Клініко-фармакологічна взаємодія прoпофолу та анальгетиків з модифікаторами мікросомальних моноокcигеназ

АНОТАЦІЯ

Дмитрієв Д.В. Клініко-фармакологічна взаємодія прoпофолу та анальгетиків з модифікаторами мікросомальних моноокcигеназ (клініко-експериментальне дослідження). - Рукопис.

Дисертація на здобуття наукового ступеня кандидата медичних наук за спеціальністю 14.01.28 - клінічна фармакологія. - Одеський національний медичний університет МОЗ України, Одеса, 2011.

Дисертація присвячена вивченню клініко-фармакологічної взаємодії пропофолу при його одночасному застосуванню з анальгетиками та модифікаторами мікросомальних монооксегеназ. Доведено, що тривале введення пропофолу призводить до розвитку «синдрому інфузії пропофолу», який маніфестується порушеннями обміну ліпідів, ураженням печінки та порушеннями функції підшлункової залози та морфологічними змінами в печінці. Ранніми предикторами загрози виникнення «синдрому інфузії пропофолу» у дітей є жіноча стать, молодшій вік пацієнтів (3-7 років), одночасне застосування з опіоїдними анальгетиками та інгібіторами цитохрому Р450 (норфлоксацином і пентоксифіліном).

Премедикація кеторолаком зменшує небажані ефекти пропофолу, позитивно впливає на перебіг всіх стадій анестезіологічного забезпечення у дітей і не змінює кількісні параметри екскреції основних метаболітів пропофолу(глюкуроніду пропофолу, незміненого пропофолу і сульфату пропофолу) з сечею у тварин, а трамадол і буторфанол, навпаки, посилює негативні впливи та сильно гальмують виведення метаболітів пропофолу у щурів. Сумісне застосування пропофолу (10 мг/кг) з кеторолаком та диклофенаком натрію суттєво підсилює анальгетичний ефект нестероїдних протизапальних засобів та сповільнює екскрецію диклофенаку натрію на 120-480 хв.

У дітей найбільш ефективно в премедикацію призначати кеторолак та диклофенак, які не посилюють небажані прояви пропофолу. Слід уникати використання в премедикацію трамадолу або буторфанолу та інгібіторів цитохрому Р450 (норфлоксацину та пентоксифіліну).

Ключові слова: пропофол, анальгетики, модифікатори Р450, фармакокінетична, фармакодинамічна взаємодія.

АННОТАЦИЯ

Дмитриев Д.В. Клинико-фармакологическое взаимодействие пропофола и анальгетиков с модификаторами микросомальных моноокcигеназ (клинико-экспериментальное исследование). - Рукопись.

Диссертация на соискание научной степени кандидата медицинских наук по специальности 14.01.28 - клиническая фармакология. Одесский национальний медицинский университет МЗ Украины, Одесса, 2011.

Диссертация посвящена изучению клинико-фармакологического взаимодействия пропофола при его комбинации с анальгетиками и модификаторами микросомальных монооксигеназ. Доказано, что предварительное введение кетолорака удлиняет время посленаркозного восстановления сознания и ориентации в пространстве (до 20 мин), положительно влияет на течение всех стадий анестезиологического обеспечения у детей.

Использование у детей в премедикацию трамадола, наоборот, сопровождается усилением характерних для пропофола гемодинамических влияний, наблюдается угнетение импульсов головного мозга, подтвержденное анализом постоянного мониторинга электроэнцефалограммы.

Ранними предикторами угрозы возникновения «синдрома инфузии пропофола» у детей является длительная инфузия пропофола, пол и возраст пациентов, одновременное использование с опиоидными анальгетиками (буторфанолом или трамадолом) и ингибиторами цитохрома Р450 (норфлоксацином и пентоксифилином), которые вызывают гипертриглицеридемию, умеренное увеличение активности АсАТ, АлАТ и б-амилазы.

Пол и возраст детей имеет четкое влияние на фармакологический эффект пропофола. У мальчиков по сравнению с девочками гемодинамический эффект препарата был менее выраженным, восстановление ориентации в пространстве происходило выстрее. У детей в возрасте от 3 до 7 лет наблюдалось выраженное гипотензивное влияние пропофола, а психоэмоциональное восстановление происходило раньше по сравнению с другими возрастными группами.

Установлено, что длительное введение животным пропофола приводит к развитию синдрома инфузии пропофола, который манифестирует нарушением обмена липидов, поражением функции печени и изменениями функции поджелудочной железы, развитием диареи, потерей массы тела и гибелью экспериментальных животных.

Использование кеторолака существенно уменьшает токсичность пропофола, выраженность диарейного синдрома и потерю массы тела и предупреждает гибель животных, в то время как комбинирование пропофола с трамадолом усугубляет изменения, характерные для синдрома инфузии пропофола.

Морфологические изменения при синдроме инфузии пропофола выявляются преимущественно в центролобулярных зонах печеночных долек: встречаются участки некротически измененных гепатоцитов, вокруг этих участков - гепатоциты с гиперхромными ядрами разной формы и размеров, с неровными внешними контурами, нередко частино разрушенные. Имели место в центролобулярных зонах печеночных долек участки с нарушением балочной структуры и резко выраженными признаками жировой, гидропичной и зернистой дистрофии гепатоцитов. Наиболее выраженные патологические изменения были выявлены в печени животных при комбинации пропофола с трамадолом.

Выявлено, что предварительное введение пропофола (дозой 10 мг/кг) существенно влияет на фармакокинетику диклофенака, а именно, замедляет экскрецию диклофенака натрия и приводит к увеличению концентрации через 120 мин после введения препарата на 19, через 240 мин - на 29, через 360 мин - на 31, через 480 мин на 49 % по сравнению с контролем. Главными метаболитами пропофола, которые экскретируются с мочой у животных, являются глюкуронид пропофола, неизмененный пропофол и сульфат пропофола.

Наиболее эффективно и безопасно в схемы анестезиологического обеспечение пропофолом назначать в премедикацию кеторолак и диклофенак, которые не усиливают нежелательные проявления пропофола и обеспечивают оптимальное течение анестезии. Необходимо избегать использование в премедикацию трамадола или буторфанола и ингибиторов цитохрома Р450 (норфлоксацина и пентоксифиллина), потому что их комбинация усиливает характерные для пропофола негативне эффекты.

Ключевые слова: пропофол, анальгетики, модификаторы Р450, фармакокинетическое, фармакодинамическое взаимодействие.

SUMMARY

Dmytriiev D.V. Clinico-pharmacological interaction of propofol and analgetic with modificators of microsomal monooxygenaz (clinical-experimental research). - Manuscript. Dissertation on the science degree competition of kandidate of medical sciences by speciality 14.01.28 - clinical pharmacology. - Odessa national medical university Ministry of Health of Ukraine, Odessa, 2011.

The dissertation is dedicated to research of clinic-pharmacological interaction of propofol with analgesics and modificators of microsomal monooxygenases. Proved, that continuous introduction of propofol results into development of “propofol infusion syndrom”, which is declared with disorders of lipid metabolism, lesion of liver and disorders of functions of the pancreas and morphological changes in liver. Early predictors of threat of occurrence of “propofol infusion syndrom” at children are female gender, age of patients (3-7 years), simultaneous usage with opioid analgesics and inhibitors of cytochrome P450 (norphloxacin і pentoxiphillin). Premedication with ketorolac reduces undesirable effects of propofol, has a positive influence on course of all stages of anesthesiological provision at children and does not change quantitative indicators of excretion of the main metabolites of propofol (glucuronid of propofol, invariable propofol and sulfate of propofol) with urine at animals, but tramadol and butorfanol increases negative influences and strongly inhibits excretion of metabolites of propofol at rats. Combined usage of propfol (10 mg/kg) with ketorolac and diclofenac sodium strongly increases analgesic effect of nonsteroid anti-inflammatory drugs and slow down excretion of diclofensc sodium on 120-480 m. At children is most effective to administrate ketorolac and diclofenac fo premedication, which are not increasing undesirable manifestations of propofol. It is necessary to avoid usage of tramadol and butorfanol and inhibitors of cytochrome P450 Keywords: propofol, analgetics, modifier Р450, pharmacokinetic, pharmacodynamic interaction.

Размещено на Allbest.ru