Рання діагностика та корекція метаболічних порушень у новонароджених з малою масою тіла при перинатальній патології

Размещено на http://www.allbest.ru/

ДУ "Інститут педіатрії, акушерства і гінекології

національної академії медичних наук України"

УДК: 616-053.32-06:618.43]-085.275

14.01.10 - педіатрія

Автореферат

дисертації на здобуття наукового ступеня

кандидата медичних наук

Рання діагностика та корекція метаболічних порушень у новонароджених з малою масою тіла при перинатальній патології

Годованець Олексій Сергійович

Київ - 2011

Дисертацією є рукопис

Робота виконана в Буковинському державному медичному університеті МОЗ України

Науковий керівник: доктор медичних наук, професор Знаменська Тетяна Костянтинівна, ДУ "Інститут педіатрії, акушерства і гінекології" НАМН України, завідувач відділення неонатології

Офіційні опоненти:

доктор медичних наук, доцент Похилько Валерій Іванович, ВДНЗ "Українська медична стоматологічна академія" МОЗ України, завідувач кафедри педіатрії №1 з пропедевтикою, неонатологією та дитячими інфекційними хворобами

доктор медичних наук, професор Ципкун Анатолій Григорович, ДУ "Інститут педіатрії, акушерства і гінекології" НАМН України, завідувач лабораторії патологічної фізіології та клінічної фармакології

Захист дисертації відбудеться " 29 " листопада 2011 року о 13.00 годині на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 26.553.01 при ДУ "Інститут педіатрії, акушерства і гінекології НАМН України" (04050, м. Київ, вул. Мануїльського, 8).

З дисертацією можна ознайомитись в бібліотеці ДУ "Інститут педіатрії, акушерства та гінекології НАМН України" (04050, м. Київ, вул. Мануїльського, 8).

Автореферат розісланий " 28 " жовтня 2011 року

Вчений секретар спеціалізованої вченої ради Л.В. Квашніна

Анотації

Thesis to obtain a scientific degree of candidate of medical science, specialty 14.01.10. - "Pediatrics". - Institute of pediatrics, Obstetrics and Gynecology, National Academy of Medical Science of Ukraine, Kyiv, 2011.

The thesis deals with the improvement of diagnostics and treatment of perinatal pathology in low birth weight infants by means of detection of diagnostic information of blood biochemical spectrum indices, the system of free radical oxidation and antioxidant body defense with appropriate elaboration of therapeutic complex, using the means of metabolic correction. Peculiarities of clinical-metabolic adaptation of infants with the signs of morpho-functional immaturity and low birth weight have been examined. Participation of free radical oxidation mechanisms and antioxidant defense system in the formation of metabolic disorders in the organism considering the degree of severity of perinatal pathology has been proved. Considering the results obtained additional diagnostic and differentiation-diagnostic criteria of dysmetabolic disorders severity, practical recommendations as to the improvement of therapeutic measures in early neonatal period have been elaborated. Administration of the antihomotoxic medicine Coensime compositum into a complex therapy of newborns with perinatal pathology has been found to be highly effective (quick revers development of neurologic symptoms, decrease of skin hyperestesia, resumption of sucking reflex, increase of a muscular tonus, diminishing of signs of vegetal-visceral syndrome and respiratory distress), which allows to recommend it into practical use.

Key words: newborn, intrauterine growth restriction, morpho-functional immaturity, body antioxidant defense system.

Перелік умовних позначень, скорочень і термінів

АГТП - антигомотоксичні препарати

AлAT - аланіламінотрансфераза

АОСЗ - антиоксидантна система захисту

AсAT - аспартатамінотрансфераза

ВРО - вільнорадикальне окиснення

ГГТ - ?-глутамілтрансфераза

ГП - глутатіонпероксидаза

Гл- 6-ФД - глюкозо-6-фосфатдегідрогеназа

ГР - глутатіон-редуктаза

ГST - глутатіон-S-трансфераза

ЗВУР - затримка внутрішньоутробного розвитку

КТ - каталаза

ЛДГ - лактатдегідрогеназа

ЛФ - лужна фосфатаза

МДА - малоновий діальдегід

МФН - морфо-функціональна незрілість

ОМБ - окиснювальна модифікація білків

ОС - окисний стрес

ПД - плацентарна дисфункція

ПОЛ - пероксидне окиснення ліпідів

ЦНС - центральна нервова система

ЦП - церулоплазмін

Загальна характеристика роботи

Актуальність теми. Найважливішим напрямком сучасної перинатології є охорона плода та новонародженої дитини [Моисеенко, 2003; Ю.Г. Антипкін, 2009; Т.К. Знаменська, 2010; Є.Є. Шунько, 2010]. При незаперечності наукових досягнень останніх років, залишаються проблеми дитячого віку, які є наслідком впливу несприятливих факторів під час внутрішньоутробного розвитку [Лук'янова, 2004; В.В. Подольський, 2009; С.М. Янюта, 2008; S.L. Barrett, 2008]. Одним з клінічних проявів антенатального неблагополуччя є затримка внутрішньоутробного розвитку (ЗВУР) плода, головною причиною якої є плацентарна дисфункція (ПД), а провідним патогенетичним фактором - хронічна гіпоксія [Знаменська, В.І. Похилько, 2010; N.A. Bersinger, 2004; G.J. Burton, 2004]. Тривала внутрішньоутробна гіпоксія знижує адаптаційні можливості новонароджених [Аряєв, 2003; Н.Н. Володин, 2005; H. Greenland, 2003]. Наслідком цього є виникнення тяжких синдромів дизадаптації в ранньому неонатальному періоді з розвитком функціональної та органічної патології, що у подальшому негативно впливає на стан здоров'я дітей. Тому в останні роки зусилля науковців і лікарів практичної охорони здоров'я, окрім зниження рівня захворюваності та неонатальної смертності, спрямовані на удосконалення напрямків неонатальної допомоги з урахуванням перспектив подальшого росту та розвитку дітей, зменшення кількості випадків віддалених наслідків патології [Майданник, 2002; В.С. Приходько, 2007; C.F. Zachariah Boukydis, 2004].

Частота ЗВУР серед доношених новонароджених сягає 3,0-24,0% [Ткаченко, 2000; Т.Г. Романенко, 2003]. За даними офіційної статистики Чернівецької області, впродовж 2001-2010 рр. показник сповільненого росту та недостатності живлення плоду (шифр Р 05, МКХ-Х) становив від 17,5 до 34,7 ‰.

ЗВУР плода формується під впливом багатьох факторів. Певну роль відіграють генетичні та етнічні особливості, юний вік матері - до 16 років та старше 34 років, несприятливі соціально-побутові умови проживання, а також, шкідливі звички батьків [Хурасева, 2008; M.E. Kleijer, 2005]. Переважна кількість наукових досліджень свідчать, що ЗВУР плода є наслідком суто патологічних причин, визначальними серед яких є акушерсько-гінекологічна та екстрагенітальна патологія матері [Гончарова, 2007; B.M. Casey, 2005]. За наявності різноманітності етіологічних чинників, у 10-20% випадків конкретної причини ЗВУР плода виявити не вдається [G. Schulz, 2002].

Визначальну роль у перебігу патологічних станів у новонароджених мають індивідуальні особливості реакції організму за умов пологового стресу, що супроводжується змінами функціональної активності на клітинному і тканинному рівнях, що забезпечує сталість гомеостазу [Оковитый, 2001; V. Fellman, 2002]. Порушення адаптації у дітей зі ЗВУР до певної міри обумовлені дисбалансом ланок вільнорадикального окиснення (ВРО) та антиоксидантної системи захисту (АОСЗ) організму. Тривалий вплив внутрішньоутробної гіпоксії на плід спричиняє зрив компенсаторних механізмів при народженні, що реалізується як мембранотоксичний ефект внаслідок накопичення активних молекул кисню (АМК), обумовлюючи тяжкість перебігу перинатальної патології [Евсюкова, 2008; Ariga, 2004].

Проте на сьогоднішній день відсутні однозначні дані щодо особливостей функціонування механізмів ВРО та АОСЗ у дітей, народжених "малими до терміну гестації". Немає чітких рекомендацій стосовно лікувальної корекції, що знижує ефективність лікування новонароджених. Поєднання факторів антенатального неблагополуччя, вплив пологового оксидативного стресу (ОС), знижена адаптаційна здатність організму у дітей з ознаками морфо-функціональної незрілості (МФН) при реалізації перинатальних факторів ризику диктують необхідність пошуку шляхів удосконалення лікувально-діагностичної допомоги для забезпечення їх фізіологічного розвитку та попередження віддалених наслідків патології.

Зв'язок роботи з науковими програмами, планами, темами.

Дисертаційна робота виконана на базі кафедри пропедевтики дитячих хвороб Буковинського державного медичного університету МОЗ України та, згідно з договором, є фрагментом комплексної НДР відділення неонатології ДУ "Інститут педіатрії, акушерства і гінекології НАМН України" на тему: "Розробити нові технології виходжування новонароджених від матерів з TORCH-інфекціями на основі визначення особливостей їх імунологічної адаптації та системи гемостазу" (№держреєстрації 01.08.U001048).

Мета дослідження. Удосконалити діагностику та лікування перинатальної патології у дітей з малою масою тіла при народженні шляхом визначення діагностичної інформативності показників біохімічного спектру крові, вільнорадикального окиснення та системи антиоксидантного захисту організму та розробки відповідного комплексу лікувальних заходів з використанням метаболічної корекції.

Завдання дослідження.

1. Визначити фактори ризику ЗВУР плода, враховуючи особливості перебігу гестаційного періоду та пологів у жінок, що народили дітей з ознаками МФН.

2. Вивчити особливості адаптації у дітей, народжених "малими до терміну гестації", з урахуванням ступеня тяжкості перинатальної патології.

3. Визначити у новонароджених стан ВРО: рівень малонового діальдегіду (МДА) в еритроцитах та окисної модифікації білків (ОМБ) у плазмі крові; показники АОСЗ організму: активність ферментів глюкозо-6-фосфатдегідрогенази (Гл-6-ФД), глутатіонпероксидази (ГП) та глутатіонредуктази (ГР) в еритроцитах крові; активність ферментів каталази (КТ), г-глутамілтрансферази (ГГТ), глутатіон-S-трансферази (ГST); рівень церулоплазміну (ЦП) та HS-груп у плазмі крові.

4. Дослідити показники загального аналізу крові та біохімічного спектру крові (рівень загального білка та альбумінів, білірубіну та його фракцій; рівень глюкози, креатиніну, холестерину, сечовини, сечової кислоти; активність лужної фосфатази (ЛФ), лактатдегідрогенази (ЛДГ), аланінамінотрансферази (АлАТ), аспартатамінотрансферази (АсАТ); концентрацію іонів кальцію та заліза) в кореляції з тяжкістю перебігу перинатальної патології.

5. Визначити можливі патогенетичні механізми формування дисметаболічних змін у новонароджених з ознаками МФН при перинатальній патології шляхом багатофакторного кореляційного аналізу отриманих даних.

6. Розробити диференційно-діагностичні критерії ступеня тяжкості метаболічних порушень у дітей, народжених "малими до терміну гестації", на першому тижні життя.

7. Науково обгрунтувати та впровадити при лікуванні перинатальної патології у дітей з ознаками МФН лікувально-діагностичний комплекс з використанням засобів метаболічної корекції та оцінити ефективність його використання у практиці.

Об'єкт дослідження - ранній неонатальний період у дітей, народжених "малими до терміну гестації".

Предмет дослідження - клінічні прояви ранньої неонатальної адаптації у новонароджених при перинатальній патології, показники загального аналізу крові, біохімічного спектру крові, стан ВРО та АОСЗ організму.

Методи дослідження - клінічні, епідеміологічні, анкетно-опитувальні, біохімічні, статистичні.

Наукова новизна одержаних результатів.

Вперше встановлено особливості метаболічної адаптації у дітей, народжених "малими до терміну гестації", при перинатальній патології, за станом ВРО та АОСЗ організму, а також, комплексу показників біохімічного спектру крові. Визначено, що за умов реалізації факторів антенатального ризику у новонароджених з ознаками МФН формується преморбідний фон, який характеризується дисбалансом ланок про- та антиоксидантної систем, що спричиняє дисметаболічні зміни, глибина яких корелює з тяжкістю перебігу клінічних форм дизадаптації.

Доведено, що у новонароджених при перинатальній патології, відповідно поглибленню ступеня тяжкості загального стану, відмічається підвищення рівня МДА та ОМБ у сироватці крові; зростання, з відповідним зниженням за умов тяжкої патології, рівня ЦП, прогресуюче зниження рівня HS-груп; зростання активності ферментів КТ і ГГТ; збільшення, з подальшим зниженням активності ГлST у сироватці крові при одночасному зростанні, з наступним пригніченням, активності Гл-6-ФД, ГП і ГР в еритроцитах.

Показано, що дисбаланс ланок ВРО та АОСЗ супроводжується значними дисметаболічними змінами, що підтверджується результатами аналізу біохімічного спектру крові. А саме, відмічено суттєве зниження у плазмі крові рівня загального білка та альбумінів, підвищення рівня білірубіну, сечовини та сечової кислоти, холестерину і тригліцеридів; а також, зростання активності ферментів АлАТ, АсАТ, ЛДГ та ЛФ. Виявлені зміни свідчать про суттєві порушення білкового, ліпідного та енергетичного обмінів, підвищену ферментативну активність крові, що зумовлює тяжкість перебігу перинатальної патології.

Враховуючи отримані результати, розроблені додаткові диференційно-діагностичні критерії дисметаболічних змін у новонароджених при перинатальній патології, визначено доцільність використання у комплексі лікування засобів метаболічної корекції. Показано, що застосування АГТП Коензим композитум підвищує ефективність лікування тяжких форм дизадаптації в ранньому неонатальному періоді за рахунок покращення адаптаційних можливостей організму новонароджених.

Практичне значення одержаних результатів.

Розроблені критерії прогнозування та діагностики дисметаболічних порушень при перинатальній патології у новонароджених з ознаками МФН та малою масою тіла на основі оцінки показників ВРО та АОСЗ організму, біохімічного спектру крові.

Обгрунтовано та впроваджено в практику роботи неонатальних відділень, відділень реанімації та інтенсивної терапії новонароджених родопомічних та лікувально-профілактичних закладів удосконалений комплекс лікування патології раннього неонатального періоду з використанням засобу метаболічної корекції АГТП Коензим композитум.

Впровадження запропонованого лікувально-діагностичного комплексу у новонароджених з ознаками МФН та малою масою тіла надало змогу підвищити ефективність лікування, попередити розвиток тяжких форм перинатальної патології, завдяки чому вдалося знизити показники неонатальної смертності.

Особистий внесок здобувача. Дисертаційна робота є самостійним завершеним науковим досліженням, виконаним на кафедрі пропедевтики дитячих хвороб Буковинського державного медичного університету МОЗ України. Самостійно автором опрацьовані дані літератури, визначено мету і завдання, розроблено дизайн дослідження, забезпечено організацію і набір матеріалу. Дисертантом особисто проведено аналіз, статистичну обробку, систематизацію та інтерпретацію отриманих результатів; написані розділи наукової роботи. Основні положення, висновки і практичні рекомендації сформульовані спільно з науковим керівником. Самостійно підготовлені до друку наукові праці. Автором підготовлено пакет документів для 2 патентів на корисну модель, 2 нововведень та 1 інформаційного листа. За матеріалами дисертаційної роботи самостійно підготовлені доповіді на фахові конференції в Україні та за кордоном.

Апробація результатів дисертації. Основні наукові положення дисертаційної роботи доповідалися та обговорювалися на науково-практичній конференції з міжнародною участю "Сучасні проблеми перинатальних інфекцій у вагітних та новонароджених" (м. Київ, 2008); науково-практичній конференції "Проблеми впровадження принципів доказової медицини в клінічну педіатрію та неонатологію" (м. Вінниця, 2009); V Конгресі неонатологів України з міжнародною участю "Актуальні питання неонатології" (м. Київ, 2010); науково-практичній конференції "Сучасні проблеми перинатології" (м. Київ, 2010); міжнародній конференції "Актуальні питання акушерства, гінекології та перинатології" (м. Судак, 2010); науково-практичній конференції з міжнародною участю "Перинатальна охорона плода: проблеми, наслідки, перспективи" (м. Чернівці, 2011); науковому симпозіумі "Нові технології інтенсивної терапії та виходжування новонароджених із перинатальною патологією" (м. Київ, 2011).

Публікації. Матеріали науково-дослідної роботи опубліковані в 14 наукових працях, у тому числі: 10 статей - у журналах, 2 - у збірниках (з них 6 наведено в авторефераті); решта праць - у матеріалах конгресів, конференцій та симпозіумів. Отримано 2 патенти на корисну модель, підготовлено 2 нововведення, які увійшли до Реєстру галузевих нововведень України за 2010 рік та 1 інформаційний лист.

Структура та обсяг дисертації. Дисертація викладена на 152 сторінках; складається зі вступу, огляду літератури, характеристики матеріалу і методів дослідження, 5 розділів власних досліджень, аналізу та узагальнення результатів, висновків, практичних рекомендацій, списку використаних джерел, додатків. Робота ілюстрована 15 таблицями та 5 рисунками. Перелік використаних джерел включає 352 найменування та займає 39 сторінок. Додатки розміщені на 8 сторінках.

Основний зміст роботи

Матеріал та методи дослідження. Для виконання поставлених завдань в динаміці раннього неонатального періоду було проведено комплексне клініко-лабораторне обстеження 101 доношеної новонародженої дитини з малою масою тіла та ознаками морфо-функціональної незрілості (дослідна група). Залежно від тяжкості стану після народження діти були розподілені на дві групи: до I групи увійшло 54 дитини, які мали загальний стан середньої тяжкості, до II групи - 47 дітей, у яких відмічалися клінічні ознаки перинатальної патології тяжкого ступеню. Контрольну (III групу) склали 55 новонароджених з фізіологічним перебігом періоду ранньої неонатальної адаптації. До програми досліджень були залучені діти, які народилися у терміні гестації від 37 до 40 тижнів. Визначений гестаційний вік новонароджених складав у середньому 36,0±1,30 тижнів та мав вірогідну відмінність до терміну гестації за даними історій пологів. Із загальної групи дітей 32,7% мали вроджену гіпотрофію та 67,3% - ознаки МФН, при цьому відставання до терміну гестації визначено у межах 2,2±0,20 тижнів. За статтю, антропометричною характеристикою за перцентильними таблицями, комплексом морфо-функціональних ознак за шкалою Балларда новонароджені груп спостереження вірогідних відмінностей не мали. Для вивчення даних анамнезу проведено аналіз обмінних карт вагітних (Ф№113/о) та історій пологів (Ф№096/о), а також визначено особливості адаптації дітей згідно карт розвитку новонародженого (Ф№097/о) за період 2001-2010 рр.

Оцінка загального стану дітей при народженні здійснювалася за загальноприйнятим методом клінічного обстеження, з урахуванням даних шкали Апгар на 1-й та 5-й хвилинах життя; вивчалися клінічні особливості адаптації новонароджених впродовж раннього неонатального періоду. Нозологічні форми перинатальної патології визначені згідно МКХ-Х. Для уникнення непослідовності у трактуванні отриманих результатів і додаткових статистичних похибок, з урахуванням неоднорідності патології, що вивчалася, використано методологічний підхід, який передбачав розподіл дітей в групах не за нозологічними формами, а відповідно ступеню тяжкості загального стану за комплексом клінічних ознак та, частково, із застосуванням стандартизованої шкали гострої фізіології новонародженого [D.K. Richardson, 1993] та бальної оцінки ступеня тяжкості новонародженого [Мельникова, 2004].

Клініко-лабораторне обстеження новонароджених проводилося на першу та сьому добу життя. Комплекс додаткових методів обстеження складено згідно існуючих рекомендацій та Наказу МОЗ України № 620 від 29.12.2003 р. "Про організацію надання стаціонарної акушерсько-гінекологічної та неонатологічної допомоги в Україні". Перелік спеціальних методів дослідження, що включали показники системи ВРО та АОСЗ організму, мотивований результатами опублікованих клініко-експериментальних досліджень, що підтверджують їх участь у формуванні дисметаболічних змін в організмі за умов гіпоксії [Желев, 2004; Т.К. Знаменська, 2008; E.E. Schwedhelm, 2003]. Для обстеження новонароджених були використані мікрометодики, які дозволяли здійснити дослідження при мінімальній кількості забору крові.

Комплекс показників ВРО та АОСЗ включав: рівень МДА в еритроцитах крові за допомогою реакції з тіобарбітуровою кислотою [І.Ф. Мещишен, 1997] та вміст ОМБ у плазмі крові за реакцією з 2,4-динітрофенілгідрозином з утворенням гідразонів характерного спектру поглинання [І.Ф. Мещишен, 1998]; активність в еритроцитах крові ферментів: Гл-6_ФДГ - за методом [A. Kornberg, 1955] в модифікації [Захарьин, 1967]; активність ГП - по кількості окисненого глутатіону, що утворився із відновленого при знешкодженні пероксиду водню в глутатіопероксидазній реакції [І.В. Геруш, І.Ф. Мещишен, 1998]; ГР - по зменшенню кількості НАДФН [Власова, 1990]; вміст у плазмі крові HS-груп - за методикою [І.Ф. Мещишен, Н.Г. Григор'єва, 2002], рівень ЦП - за методикою [Колб, В.С. Камишніков, 1982]; активність КТ - з використанням молібдату амонію за методикою [Королюк, 1988]; активність ГST - шляхом спектрофотометричного визначення кількості кон'югату відновленого глутатіону з 1-хлор-2,4-динітробензолом, який утворився у ході реакції під дією ферменту [H.W. Habig., 1974]. До комплексу обстеження новонароджених, також, увійшли: загальноклінічний аналіз крові та біохімічний спектр крові, а саме, рівень загального білка і альбумінів, білірубіну та його фракцій; рівень глюкози, сечовини, холестерину і гліцеридів; активність ферментів AлAT, AсAT, ЛДГ, ЛФ, ГГТ; вміст Ca та Fe. Біохімічні дослідження проведені з використанням аналізатору "ULTRA" фірми "Коnе" (Фінляндія, реактиви фірми), біохімічного аналізатору "ACCENT" фірми "Cormay" (Польща, реактиви фірми) та апарату "PARAGON" фірми "Bekman" (Австрія, реактиви фірми) на базі біохімічної лабораторії Обласного медичного діагностичного центру м. Чернівці.

Ефективність запропонованого лікувального комплексу з використанням засобу метаболічної корекції АГТП Коензим композитум / Coenzyme compositum фірми HEEL (реєстраційне посвідчення № UA/6999/01/01 від 31.08.2007 р.) досліджували у 20 дітей з ознаками МФН при народженні, які мали клінічні прояви перинатальної патології з неврологічною симптоматикою. Групу порівняння склали 20 новонароджених, які отримували стандартний комплекс лікування. Препарат призначали з розрахунку 0,15-0,20 мл/кг маси тіла на 1,0 мл 0,9% розчину хлориду натрію внутрішньовенно 1 раз на добу щоденно впродовж 7-10 діб.

Групування, аналіз та статистичну обробку отриманих даних проводили шляхом визначення середніх значень та їх стандартної похибки. Вірогідна відмінність статистичних показників визначалася за допомогою "t" критерію Стьюдента та методу кутового перетворення Фішера "?". Статистична обробка результатів проведена на персональному комп'ютері з використанням статистичної програми для проведення медико-біологічних досліджень "STATGRAPHICS" Plus 5.1; застосовані методи клінічної епідеміології.

Результати досліджень та їх обговорення. Вивчення чинників ризику народження дітей з ознаками МФН показало багатофакторність природи патології з урахуванням соматичного та акушерсько-гінекологічного анамнезу матерів. Виявлені деякі відмінності, приймаючи до уваги ступінь тяжкості перинатальної патології. Так, у жінок, які народили дітей з тяжкими формами дизадаптації, порівняно з групою дітей, що мали середню тяжкість стану, виявлено більшу частоту ендокринної патології - 38,3% проти 25,9%, р<0,05; серед діагнозів переважав дифузний зоб, який складав відповідно 27,7 та 25,9%. Майже у третини жінок при обстеженні було виявлено залізодефіцитну анемію - 36,2 та 35,2% у групах спостереження. До 27,8 % випадків в обох групах були відмічені хронічні захворювання серцево-судинної системи; відповідно у 22,2 та 14,9% випадків - патологія сечовивідних шляхів.

При тяжкій перинатальній патології у 19,1% випадків у матерів спостерігалася хронічна гінекологічна патологія - у 8,5% хронічний кольпіт, у 4,3% - бактеріальний вагіноз, а також висока частота умовно-патогенної мікрофлори - 40,4 проти 29,6% при середній тяжкості стану новонароджених, р<0,05. Спектр мікрофлори представлено токсоплазмою (12,8%), ЦМВ інфекцією (6,4%), стафілококом (6,4%) та хламідіями (6,4%). ЗВУР плода передували акушерські ускладнення, частка яких складала 23,4 проти 18,5% відповідно тяжкості стану новонароджених, p<0,05. При цьому у третини вагітних була діагностовано ПД, відповідно у 14,9 та 13,0% - прееклампсія. При проведенні ультразвукового дослідження ЗВУР плода було діагностовано, у випадках тяжкого стану при народженні - у 27,7%, при середній тяжкості стану - у 13,0%. Найбільший відсоток випадків тяжкої перинатальної патології у дітей спостерігався при народженні у терміні гестації 37 тижнів.

Результатами досліджень відмічено, що формування тяжких форм дизадаптації у новонароджених відбувалося на фоні реалізації несприятливих факторів під час пологів - у 17,0% випадків відмічено передчасний розрив плідних оболонок, у 4,3% - дискоординацію пологової діяльності та дистрес плоду; 6,4% новонароджених мали обвиття пуповиною навколо шиї та 6,4% дітей народилися у сідничному передлежанні. У 10,6% випадків під час пологів була амніотомія, у 2,1% - епізіотомія; третина пологів була проведена шляхом кесарева розтину, у 2,1% - накладені вихідні акушерські клещата. Патологія плаценти включала у 6,4% - передчасне відшарування та у 2,1% - неправильне прикріплення; у 2,1% випадків проведено ручне виділення посліду. У 4,3% жінок під час пологів відмічена гіпотонічна кровотеча, у 2,1% - хоріоамніоніт. У випадках середньої тяжкості стану новонароджених також була відмічена певна частка патології пологів, однак її перелік був значно меншим, ніж у попередній групі. У цій групі, порівняно з попередньою, відзначено дещо більший відсоток операції кесарева розтину - до 35,2%, що імовірно підтверджує правильність акушерської тактики та дозволило зменшити ризик розвитку у дітей тяжких ускладнень перинатального періоду.

Таким чином, аналіз соматичної патології, перебігу вагітності та пологів у матерів, які народили дітей з ознаками МФН та малою масою тіла, підтверджує, що ЗВУР має поліфакторну природу та потребує, за умов тяжкості стану новонародженого, поглибленого аналізу кожного окремого випадку. Найбільший ризик тяжкої перинатальної патології слід очікувати за умов поєднананого впливу факторів перинатального ризику.

За нашими даними, аналіз порядкого номеру вагітності, пологів та терміну гестації у матерів, відповідно розвитку порушень адаптації у дітей з ознаками МФН в ранньому неонатальному періоді, вказує на їх більшу частоту при I вагітності, I пологах та у терміні гестації 37 тижнів (рис. 1).

Оцінка стану новонароджених за шкалою Апгар, при розвитку синдромів дизадаптації середньої тяжкості, на 1-й хвилині складала 6,8?0,39 бали, на 5-й хвилині - 7,5?0,61 бали; за умові тяжкої перинатальної патології - 6,5?0,74 та 7,2?0,38 бали, при показниках у новонароджених контрольної групи - відповідно 7,3?0,45 та 8,3?0,52 бали, p>0,05. Клінічна характеристика груп спостереження показала, що найбільша тяжкість стану у дітей була за наявності МФН організму, порівняно з випадками вродженої гіпотрофії, що можна розцінювати як один з предикторів розвитку тяжких форм дизадаптації у новонароджених на першому тижні життя.

Основним діагнозом у 67 новонароджених була неонатальна енцефалопатія з переважанням синдрому кволості (66,5%), у 16 дітей - антенатальне ураження плоду (15,8%). В 11 випадках у дітей була діагностована асфіксія тяжкого ступеню (10,9%), у 6 випадках - вроджена пневмонія (5,9%), в 1 випадку - гемолітична хвороба новонародженого (0,9%). У 14 випадках тяжкість стану новонароджених поглиблювалася за рахунок пологової травми (20,6%), при цьому у 7 дітей діагностовано внутрішньочерепний крововилив (6,9%). У 8 новонароджених було виявлено множинні вади розвитку (7,9%). Із загальної кількості дітей 82 мали загрозу реалізації внутрішньоутробного інфікування (82,2%), з яких у 6 (5,9%) відмічено реалізацію клінічних проявів інфекції на першому тижні життя. Транзиторні стани у 24 новонароджених проявлялися кон'югаційною жовтяницею (23,8%) та в 1 випадку - токсичною еритемою (1,0%). Стан новонароджених контрольної групи впродовж раннього неонатального періоду залишався задовільним. Початкова втрата маси тіла не перевищувала 5%, відновлення маси відмічалося на 3-4 добу, що відповідає загальноприйнятим нормам. Діти контрольної групи виходжувалися у режимі спільного перебування з матір'ю, отримували виключно грудне вигодовування. Час перебування дітей дослідних груп у палаті інтенсивної терапії новонароджених пологового будинку складав 5-6 діб, здорових дітей - у відділенні неонатального догляду та лікування 4-5 діб.

Таким чином, вивчення особливостей перебігу раннього неонатального періоду у новонароджених з ознаками МФН та малою масою тіла показало значну кількість поєднаних патологічних станів, внаслідок яких погіршується здатність адаптації після народження.

Багаточисельна клінічна симптоматика, яка зумовлює тяжкість перебігу перинатальної патології, обумовила необхідність вивчення показників системи ВРО та АОСЗ у якості ланок стресреалізуючих та стреслімітуючих механізмів при адаптації організму за умов пологового ОС. Отримані дані свідчать, що зростання тяжкості стану новонароджених з ознаками МФН супроводжується підвищеною активністю процесів ВРО, що мало вірогідні відмінності в основних групах дослідження. Так, рівень МДА у дітей при середній тяжкості стану збільшувався до 24,2±1,21 мкмоль/л, при тяжкому стані зростав, порівняно з контролем, більш ніж у два рази - відповідно 15,3±0,77 та 34,0±1,70 мкмоль/л, р<0,05. Відмічено також значне збільшення вмісту продуктів ОМБ, що також мало односпрямований характер та вірогідні відмінності як з контрольними показниками, так і між основними групами дослідження. Так, якщо фізіологічна адаптація у дітей контрольної групи характеризувалася рівнем ОМБ 1,4±0,07о.о.г/мл, зростання тяжкості стану в I та II групах супроводжувалося збільшенням показника - відповідно до 1,8±0,09 та 2,6±0,13 о.о.г/мл, р<0,05. Підвищена активність ВРО у новонароджених з ознаками МФН та малою масою тіла за умов пологового ОС, спричиняючи дестабілізацію та порушення функцій мембран, може бути одним з пускових механізмів клітинної дезадаптації та органної дисфункції при перинатальній патології.

Активація процесів ВРО за умов пологового ОС супроводжується недосконалістю механізмів АОСЗ, при цьому зростання ступеню тяжкості патології відповідає більш суттєвім відхиленням показників. Так, вміст ЦП у плазмі крові новонароджених основних груп мав вірогідні відмінності порівняно з конт­рольною групою - якщо у I групі він збільшувався і сягав 440,0±22,00 мг/л, то у II групі - зменшувався до рівня 162,7±8,14 мг/л, при нормі 258,4±12,92 мг/л, р<0,05. Активність КТ у сироватці крові мала вірогідне зростання по мірі по­глиблення тяжкості стану новонароджених: якщо за умов фізіологічної адаптації активність КТ була 12,6±0,63 мкмоль/хв·л, та у новонароджених I та II груп вона збільшувалася відповідно до 30,7±1,54 та 42,1±2,11 мкмоль/хв·л, р<0,05. Рівень HS-груп плазми мав тенденцію до зниження відповідно зростанню ступеня тяжкості патології. Якщо у новонароджених III групи він складав 0,8±0,04 мкмоль/л, у дітей I групи - 0,45±0,02 мкмоль/л, та у дітей II групи знижувався до 0,3±0,02 мкмоль/л, р<0,05. Активність Гл-6-ФДГ значно зростала у новонароджених I групи - до 11,9±0,60 мкмоль/хв·Нв та знижувалася у II дітей дослідної групи - до 5,1±0,26 мкмоль/хв·Нв, при нормі у контролі 6,3±0,32 мкмоль/хв·Нв, р<0,05. Визначення активності ГГТ у сироватці крові новонароджених показало деяке збільшення показника відповідно зростанню тяжкості стану - при дизадаптації середньої тяжкості показник мав тенденцію до підвищення і становив 89,1±4,46 од?л, тяжкі форми патології супроводжувалися його зростанням до рівня 94,4±4,72 од?л, при контрольному показнику 87,3±4,37 од?л, р>0,05. Активність ГSТ у дослідних групах також мала тенденцію до підвищення за умов середньої тяжкості стану при суттєвому зниженні показника при тяжкому стані новонароджених - відповідно 16,0±0,80 та 10,0±0,50 мкмоль/хв·мг білка, при рівні показника у контрольній групі 5,3±0,27 мкмоль/хв·мг білка, р<0,05. Активності ГП еритроцитів у новонароджених мала подібну тенденцію - відповідно 132,6±6,63 та 83,7±4,19 мкмоль/хв·Нв, при нормі у контролі - 96,2±4,81 мкмоль/хв·Нв, р<0,05. Активність ГР в еритроцитах крові також зростала при середній тяжкості стану новонароджених та знижувалася за умов тяжкої перинатальної патології - відповідно 4,5±0,23 та 3,7±0,19 мкмоль/хв·Нв, при активності у контрольній групі 3,6±0,18, р<0,05.

Вивчення кореляційної залежності між показниками системи ВРО/АОCЗ показало наявність найбільшої кількості зв'язків за умов тяжкої перинатальної патології, а саме середнього ступеня між вмістом ОМБ та рівнем HS-груп у плазмі крові (r=0,39, p<0,05), активністю КТ у сироватці та активністю ГП в еритроцитах (r=0,40, p<0,05); між активністю Г 6ФДГ та ГП в ерироцитах (r=0,41, p<0,05), активністю КТ сироватки та активністю Г 6ФДГ еритроцитів (r=0,41, p<0,05), активністю КТ та рівнем HS-груп плазми (r=0,41, p<0,05), рівнем HS-груп та активністю Г 6ФДГ еритроцитів (r=0,41, p<0,05). Середня тяжкість стану новонароджених за умов МФН супроводжувалася зменшенням кількості зв'язків - виявлена лише вірогідна пряма кореляційна залежність між вмістом ОМБ та рівнем ЦП у плазмі крові (r=0,35), вмістом ОМБ плазми та активністю ГП в еритроцитах (r=0,34), рівнем ЦП у плазмі та активністю ГП в еритроцитах (r=0,32), а також рівнем HS-груп та активністю ГST у плазмі (r=0,59, p<0,05). При задовільному стані новонароджених було відмічено лише зворотній середньої сили кореляційний зв'язок між активністю ГР в еритроцитах та ГST у плазмі крові (r=-0,33). Найбільша кількість кореляційних зв'язків при тяжкому стані новонароджених з ознаками МФН, очевидно, свідчить про високу напругу адаптаційних механізмів в організмі для збереження сталості гомеостазу за умов перинатальній патології. Таким чином, результати досліджень показали, що зміни показників ВРО та АОСЗ у новонароджених відображають один з механізмів пристосування організму до нових умов існування, що відповідає термінам формування короткочасної адаптації. Знижена активність антирадикального захисту при підвищеному рівні процесів ВРО за умов МФН визначає підвищену чутливість систем органів за умов пологового ОС, що зумовлює особливості метаболічної та клінічної адаптації при народжені. Ризик розвитку тяжкої дизадаптації підвищується за умов реалізації перинатальних факторів ризику.

Завдяки багатофакторному кореляційному аналізу було виділено 2 ос­нов­них фактора, які дозволяють визначити ступінь тяжкості недостатності АОСЗ з точністю 91,13%. Відсотковий вклад кожного фактору складає: I фактор - 48,415%, II фактор - 42,715%. Математична формула, з урахуванням двох головних факторів, має наступний вигляд:

Yst= 0,99·F1-0,06·F2.

При недостатності показників АОСЗ середньої тяжкості сумарне значення формули знаходиться у межах "-1<Yst<+1"; значне зростання активності ланок ВРО при недостатності показників АОСЗ відмічається при сумі "Yst>+1", фізіологічний баланс показників ВРО?АОСЗ із задовільним рівнем адаптації новонароджених має місце при сумі балів "Yst<-1". Для кожної дитини групи ризику, на основі визначених показників у пуповинній крові, слід скласти математичну модель багатофакторного кореляційного аналізу, беручи до уваги коефіцієнти кореляцій факторів та їх значення для даного клінічного випадку, що дає змогу своєчасно діагностувати недостатність АОСЗ організму та прогнозувати імовірність розвитку порушень адаптації в ранньому неонатальному періоді. На удосконалений діагностичний комплекс при перинатальній патології у новонароджених з ознаками МФН отримано патент на корисну модель № 50770 "Спосіб діагностики гіпоксичного ураження в дітей із затримкою внутрішньоутробного розвитку".

Результати ЗАК у групах спостереження показали, що резерви "червоної крові" у новонароджених, незважаючи на несприятливий перебіг антенатального періоду, певним чином виконують свою функцію, підтримуючи ланцюг надходження кисню до клітин і тканин організму. Рівень лейкоцитів при поглибленні тяжкості стану за умов МФН у дітей вірогідно знижувався - при контрольному показнику 17,9±0,90Г/л у I групі - до 15,1±0,76 Г/л, у II групі - до 13,9±1,40 Г/л, р<0,05. Очевидно, це свідчить про недостатню активність продукції лейкоцитів за умов пологового ОС. Показники лейкоцитарної формули також мали відмінності з урахуванням тяжкості стану новонароджених - вміст паличкоядерних нейтрофілів при патології середньої тяжкості становив 10,3±0,52%, за умов тяжкої патології - 14,9±0,75%, що вірогідно відрізнялося від показника контрольної групи - 9,6±0,48%. Вміст сегментоядерних нейтрофілів дещо знижувався - до 58,0±2,90% при середній тяжкості стану, при нормі у контролі 60,4±3,02%, та сягав рівня 53,9±2,70% за умов тяжкого стану новонароджених, р<0,05. Частка моноцитів при задовільному стані складала 3,5±0,18 %, при середній тяжкості стану - 3,6±0,18%, при тяжкому стані - 2,8±0,14%, р<0,05. Оскільки функції моноцитів, як і тканинних макрофагів здійснюються у межах вродженого імунітету, отримані дані можуть свідчити про певне зниження функції моноцитарно-макрофагальної ланки імунітету в дітей з ознаками МФН за умов тяжкої перинатально патології. У новонароджених з клінічними проявами перинатальної патології у межах 2,2±0,11 та 2,6±0,13% відповідно при середньому та тяжкому стані виявлені нормобласти, які є одним з класів молодих клітин попередників зрілих форм лейкоцитів. Кореляційна залежність показників ЗАК у групах спостереження мала суттєві відмінності залежно від характеру адаптації новонароджених. Результати показали збільшення кількості та значущості коефіцієнтів кореляції по мірі зростання тяжкості стану, що підтверджує значну напругу адаптаційних механізмів за умов перинатальної патології.

Проведені дослідження показали суттєві відмінності біохімічного спектру сироватки крові у дітей з ознаками МФН, з урахуванням тяжкості перебігу дизадаптації. Зростання тяжкості стану новонароджених супроводжувалося зниженням рівня загального білка та альбуміну, підвищенням рівня білірубіну за рахунок непрямої фракції; зростанням рівня сечовини, сечової кислоти та холестерину, а також підвищенням активності ферментів АлАТ, АсАТ та ЛДГ. Кількісний дисбаланс показників супроводжувався змінами кореляційної залежності, що свідчило про порушення взаємодії основних біохімічних констант та мало відмінності відповідно тяжкості перебігу перинатальної патології. Отримані дані представлені у табл. 1.

Результати багатофакторного кореляційного аналізу дозволили виявити диференційно-діагностичні критерії ступеня тяжкості дисметаболічних змін відповідно загальному стану новонароджених. Завдяки 6 основним факторам тяжкість порушень встановлюється з імовірністю 80,46%. Найбільшу питому вагу мають 1, 2 та 3 фактори - відповідно 28,69, 16,98 та 12,10%; найменшу - 4, 5 і 6 фактори - відповідно 9,45, 7,27 і 5,98%. Математична модель багатофакторного кореляційного аналізу біохімічного спектру крові має вигляд:

Y= - 0,69·F1 + 0,18·F2 + 0,30·F3 + 0,25·F4 - 0,07·F5 + 0,52 ·F6

Інтерпретація основних складових перших трьох факторів, які є найбільш значущими, виглядає таким чином: I фактор (r=- 0,69) - зниження рівня загального білка (r=0,91), альбумінів (r=0,92) при зростанні активності ЛФ (r=0,53); II фактор (r=0,18) - зростання рівня сечовини (r=0,76) при підвищенні активності ГГТ (r=0,64) та ЛДГ (r=0,60); III фактор (r=0,30) - підвищення фракції непрямого білірубіну (r=0,78) і тригліцеридів (r=0,68) при зниженні рівня глюкози сироватки крові (r=-0,83) та підвищенні активності АсАТ (r=0,70).

З урахуванням законів нормального розподілу, величина "Yst" в групі дітей, які мають дисметаболічні порушення середньої тяжкості, відповідає межам "-1<Yst<+1"; сума балів "Yst>+1" означає порушення метаболізму тяжкого ступеню; значення "Yst<-1" - відповідає задовільному рівню метаболічної адаптації новонароджених. Для кожної дитини доцільно скласти математичну модель, беручи до уваги коефіцієнти кореляцій факторів та їх значення для конкретного клінічного випадку. При цьому вектор, який характеризує значимість фактору, може змінюватися на протилежний, залежно від вектора значимості у новонародженого.

Отримані дані щодо особливостей дисметаболічних порушень у дітей з ознаками МФН при перинатальній патології, надали підставу до удосконалення комплексу лікування з використанням засобів метаболічної корекції, на який отримано патент на корисну модель № 50175 "Спосіб лікування гіпоксичного ураження організму дітей з малою масою тіла при народженні". Комплекс лікування включав використання у якості засобу метаболічної корекції АГТП Коензим композитум / Coenzyme compositum (реєстраційне посвідчення № UA/6999/01/01 від 31.08.2007 р.), який призначався з розрахунку 0,15-0,20 мл/кг маси тіла на 1,0 мл 0,9% розчину хлориду натрію внутрішньовенно 1 раз на добу щоденно впродовж 7-10 діб. Завдяки комплексному складу, препарат здатен нормалізувати обмін речовин в організмі за рахунок активації тканинного дихання та окисно-відновних процесів, впливати на цикл Кребса як індуктор заблокованих внутрішньоклітинних ферментів. Аналіз ефективності запропонованого комплексу було проведено з урахуванням динамічного когортного спостереження 40 новонароджених, з яких 20 дітям, обраним методом сліпої вибірки, у комплексі лікування було призначено засіб метаболічної корекції.

Спостереження за дітьми впродовж раннього неонатального періоду показали більш швидку позитивну динаміку з покращенням загального стану 75,0% новонароджених, які отримували удосконалений комплекс лікування, проти 50,0% дітей групи порівняння. У тому числі, відмічався більш швидкий зворотній розвиток неврологічної симптоматики з "покращенням комунікабельності" дитини, що характеризувалося більш спокійною реакцією на огляд зі зменшенням гіперестезії шкіри - відповідно у 50,0% проти 25,0%. Позитивна реакція на огляд супроводжувалася у дітей зменшенням крику - відповідно 60,0% проти 45,0%. У 75,0% новонароджених основної групи проти 50,0% групи порівняння скоріше відновився смоктальний рефлекс. Підвищення м'язового тонусу в основній групі було відмічено на 3-4 добу життя, у групі порівняння - лише на 6 добу. У дітей основної групи в динаміці спостереження відмічався також більш швидкий зворотній розвиток симптоматики вегето-вісцерального синдрому, що характеризувалося зменшенням парезу кишечника і кращим засвоєнням їжі. Крім того, відмічено зменшення тяжкості респіраторних розладів, що підтверджувалося зниженням відсотку кисню у дихальній суміші та зменшувало тривалість штучної вентиляції легенів - відповідно 3-4 доби у дітей основної групи та 6-7 діб - у групі порівняння, що також свідчить на користь позитивної дії засобів метаболічної корекції на організм новонароджених при перинатальній патології. Підтвердженням позитивного впливу складових препарату на метаболізм є також значне зростання відсотку моноцитів у новонароджених у динаміці спостереження - відповідно 10,1±0,51% в основній групі проти 2,6±0,13% у групі порівняння, p<0,05. Очевидно, означене підтверджує відомий факт розвитку неспецифічної імунологічної реакції організму при застосуванні АГТП, що є суттєвим при адаптації організму до нових умов існування за умов перинатальної патології.

Застосування при лікуванні новонароджених з тяжкими формами перинатальної патології терапевтичного комплексу з використанням метаболічної корекції надало змогу в неонатальному відділенні базового родопомічного закладу зменшити показники неонатальної смертності за період 2008-2010 рр. з 5,0 до 3,5‰. Випадків летальності в групі новонароджених, у комплексі лікування яких використовували метаболічну корекцію, не відмічено.

Висновки

У дисертації наведено теоретичне обгрунтування та нові підходи до вирішення актуального завдання неонатології - зниження показників неонатальної смертності у новонароджених з ознаками морфо-функціональної незрілості та малою масою тіла шляхом удосконалення діагностики та лікування перинатальної патології на основі розробки диференційно - діагностичних критеріїв дисметаболічних порушень та призначення відповідного терапевтичного комплексу, спрямованого на покращення адаптаційних можливостей організму.

1. Високий ризик розвитку тяжких форм перинатальної патології відзначено у дітей ознаками морфо-функціональної незрілості та малою масою тіла у випадках поєднання у матері несприятливих факторів соматичного неблагополуччя та акушерсько-гінекологічної патології. Найбільш значущими серед соматичних захворювань є: ендокринна патологія (38,3%), анемії (36,2%), гінекологічні хвороби (19,1%), а також носійство умовно-патогенної мікрофлори та вірусів (40,4%). Акушерсько - гінекологічна патологія представлена у 31,5% випадків плацентарною дисфункцією: у 23,4% випадків - обтяженим акушерським анамнезом, у 14,9% випадків - прееклампсією. Патологічний перебіг пологів відмічено у 70,2% випадків.

2. Діти з порушеннями адаптації в ранньому неонатальному періоді найчастіше мають ознаки комплексної морфо-функціональної незрілості організму - до 64,8% випадків за умов середньої тяжкості стану та 70,2% випадків - при тяжкому стані; відповідно у 35,2% та 29,8% новонароджених діагностується вроджена гіпотрофія. Тяжкість стану у дітей в ранньому неонатальному періоді зумовлена клінічними проявами неонатальної енцефалопатії (66,50%), антенатальним ураженням плоду (15,8%), асфіксією тяжкого ступеню (10,9%), вродженою пневмонією (5,9%) та гемолітичною хворобою новонароджених (0,9%).

3. Порушення адаптації у новонароджених з ознаками морфо-функціональної незрілості та малою масою тіла супроводжуються активацією системи вільнорадикального окиснення, більш вираженою за умов тяжкої перинатальної патології, що підтверджується підвищеним рівнем малонового діальдегіду та окисної модифікації білків у сироватці крові. Реакція ланок антиоксидантного захисту організму, залежно від тяжкості перебігу захворювань, має різноспрямований характер. При зростанні тяжкості стану новонароджених відбувається первинне збільшення та подальше зменшення рівня церулоплазміну, зниження рівня HS-груп, зростання активності катализи та г-глутамілтрасферази, початкове зростання з подальшим зниженням активності глутатіон-S-трансферази у сироватці крові; зростання при середній тяжкості стану з наступним пригніченням активності глюкозо-6-фосфатдегідрогенази, глутатіонпероксидази та глутатіонредуктази в еритроцитах. Отримані дані свідчать про суттєвий дизбаланс ланок про- та антиоксидантної систем за умов морфо-функціональної незрілості організму та порушення компенсаторно-адаптивних реакцій у даної категорії дітей.