дмитрієв // Вісник Вінницького національного медичного університету. - 2004. - № 8(1). - С. 245-248.

3. Дмитрієв Д. В. Статеві та вікові відмінності фармакологічного ефекту пропофолу у дітей / Д. В. Дмитрієв // Biomedical and biosocial antropology. - 2004. - № 3. - С. 30-32 («Актуальні питання фармакології» : IV Українська наук.-практ. конф. з міжнар. участю. Вінниця, 7-8 жовтня 2004 р. : тези доп.)

4. Дмитрієв Д. В. Синдром інфузії пропофолу у щурів за умов комбінування з анальгетиками / Д. В. Дмитрієв // Актуальні проблеми сучасної медицини : Вісник Української медичної стоматологічної академії. - 2009. - Т. 9, № 4. - С. 44-47 (Медична наука - 2009 : Всеукр. наук.-практ. конф. Полтава, 10-11 грудня 2009 р. : матеріали).

5. Дмитрієв Д. В. Тривале введення пропофолу як предиктор виникнення токсичного гепатиту / Д. В. Дмитрієв // Клінічна анатомія та оперативна хірургія. - 2010. - Т. 9, № 2(32). - С. 22 - 25.

6. Дмитрієв Д. В. Вплив анальгетиків на фармакологічні властивості, біотрансформарцію та токсичність пропопофолу у щурів / Д. В. Дмитрієв // Вісник Вінницького національного медичного університету. - 2010. - № 14(1). - С. 45-48 (IV Міжнародні Пироговські читання : 22 Національний конгрес хірургів; Вінниця, 2-5 червня 2010 р. : тези доп.).

7. Дмитрієв Д. В. Оцінка переносимості пропофолу в залежності від тривалості його введення та за умов комбінування з анальгетиками у дітей / Д. В. Дмитрієв // Хірургія дитячого віку. - 2010. - Т. VII, № 2(27). - С. 40-44 (Проблемні питання лікування дітей : V Українська науково-практична конференція з міжнародною участю; Київ, 25-26 лютого 2010 р. : тези доп.).

8. Пат. 48874 Україна МПК51 А 61 K 31/00. Спосіб моделювання синдрому інфузії пропофолу / Дмитрієв Д.В., Конопліцький В.С., Якименко О.Г., Конопліцький Д.В., Дмитрієв К.Д. ; заявник і патентовласник Вінницький нац. мед. ун-т. - № U 200909798 ; заявл. 12.04.2009 ; опубл. 12.04.2010, Бюл. № 7. - 4 с. (Внесок дисертанта - участь в розробці загальної концепції теми та схеми проведення наукової роботи; виконання експериментальних досліджень; статистична обробка результатів).

9. Пат. 37651 Україна МПК51 А 61 М 21/00. Спосіб пролонгованої аналгезії в післяопераційному періоді у дітей / Дмитрієв Д.В., Конопліцький В.С., Якименко О.Г., Берцун К.Т., Конопліцький Д.В. ; заявник і патентовласник Вінницький нац. мед. ун-т. - № U 200806132 ; заявл.12.05.2008 ; опубл. 10.12.2008, Бюл. № 23. - 4 с. (Внесок дисертанта - участь в розробці загальної концепції теми та схеми проведення наукової роботи; виконання клінічних досліджень; статистична обробка результатів).

10. Пат. 35894 Україна МПК51 А 61 K 31/00. Спосіб потенційованого наркозу у дітей / Дмитрієв Д.В., Конопліцький В.С., Якименко О.Г., Берцун К.Т., Конопліцький Д.В. ; заявник і патентовласник Вінницький нац. мед. ун-тет. - № U 200805358 ; заявл. 24.04.2008 ; опубл. 10.10.2008, Бюл. № 19. - 4 с. (Внесок дисертанта - участь в розробці загальної концепції теми та схеми проведення наукової роботи; виконання клінічних досліджень; статистична обробка результатів).

11. Дмитрієв Д. В. Фармакологічна активність і біотрансформація буторфанола тартрата та трамадола під впливом модифікаторів ферментів метаболізму у щурів / Д. В. Дмитрієв, О. О. Пентюк, В.М. Горшков// Буковинський медичний вісник. - 2005. - Т. 9, № 2. - С. 89-90 («Сучасні проблеми медичної та клінічної біохімії» : Українська наук.-практ. конф. з міжнар. участю, Чернівці, 18-20 травня 2005 р. : тези доп.). (Внесок дисертанта - участь в розробці загальної концепції наукової роботи; підбір клінічних груп хворих).

12. Дмитрієв Д. В. Досвід застосування кеторолаку трометаміну для купування післяопераційного больового синдрому у дітей / Д. В. Дмитрієв, Г. Г. Бабенков, О. М. Поштарь, М. Г. Зубко, І. С. Побережник, О. М. Носіков // Біль, знеболення та інтенсивна терапія. - 2006. - № 1(Д). - С. 148-149 (Досягнення сучасної анестезіології та інтенсивної терапії : наук.-практ. конф., присвячена 30-річчю курсу анестезіології ВНМУ. Вінниця, 25-26 травня 2006 р. : матеріали). (Внесок дисертанта - участь в розробці загальної концепції наукової роботи; виконання клінічних досліджень; участь у статистичній обробці результатів, систематизації матеріалу та оформленні статті).

13. Dmytriiev D. V. Influence of modulators activity of drug metabolizing enzymes on analgetic effect ketorolac trometamine (КТ) at children / D.V. Dmytriiev // Pain, Research & Management. - Vol. 11, Suppl. B. - 2006. - P. 57В (7th Internetional Symposium on Pediatric Pain. Vancuver, 25-29 June, 2006 : аbstracts).

14. Дмитриев Д. В. Возрастные отличия фармакологического эффекта пропофола у детей / Д. В. Дмитриев // Педиатрическая анестезиология и интенсивная терапия : 4-й Российский конгресс, Москва 24-27 сент. 2007 г., : тезисы докладов. - М., 2007. - С. 112-113.

15. Dmytriiev D. V. The effect of 18- hour propofol infusion on hepatic and pancreatic function in children undergoing prolonged surgery and receiving analgesics / D. V. Dmytriiev, K. T. Bercun, K. Y. Dmytriieva // 2nd European Congress of Paediatric Anaesthesiology, 2-4 September 2010, Berlin : Abstract Book. - Berlin, 2010. - P. 23. (Внесок дисертанта - участь в розробці загальної концепції та схеми проведення наукової роботи; комплексна оцінка результатів).