Размещено на http://www.allbest.ru/

ДЕРЖАВНА УСТАНОВА «ІНСТИТУТ УРОЛОГІЇ НАМН УКРАЇНИ»

14.01.06 - урологія

УДК 616.65-006.6-07-08

Автореферат

дисертації на здобуття наукового ступеня доктора медичних наук

РАК ПЕРЕДМІХУРОВОЇ ЗАЛОЗИ: ДИСКРИПТИВНА ЕПІДЕМІОЛОГІЯ, РАННЯ ДІАГНОСТИКА, ДИФЕРЕНЦІЙНИЙ ПІДХІД ДО СТАНДАРТНИХ МЕТОДІВ ЛІКУВАННЯ ТА ПРИНЦИПИ МОНІТОРИНГУ

Григоренко В'ячеслав

Миколайович

Київ - 2011

Дисертація є рукопис.

Робота виконана в ДУ «Інститут урології НАМН України»

Науковий консультант:

доктор медичних наук, професор Клименко Іван Олександрович ДУ «Інститут урології НАМН України»

Офіційні опоненти:

доктор медичних наук, професор Костєв Федір Іванович, Одеський державний медичний університет МОЗ України, завідувач кафедри урології;

доктор медичних наук, професор Гарагатий Ігор Анатолійович, Харківський національний медичний університет МОЗ України, професор кафедри урології, нефрології та андрології;

доктор медичних наук, професор Лучицький Євген Васильович, ДУ «Інститут ендокринології та обміну речовин НАМН України», завідувач відділу андрології.

Захист відбудеться “18” жовтня 2011 р. о 13 годині на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 26.615.01 при ДУ «Інститут урології НАМН України» (04053, Київ, вул. Ю.Коцюбинського 9а).

З дисертацією можна ознайомитись у бібліотеці ДУ «Інститут урології НАМН України».

Автореферат розісланий “_16___” ________09_____ 2011 р.

Вчений секретар спеціалізованої вченої ради с. н. с., к. мед. н., Л.М. Старцева

1. ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність теми. Рак передміхурової залози (РПЗ) - важлива медична та суспільна проблема. Поширеність, яка притаманна патології, є одним із підтверджень цього положення. На її долю у світі припадає близько 15% усіх злоякісних новоутворень (ЗНУ). Варто наголосити на зростанні захворюваності, темп якої в середньому складає 3% на рік [Parkin D.M., 2001; Ferlay J., 2007]. В результаті чого до 2030 року передбачається подвоєння зареєстрованих випадків при омолодженні контингенту [Boyle P., 2005; GLOBOCAN 2008]. Україна не є винятком. У 2010 році в структурі онкологічної патології РПЗ знаходився на четвертому місці (6,1%) і посідав перше серед онкоурологічних новоутворень. На цей час захворюваність, поширеність склали 32,0 та 179,0 на 100 тис чоловічого населення, відповідно і були на 32,2% та 52,5% більшими, ніж 5 років тому. Водночас, показник смертності зріс на 13,5%, при цьому, тільки за останній рік, на 4%. Реальність набуває загрозливого характеру, якщо взяти до уваги, що у 55,5% хворих РПЗ виявляється у III - IV стадіях, кожний четвертий помирає до року з часу встановлення діагнозу, лише 38% перебуває на обліку 5 і більше років [Возіанов О. Ф., 2003; Сайдакова Н.О., Старцева Л.М., 2011; Щепотін І.Б., 2011].

Наведені дані об'єктивно свідчать про недосконалість існуючого, достатньо широкого спектру діагностичних та лікувальних можливостей по наданню спеціалізованої допомоги вказаній категорії хворих і окреслюють актуальні питання, які потребують нагального вирішення. В чисельних публікаціях, присвячених різним аспектам проблеми, авторами підтримується така необхідність [Плеханов А.Ю., 2007; Каприн А. Д., 2008; Уилльям К. Оха, 2009]. Як свідчить аналіз інформаційних ресурсів, більшість із них також вважає, що для покращення ситуації в нинішніх умовах, найбільш перспективним напрямком залишається рання діагностика з вибором раціональної тактики лікування та подальшим моніторингом [Комаревцев В. Н., 2001; Костєв Ф.І.,2004; Шамраєв С.М., 2006; Smith R., 2002; Armstrong A J., 2005; D'Amico A. V., 2005; Bloch B. N., 2007; Crawford E., 2007; D. Berger I., 2009].

Критична оцінка різних підходів, що пропонуються для цього на даному етапі, дозволяє визначити відсутність їх конкордантності сучасним принципам розвитку онкоурології, оптимізації охорони здоров'я, в тому числі з позиції ресурсозберігаючої спрямованості та максимальної ефективності кінцевого результату [Partin A. W., 1997; Серняк Ю.П., 2002; Пушкарь Д.Ю., 2008; Воробьев Н.М., 2009]. Зокрема, зараз важливо не стільки знати інформативну цінність існуючих методів диференціальної діагностики, скільки обґрунтовано визначити оптимальний для цього набір показників, щоб у межах затверджених стандартів отримати інструмент для проведення скринінгу та прогнозування патології [Heidenreich A., 2011].

Наявність незадовільних результатів різних методик радикального видалення ПЗ обумовлює необхідність їх удосконалення. [Возіанов С.О., 1994; Возіанов С.О., 2007; Митин А. А., 2009]. Так, за даними різних авторів, частота ускладнень становить 30 - 50% і збільшується до 70% при занедбаних стадіях процесу [Porter C. R., 2008]. Проявами їх є венозна кровотеча (11,5%), нетримання сечі (5-31%), імпотенція (29-100%), травма прямої кишки (5,4%) [Fowler J. 1993; Eastham J. A. 1996; Лесовой В. Н., 2007]. Причиною більшості з них є складність технології оперативного втручання, яка вимагає дотримання принципу бережного анатомічного виділення структур [Noldus J., 2003].

З позицій незадовільних результатів консервативної терапії (ГТ, ПТ), що є основним методом лікування 55 - 65% хворих на РПЗ, і які проявляються частотою побічних ефектів (6 - 60%) при значній їх витратності, виникає також потреба у розробці нових схем, раціонального підбору гормональних препаратів та їх доз [Возіанов С.О., 2004; Бухаркин Б. В., 2007; Tangen C., 2002; Kumar S., 2006; Studer U., 2008]. Таким чином, обґрунтовується доцільність подальших досліджень.

В останні роки в світі набула поширення тактика активного спостереження, коли хворі, з різних причин, не потребують чи не можуть отримувати спеціальне лікування [Klotz L., 2006; Bailey J., 2007]. Дотепер, вона не знайшла ще свого широкого впровадження в Україні. Доцільність її вимагає доказовості.

При нових удосконалених підходах до лікування існує необхідність у формуванні адекватних до них принципів моніторингу, що є невід'ємною складовою комплексної тактики ведення даної категорії і дозволяє забезпечити тривалу виживаність [Щербіна О.В., 2005; Сакало В.С., 2008].

Досягнення позитивних результатів надання спеціалізованої допомого хворим на РПЗ на новому етапі економічних відносин, що склалися в Україні, за умов поширення ролі місцевих органів влади, вимагає достовірної інформації щодо регіональних особливостей поширеності, смертності та їх прогностичних тенденцій. Такі дані стануть основою для прийняття відповідних цілеспрямованих клініко-організаційних заходів, управлінських рішень. Тому, надзвичайно актуальними є медико-соціальний аспект даного дослідження.

Таким чином, на сьогодні при вирішенні проблеми покращення якості надання спеціалізованої допомоги хворим на РПЗ визначились наступні актуальні напрямки: рання діагностика; удосконалення та розробка нових методів спеціального лікування; принципів диференційованого підходу до моніторингу; дескриптивна епідеміологія. Вони й стали предметом поглибленого вивчення даної роботи, обґрунтували його мету.

Зв'язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Дослідження виконане як фрагмент ряду науково-дослідних робіт за основною тематикою ДУ «Інститут урології НАМН України» з проблем вивчення епідеміології, удосконалення діагностики та методів хірургічного і медикаментозного лікування пухлин передміхурової залози: №№ держреєстрації 01980000654; 0101U000520; 0102U001924; 0107U000763. Автор був відповідальним виконавцем вищевказаних тем. Тему дисертації заплановано і затверджено на Вченій Раді ДУ «Інститут урології НАМН України» (протокол № 7, від 22.11.2005). Дисертаційна робота пройшла біоетичну експертизу (протокол № 5, від 6.05.2011)

Мета дослідження. Покращити якість надання спеціалізованої допомоги хворим на рак передміхурової залози з урахуванням прогностичних тенденцій поширеності патології за допомогою запропонованої моделі ранньої діагностики, удосконалення хірургічного, медикаментозного лікування та принципів моніторингу.

Завдання дослідження:

1. Вивчити динаміку захворюваності на рак передміхурової залози, поширеності та смертності від нього чоловічого населення України та її регіонів, а також визначити характер їх прогностичних тенденцій.

2. Вивчити інформативність існуючого комплексу методів диференційної діагностики раку передміхурової залози і на їх основі запропонувати модель раннього виявлення патології.

3. Проаналізувати переваги та недоліки методик радикальної простатектомії, удосконалити технологію її виконання та провести порівняльний аналіз їхніх найближчих і віддалених результатів.

4. Дослідити механізм взаємодії нестероїдного антиандрогену (флутамід) і естрогену (хлортріанізен), довести доцільність їх застосування в комбінованому режимі як самостійної гормонотерапії з визначенням раціональних схем для досягнення оптимального ефекту при лікуванні хворих на рак передміхурової залози.

5. Обґрунтувати раціональні схеми гормонотерапії хворих на рак передміхурової залози, вивчити їх терапевтичну ефективність у порівнянні із стандартними як у разі монотерапії флутамідом або хлортріанізеном, так і при їх комбінованому застосуванні.

6. Оцінити ефективність методики активного спостереження у хворих на рак передміхурової залози у порівнянні з іншими методами лікування та визначити показання до її застосування.

7. Розробити диференційний підхід до проведення моніторингу за хворими на рак передміхурової залози в залежності від застосованого методу спеціального лікування та оцінити значення експресії імуногістохімічних маркерів проліферації для визначення прогнозу його лікування.

Об'єкт дослідження: хворі на рак передміхурової залози, які підлягали спеціальним методам лікування; щури лінії Вістар.

Предмет дослідження: рак передміхурової залози, епідеміологія, діагностика, лікування, моніторинг.

Методи дослідження: загально-клінічні: пальцьове ректальне дослідження, урофлоуметрія, пункційна біопсія, визначення рівнів ПСА; променеві: трансректальне УЗД, УЗД малого тазу і заочеревинного простору, остеосцинтіграфія, емісійна комп'ютерна томографія скелету; КТ та МРТ малого тазу і скелету; рентгенографія органів грудної клітки, екскреторна урографія; морфологічні: гістологічне і імуногістохімічне дослідження біопсійного та операційного матеріалу; статистичні: таблиці спряженості, непараметричні критерії: хі-квадрат, одновибірковий критерій Колмогорова-Смирнова, логістична регресія, Лог-ранговий критерій, метод Каплан-Мейєра, ROC криві (пакети програм: Excel, STATISTICA 8.0, SPSS 18).

Наукова новизна отриманих результатів дослідження. Вперше виявлені особливості захворюваності на рак передміхурової залози, поширеності та смертності від нього чоловічого населення, які полягають в зростанні з різною інтенсивністю зазначених показників з уповільненням цих процесів в останні п'ять років в цілому по Україні та окремим її адміністративним територіям, а за характером трендових змін прогнозується збереження вказаних тенденцій.

Обґрунтовано новий підхід до діагностики раку передміхурової залози на основі математичного аналізу результатів стандартних методів обстеження, анатомо-функціональних параметрів та показників об'єктивного стану хворих з відбором інформативних, до яких увійшли морфометричні і маркерні, що стали базовими для створення моделі ранньої діагностики та прогнозування ймовірності розвитку пухлини передміхурової залози.

Обґрунтовано принцип удосконаленої технології радикальної простатектомії, суть якої полягає у анатомічному виділенні по передній поверхні сечового міхура його шийки з частиною простатичної ділянки уретри і формуванні, після видалення передміхурової залози, уретро-уретрального анастомозу з додатковою фіксацією останнього до тазової фасції, що дозволяє запобігти натягу уретри та забезпечує її стабілізацію при підвищенні внутрішньочеревного тиску.

В експерименті визначено механізм взаємодії хлортріанізену з флутамідом та встановлено, що навіть субтерапевтична доза естрогену здатна ефективно гальмувати секрецію гонадотропінів і андрогенів і, таким чином, потенціювати андрогенну депривацію, яку чинить нестероїдний антиандроген, завдяки блокуванню андрогенних рецепторів, що дозволило використати ці препарати в клінічних умовах і розробити принципи гормонотерапії, як в комплексному застосуванні, так і якості монотерапії.

Встановлено принцип дії медикаментозних доз нестероїдного антиандрогену флутамід і естрогенного препарату хлортріанізен і обґрунтована методологія вибору оптимальних з них для досягнення найбільш сприятливого терапевтичного ефекту, який реалізується через повну андрогенну блокаду.

Виявлені особливості виживаності (загальної, канцерспецифічної) при застосуванні стандартних методів лікування хворих на рак передміхурової залози з урахуванням стадії патологічного процесу та його агресивності, що підтвердило доцільність виділення групи для проведення тактики активного спостереження, які не потребують спеціальних методів лікування.

Розроблено новий підхід до моніторингу за хворими на рак передміхурової залози в залежності від результату спеціального лікування, яким передбачено проведення з певною періодичністю і обумовленим обсягом клініко-діагностичного обстеження, а також визначення пухлинних маркерів для призначення своєчасної раціональної терапії при виявленні рецидиву або метастазу.

Практична цінність роботи. Запропонована модель ранньої діагностики раку передміхурової залози, яка включає результати інформаційно значимих методів стандартного обстеження (ПСА D і f/t-ПСА*100%, які є змінними величинами) та розраховані величини коефіцієнтів (константи), що дає можливість визначити ймовірність розвитку характеру патологічного процесу і є доступною для застосування в клінічній урології та загальній практиці.

Виділені та охарактеризовані клінічні групи за результатами функціональних параметрів, об'єктивного стану хворого, стадії та характеру патологічного процесу, для яких передбачена індивідуалізована тактика лікування чи активного спостереження.

Запропоновані лікувальні заходи надання спеціалізованої допомоги хворим на рак передміхурової залози, які полягають в удосконаленій методиці радикальної простатектомії та новій тактиці медикаментозної терапії, принцип якої базується на інтермітуючій андрогенній блокаді.

Запропонована комплексна оцінка контролю ефективності лікування та моніторингу хворих на рак передміхурової залози, що полягає в структурованому нагляді за встановленими строками та обсягом і забезпечує своєчасне виявлення рецидиву або метастазування з подальшою корекцією тактики ведення.

Особливості епідеміології раку передміхурової залози в Україні та окремих адміністративних територіях є основою для розробки концепції розвитку онкоурологічної допомоги в країні, прийняття відповідних клініко-організаційних заходів, управлінських рішень, щодо зміни ситуації на краще, в тому числі, на місцевому рівні.

Особистий внесок здобувача. Дисертантом спільно із науковим консультантом визначено напрямок дослідження, поставлені мета і завдання. Автор вивчив стан проблеми раку передміхурової залози як в світовій практиці, так і в Україні, обґрунтував актуальність невирішених напрямків. Була складена програма дослідження з визначенням обсягу фактичного матеріалу та відбором методичного апарату. Особисто проведено апріорний аналіз статистичних показників населення України, даних офіційної звітності для вивчення трендів поширеності, захворюваності РПЗ та смертності від цієї патології в країні та регіональному аспекті. На їх основі визначив прогностичні тенденції явищ. Ним обґрунтована та розроблена високочутлива і високоспецифічна модель ранньої діагностики РПЗ. Сформулював практичні рекомендації щодо ранньої діагностики первинної пухлини передміхурової залози. Особистим внеском автора є розробка удосконаленого методу РПЕ. Безпосередньо виконано біля 240 РПЕ за пропонованою методикою. Брав участь в розробці низькодозової естроген-антиандрогенної терапії (НЕАТ), методики лікування редукованою дозою селективних антиандрогенів, На підставі існуючих офіційних стандартів діагностики патології запропонував нові принципи до моніторингу за хворими в залежності від методу спеціального лікування. Проаналізував отримані результати досліджень і здійснив оцінку ефективності різних методів лікування у порівняльному аспекті. Розробив рекомендації щодо сучасних принципів лікування первинної пухлини та її метастазів, тактику активного динамічного спостереження за хворими з метою ранньої діагностики рецидиву та генералізації процесу.

Експеримент для обґрунтування розроблених способів медикаментозного лікування, оцінка результатів виконані спільно з фахівцями відділу ендокринології, репродукції та адаптації ДУ «Інститут ендокринології та обміну речовин ім. В.П. Комісаренка НАМН України», а саме - д.мед.н., проф., член-кор. О.Г. Резніковим, ст. наук. співр., к.мед.н. Л.В. Чайковською.

Автором запропоновано використовувати в клінічній практиці імуногістохімічні особливості пухлини (експресія протеїнів генів р53, Bcl-2, маркера проліферації Кі-67) для визначення прогнозу перебігу РПЗ. Гістологічні та імуногістохімічні дослідження проведені в лабораторії патоморфології д. мед. н., проф., акад. А.М. Романенко.

Апробація результатів дисертації. Результати досліджень оприлюднені та обговорені: на науково-практичній конференції «Декапептил в лечении рака предстательной железы» (Київ,1998); засіданнях ДУ «Інститут урології НАМН України» - звіти по виконанню НДР (2000, 2002, 2005, 2009), Х та ХІ з'їздах онкологів України (Київ, 2001; Судак, 2006); науково-практичній конференції “Лікування онкологічних хворих похилого віку”, (Київ, 2002); Громадському форумі “Онкологія-ХХІ”, (Київ, 2003); науково-практичній конференції «Актуальные вопросы лечения онкоурологических заболеваний» (Обнинск, 2003); ІІІ з'їзді онкологів і радіологів СНД (Мінськ, 2004); ІІ національному Конгресі з біоетики (Київ, 2004); ІV Всеросійській науково-практичній конференції (Москва, 2005), засіданні Київського міської асоціації урологів (Київ, 2007); ІІ та V Конгресі Російського товариства онкоурологів (Москва, 2007, 2010); І з'їзді асоціації урологів України (Одеса, 2010).

Впровадження. Результати досліджень впроваджені в практику в клініці онкоурології ДУ «Інститут урології НАМН України», в Київському міському клінічному онкологічному центрі, Херсонському онкологічному диспансері, Миколаївській міській лікарні №3, Житомирській обласній лікарні. Матеріали дисертації використовуються у лекціях для студентів на кафедрі онкології Національного медичного університету ім. акад. О.О. Богомольця.

Публікації. Результати досліджень викладені у 53 наукових працях, опублікованих в наукових журналах та збірниках наукових праць (з них 25 - в провідних наукових фахових виданнях, затверджених ВАК України), в 17 тезах доповідей. Отримано 5 Деклараційних патенти на винахід і подано дві заявки на винахід. Видано навчальний посібник «Онкологія» з грифом Центрального методичного кабінету з вищої медичної освіти МОЗ України для студентів навчальних закладів ІV рівня акредитації (2006 р. - укр., 2008 р. - рос.), методичний посібник «Алгоритмы современной онкологии», керівництво для онкологів, хірургів, терапевтів, інтернів, студентів навчальних закладів ІV рівня акредитації (2006 р.), 2 методичні рекомендації та 2 інформаційні листи.

Обсяг та структура дисертації. Дисертаційна робота виконана на 271 сторінці машинописного тексту, ілюстрована 63 таблицями і 73 рисунками, складається із вступу, огляду літератури, матеріалів і методів дослідження, VIII розділів власних досліджень, обговорення отриманих результатів, висновків, практичних рекомендацій і додатку.

2. ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ

Матеріали та методи дослідження. Досягнення мети дослідження передбачало виконання трьох складових: епідеміологічної, клінічної та експериментальної. Результати кожної в цілому дозволили вирішити проблему покращення якості надання спеціалізованої допомоги хворим на РПЗ. При цьому клінічна - була спрямована на розробку принципово нових підходів до ранньої діагностики, консервативного лікування та удосконалення РПЕ, яка є одним із основних хірургічних методів. Експериментальна - стала основою для обґрунтування нових принципів гормонотерапії. А перша, епідеміологічна - ключовою при плануванні, реалізації отриманих досягнень. Беручи до уваги різну спрямованість підкреслимо,що усі вони були забезпечені відповідним, репрезентативним за обсягом, фактичним матеріалом та мали адекватну методичну підтримку. Враховуючи значимість даних окремих складових роботи з точки зору вагомості їх для науки та практики, послідовно подамо матеріали та методи, які використовувались при виконанні клінічного, експериментального напрямків дослідження і завершимо епідеміологічним.

Клінічна робота виконувалась у відділі онкоурології ДУ «Інститут урології НАМНУ» на базі Київського міського клінічного онкологічного центру.

До генеральної сукупності для вирішення діагностичних та лікувальних аспектів допомоги хворим на РПЗ увійшло 678 пацієнтів з верифікованим діагнозом. Загальна кількість спостережень розподілялась на групи для реалізації конкретних питань, а саме: діагностики та лікування.

Модель ранньої діагностики розроблялась за результатами обстежень 177 хворих, у 105 із яких був виявлений РПЗ (I-II ст.) і у 72 - ДГПЗ (I-II ст.). Середній вік становив 64,2±6,6%. Перелік стандартних обстежень включав: скарги, анамнез, пальцеве ректальне дослідження, розгорнутий аналіз крові на ПСА, ТРУЗД ПЗ. В процесі їх обробки застосовувалась методи непараметричної статистики (бінарна логістична регресія, критерій перевірки змінних статистикою Вальда, одновибірковим критерієм Колмогорова-Смирнова, критерієм Манна-Уітні), а для підтвердження достовірності отриманого діагностичного тесту розраховувались за класичними формулами чутливість, специфічність та показник прогностичної цінності (побудова ROC-кривих).

Основою для розробки нових, удосконалених методів лікування були дані порівняльного аналізу обстежень та різних видів і методів спеціалізованої допомоги 501 хворому на РПЗ. За методами стандартного лікування вони розподілились наступним чином: РПЕ - 170 (33,9%), ГТ - 246 (49,1%), ПТ - 58 (11,6%); активне спостереження - 27 (5,4%) хворих. Більшість (69%) з них були старші ніж 60 років, 31% _ перебували у працездатному віці. Середній рівень ПСА склав 32,3±6,7% нг/мл; майже у 70% хворих його значення не перевищувало 20 нг/мл. За даними ПРД характерні для РПЗ зміни визначались у 68% пацієнтів. УЗ дослідження у 72 % випадках дозолило запідозрити злоякісну пухлину. У всіх хворих діагноз підтверджено морфологічно після транстректальної біопсії. Диференціювання пухлин здійснювалось за класифікацією Глісона (середнє значення шкали - 5,8±0,3% балів). Залежно від градації переважали хворі з високо- і помірнодиференційованими пухлинами (74,8%). Стадіювання проводилось за класифікацією ІUСС-ТNМ 7-го видання (2010) [Sobin LH]. Розподіл хворих за віком та основними даними результатів обстеження залежно від методів лікування представлено в табл.1.

Таблиця 1 Характеристика хворих за віком та основними параметрами з урахуванням методів лікування

Методи	Вік	Об'єм ПЗ см3	Рівень ПСА	Шкала Глісона
РПЕ	61,7±0,5	19,6±0,6	19,4±1,3	5,3±0,1
ПТ	67,2±1,0	48,2±3,1	36,6±4,0	6,0±0,1
Спостереження	69,3±1,5	-	14,2±3,2	5,1±0,4
ГТ:	67,5±0,6	46,7±2,5	43,9±6,5	5,7±0,3
Флутамід	67,8±0,8	45,9±2,8	47,7±5,3	5,6±0,4
Флутамід редук	68,5±1,6	56,6±4,5	45,8±10,8	5,7±0,3
Флутамід+хлтр	65,5±0,4	33,5±1,2	34,7±2,2	5,7±0,3
ЛГ+РГ	68,1±1,5	46,2±5,0	59,2±15,6	5,7±0,2
ЦПА	69,7±1,1	38,6±2,9	40,8±6,9	5,6±0,3

Встановлена залежність між результатами основних параметрів обстеження хворих і методами лікування. При найбільших значеннях показників (вік, ПСА, шкала Глісона) проводили паліативні методи, при найменших - застосовували РПЕ чи/або активне спостереження. Простежена також залежність методів лікування від віку: з його зростанням можливість радикальних підходів стає обмеженою. Зазначене свідчить про раціональний принцип відбору до обраних методів. Розподіл хворих за стадіями це підтверджує (табл. 2).

Результати лікування оцінювались протягом: 35,4±1,9% міс при РПЕ; 60,6±1,2% міс при активному спостереженні; 67,4±1,5% міс (флутамід - 61,8±3,3%, флутамід редукований - 61,8±3,3%, ЛГ-РГ - 58,7±2,3%, флутамід+хлортріанізен - 69,2±5,7%, ЦПА - 44,0±1,8%) при гормонотерапії; 56,8±5,2% міс при променевій терапії.

Таблиця 2 Розподіл хворих за стадіями залежно від методу лікування

Методи лікування	Стадія I	Стадія II	Стадія III	Стадія IV	Всього
РПЕ	34 (20,0%)	118 (69,4%)	18 (10,6%)	0	170
ПТ	0	37 (63,8%)	12 (20,7%)	9 (15,5%)	58
Група спостереження	3	24 (88,8%)	0	0	27
ГТ:	1	158(48,3%)	88 (74,6%)	25 (73,5%)
ЦПА	0	35 (68,6%)	16 (31,4%)	0	51
ЛГ+РГ	0	5 (14,7%)	29 (85,3%)	0	34
Флутамід	1	57 (53,3%)	23 (30,1%)	8 (13,3%)	88
Флутамід редук.	0	21 (80,7%)	5 (19,2%)	0	26
Флутамід+хлтр	1	30 (63,6%)	15 (31,9%)	1	47
Разом	38 (7,6%)	327(65,2%)	118 (23,6%)	34 (6,8%)	501

Критеріями були: 3-, 5-, 7-річна виживаність (загальна, канцерспецифічна, безрецидивна, безметастатична) з урахуванням таких основних факторів прогнозу як стадія, рівні ПСА, значення шкали Глісона, тощо. Побудова кривих виживаності здійснювалась за допомогою методу Каплана-Мейєра. При цьому враховувались як не- так і цензуровані (неповні) дані. В якості додаткових критеріїв оцінки ефективності лікування були обрані частота об'єктивної відповіді після 3-х і 6-ти міс лікування і ступінь зниження ПСА залежно від його початкового рівня. Оцінку регресії первинної пухлини проводили за критеріями RECISТ [Eisenhauera E.A., 2009].

Експериментальна складова виконувалась на базі відділу ендокринології, репродукції та адаптації ДУ «Інституту ендокринології та обміну речовин ім. В.П. Комісаренка НАМН України», під керівництвом члена-кореспондента НАМН України, д-р мед. наук,проф. О.Г. Резнікова.

При виконані дотримувались правил проведення роботи з дослідними тваринами. За основу використано загальновідоме положення про однакову залежність функціональної діяльності як нормальної, так і патологічно зміненої тканини ПЗ від андрогенів.

Для здійснення експерименту були задіяні 46 статевозрілих самців щурів лінії Вістар масою тіла 220-260 г. Вони розподілялись на групу контролю (14) та дослідну - 32 тварин. Із них 5 - отримували флутамід (10 мг/кг), 7 - хлортріанізен (150 мкг/кг), 7 - хлортріанізен (200 мкг/кг), 13 - комбінацію цих препаратів у вигляді суспензії в гелі Дорфмана: флутамід (10 мг/кг)+хлортріанізен (150 мкг/кг) - 7 щурів і флутамід (10 мг/кг)+хлортріанізен (200 мкг/кг) - 6. Протягом 10 днів їм вводили перорально один раз на добу за допомогою шлункового зонду. Через добу після останнього введення тварин декапітували, вилучали і зважували вентральну долю ПЗ, коагулюючу залозу та сім'яні міхурці. У вентральній ПЗ досліджували вміст нуклеїнових кислот та білка [Шаткин А.,1972], у коагулюючій залозі - фруктозу [Саноцкий И.В.,1980]. Частинки вентральної ПЗ та сім'яники фіксували в рідині Буена для проведення гістологічного дослідження. У плазмі крові контрольних та дослідних тварин визначали вміст тестостерону радіоімунологічним методом та вміст біо-ЛГ за допомогою комерційних наборів [Baraghini G.F., 1984]. Результати досліджень опрацьовували статистично з використанням критерію t Стьюдента та методом прямої різниці.

З метою вивчення прогностичної значимості молекулярних маркерів пухлин в роботі, крім звичайного гістологічного дослідження, використовувались методи імуногістохімічного аналізу. Предметом дослідження був біопсійний матеріал ПЗ, отриманий від 27 хворих на рак, за період 2004-2006 рр. Оцінювали експресію протеїнів генів, які регулюють клітинний цикл та супресорів пухлинного росту р53, р16INK4a, інгібітору апоптозу Bcl-2, а також маркера проліферації Кі-67. Фарбування проводилося стандартним методом за допомогою авідин-біотинового пероксидазного комплексу (АВС), мишачих моноклональних антитіл проти р53 (DO-7 імуноглобулін IgG2b, DAKO, Glostup, Denmark) у розведенні 1:100; проти р16INK4a у розведенні 1:200; Bcl-2 (DAKO Cytomation) у розведенні 1:50; проти Ki-67 (DAKO) у розведенні 1:500. Підрахунок рівня імунореактивності тканини проводився напівкількісним методом з визначенням процентного вмісту забарвлених клітин із розрахунку 1000 у одному препараті. При цьому «0» відповідав відсутності забарвлених клітин; «1» _ < 10%; «2» _ > 10 <50%; «3» _ > 50%. Статистичний аналіз результатів імуногістохімічного дослідження проводили за допомогою критерія 2, Пірсона. Різницю між показниками вважали статистично значимою при достовірності не менше 95% (р<0, 05).

Для реалізації третьої складової дослідження аналізувались абсолютні та інтенсивні (в розрахунку на 100 тис. чоловічого населення) показники захворюваності, поширеності та смертності від РПЗ в цілому по Україні та в регіональному аспекті. З відомих причин окремо вивчався радіоактивно забруднений регіон. Первинними документами були дані офіційної статистичної звітності. Період спостереження становив 19 років (1991 - 2009 рр.). Загальновизнано, що такий термін вивчення є достатнім для виявлення характеру динаміки процесів, що вивчалися, достатнім він є й для складання прогнозу на найближчий (п'ятирічний) період. Епідеміологічному аналізу була піддана наступна система показників: рівень, приріст (зниження), темп приросту (зниження). З метою визначення найбільш типових характерних рис проводили розрахунок середніх величин.

Особливість дослідження є виділення трьох п'ятирічних періодів, що дозволило простежити не тільки відмінності, але й інтенсивність змін, які відбувалися в країні, та в порівняльному аспекті по регіонах.

Прогностичні тенденції визначались на підставі вивчення 15-річного динамічного ряду показників захворюваності, поширеності і смертності по Україні в цілому та усереднених їх значень по окремим адміністративним регіонам за допомогою рівняння лінійної регресії. Чотири роки (2010-2013 рр.) слугували для перевірки теоретично розрахованих величин із фактичними даними. При цьому керувались загальновідомим положенням щодо оцінки дієвості використаного підходу та коректності, вірності отриманих даних, суть якого полягала в тому що розбіжність між апріорними і реальними значеннями не повинна перевищувати 10%.

Для статистичної обробки даних застосовані ліцензійні програми Excel, STATISTICA 8.0, SPSS 18.

Результати дослідження, їх аналіз та обговорення. Згідно до програми дослідження одна із складових клінічної частини роботи присвячена ранній діагностиці РПЗ. Вона була реалізована шляхом розробки відповідної моделі, основою якої стали результати комп'ютерної обробки інформації об'єктивних даних стандартних обстежень, а саме: вік хворих, t-ПСА загальне (нг/мл), f-ПСА вільне (нг/мл), три лінійні розміри ПЗ (мм), об'єм ПЗ (см3), а також додаткові коефіцієнти - ПСА D та f/t-ПСА*100%. В результаті, математичного обрахунку отримано підтвердження, щодо значимості показників ПСА D і f/t-ПСА *100 (%), які і були використані для розрахунку імовірності (р) появи захворювання (РПЗ/ДГПЗ) для кожного пацієнта. Для чого за основу обрана класична формула:

р=1/1+e-z,

де е - експонента (0,37),

Відмітимо, що завдяки принципово новому наповненню складової «z» забезпечено її цільове призначення для визначення характеру патологічного процесу. Таким чином отримана модель ранньої діагностики.

Параметр «z» представляється рівнянням, яке розраховується логістичною регресію і виглядає наступним чином:

z = a + b1*x1 + b2*x2 + … + bn*xn, де

a - константа, її величина (-0,854) визначено програмою;

b1 та b2 - коефіцієнти, які розраховані програмою і складають 0,517 та -7,286 відповідно;

xi - значення незалежних змінних.

Одержане рівняння регресії для розрахунку імовірності захворювання ПЗ:

z = а + b1*(%f PSA) + b2*(PSA D)

Більш конкретним воно виглядає після заміни коефіцієнтів, визначеними величинами одиниць виміру:

z = -0,854 + 0,157*( %f PSA) - 7,286*( PSA D)

Якщо p менше 0,5 (межа значення), то можна припустити, що захворювання немає; якщо більше - наявність його очевидна.

Використовуючи принципи доказової медицини була визначена чутливість та специфічність розробленої моделі ранньої діагностики:

чутливість = 94/(94+11) = 0, 895;

специфічність = 57/(57+13) = 0,814

Крім того, визначалась цінність прогнозу за даними ROC кривої - 0,917 (ДІ 95% 0,875-0,995), р = 0,0001, що свідчить про високу надійність прогнозу.

Таким чином, обґрунтовано новий підхід до діагностики раку передміхурової залози на основі математичного аналізу результатів стандартних методів обстеження, що дозволило створити модель ранньої діагностики та прогнозування за нею ймовірності розвитку пухлини передміхурової залози.

Наступна складова клінічної частини дослідження спрямована на поліпшення якості та ефективності як хірургічного, так і консервативного лікування хворих на РПЗ.

Оскільки РПЕ визнана провідним методом стандартного хірургічного лікування, з метою покращення її функціональних та онкологічних результатів за основу було обрано принцип бережного анатомічного виділення мембранозного відділу уретри, збереження шийки сечового міхура і рівномірного розташування швів в анастомозі. Такий підхід забезпечує адекватне співставлення тканин, досягнення надійного гемостазу за рахунок накладання окремих швів на вени дорзального комплексу. В результаті була удосконалена технологія РПЕ (рис.1), суть якої полягає у анатомічному виділенні по передній поверхні сечового міхура його шийки з частиною простатичної ділянки уретри (А) і формуванні, після видалення передміхурової залози, уретро-уретрального анастомозу (Б) з додатковою фіксацією останнього до тазової фасції (В), що дозволяє запобігти натягу уретри та забезпечує її стабілізацію при підвищенні внутрішньочеревного тиску.

А Б

В

Рисунок 1 Етапи модифікованої радикальної простатектомії:

А. Виділення шийки сечового міхура, простатичного відділу уретри;

Б. Сформований уретро-уретральний анастомоз;

В. Фіксація уретро-уретрального анастомозу до тазової фасції.

Охарактеризуємо 170 хворих, яким проведена РПЕ за запропонованою методикою. Згідно класифікації ТNМ 7-го видання клінічно локалізований РПЗ (I ст. - у 34 хворих, II - у 118) виявлено у 152 (89,4%) , місцевопоширений (III ст. - у 18 (10,6%). 43 (25,3%) хворим з клінічною стадією ІІ-III призначалась неоад'ювантна ГТ за схемою МАБ. Середній період тривалості неоад'ювантної ГТ - 10,1±2,0 (1-60) міс. У всіх пацієнтів з підвищеним рівнем ПСА відбулася нормалізація його рівня. Середні його значення склали 6,8±1,5 нг/мл (0,3-10,5), суб'єктивно змінилась консистенція і достовірно зменшився об'єм ПЗ - із 76 ±2,5 см3 до 49, 0 ± 1,8 см3 (р<0,05).

Після видалення ПЗ встановлювався заключний діагноз: PIN III ступеня виявлено у одного хворого, локалізовані форми РПЗ виявлені у 125 (73,5%) хворих (рТ1а,b,c,2aN0М0 - 99, рТ2b,cN0М0 - 26), місцеворозповсюджені (рТ3a,bN0М0) - у 25 (14,7%), генералізовані (рТ4N0М0, рТ2а,bN1М0,) - у 19 (11,2%).

Співставлення клінічного із заключним діагнозом виявило зміщення стадійності пухлин у 15,2% випадків, що узгоджується з даними літератури.

Ефективність запропонованої методики оцінювали за функціональними і онкологічними результатами. Для підтвердження функціональних результатів відібрано 58 хворих з локалізованим РПЗ. Вони були розподілені на дві групи, які за основними параметрами були подібні (вік, стадія, ПСА, диференціація пухлини за Глісоном). Першу склали 18 хворих, яким операція виконана за класичною методикою (Walsh P. C), другу - 40 хворих, яким вона проведена у модифікації. Встановлено, що утримання сечі у останніх спостерігалось раніше на 3-4 міс, ніж при класичній.

Після модифікованої РПЕ у 94,1% випадках досягнуто повне утримання сечі протягом 120 міс. спостереження. Хворі контролюють акт сечовипускання і не потребують застосування прокладок. У 5,9% хворих мало місце неутримання сечі лише при значному навантаженні. Еректильна функція була збережена у 38 (21,7 %) хворих.

При оцінці онкологічних результатів за основу взято загальновизнаний критерій виживаності. Встановлено, що до кінця спостереження під наглядом перебували 92,3% хворих після РПЕ; 12 пацієнтів померло (10 із них від прогресування, 2 - від інших причин). Середній час доживання склав 35,75 (ДІ 11,84-55,66) Ме = 36,50 міс.

У 48 (28,2 %) хворих, виявлений біохімічний рецидив. Середній час до його появи склав 7,10 (ДІ 95% 2,88-11,32) Ме 3,00 міс. На рис. 2 подані криві виживаності залежно від основних факторів прогнозу. Ризик померти виявися вірогідно значимим для біохімічного рецидиву (А), рівнів ПСА.?20 (Б), значенні шкали Глісона ? 7 балів (В). Для позитивних лімфовузлів такої закономірності не простежено (Г).

А Б

В Г

Рисунок 2. Виживаність хворих після РПЕ залежно від основних факторів прогнозу: А - біохімічний рецидив; Б - рівні ПСА; В - градація за Глісоном;

Г - наявність позитивних тазових лімфовузлів.

Підсумовуючи наголосимо, що загальна 3-, 5- і 7-річна виживаність для всіх стадій склали 95,5±3,5%, 84,1±4,7% і 71,7±6,8%; 3-, 5- та 7-річна пухлиноспецифічна виживаність - 92,2±2,4%, 87,0±3,2% та 77,1±4,9% відповідно. Безрецидивна 3- 5- і 7-річна виживаність - 88,0±3,2%, 79,6±3,6% та 67,1±3,9% відповідно. У хворих з локалізованими пухлинами 3- 5- і 7-річна виживаність склала 98,0 ±2,5%, 97,2±3,3% та 94,3±6,6% відповідно.

Значна частка пацієнтів потребує консервативної терапії, яка представлена на тепер стандартними режимами і схемами. Необхідність розробки нових схем ГТ обумовлена різною чутливістю хворих до існуючих, побічними ефектами та формуванням гормонорезистентності. Підґрунтям для них стали результати експериментального дослідження. За його результатами визначено механізм взаємодії хлортріанізену з флутамідом. Встановлено, що навіть субтерапевтична доза естрогену здатна ефективно гальмувати секрецію гонадотропінів та андрогенів і, таким чином, потенціювати андрогенну депривацію, яку чинить нестероїдний антиандроген, завдяки блокуванню андрогенних рецепторів. Підтвердженням зазначеного положення є достовірне зменшення маси додаткових статевих залоз порівняно з контролем (47,3+5,4% проти 138,6+20,5% мг), збільшення загального вмісту ДНК (4,75+0,19% проти 2,57+0,14% мкг/мг тканини), зниження концентрація фруктози в ПЗ (1,53 + 0,11% проти 0,22 + 0,04% на 100 мг тканини). Присутність хлортрианізену у комбінації препаратів запобігає підвищенню рівнів статевих гормонів (лютеїнізуючого та тестостерону).

При морфологічному дослідженні виявлено дегенеративні і деструктивні зміни епітелію, також зростання кількість клітинних елементів в сполучній тканині.

Зазначене дозволило використати ці препарати в клінічних умовах і розробити принципи гормонотерапії, як в комплексному застосуванні, так і в якості монотерапії. Крім того стало можливим обґрунтувати методологію вибору оптимальних доз нестероїдного антиандрогену і естрогенного препарату для досягнення найбільш сприятливого терапевтичного ефекту. Для монотерапії з використанням флутаміду запропоновано редуковані дози препарату, що менші за середньо терапевтичні на 1/3. Оцінка безпосередніх результатів лікування хворих на РПЗ проводилась за критеріями RECIST (табл. 3).

Таблиця 3. Найближчі результати гормонотерапії за різними схемами

Критерії	Флутамід 250 мг х 3р. n=86	Флутамід 125 мг х 4 р. n=26	Флутамід+ Хлтр 250 мг х3р n=47	Аналог ЛГ-РГ, місячне депо №6, n=34	ЦПА 100 мг х3р. n=51
Част. ремісія	44 (51,2%)	12 ( 46,1%)	31 (65,9%)	20( 58,8%)	28(55,9%)
Стабілізація	41 (47,6%)	5 (53,9%)	16 (34,1%)	14(41,2%)	23(44,1%)
Прогресув.	1 (1,3%)	-	-	-	-

Безпосередні результати (через 6 міс) підтверджують позитивний ефект як запропонованої комбінованої терапії, так і стандартної з використанням аналогів ЛГ-РГ.

Віддалені результати оцінювались за 3-, 5- та 7-річною виживаністю, конкретні дані для якої подано в табл. 4.

Таблиця 4. Віддалені результати гормонотерапії за різними схемами (пухлино специфічна виживаність)

Виживаність	Флутамід 250 мг х 3р. n=86	Флутамід 125 мг х 4 р. n=26	Флутамід+ Хлтр 250 мг х 3 р n=47	Аналог ЛГ-РГ, місячне депо №6, n=34	ЦПА 100 мг х 3р. n=51
3-річна	79,7±5,5%	75,3±8,2%	85,2±2,1%	93,3±5,4%	82,6±5,4%
5-річна	67,3±7,3%	64,0±9,3%	72,4±6,2%	74,9±8,0%	76,5±19,0%
7-річна	61,4±8,4%	62,5±10,3%	56,8±7,8%	-	-

Віддалені результати (табл. 4) вказують, що 5-річна виживаність для розробленої схеми склала 72,4±6,2% проти 76,5±19,0%. Редуковані дози флутаміду забезпечують однакову виживаність із стандартною, але частота побічних ефектів була меншою на 15%.

Порівняльний аналіз представлених вище методів лікування із променевою терапією показав невисоку ефективність останньої - 72,7±5,9%, 67,5±6,5% та 44,4±8,2%., відповідно, що є цілком логічним з огляду на контингент. Померло 38 (65,3 %) хворих. Середній час доживання - 91,0 міс.;

Причини невисокої ефективності: вік (67,2±1,0% років); біологічна дія ПТ; розповсюдженість захворювання (ІІІ-IVcт.) - у 46% пацієнтів; наявність метастазів в кістках у 13,8%.

Окремо оцінимо результати тактики активного спостереження. Протягом 13 років під наглядом перебувало 85,7% хворих. Загальна 3-, 5- і 7- виживаність склала 93,2±4,6%, 70,8±9,1% та 50,9±10,2% відповідно. Померло від супутніх захворювань 14,3% хворих. Середній час доживання склав 136 міс.

Отримані дані обґрунтовують доцільність тактики активного спостереження з медичної, соціальної і економічної позиції, що можливо досягти за умов ретельного відбору, критеріями якого є: рівень ПСА ? 20 нг/мл, градація за Глісоном ?6, вік, наявність поліорганної патології.

Виявлені особливості порівняльної оцінки найближчих та відділених результатів загальноприйнятих методів лікування хворих на РПЗ з урахуванням стадії патологічного процесу та його агресивності підтвердили доцільність виділення групи тактики активного спостереження, які не потребують спеціальних методів лікування.

Оскільки моніторинг за хворими є невід'ємною частиною комплексного лікування, представимо узагальнені нами принципові підходи, які диференційовані залежно від спеціальних методів. Основна їх суть полягає в обумовленому об'ємі та їх періодичності.

Зокрема, при спостережені після РПЕ необхідно проводити лише контроль загального рівня ПСА 4 рази на рік. У випадках його підвищення у 2 рази від мінімально досягнутого (? 0,1 нг/мл) виникає потреба обстеження у повному обсязі.

Для пацієнтів, які отримують ГТ - допускається відміна лікування при досягненні стабілізації, яка визначається у двох послідовних аналізах крові на ПСА (?4 нг/мл) і відновлення останнього, коли рівень маркера 15 нг/мл і вище. Частота проведення аналізу індивідуалізована початковим рівнем ПСА, диференціацією пухлини за Глісоном, клінічною стадією.

Окремо виділимо роль імуногістохімічних маркерів для визначення прогнозу захворювання і, відповідно, періодичності проведення моніторингу та планування режиму ГТ.

Встановлена залежність між градацією пухлини за Глісон та рівнем експресії протеїнів генів р53, Bcl-2, особливо маркера проліферації Кі-67 (р<0,05), що підтверджує не тільки діагностичне, але й прогностичне значення.

Підсумовуючи, необхідно представити загальну тенденцію виживаності хворих на РПЗ після різних методів лікування в порівняльному аспекті (рис. 9).

Рисунок 9. Криві виживаності після різних стандартних методів лікування

На рисунку продемонстрована ефективність РПЕ, яка забезпечує максимальний термін виживаності. Незадовільний результат отримано при ПТ. Зазначене обумовлює необхідність спрямувати зусилля на раннє виявлення патології, що дозволяє застосувати радикальний підхід до лікування.

Одним із важливих і узагальнюючих етапів роботи було вивчення дескриптивної (описової) епідеміології. Виявлене зростання з різною інтенсивністю захворюваності на РПЗ, поширеності та смертності від нього серед населення України. Загальною особливістю є уповільнення процесів в останні 5 років, а за допомогою рівняння лінійної регресії доведено збереження тенденції в подальшому. Рівень захворюваності за останні 5 років зріс на 26,2% і у 2009 р. становив 30,5/100 тис.; щорічна кількість хворих збільшувалась приблизно на 230 осіб. Рівень поширеності за цей же період зріс на 24,4% і складав 140,4/100 тис, при щорічному збільшенні понад 1 тис. Смертність зросла на 4,0% у 2009 році складала 16/100 тис. Щорічний середній приріст - 78 хворих. Були визначені регіони, які стабільно мають високі показники. Це Центральний, Південно-Східний, міста Київ і Севастополь; характер змін в радіоактивно-забрудненому регіоні підпорядковувався загальній тенденції. Виявлені переваги темпів приросту поширеності над темпами приросту захворюваності, а також зменшення темпів зростання смертності з роками свідчать про позитивну динаміку якості надання спеціалізованої допомоги хворим на РПЗ і підтверджують не тільки медико-соціальне значення проблеми, а й обґрунтовують необхідність подальшого розроблення програм раннього виявлення та своєчасного, адекватного лікування хворих із застосування новітніх технологій.

Таким чином, в результаті дослідження стало можливим покращити якість надання спеціалізованої допомоги хворим на РПЗ за допомогою моделі ранньої діагностики, удосконалення методики РПЕ та методів ГТ, медична і соціальна ефективність яких доведена, а менша витратність для суспільства і особистості очевидна. Визначені регіональні особливості поширеності, смертності - є об'єктивними даними для прийняття відповідних цільових клініко-організаційних заходів органами охорони здоров'я.

ВИСНОВКИ

У дисертації представлено теоретичне узагальнення та нове вирішення актуальної проблеми - покращення якості надання спеціалізованої допомоги хворим на рак передміхурової залози з урахуванням прогностичних тенденцій поширеності патології шляхом розробки математичної моделі ранньої діагностики на основі стандартних методів обстежень, створення удосконаленої методики радикальної простатектомії з особливостями анатомічного підходу для збереження функції утримання сечі та визначення оптимальних доз та раціональних схем низькодозової естроген-антиандрогенної терапії, за результатами експериментального дослідження, що забезпечує більшу тривалість життя, доступність та має суттєве значення для урології.

1. Розроблено математичну модель ранньої діагностики раку передміхурової залози з використанням мінімальної кількості клінічних досліджень, що спрощує виявлення захворювання. Ефективність моделі доведена визначеними чутливістю (0,89) специфічністю (0,81) та прогностичною цінністю для отриманих змінних f/t-ПСА і ПСА-D (за оцінками ROC кривої R2 = 0,94, р=0,0001).

2. Удосконалено методику радикальної простатектомії у хворих з локалізованим і місцевопоширеним раком передміхурової залози, яка дозволяє досягти швидкого відновлення функції утримання сечі (на 3-4 міс раніше ніж при традиційній) та 3-, 5- і 7- річної загальної виживаності у 95,5±3,5%, 84,1±4,7% і 71,7±6,8%; пухлиноспецифічної - 92,2±2,4%, 87,0±3,2% і 77,1±3,0% відповідно. Безрецидивна 3- 5- і 7-річна виживаність - 88,1±3,2%, 79,6±3,6% та 67,1±3,9% відповідно. У хворих з локалізованими пухлинами 3- 5- і 7-річна виживаність склала 98,0±2,5%, 97,2±3,3% та 94,3±6,6%, відповідно.

3. При експериментальному дослідженні виявлено феномен потенціювання естрогенними препаратами у мінімальних дозах (у 8-10 разів менших від середньотерапевтичні) антиандрогенних ефектів флутаміду, що підтверджено морфо метричним, біонічним, морфологічним дослідженнями та за результатами визначення рівнів статевих гормонів.

4. Визначені оптимальні дози гормональних препаратів для використання в клінічні практиці. Розроблені раціональні схеми низькодозової естроген-антиандрогенної терапії, результати застосування яких забезпечують часткову ремісію у 65,9% хворих, стабілізацію - у 34,1%, 3- 5- і 7-річну пухлиноспецифічну виживаність - 85,2±2,1%, 72,4±6,2%, і 56,8±7,8% відповідно. рак передміхуровий залоза простатектомія

5. Результати монотерапії селективним антиандрогеном флутамідом у стандартних та редукованих дозах не мали значимих відмінностей: показники 3-, 5- і 7-річної загальної та пухлиноспецифічної виживаності хворих при застосуванні стандартних доз склали 76,2±5,5%, 64,9±9,3% і 52,5±11,2% та 79,7±5,5%, 67,3±7,3% і 61,4±8,4% відповідно, тоді як при застосуванні редукованих доз ці показники становили для загальної та пухлиноспецифічної виживаності: 75,3±8,2%, 64,0±9,1% і 62,5±7,3% відповідно, а частота розвитку побічних реакцій зменшилася на 15%.

6. Запропонована програма обстеження хворих у разі проведення тактики активного спостереження, принцип якої полягає у диференційованому підході і враховує особливості кожного конкретного клінічного випадку. За наявності локалізованих пухлин, коли можливе відстрочене радикальне лікування (РПЕ або ПТ), при диспансеризації необхідно проводити моніторинг рівня ПСА (1 раз на 3 міс) та, при потребі, повторні біопсії ПЗ. Хворим похилого віку з інтеркурентною патологією рекомендовано визначення ПСА, проведення ТРУЗД та ПРД з інтервалом 6 міс і рідше. Показники 3-, 5- і 7- виживаності склали 93,2±4,6%, 70,8±9,1% та 50,9±10,2%відповідно.

7. Розроблено диференційний підхід до моніторингу за хворими на рак передміхурової залози залежно від проведеного спеціального методу лікування, визначено необхідні обстеження, терміни їх виконання, показання до подальшого лікування, критеріями якого є не тільки результати динамічного визначення ПСА, променевих методів обстеження, але й співставлення даних гістологічного дослідження та імуногістохімічного визначення пухлинних маркерів. При несприятливому прогнозі - проведення постійної андрогенної блокади.

8. Встановлено, що на всій території України зросла і, за даними прогнозу, зростатиме в найближчі п'ять років захворюваність на РПЗ, поширеність та смертність від цієї патології. Проте, на тлі різних темпів приросту показників по окремих регіонах інтенсивність їх набула уповільнення в останні 5 років. У результаті в 2009 р. рівень захворюваності по Україні становив 29,5 на 100 тис. чоловічого населення, поширеність - 133,9, смертність - 15,1, відповідно.

9. Виявлені регіони, області, які виділяються поміж інших за високими рівнями поширеності, захворюваності і смертності (Центральний, Південний, міста Київ, Севастополь), що обґрунтовує необхідність прийняття реальних заходів по виявленню причин по покращенню ситуації.

...