Размещено на http://www.allbest.ru/

Міністерство охорони здоров'я України

Національна медична академія післядипломної освіти імені П.Л. Шупика

УДК: 616.348-002-079-08:616.155.194.8:616.08-039.-085.71

Автореферат

дисертації на здобуття наукового ступеня

кандидата медичних наук

Клініко-патогенетичне обґрунтування оптимізації консервативного лікування хворих на неспецифічний виразковий коліт із супутньою залізодефіцитною анемією

14.01.02 - внутрішні хвороби

Чопей Ксенія Іванівна

Київ - 2011

Дисертацією є рукопис

Роботу виконано в ДВНЗ «Ужгородський національний університет» Міністерства освіти і науки, молоді та спорту України

Науковий керівник:

доктор медичних наук, професор Пєрєдєрій В'ячеслав Григорович, Національний медичний університет ім. О.О.Богомольця МОЗ України, завідувач кафедри внутрішньої медицини №1, м. Київ, Заслужений діяч науки і техніки України лабораторний кишечник гомеостаз

Офіційні опоненти:

доктор медичних наук, професор Гайдукова Світлана Миколаївна, Національна медична академія післядипломної освіти ім. П.Л. Шупика МОЗ України, професор кафедри гематології та трансфузіології, м. Київ, Заслужений діяч науки і техніки України

доктор медичних наук, професор Дорофеєв Андрій Едуардович, Донецький національний медичний університет, завідувач кафедри внутрішньої медицини №2

Захист відбудеться «20» вересня 2011 р. о 11.00 годині на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 26.613.06 при Національній медичній академії післядипломної освіти імені П.Л. Шупика МОЗ України (04112, м. Київ, вул. Дорогожицька, 9).

З дисертацією можна ознайомитись у бібліотеці Національної медичної академії післядипломної освіти імені П.Л. Шупика МОЗ України (04112, м. Київ, вул. Дорогожицька, 9).

Автореферат розісланий «17» серпня 2011 р.

Вчений секретар спеціалізованої вченої ради доктор медичних наук, доцент Т.М. Бенца

Загальна характеристика роботи

Актуальність теми. Проблема неспецифічного виразкового коліту (НВК) є однією з найбільш актуальних у сучасній гастроентерологічній науці та практиці (Дорофеєв А.Е., 2011; Domschke W., 2006; Irving P., 2006; Kirsner J., 2000). Неспецифічний виразковий коліт - захворювання невідомої етіології, що характеризується безперервним або хвилеподібним перебігом, в основі якого лежить дифузний запально-некротизуючий процес у слизовій оболонці товстої кишки з утворенням виразок, геморагій та гною (Бабак О.Я., 2009; Передерий В.Г., Ткач С.М., 2009; Халиф И.Л., Лоранская И.Д., 2004; Харченко Н.В., 2010; Lakatos P. et al., 2011). Упродовж останніх 20-ти років поширеність НВК постійно зростає, досягаючи у західних країнах справжньої епідемії (Friedman S, 2008; Arnott R. et al., 2009). Про серйозність цього захворювання свідчить ускладнений перебіг, відсутність ефекту від призначення кортикостероїдів, а колектомія залишається панацеєю у лікуванні НВК. Близько 30% хворих з важкою формою захворювання не піддаються лікуванню кортикостероїдами і потребують оперативного втручання. Призначення високих доз гормональних препаратів та хірургічне втручання знизило смертність до 3-5% (Mortensen C., 2011), але ризик післяопераційних ускладнень, зниження якості життя та комплайенсу робить радикальне втручання все менш привабливим. Використання препаратів 5-аміносаліцилової кислоти, глюкокортикостероїдів, імуномодуляторів, а також біологічних препаратів - основний арсенал консервативного лікування НВК (Григорьева Г.А., 2007; Kariv R. et al., 2011).

За останні роки з'явилися нові, альтернативні хірургічному втручанню, методи лікування НВК, особливо для хворих із гормонрезистентним типом перебігу захворювання. Серед них особливе місце зайняв інфліксимаб, який разом із циклоспорином використовується як терапія порятунку (Moskovitz DN, 2006; Lawson MM, 2006). Циклоспорин виявився ефективним в гострій фазі НВК, але висока частота ускладнень, у тому числі, з летальними наслідками, обмежує його використання (Holme O., 2009). Інфліксимаб - це біологічний препарат, з доведеною ефективністю в лікуванні хворих на НВК з середнім та важким ступенем активності (Носова И.А., 2007; Kohn A., 2007; Rutgeerts P., 2005). Незважаючи на його широке використання у стероїдзалежних хворих, дані про його безпечність залишаються сумнівними. Сучасна стратегія лікування НВК полягає насамперед у виборі індивідуальної схеми лікування. А це вимагає моніторингу концентрації біологічних препаратів і антитіл до них та оптимальної комбінації медикаментів (Colombel JF, 2010).

Дотепер залишається остаточно нез'ясованим взаємозв'язок між деякими гастроентерологічними захворюваннями, в тому числі НВК та Helicobacter pylori (Нр) інфекцією (Фадеенко Г.Д., 2010; Степанов Ю.М., 2010; Передерій В.Г., 2010; Hansen R., 2009; Duggan AE, 1998; Dave M., 2009).

Роль супутніх хронічних захворювань, які можуть бути пов'язані із основним захворюванням (НВК) або можуть з'являтися незалежно від нього, вивчена недостатньо (Дзяк Г.В., Степанов Ю.М., Гриценко В.І., 2003; Haapamaki J. et al., 2011).

Дефіцит заліза та залізодефіцитна анемія (ЗДА) у теперішній час стали одними з найбільш розповсюджених у структурі захворювань внутрішніх органів як у загальній популяції (Гайдукова С.М., Выдыборец С.В., 2004; WHO, 2010), так і серед пацієнтів з хронічними станами, такими як ревматоїдний артрит (Maury CP, 2003), захворювання нирок (Пиріг Л.А., 2011; Valderrabano F., 2003), хронічна серцева недостатність (Жарінов О.Й. із співавт, 2009; Opasich C., 2005), пухлини (Hedenus M., 2009) та НВК (Gomollon F, 2009; Kulnigg S, 2008). Згідно з сучасними уявленнями, основною причиною від'ємного балансу заліза є порушення його абсорбції та утилізації з їжі або пероральних феровмісних препаратів (Semrin G, 2006; Weiss G, 2005). Прозапальні цитокіни впливають на гепсидин - ключовий медіатор гомеостазу заліза, який блокує його виділення з ентероцитів та макрофагів (Nemeth E, 2004). У зв'язку з цим, навіть у хворих з достатньою кількістю заліза, може спостерігатися його дефіцит, внаслідок чого порушується еритропоез, що призводить до виникнення анемії хронічних станів. Недостатність заліза також зумовлена постійною втратою крові, що приводить до виникнення ЗДА, яка при НВК зустрічається у 36-90% (Gisbert JP, 2008). Анемія приводить до порушення якості життя (Wells CV, 2006), серцевої діяльності (Anker SD, 2009), психологічних та когнітивних функцій (Gasche C, 2004), а також підвищення захворюваності та смертності (Gisbert GP, 2008). Крім того, дефіцит заліза часто асоціюється із вторинним тромбоцитозом, що підвищує ризик тромбоемболій у хворих на НВК.

На сьогодні існують жорсткі міжнародні вимоги до лікування анемії у хворих з НВК, серед яких основною є внутрішньовенне введення заліза (Gasche C, 2007). Використання сахарози заліза з цією метою виявилося ефективнішим, ніж препарати перорального заліза, але вимагає багаторазових інфузій (Kulnigg S, 2009). Більшість хворих на НВК із ЗДА мають дефіцит заліза більше 1000 мг. Карбоксимальоза заліза - це новий внутрішньовенний препарат, який може бути введений у дозі аж до 1000 мг протягом 15 хвилин (Bager P, 2010; Kulnigg S, 2008). Дотепер не проводилося порівняльних досліджень ефективності цих препаратів та їх впливу на якість життя.

Отже, окремі аспекти зазначеної проблеми залишаються недостатньо розробленими. Вивчення їх є надзвичайно важливим, оскільки дозволяє не тільки виявляти хворих на НВК із ЗДА, але і визначати прогноз захворювання, а отже, обґрунтувати індивідуальний, диференційований підхід до лікування. Тому актуальним є пошук шляхів, спрямованих на оптимізацію лікування пацієнтів з НВК. Крім того, існує потреба у визначенні сучасного місця біологічних препаратів, їх комбінації з імуномодулюючими та препаратами 5-аміносаліцилової кислоти, а також посередників заліза для внутрішньовенних інфузій. Виходячи з вищеозначеного, вивчення оптимізації консервативного лікування хворих на неспецифічний виразковий коліт із супутньою залізодефіцитною анемією визначає актуальність проведеного дослідження.

Зв'язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Дисертаційна робота є фрагментом планових наукових досліджень ДВНЗ «Ужгородський національний університет» «Дослідження метаболічних змін та механізми компенсації при захворюваннях органів травлення та серцево-судинної системи, асоційованих з гелікобактеріозом, у родинах Закарпаття», номер державної реєстрації ДБ-564/0101U004548 (термін виконання: 2003-2006 рр.); «Клініко-патогенетичне обґрунтування особливостей застосування кислотосупресивних та цитопротекторних препаратів при медикаментозних гастропатіях» ДБ-654/0107U001182 (термін виконання: 2007-2009 рр.) та «Вплив нестероїдних протизапальних препаратів на частоту новоутворень товстої кишки та асоційованих шлунково-кишкових і кардіоваскулярних уражень», номер державної реєстрації ДБ-754/0110U002521 (термін виконання: 2010-2012 рр.).

Мета дослідження. На основі комплексного вивчення клініко-патогенетичних особливостей перебігу, лабораторно-інструментальних та ендоскопічних змін слизової оболонки товстого кишечника, показників гомеостазу заліза удосконалити методику лікування хворих на неспецифічний виразковий коліт середнього ступеню важкості, поєднаний із залізодефіцитною анемією.

Завдання дослідження:

1. Вивчити клінічні особливості перебігу неспецифічного виразкового коліту у хворих із залізодефіцитною анемією та без неї.

2. Оцінити ефективність лікування інфліксимабом та азатіоприном та виявити хворих, які не досягли клініко-ендоскопічної ремісії.

3. Визначити концентрацію феритину, ступінь насичення трансферину, показники якості життя у хворих на НВК із ЗДА в динаміці лікування.

4. Провести порівняльне дослідження впливу внутрішньовенних інфузій карбоксимальтози та сахарози заліза на гематологічні параметри, особливості психологічного профілю за шкалою ММРІ, показники УЗД та трансколоноскопічної рН товстого кишечника.

5. Удосконалити методику лікування хворих на НВК на основі оцінки індексів клінічної та ендоскопічної активності та клініко-лабораторних показників.

Об'єкт дослідження - хворі на неспецифічний виразковий коліт із залізодефіцитною анемією, НВК без ЗДА, клінічно здорові особи.

Предмет дослідження - особливості клінічної картини НВК, механізми розвитку поєднаної патології, ендоскопічно-морфологічні зміни товстого кишечника, результати транс ректальної УЗД та трансколоноскопічної рН-метрії, гомеостазу заліза, особливості психологічного профілю за шкалою ММРІ, результати лікування хворих на НВК за вдосконаленою методикою.

Методи дослідження. Клінічне обстеження пацієнтів, лабораторні методи, біохімічні (імуноферментні), ультрасонографічне дослідження кишечника, рентгеноскопічне дослідження стравоходу, шлунка та товстого кишечника, колоноскопія з біопсією та подальшим гістологічним дослідженням слизової оболонки товстого кишечника, трансколоноскопічна рН-метрія, статистична обробка отриманих даних.

Наукова новизна одержаних результатів. Вперше в Україні проведено порівняльну оцінку ефективності комбінованого лікування з використанням анти-TNF та імуномодулюючих препаратів.

Пріоритетними даними є встановлення достовірної різниці швидшого настання клініко-ендоскопічної ремісії у пацієнтів з НВК середнього ступеню важкості, що отримували комбіновану терапію та обґрунтована доцільність застосування інфліксимабу та азатіоприну.

Вперше досліджено порівняльну ефективність терапії внутрішньовенними інфузіями сахарози та карбоксимальтози заліза у хворих на НВК із ЗДА на рівні феритину, сатурацію трансферину та показники гемоглобіну. Продемонстрована можливість корекції ранніх порушень гомеостазу заліза за допомогою цих препаратів. Встановлена залежність результату лікування ЗДА від призначення залізовмісного препарату. Виявлений зв'язок між ступенем поліпшення гомеостазу заліза та якістю життя, а також клініко-ендоскопічними показниками.

Розроблені і впроваджені в клінічну практику методики ультразвукової (ендоректальна ехографія та доплерографія) та трансколоноскопічної рН-діагностики неспецифічного виразкового коліту. Встановлені характерні ознаки захворювання, визначені кількісні і якісні характеристики запального процесу в стінці товстого кишечника при неспецифічному виразковому коліті.

Практичне значення одержаних результатів. На підставі проведеного дослідження доведена більша ефективність комбінованого призначення препаратів анти-TNF та імуномодуляторів, ніж монотерапія цими препаратами у хворих з середнім ступенем важкості НВК. Модифіковано алгоритм лікування хворих на неспецифічний виразковий коліт інфліксимабом. Поглиблені уявлення про клінічні та патогенетичні особливості перебігу неспецифічного виразкового коліту дозволили розробити критерії високого ризику та обґрунтувати стратегію лікування «крок вниз - крок вгору». Запроновано використання ендоректальної ехографії як цінного діагностичного методу при НВК, за допомогою якого можна встановити вираженість патологічного процесу, простежити динаміку патологічних змін в ході лікування і оцінити його ефективність.

Результати дослідження впроваджені в лікувальну роботу Дніпропетровської медичної академії, на кафедрі внутрішньої медицини, клінічної фармакології та професійних хвороб Буковинської державної медичної академії, на клінічних базах кафедри терапії ФПДО Львівського національного медичного університету ім. Данила Галицького, а також використовуються в навчальному процесі на кафедрах терапії №1 ФПДО Львівського національного медичного університету ім. Данила Галицького, поліклінічної справи та сімейної медицини Тернопільського державного медичного університету.

Особистий внесок здобувача. Автором особисто здійснено розробку основних теоретичних і практичних положень роботи, проведено патентно-ліцензійний пошук, аналіз наукової літератури з даної проблеми. Дисертантом на основі аналізу літератури було обґрунтовано актуальність та необхідність проведеного дослідження, визначено його напрямок, мету і задачі, розроблено карту спостереження за хворими. Самостійно проведено загальноклінічні дослідження, лікування хворих НВК, проведено статистичну обробку, аналіз та узагальнення отриманих даних, обґрунтування наукових положень та висновків, підготовку наукових даних до публікацій, написання і остаточне оформлення всіх розділів дисертаційної роботи. У наукових працях, опублікованих із співавторами, зібрано матеріал, здійснено огляд літератури за даною темою, проведено аналіз та узагальнення одержаних результатів, їх статистичну обробку, сформульовані висновки.

Авторка отримала річний грант Міжнародного Вишеградського фонду на стажування у Дебреценському медичному університеті (Угорщина) по вивченню анти-TNF терапії у хворих на НВК (2008 р.) та здобула грант на європейський гастроентерологічний тиждень у Лондоні 2009 року. Дисертантка - лауреат Премії Верховної Ради України найталановитішим молодим ученим в галузі фундаментальних і прикладних досліджень та науково-технічних розробок за 2009 рік.

Апробація результатів дисертації. Основні положення дисертаційної роботи були оприлюднені та обговорені на підсумкових професорсько-викладацьких конференціях УжНУ 2007-2011 рр., Х з'їзді ВУЛТ (Євпаторія, 2009 рік), ХІІІ конгресі СФУЛТ (Львів 2010), на міжнародній науково-практичній конференції «Біогеохімічні аспекти збереження здоров'я людини» (Ужгород, 2010), European Helicobacter Study Group: XXIVth International Workshop on Helicobacter and related bacteria in chronic digestive inflammation and gastric cancer (Dublin, Ireland September 11 - 13, 2011), 18th United European Gastroenterology Week (Barcelona, Spain, October 23-27, 2010), на міжнародних науково-практичних конференціях «Екзо- та ендоекологічні аспекти здоров'я людини» (Ужгород, 2011), «Актуальні питання сімейної медицини» (Ужгород, 2011).

Публікації. За темою дисертації опубліковано 23 наукові праці, із них 7 - журнальних статей у спеціалізованих виданнях, затверджених ВАК України, 3 публікації за кордоном, 11 тез у матеріалах міжнародних з'їздів, конгресів і конференцій, 1 інформаційний лист про нововведення в системі охорони здоров'я, 1 патент на корисну модель.

Обсяг та структура дисертації. Дисертаційна робота викладена українською мовою на 149 сторінках друкованого тексту (з них 129 сторінок основного), складається зі вступу, огляду літератури, матеріалів і методів, трьох розділів власних досліджень, та їх узагальнення, висновків, практичних рекомендацій, списку використаних джерел, який включає 288 літературні джерела, з яких 105 - публікації українською та російською мовами і 183 - іноземних авторів.

Дисертаційна робота проілюстрована 32 таблицями та 32 рисунками.

Основний зміст роботи

Клінічна характеристика хворих і методи дослідження. В основі клінічних досліджень лежать спостереження за 105 хворими неспецифічним виразковим колітом (56 жінок та 49 чоловіків) із супутньою залізодефіцитною анемією.

Діагноз НВК виставлявся на основі клінічного, ендоскопічного та гістологічного дослідження. Активність захворювання визначалася за допомогою індексу клінічної активності та шкали Мейо (Shroeder KV, 1987). Для визначення ступеню важкості НВК використовувалися критерії Truelove and Witts (1955, із змінами Karter MG, 2004).

Залежно від отриманого лікування хворі на НВК із супутньою ЗДА були розподілені на чотири групи. І група - хворі на НВК, які отримували будесонід (БУД; n=30), ІІа група - хворі на НВК, які отримували азатіоприн у дозі 2,5 мг\кг ваги (АЗА; n=30), ІІб група - хворі на НВК, які отримували інфліксимаб у дозі 5 мг\кг ваги (ІФ; n=20), IІв група - хворі на НВК, які отримували інфліксимаб у дозі 5 мг\кг ваги та азатіоприн у дозі 2,5 мг\кг ваги (ІФ+АЗА; n=25); ІІІ група - хворі на НВК із супутньою залізодефіцитною анемією (n=40). Для оцінки впливу сульпіриду із групи БУД було відібрано 20 хворих, які не відповіли на лікування. Еглоніл призначався в дозі 200 мг/добу. У якості контролю обстежено 30 здорових осіб віком від 18 до 65 років та використані групи хворих на НВК із стандартною схемою лікування (n=15) та хворі на СПТК із діарейним синдромом (n=15) (вивчення психологічного статусу).

Критеріями включення були: *пацієнти чоловічої і жіночої статі віком від 18 до 75 років, із виразковим колітом протягом як мінімум 6 місяців; *діагноз виразкового коліту в активній фазі середнього ступеня тяжкості за індексом активності патологічного процесу Ulcerative Colitis Disease Activity Index (UCDAI) ? 4 і ? 10 по Sutherland; усі жінки, здатні народжувати дітей, мали негативний результат тесту на вагітність, виконаний безпосередньо перед набором у дослідження (для усіх груп); **хворі з тотальним ураженням товстої кишки, підтвердженим ендоскопічно, що знаходилися більше 4 тижнів на стаціонарному лікуванні; **високий ступінь активності захворювання, незважаючи на прийом внутрішньовенних глюкокортикостероїдів протягом двох тижнів; ***хворі на НВК з легкою та середньою формою важкості або в фазі ремісії; ***рівень гемоглобіну (Гб) 70-120 г/л (у жінок) або 70-130 г/л (у чоловіків); ***рівень феритину <100 нг/л; ***^* ІІа група

^** ІІб група

^*** ІІв групанормальні рівні вітаміну B12 і фолієвої кислоти.

Критеріями виключення для всіх груп були: хронічні захворювання печінки або підвищення рівня печінкових ензимів (аланінамінотрансферази [АЛТ], аспартатамінотрансферази [АСТ]) більше ніж в 3 рази; наявність хронічної ниркової недостатності; мієлодиспластичний синдром; наявність активного інфекційного процесу, клінічно значимої явної кровотечі, активного злоякісного утворення; хірургічні втручання, що супроводжувалися значною крововтратою (визначається як падіння рівня Гб <20 г/л), проведені впродовж останніх 3-х місяців до початку дослідження, або заплановані до проведення впродовж наступних 3-х місяців; наявність портальної гіпертензії з варикозним розширенням вен стравоходу; отримання еритропоетину, терапії внутрішньовенними або пероральними препаратами заліза або переливання крові в анамнезі за останні 4 тижні до скринінгу; наявність гіперчутливості до карбоксимальтози заліза; набуте перевантаження залізом в анамнезі.

Для визначення ефективності інфліксимабу та його комбінації з азатіоприном хворі були класифіковані за шкалою Мейо >6,0. Для групи азатіоприну на 8 тиждень ефект вважався позитивним при зменшенні шкали Мейо на 1 пункт. Для групи інфліксимабу оцінку проводили на 8, 10 та 14 тиждень. Первинна точка ефективності оцінювалася на 16 тиждень (стероїднонезалежна ремісія) і вважалася позитивною, якщо показники шкали Мейо були ?2 пункти в порівнянні з початковими.

Оцінка ефективності призначення КМЗ та СЗ проводилося на 12 тижні та вважалася позитивною при збільшенні рівня Hb ?20 г/л або нормалізації його показників, а також сатурації трансферину і досягнення рівня феритину ?100 нг/мл. Крім цього, визначалася кількість пацієнтів з нормальними показниками червоної крові та рівнем феритину ?100 нг/мл з паралельним вивченням у них якості життя за допомогою анкет SF-36 (версія 2) та IBDQ. Вибір лікувальної дози у групі КМЗ залежав від початкового рівня гемоглобіну та маси тіла. КМЗ вводилася один раз на тиждень (в деяких випадках тільки одноразово), в дозі 500 мг або 1000 мг заліза протягом 15 хвилин в перший день, а при необхідності - на 8 або 15 дні. Хворі, з масою тіла <67 кг, отримували максимально 500 мг заліза на одну інфузію. Визначення дози необхідного для введення заліза у групі СЗ визначався індивідуально для кожного пацієнта за модифікованою формулою Ganzoni:

Загальний дефіцит заліза [мг] = [МТ (кг) x (цільовий рівень Hb - базальний рівень Hb) [г/дл] x 2.4 + депоноване залізо [500 мг]

Якщо індекс маси тіла пацієнта перевищував 25 (ІМТ = вага [кг]/(зріст [м] х зріст [м]), для розрахунку дефіциту заліза використовувалася нормалізована вага. Нормалізована вага = 25 х зріст [м] х зріст [м].

Пацієнти отримували до 11-ти інфузій СЗ двічі на тиждень, а саме - на 1, 4, 8, 11, 15, 18, 22, 25, 29, 32 і 35 день, в залежності від їх розрахованого дефіциту заліза (мета досягти рівень гемоглобіну 150 г/л). Повна разова доза не перевищувала 200 мг заліза і вводилася не більше 3-х разів на тиждень.

Усім хворим проведено клініко-інструментальне та лабораторне обстеження.

Для визначення ендоскопічно-морфологічного стану слизової оболонки шлунку та кишечника проводилося ендоскопічне обстеження з наступною прицільною біопсією за допомогою фіброгастроскопа «Pentax FG-29W» та фіброколоноскопа «Olympus CF-IBW» (Японія). Для проведення трансколоноскопічної рН-метрії використовували діагностичний прилад АГ-1рН-М, персональною ЕОМ та використанням мікрозондів типу ПЕ-рН-1 та ПЕ-рН-2.

Ультразвукове, ехокардіографічне та доплерографічне дослідження проводилось за допомогою апарату «PHILIPS HD 11 XE» з використанням секторного, конвексного та ендоректального датчиків.

Біохімічні методи досліджень: С-реактивний протеїн визначали імунотурбодиметричним методом, рівень заліза - колориметричним (аналізатором Architect C8000 з використанням реактивів фірми Abbott); рівень трансферину - імунотурбодиметричним методом аналізатором Hitachi 911 (реагенти фірми ROCHE); показники феритину, фолієвої кислоти, вітаміну В12 - імунохемолюмінісцентним методом аналізатором ACCESS (реагенти фірми Beckman Coulter, USA); гематологічна панель - лазерним імпедансом, оптичною спектрофотометрією на обладнанні CellDyn3700 (реактиви фірми Abbott); інфікування Нр - за допомогою швидкого біоптатного уреазного тесту (CLO-тест), анти-Нр IgG, тест-системи Quick Vue (Quidel Corporation, США), а також, аналіз калу на вміст фекального антигену Hр.

Визначення індексу клінічної активності (САІ), індексу активності патологічного процесу при виразковому коліті (UCDAI), ендоскопічного індексу та якості життя (IBDQ, SF-36) проводилося шляхом заповнення опитувальників паралельно з психологічним тестуванням за анкетами MMPI.

Дослідження проведене згідно принципів Гельсінської декларації.

Статистичний аналіз проводився варіаційно-статистичним методом. При аналізі матеріалу розраховували середні величини (M), їх стандартні похибки (m) і довірчий інтервал. Вірогідність відмінностей оцінювали за t-критерієм Стьюдента для залежних і незалежних вибірок, при нерівномірності розподілів використовували непараметричний критерій Mann-Whitney (U), Wilkonson (W). Відмінності вважали вірогідними при р<0,05. Залежність показників оцінювалася методом Спірмана з обчисленням коефіцієнта кореляції. Статистичне опрацювання матеріалу проведене за допомогою варіаційної і описової статистики за допомогою стандартного пакета статистичних розрахунків Statistica 6.0, Foxbase, Exel 6.0 на персональному комп'ютері Pentium III.

Результати дослідження та їх обговорення. Вік хворих, які взяли участь у дослідженні, коливався від 25 до 69 років, середній вік склав 38,3±12,8. Локалізація патологічного процесу за поширеністю ураження на період первинного огляду була такою: 32 (30,47%) - проктит; 32 (30,47%) - тотальний коліт та 41 (39,04%) - лівобічний коліт. Термін встановлення правильного діагнозу становив від 1 до 8 років. Найчастіше НВК сприймався як синдром подразливого товстого кишечника та діарея мандрівників (по 20,0% випадків відповідно). Залежно від поширеності патологічного процесу попередні діагнози при НВК були наступними: хронічний геморой - 15,63%, інфекційний коліт - 18,75% (форма проктиту), при лівобічному та тотальному ураженні - сальмонельоз, шигельоз, ешерихіоз - 32,88% випадків. Хвороба Крона виставлялася на початкових етапах захворювання у 3,81% пацієнтів. Основні симптоми у всіх досліджуваних хворих на НВК залежали від локалізації патологічного процесу. При виразковому проктиті основним типовим симптомом була гематохезія, інколи на фоні закрепів без системних ознак захворювання. У пацієнтів з лівобічним колітом найбільш характерними симптомами на початку захворювання були: закрепи, що змінювалися раптовою діареєю і супроводжувалися тенезмами і ректальною кровотечею; нічні випорожнення (53,33%), слиз у калі (96,19%) та біль у животі (63,81%), що локалізувався у лівому квадранті черевної порожнини. Для панколіту була характерна виключно раптова діарея з ректальною кровотечею, а болі в животі мали дифузний або локалізований характер; всі хворі втрачали у вазі і мали анемію, системні прояви та екстраінтестинальні симптоми.

Аналіз клініко-лабораторних показників показав, що найбільш частими параметрами, що змінювалися були рівні ШОЕ та CRP (76,19% та 94,29% відповідно), у 38,1% хворих діагностовано анемію, у 28,57% - лейкоцитоз. Позакишкові прояви виявлено у 54,29% пацієнтів, причому у 39,05% вони мали характер ураження двох та більше органів і систем. Цікаво, що вони, як правило, найчастіше виникали при тотальному запаленні товстого кишечника. Серед позакишкових проявів найчастіше діагностувалися ураження шкіри (3,8%), суглобів (30,5%), нирок (8,6%), очей (13,3%), гепатобіліарної системи - (27,6%), остеопороз (23,8%) та тромбоемболії (1,9%). Ішемічна хвороба серця була діагностована частіше у жінок і залежала від тривалості захворювання (p<0,05). При проведенні ФКС незалежно від локалізації патологічного процесу у всіх хворих діагностовано ознаки запалення, що проявлялися обов'язковим проктосигмоїдитом з контактною кровотечею, симетричністю пошкодження, порушенням судинного малюнку або його відсутністю, гіперемією, дискретністю запалення і набряком слизової оболонки з домішками слизу в порожнині кишечника. У 88,57% пацієнтів були діагностовані ерозії або виразки з фібринозними відкладеннями на них. Морфологічне дослідження проводилося усім хворим на НВК. Гістологічними ознаками захворювання була клітинна інфільтрація запального характеру поліморфно-ядерними лейкоцитами, які утворювали крипт-абсцеси у 69,52% випадків. У 94,29% випадків діагностовано порушення цілісності епітелію з поверхневими ерозіями, у кожного другого хворого з тривалим анамнезом захворювання та тотальним ураженням товстого кишечника діагностовано псевдополіпоз.

У пацієнтів до початку лікування середнє значення САІ становило 7,14±0,30. В результаті терапії будесонідом відзначалося достовірне зниження САІ на 7,98%. У групах прийому АЗА, ІФ та АЗА+ІФ також спостерігався подібний вплив на САІ, який становив 29,76%, 85,06% та 61,80% відповідно.

До початку лікування показники індексу ендоскопічної активності були практично однаковими і відповідали середньому ступеню важкості (9,25±0,55). Внаслідок терапії призначеними препаратами в усіх чотирьох групах досягнуто статистично значиме покращення показників ЕАІ. Лікування будесонідом та азатіоприном знижувало показники ЕАІ відповідно на 8,32% та 10,25%, в той час, як призначення ІФ та ІФ+АЗА на 38,99% та 41,52% відповідно.

При оцінці ефективності лікування азатіоприном, інфліксимабом та їх комбінацією встановлено, що ендоскопічно здорова слизова оболонка на 16 тиждень спостерігалася у 36,67%, 60,0% та 68,0% відповідно (р<0,05). Було встановлено статистично вірогідне зменшення показників шкали Мейо у групах ІФ та ІФ+АЗА (р<0,001).

Слід відмітити, що при аналізі клініко-лабораторних показників крові рівень CRP (р<0,05) та ШОЕ залишався підвищеним, альбуміну - зниженим (р<0,05), вага - не змінювалася або зменшувалася у хворих, які не відповідали на проведене лікування.

В результаті терапії будесонідом відзначено статистично значимі зміни психологічної компоненти шкали SF-36 (39,56±1,05 проти 36,14±1,76, р<0,05). Аналогічні зміни спостерігалися у групах ІІа (47,57±1,52 проти 39,48±1,59, р<0,05), ІІб (43,23±0,85 проти 36,18±1,52, р<0,05), ІІв (47,79±0,90 проти 38,87±1,06, р<0,05). У групі будесоніду на відміну від груп ІІа, ІІб, ІІв не відзначено вірогідної різниці стосовно фізичної компоненти.

Згідно результатів IBDQ-анкетування встановлено, що після лікування для всіх груп характерно статистично вірогідне підвищення показників 153,57±1,15 (БУД), 148,61±1,11 (АЗА), 170,47±2,95 (ІФ), 180,26±1,27 (ІФ+АЗА) відповідно (р<0,05).

Таким чином, призначення інфліксимабу за всіма параметрами показало більшу ефективність, ніж призначення азатіоприну. Комбіноване лікування інфліксимабом та азатіоприном у хворих на НВК з середнім ступенем важкості було більш ефективним, ніж монотерапія цими препаратами.

Вивчення змін психологічного статусу за методикою ММРI засвідчило, що відношення до тесту, судячи з даних оціночних шкал, в групі обстежуваних було досить адекватним і відбивало переважання у момент обстеження, установки на співпрацю.

Як випливає із отриманих даних, в цілому усі особистісні профілі у хворих на НВК знаходилися в межах 20-70 стандартних одиниць, що свідчило про достатню психологічну збалансованість більшості хворих. У обстеженій групі пацієнтів з середнім ступенем важкості НВК простежувався загальний стереотип, виражений, передусім, в негативному нахилі профілю, тобто переважанні показників за шкалами «невротичної» тріади. При цьому показники на 2 і 4 шкалах істотно перевищували величину першої шкали. Це, у свою чергу, дозволяє припустити наявність у цієї групи хворих схильності до зниженого настрою і використання невротичних механізмів психологічного захисту.

Проте, на перший план, в даному випадку, виступають шкали 1 (іпохондрії) (56,33±1,57), 2 (депресії) (57,63±0,95), 4 (психопатії) (54,78±2,0) у поєднанні з підйомом за шкалою 7 (психастенії) (56,38±1,14) (р<0,05 для всіх шкал). В цілому пацієнтів можна характеризувати як осіб тривожно-недовірливого типу. У основі їх особистісних характеристик лежать тривожність та нерішучість. Хворі, в силу високого рівня прагнення уникати вірогідних небезпек, схильні, легко трансформувати невизначену тривогу, викликану неусвідомленими причинами, в занепокоєння про стан свого фізичного здоров'я.

При оцінці можливостей УЗД у хворих на НВК було встановлено, що найбільш характерною ознакою є потовщення слизової оболонки ураженої ділянки товстого кишечника.

Товщина слизової оболонки склала в середньому 0,68±0,037 см і достовірно відрізнялася від групи контролю та хворих після лікування (р<0,05). Потовщення слизової оболонки носило нерівномірний характер, але було симетричним на всьому протязі і мало горбистий вигляд.

За рахунок гіпертрофії слизової оболонки звужувався просвіт кишки. М'язовий шар візуалізувався у всіх дослідженнях у вигляді тонкої гіпоехогенної структури товщиною 0,15±0,07. Границя між м'язовим шаром та слизовою оболонкою завжди була чіткою. Зовнішній контур органу у всіх хворих залишався рівним та чітким на всьому протязі ураженої кишки.

У всіх хворих дослідження методами кольорового та енергетичного доплерівського картування виявило підсилення кровоплину в підслизовій та слизовій оболонках прямої кишки (р<0,01).

На відміну від групи порівняння та хворих у фазі ремісії пікова систолічна швидкість кровоплину підвищувалась до 12,9±1,3, а індекс резистивності зменшувався. У воротах збільшених лімфатичних вузлів візуалізувався активний характерний кровоплин.

Структура слизової оболонки у всіх спостереженнях була гіперехогенною, у третині випадків - однорідною, а в половині випадків гіпоехогенною за рахунок псевдополіпозу.

Таблиця 1. Характеристика хворих на НВК із супутньою ЗДА на початку лікування та оцінка параметрів його ефективності на 12 тиждень прийому препаратів

Вік/стать	Всього (n=40)	КМЗ	СЗ
Вік (роки)	38,75±8,45	39,5±7,9	38,0±9,0
Жінки / Чоловіки (%)	57,5/42,5	60,0/40,0	55,5/45,5
Анамнез
Тривалість захворювання (місяці; середнє)	45,5±6,4	49,9±5,7	41,1±4,9
Курці (тепер/у минулому) (%)	15,0/55,0	5,0/25,0	10,0/30,0
CAI (індекс клінічної активності; M±m)	3,45±0,19	3,70 ±0,21	3,20 ±0,22
Тривалість анемії (місяці; середнє)	7,75±1,52	6,40±1,48	9,10±2,12
Лабораторні показники
Гемоглобін (г/л; M±m)	102,0±14,9	101,0 ±15,0	103,0 ±14,8
Сатурація трансферину (%; M±m)	9,3±0,93	9,0 ±0,91	9,6 ±0,95
Феритин (нг/мл; M±m)	16,3±2,54	14,8 ±2,46	17,8 ±2,76
CRP (мг/л; M±m)	7,75±0,98	7,3 ± 0,91	8,0 ± 1,06
Основна та супутня терапія
Глококортикостероїди (%)	22,5	20,0	25,0
Препарати 5-АСА (%)	65,0	70,0	60,0
Азатіоприн (%)	5,0	10,0	0,0
Анти-TNF препарати (%)	10,0	10,0	10,0
12-ий тиждень лікування
	КМЗ	СЗ
Збільшення гемоглобіну ?20 г/л
Кількість хворих (%)	70,0	50,0
Різниця (КМЗ-СЗ)	20,0
	р>0,05
Збільшення гемоглобіну ?20 г/л або нормальний рівень гемоглобіну
Кількість хворих (%)	85,0	75,0
Різниця (КМЗ-СЗ)	10,0
	р>0,05

Вимірювання пристінкового рН слизової оболонки товстого кишечника показало, що у практично здорових осіб, починаючи від прямої і закінчуючи сліпою, показники рН мають лужний характер з наростанням значень у дистальному напрямку (7,26±0,16; 7,44±0,17; 7,64±0,19; 7,62±0,23 - у сліпій, поперечній, сигмовидній та прямій кишці відповідно).

Розподіл показників рН вздовж товстого кишечника може бути обумовлений не тільки продукцією ЛЖК, але й різницею в ефективності всмоктування в сліпій та прямій кишці, яка на порядок вище в проксимальному відділі.

Динаміка показників трансколоноскопічної рН після проведеного лікування засвідчила, що в групах хворих БУД, АЗА, ІФ, ІФ+АЗА встановлено статистично вірогідні зменшення їх величин у всіх відділах товстого кишечника в порівнянні з контрольною групою (р<0,05). Ця закономірність зберігалася і після проведеного лікування (р<0,05). Іншими словами, призначене лікування не приводило до нормалізації показників рН у хворих як на НВК, так і у хворих із супутньою ЗДА. Порівнюючи дані у групах між собою до та після лікування статистично вірогідні зміни знайдені в сигмовидній (БУД) та поперечній кишці (БУД та АЗА) (р<0,05).

При аналізі частоти інфікування Helicobacter pylori (Hp) показано, що у 26,67% хворих з НВК було діагностовано наявність Hp, тоді як у контрольній групі цей показник склав 36,67%. Цікавим є той факт, що лікування неспецифічного виразкового коліту не впливало на частоту цієї інфекції. На думку Dave M. (2009) Нр-інфекція стимулює продукцію слизовою оболонкою шлунку Foxp3 (маркер Т-регуляторних клітин), тим самим запускаючи імуносупресивний механізм та впливаючи на Th1 та Th17, який може мати значення в профілактиці виникнення НВК.

Порівняльна оцінка ефективності внутрішньовенного введення КМЗ та СЗ показала, що збільшення рівня Hb?20 г/л або нормалізація його показників була досягнута у 70% та 85% пацієнтів у групі КМЗ проти 50% та 75% в групі СЗ відповідно (Таблиця 1). При оцінці кінцевих параметрів ефективності встановлено, що нормальні рівні Hb, феритину та насичення трансферину (TSAT) відмічалися відповідно у 75,0%, 55,0%, 45,0% у групі КМЗ проти 60,0%, 35,0%, 30,0% у групі СЗ. Показників комбінації нормального рівня Hb та феритину ?100 нг/мл значно частіше досягали хворі із групи КМЗ (Таблиця 2). Моніторинг цих параметрів встановив статистично вірогідне їх підвищення, починаючи з 2 тижня в обох групах, але у групі КМЗ воно було більш значимим (р<0,01) (рисунок 1).

Результати анкетування за шкалою SF-36 за компонентами фізичного та психологічного здоров'я показали статистично вірогідні зміни в обох групах в порівнянні з даними до початку лікування (р<0,001). Аналогічні зміни отримані при аналізі кількості балів за опитувальником IBDQ (р<0,001) (Таблиця 2).

Таблиця 2. Кінцеві параметри ефективності у хворих на НВК із супутньою ЗДА, які отримували КМЗ та СЗ на 12 тиждень лікування

	КМЗ	СЗ	р
Нормальний рівень Hb
Хворі (%)	75,0	60,0	>0,05
Нормальний рівень насичення трансферину (20-50%)
Хворі (%)	55,0	35,0	>0,05
Нормальний рівень феритину (?100 ng/mL)
Хворі (%)	45,0	30,0	>0,05
Нормальні рівні Hb та феритину?100 ng/mL
Хворі (%)	30,0	15,0	>0,05
Показники якості життя у пролікованих хворих
Бали SF-36 за компонентою фізичного здоров'я
На початку (M±m)	47,07±1,96	45,94±1,24
На 12 тиждень (M±m)	50,83±1,06	48,46±0,42	>0,05
p	<0,001	<0,001
Бали SF-36 за компонентою психологічного здоров'я
На початку (M±m)	40,84±1,97	42,53±1,30
На 12 тиждень (M±m)	48,39±0,60	47,72±0,28	>0,05
p	<0,001	<0,001
Загальна кількість балів за опитувальником IBDQ
На початку (M±m)	155,02±1,88	154,56±1,17
На 12 тиждень (M±m)	174,57±0,97	169,65±1,66	<0,05
p	<0,001	<0,001

Обидва види лікування добре переносилися пацієнтами, з мінімальними побічними діями в порівнянні з попереднім використанням препаратів лікування залізодефіцитних анемій.

Згідно результатів нашого дослідження формулу Ganzoni не можна використовувати як золотий стандарт для обчислення дефіциту заліза, оскільки вона занижує його фактичні потреби. Таким чином, ці дані вказують на те, що сьогоднішні методи лікування анемії, недооцінюють потреби в залізі та підкреслюють необхідність повного насичення ним та ретельного нагляду за хворими на НВК із супутньою ЗДА.



Размещено на http://www.allbest.ru/

Висновки

У дисертаційному дослідженні наведено теоретичне узагальнення результатів вивчення нових механізмів розвитку та прогресування неспецифічного виразкового коліту на підставі дослідження особливостей клінічного перебігу, функціонального стану дистальних відділів шлунково-кишкового тракту, обміну заліза, ендоскопічно-морфологічних змін слизової оболонки товстого кишечника та нове вирішення науково-практичної задачі - удосконалення лікування хворих на неспецифічний виразковий коліт із супутньою залізодефіцитною анемією.

1. У хворих на НВК із супутньою ЗДА інтенсивність клінічних проявів залежить від локалізації ураження товстого кишечника та ступеня важкості анемії з характерним більш агресивним протіканням у віці 18-40 років (r = 0,54, p<0,05). НВК частіше зустрічався у жінок 53,3% та підвищував у них ризик захворюваності на ішемічну хворобу серця в залежності від тривалості захворювання (p<0,05).

2. Інфліксимаб в комбінації з азатіоприном мають виражений позитивний вплив на індекси клінічної (на 61,8%), ендоскопічної активності (на 41,6%) та клініко-лабораторні показники (p<0,05). Ефективність корекції цих показників була більш виражена, ніж при монотерапії цими препаратами (p<0,01). Рівні CRP та альбуміну (p<0,05), ШОЕ, величина ваги та параректальні лімфатичні вузли не змінювалися у пацієнтів, які не відповідали на проведене лікування.

3. Вимірювання пристінкового рН слизової оболонки товстого кишечника показало, що у практично здорових осіб, починаючи від прямої і закінчуючи сліпою, показники рН мають лужний характер з наростанням значень у дистальному напрямку (7,26±0,16; 7,44±0,17; 7,64±0,19; 7,62±0,23 - у сліпій, поперечній, сигмовидній та прямій кишці відповідно). В групах хворих БУД, АЗА, ІФ, ІФ+АЗА встановлено статистично вірогідні зменшення цих величин у всіх відділах товстого кишечника, які не змінювалися після проведеного лікування (р<0,05).

Встановлено характерні ультразвукові ознаки НВК у фазі загострення: нерівномірне, симетричне, горбисте потовщення слизової оболонки на всьому протязі розмірами 0,68±0,037 см, низькорезистентнй характер кровообігу підслизисто-слизовій частині із збільшенням кількості судин, підвищенням пікової швидкості кровообігу в мезентеріальних артеріях, візуалізація збільшених параректальних лімфатичних вузлів з чіткими контурами та гіпоехогенною структурою у 41,9% пацієнтів.

4. У хворих на НВК із супутньою ЗДА за методикою ММРІ виявлена конфігурація особистісного профілю з підвищенням значень гіпостенічного регістру (шкали 1 (іпохондрії) (56,33±1,57), 2 (депресії) (57,63±0,95), 4 (психопатії) (54,78±2,0) та 7 (психастенії) (56,38±1,14) [(р<0,05 для всіх шкал]) характеризує невротичний тип розвитку особистості з формуванням тривожно-депресивного та істероїдного варіантів дезадаптації. Включення в лікувальний комплекс сульпіриду не впливало на частоту та термін досягнення клінічної та ендоскопічної ремісії, але покращувало психосоматичний статус пацієнтів (p<0,05).

5. Частота ЗДА у хворих на НВК досягає 38,1%. У 12,5% хворих на НВК із ЗДА діагностовано вторинний тромбоцитоз. У цих хворих у п'ять разів частіше зустрічалися тромбоемболії середніх гілок легеневої артерії, які корелювали з неспецифічними показниками запальної реакції організму, зокрема - CRP (p<0,05).

6. При порівняльній оцінці ефективності внутрішньовенного введення КМЗ та СЗ виявлено збільшення рівня Hb?20 г/л у 70,0% та 50,0%, а в комбінації з нормалізацією рівня Hb - у 85,0% та 75,0% хворих відповідно. Нормальні рівні Hb, феритину та насичення трансферину (TSAT) відмічалися відповідно у 75,0%, 55,0% та 45,0% у групі КМЗ проти 60,0%, 35,0% та 30,0% у групі СЗ. При моніторингу показників комбінації нормального рівня Hb та феритину ?100 нг/мл показано статистично вірогідне їх підвищення з 2 тижня в обох групах (р<0,01), але у групі КМЗ воно було більш вираженим (р<0,01).

7. КМЗ та СЗ мають виражений вплив на ментальну (40,84±1,97 проти 48,39±0,60 - КМЗ; 42,53±1,30 проти 47,72±0,28 - СЗ), фізичну (47,07±1,96 проти 50,83±1,06 - КМЗ; 45,94±4,24 проти 48,46±0,42 - СЗ) складову SF-36 та показники шкали IBDQ (155,02±1,88 проти 174,57±0,97 КМЗ; 154,56±1,17 проти 169,65±1,66 - СЗ). Внаслідок 12-ти тижневого лікування спостерігалося статистично вірогідне збільшення вищеназваних параметрів (р<0,001). Рівень гемоглобіну, процент сатурації трансферину та рівень феритину були достовірно вищими після першого введення препарату у пацієнтів, які отримували карбоксимальтозу заліза, в порівнянні з тими, які отримували сахарозу заліза (р<0,05)

Практичні рекомендації

1. Підхід до лікування хворих на НВК має ґрунтуватися на оцінці ризику на момент постановки діагнозу на підставі клінічних, серологічних та ультразвукових даних.

2. Пацієнти з групи високого ризику мають більшу ймовірність швидкого прогресування захворювання і розвитку ускладнень, тому потребують якнайшвидше найбільш ефективної терапії (в даний час анти-TNF препаратів). Доцільно призначати комбіновану терапію інфліксимабом та азатіоприном (інфліксимаб у дозі 5 мг\кг ваги; азатіоприн у дозі 2,5 мг\кг ваги), яка чітко продемонструвала свою ефективність. Хворим з низьким ризиком можна призначити базисне поетапне лікування.

3. Для лікування НВК із супутньою ЗДА рекомендується використання сахарози та карбоксимальтози заліза з метою корекції дефіциту заліза.

4. У зв'язку з тим, що при неефективності лікування рівні CRP та ШОЕ залишаються підвищеними, альбуміну - зниженими, вага - не змінюється або зменшується, при УЗД візуалізуються параректальні лімфатичні вузли, рекомендується використовувати ці параметри для прогнозу захворювання та призначення лікування за методикою «крок уверх».

5. Ендоректальна ехографія з доплерографією - цінний діагностичний метод при неспецифічному виразковому коліті, за допомогою якого можна встановити вираженість патологічного процесу, простежити динаміку патологічних змін в ході лікування і оцінити його ефективність.

6. Заживлення слизової оболонки (ендоскопічно-морфологічна ознака) необхідно розглядати як ключовий показник ефективності лікування.

Список праць, опублікованих за темою дисертації

Повнота викладу матеріалів дисертації в опублікованих працях

1. K. Chopey The role of healthy asymptomatic relatives in the course of helicobacter-associated peptic ulcer / K.Chopey, M.Getchko, I.Chopey, A. Bratasjuk, J.Madi, P.Kolesnik // An international journal of gastroenterology and hepatology (GUT).- Berlin, 2006.-P.A89 (Здобувач провела клінічне обстеження, статистичну обробку одержаних результатів, сформулювала основні наукові положення).

2. Чопей К.І. Використання інфліксимабу для лікування хворих із неспецифічним виразковим колітом // Науковий вісник УжНУ.- 2008.-№33, с.164-168. (Здобувач здійснила підбір хворих, провела клінічне обстеження та оформила статтю)

3. Михалко Я.О. Ефективність застосування магнітотерапії в лікуванні уражень шлунково-кишкового тракту при метаболічному синдромі./ Михалко Я.О., Чопей І.В., Чопей К.І., Великоклад Л.Ю., Серонь А., Студеняк В.М. //Сімейна медицина.-2009.-№2, с.35-38. (Здобувач здійснила огляд та аналіз літератури, сформулювала основні наукові положення, підготувала статтю до друку)

4. Чопей К.І. Роль колоноскопічного дослідження у пацієнтів із залізодефіцитною анемією неясного ґенезу / Чопей К.І., Чопей І.В., Братасюк А.М. // Українські медичні вісті .-2009.- том 8.- число 1-4.-№330 (Здобувач сформулювала завдання досліджень, провела обґрунтування виконаних досліджень, сформулювала висновки та оформила статтю)

5. Чопей К.І. НПЗП-асоційована гастропатія - як плата за профілактику неопластичних процесів товстого кишечника / Чопей К.І., Гойдаш І.М., Ніколайчук М.В. // Українські медичні вісті.- 2009.- том 8.- число 1-4.-№332 (Здобувач проводила обстеження та лікування хворих, підготувала матеріали інформаційного листа)

6. K. Chopey Anemia in patients with ulcerative colitis / K. Chopey, K.Palatka // Falk Symposium 169.- 2009 (Дисертант провела клінічне обстеження та лікування хворих, статистичну обробку даних, сформулювала основні наукові положення)

7. Навчальний посібник лікаря загальної практики за загальною редакцією професора І.В. Чопея «Від симптому і синдрому - до діагнозу та лікування» // Ужгород «ІВА»2009.- с.836 (Здобувач брала участь у написанні розділів п'ятьох розділів, редагуванні та оформленні посібника)

8. Дебрецені К.О. Біологічні аспекти гелікобактеріозу/ Дебрецені К.О., Чопей К.І., Ніколайчук М.В., Гечко М.М., Гойдаш І.М., Маді Ю.Ю., Братасюк А.М., Чопей І.В. // Науковий вісник Ужгородського університету.- Серія Біологія.-2010 -№27, с.64-67. (Дисертант провела клінічне обстеження, статистичну обробку одержаних результатів, сформулювала основні наукові положення)

9. Албок Є.Й. Оцінка впливу ерадикаційної терапії на залізодефіцитну анемію у пацієнтів із супутньою інфекцією Helicobacter Pylori/ Албок Є.Й., Чопей К.І., Студеняк В.М // Біогеохімічні аспекти збереження здоров'я людини.- Матеріали міжнародної науково-практичної конференції.-Ужгород, видавництво УжНУ.-2010.-с.8-10 (Здобувач провела клінічне обстеження, статистичну обробку одержаних результатів, сформулювала основні наукові положення)

10. Чопей К.І. Чи захищає Helicobacter Pylori від появи виразкового коліта? // Матеріали ХІІІ конгресу світової федерації українських лікарських товариств 30 вересня - 03 жовтня 2010 року №412 (Здобувач провела клінічне обстеження, статистичну обробку одержаних результатів, сформулювала основні наукові положення)

11. Братасюк А.М. Ризик розвитку аденоматозних поліпів при застосуванні нестероїдних протизапальних препаратів у хворих із залізодефіцитною анемією / Братасюк А.М., Чопей К.І., Студеняк В.М., Албок Є.Й., Пєрєдєрій В.Г., Чопей І.В. // Матеріали міжнародної конференції «Екзо- та ендоекологічні аспекти здоров'я людини».- Ужгород, 2011.-С.83-85. (Здобувач провела клінічне обстеження, статистичну обробку одержаних результатів, сформулювала основні наукові положення)

12. Чопей К.І. Доцільність проведення моніторингу рівнів анти-ФНП препаратів при запальних захворюваннях кишківника / Чопей К.І., Тернущак Т.М., Палатка К., Пєрєдєрій В.Г. // Матеріали міжнародної конференції «Екзо- та ендоекологічні аспекти здоров'я людини».-Ужгород, 2011.- С.161-164. (Здобувач провела клінічне обстеження, статистичну обробку одержаних результатів, сформулювала основні наукові положення)

13. Чопей К.І Особливості лікування хворих на НВК із супутньою залізодефіцитною анемією / Чопей К.І., Палатка К. // Матеріали міжнародної науково-практичної конференції «Актуальні питання сімейної медицини».- Ужгород, 2011.-С.97-98. (Здобувач брала участь у клінічному дослідженні і у формулюванні основних положень статті)

14. І.В. Чопей Запальні захворювання кишки: нові підходи до лікування/ І.В. Чопей, К.І. Чопей, Т.М. Тернущак // Науковий вісник УжНУ.- 2011.- №40, с.41-45. (Здобувач провела статистичну обробку одержаних результатів, сформулювала основні наукові положення)

15. К.І. Чопей Психологічні особливості у хворих на неспецифічний виразковий коліт // Науковий вісник УжНУ.- 2011.-№40, с.190-194. (Дисертант провела обстеження хворих, статистичну обробку одержаних результатів, сформулювала основні наукові положення)

16. К.І. Чопей Ефективність будесоніду-ММХТМ та інфліксимабу у хворих із середнім ступенем важкості неспецифічного виразкового коліту/ К.І. Чопей, К.Палатка, В.Г.Пєрєдєрій, І.В.Чопей // Науковий вісник УжНУ.-2011.-№40, с.195-203. (Дисертант провела обстеження хворих, статистичну обробку одержаних результатів, сформулювала основні наукові положення)

17. Чопей І.В. Запальні захворювання кишківника: нові підходи / Чопей І.В., Чопей К.І., Тернущак Т.М // Матеріали міжнародної науково-практичної конференції «Актуальні питання сімейної медицини».- Ужгород, 2011.-С.91 (Дисертант провела обстеження хворих, статистичну обробку одержаних результатів, сформулювала основні наукові положення)

...