Функціональний стан ендотелію та оксидативний стрес в динаміці комбінованої антигіпертензивної терапії у хворих на гіпертонічну хворобу з надмірною масою тіла та ожирінням

Размещено на http://www.allbest.ru/

МІНІСТЕРСТВО ОХОРОНИ ЗДОРОВ`Я УКРАЇНИ

ХАРКІВСЬКИЙ НАЦІОНАЛЬНИЙ МЕДИЧНИЙ УНІВЕРСИТЕТ

Герасимчук Ніна Миколаївна

УДК:616.12. - 008.331.1. - 056.52 - 085.225.2 - 036 - 018.74:612.015.11

Функціональний стан ендотелію та оксидативний стрес в динаміці комбінованої антигіпертензивної терапії у хворих на гіпертонічну хворобу з надмірною масою тіла та ожирінням

14.01.02 - внутрішні хвороби

АВТОРЕФЕРАТ

дисертації на здобуття наукового ступеня

кандидата медичних наук

Харків - 2010

ДИСЕРТАЦІЄЮ Є РУКОПИС

Роботу виконано в Харківському національному медичному університеті МОЗ України

Науковий керівник:

доктор медичних наук, професор

КОВАЛЬОВА Ольга Миколаївна,

Харківський національний медичний університет МОЗ України,

завідувач кафедри пропедевтики внутрішньої медицини № 1.

Офіційні опоненти:

доктор медичних наук, професор

ПАСІЄШВІЛІ Людмила Михайлівна,

Харківський національний медичний університет МОЗ України,

завідувач кафедри загальної практики - сімейної медицини;

доктор медичних наук, професор

КОРЖ Олексій Миколайович,

Харківська медична академія післядипломної освіти МОЗ України,

завідувач кафедри загальної практики - сімейної медицини.

Захист відбудеться « 16 квітня » 2010 р. о 12.00 годині на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 64.600.04 при Харківському національному медичному університеті МОЗ України (61022, м. Харків, проспект Леніна, 4)

З дисертацією можна ознайомитися у бібліотеці Харківського національного медичного університету МОЗ України (м. Харків, проспект Леніна, 4).

Автореферат розіслано « 12 » березня 2010 р.

Учений секретар

спеціалізованої вченої ради Д 64.600.04,

доктор медичних наук, професор Т.В. Фролова

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність теми. Гіпертонічна хвороба (ГХ) залишається актуальною проблемою кардіології в зв`язку з значною поширеністю та розвитком ураження органів-мішеней. Проспективні дослідження встановили взаємозв`язок між захворюваністю і смертністю, обумовлену артеріальною гіпертензією (АГ) та акумуляцією в популяції певних факторів, які підвищують ризик фатальних наслідків (Lopes A.D. et al., 2006, Ruilope L.M., 2007).

Окрім традиційних факторів серцево-судинного ризику, значну увагу науковців привернув комплекс чинників, таких як ожиріння, дисліпідемія, інсулінорезистентність в сполученні з АГ, що привело до створення концепції метаболічного синдрому (Reaven G.M., 1988; Meigss J.B., 2000).

У наш час загальновизнано, що рівень зростання частоти ожиріння серед населення розвинених країн набуває загрозливих темпів, тому це явище порівнюють з епідемією (WHO, 2000; Haffner S. et al., 2003; Eckel R.H. еt al., 2005). Клінічне значення цього факту полягає в тому, що надмірна маса тіла та ожиріння - це потенційні чинники ризику АГ. В епідеміологічних дослідженнях встановлена значна кореляція між індексом маси тіла (ІМТ), окружністю талії та рівнем артеріального тиску (АТ) (Brown C.D. et al., 2000; Wilsgaard T. et al., 2000; Poirier P. et al., 2005). Імовірність розвитку АГ у осіб з надмірною масою тіла на 50% вища, ніж у осіб з нормальною масою тіла (Vasan R.S. et al., 2001).

Незважаючи на наявність експериментальних та клінічних доказів взаємного обтяження АГ та ожиріння, механізми формування патофізіологічних наслідків такого сполучення залишаються недостатньо вивченими. До чинників, що залучаються до патогенезу АГ, індуцированою ожирінням, розглядаються наступні: активація симпато-адреналової, ренін-ангіотензинової систем; дисбаланс вазоконстрикторної та вазодилататорної відповіді на стимули; системне запалення; порушення синтезу адипокінів (Rahmonni K. et al., 2005; Chen H., et al., 2003).

При серцево-судинній патології універсальний характер носить ендотеліальна дисфункція (Feletou M.et al., 2006). В останні роки з`ясовано, що як при ГХ, так і ожирінні, відбуваються порушення в системі вазоактивного пулу оксиду азоту (NO), відповідального за регуляцію багатьох фізіологічних та патологічних процесів: вазодилатація, нейротрансмісія, запалення, метаболізм (Miinzel T. et al., 2005; Kang K.T. et al. 2007). Показано, що вісцеральне ожиріння є незалежним предиктором ендотеліальної дисфункції і навіть у осіб з нормальним АТ (Brook R.D. et al., 2001).

Активність NO-системи - це баланс між синтезом оксиду азоту за допомогою ендотеліальної-NO-синтази (e-NOS) та його інактивацією шляхом реакції з супероксидними аніонами, кількість яких значно підвищена у хворих на ГХ з надмірною масою тіла та ожирінням (Williams I.L. et al. 2002). Таким чином, на фоні виснаження антиоксидантного захисту організму, створюються умови для оксидативного стресу, який, у свою чергу, стимулює апоптоз ендотеліоцитів (Ceriello A., 2005).

Визначення оксидативного стресу (ОС) базується на комплексному вивченні прооксидантного стану (продукти перекисного окислення ліпідів (ПОЛ)) та ступеня антиоксидантного захисту організму за рівнем супероксиддисмутази (СОД), каталази та інших показників. (Менщікова Е.Б. та співавт., 2006).Сучасним методом оцінки розвитку ОС є визначення в плазмі крові продукту вільнорадікального окислення арахідонової кислоти 8-ізопростагландіну F2б (8-ізопростану), як чутливого та специфічного маркера підвищення ПОЛ в організмі. На теперішній час існують малочислені дослідження 8-ізопростану при кардіальній та поєднаній патології (Kovalyova O.et al., 2005). Виявлено, що у осіб з ожирінням, порівняно з особами з нормальною масою тіла, підвищений рівень 8-ізопростану асоціюється із зростанням рівня циркулюючого СД 40L. (Desidery G., Ferry C., 2003).

Слід зазначити, що вивчення динаміки показників вазоактивного пулу оксиду азоту та інших продуктів функціонального стану ендотелію в процесах трансформації ОС, як патогенетичної ланки АГ, проведено здебільше в умовах моделювання цих станів в експерименті на тваринах, отримані результати досить дискусійні. У зв'язку з цим надзвичайно актуальної ролі набуває клінічне комплексне дослідження функціонального стану ендотелію та напруги окислювальних процесів у хворих на ГХ в сполученні з ожирінням, яке само по собі може негативно впливати на стан судинного ендотелію та водночас сприяти виникненню та становленню АГ.

Рання діагностика впливу асоційованих станів, формування патогенних наслідків такого сполучення, має велике значення для ідентифікації кардіометаболічного ризику, що відкриває перспективи для профілактичних немедикаментозних втручань та призначення адекватної, патогенетично обґрунтованої терапії (Despres J.P., Lemieux I., 2006; Kahn R., 2008; Morris M.,Y., 2008; Корж А.Н. та співавт., 2008; Пасієшвілі Л.М., 2006). Найважливішою передумовою максимального зниження серцево-судинного ризику при ГХ є досягнення цільових показників артеріального тиску (АТ), що при наявності надмірної маси тіла та ожиріння складає певну проблему. В багатьох випадках виникає потреба в поєднанні двох антигіпертензивних препаратів, які повинні бути метаболічно-нейтральними (Коваленко В.М,. та співавт., 2006; Сіренко Ю.М., 2009).

Новою терапевтичною мішенню при лікуванні хворих на ГХ стає ендотелій та ОС. Таким чином, наукове обґрунтування схем лікування хворих на ГХ з надмірною масою тіла та ожирінням, вивчення антиоксидантної ефективності комбінованої антигіпертензивної терапії є на сучасному рівні надзвичайно актуальним та важливим для практичної охорони здоров'я.

Зв`язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Дисертаційна робота виконана згідно з планом Харківського національного медичного університету у межах науково-дослідної роботи кафедри пропедевтики внутрішньої медицини №1 "Імунозапальні механізми та інсулінорезистентність при формуванні гіпертензивного серця" (державний реєстраційний номер 0104U002237). Здобувачем проведено патентно-інформаційний пошук, проведено клінічне, інструментальне, антропометричне та лабораторне обстеження хворих на ГХ з надмірною масою тіла та ожирінням. Проаналізовано активність показників метаболізму оксиду азоту, активність антиоксидантних ферментів СОД й каталази, вміст 8-ізопростану до лікування та в процесі лікування. Проведено статистичний аналіз отриманих результатів в динаміці лікування.

Мета дослідження: удосконалення схем комбінованої антигіпертензивної терапії на підставі вивчення антиоксидантних властивостей препаратів та їх впливу на ендотеліальну дисфункцію у хворих на ГХ з надмірною масою тіла та ожирінням.

Для досягнення поставленої мети вирішувались такі завдання:

1. Вивчити у обстежених хворих рівень метаболітів оксиду азоту та S-нітрозотіолу в залежності від ступеня підвищення АТ та рівня маси тіла.

2. Дослідити активність ізоформ NO-синтаз у хворих на ГХ з надмірною масою тіла та ожирінням.

3. Визначити стан прооксидантної та антиоксидантної систем на підставі аналізу рівня 8-ізопростану та СОД, каталази у обстежених хворих.

4. Провести аналіз наявності та характеру взаємовідносин між маркерами ендотеліальної дисфункції, ОС та гемодинамічними, антропометричними показниками у хворих на ГХ з ожирінням.

5. Оцінити вплив на ендотеліальну дисфункцію комбінованої антигіпертензивної терапії: бісопрололу з індапамідом, кандесартану з лацидипіном та фозіноприлу натрію з гідрохлортіазидом у пацієнтів на ГХ з надмірною масою тіла та ожирінням

6. Встановити динаміку ОС в процесі лікування хворих різними схемами комбінованої антигіпертензивної терапії.

Об`єкт дослідження: гіпертонічна хвороба з надмірною масою тіла та ожирінням.

Предмет дослідження: клінічні прояви, плазматичні біомаркери вазоактивного пулу оксиду азоту (вміст нітратів (NO₃-) та нітритів (NO₂-), S-нітрозотіолу (RS-NO), ендотеліальної та індуцибельної NO-синтази (i-NOS)), 8-ізопростану та антиоксидантного захисту (СОД й каталази), вплив комбінованої антигіпертензивної терапії на дані показники.

Методи дослідження: загальноклінічні, антропометричні, лабораторні: біохімічні та імуноферментний, інструментальні та статистичні.

Наукова новизна одержаних результатів. Уперше виявлено, що у обстежених хворих на ГХ з підвищенням рівня маси тіла спостерігається достовірне підвищення рівня 8-ізопростану у сироватці крові і, навпаки, достовірне зниження активності СОД та встановлена тенденція до зниження активності каталази, що може трактуватися як формування ОС.

Максимального зменшення рівня нітритів і в більшому ступені нітратів та, навпаки, максимальне підвищення рівня S-нітрозотіолу у хворих з АГ 3-го ступеня та ожирінням 3-го ступеня доводить, що основним механізмом, який зумовлює порушення метаболізму NO у хворих на ГХ з надмірною масою тіла та ожирінням, з`являється активація процесів його деградації в умовах оксидативного стресу, який посилюється підвищенням рівня маси тіла.

Уперше визначено в порівняльному аспекті вплив різних комбінацій антигіпертензивної терапії на функцію ендотелію та напругу оксидативного стресу в динаміці лікування хворих на ГХ з надмірною масою тіла та ожирінням. Вивчені особливості впливу різних антигіпертензивних комбінацій на пускові механізми розвитку АГ в поєднанні з підвищенням маси тіла, як одного з факторів серцево-судинного ризику.

Досліджена активація NO-продукуючої спроможності судинного ендотелію та зниження напруги оксидативного стресу у обстежених хворих на тлі лікування обраними комбінаціями антигіпертензивних препаратів.

Доведено, що комбінація кандесартан з лацидипіном спричинює більш виражене підвищення активності е-NOS та максимальне зниження рівня 8-ізопростану, як чутливого критерію оксидативного стресу, на протязі двох місяців лікування. В той час, як лікування комбінацією бісопрололу з індапамідом призводило до найбільшого відсотку підвищення активності антиоксидантних ферментів, що пояснюється присутністю антиоксидантних властивостей індапаміду.

Встановлено, що антигіпертензивні препарати бісопролол та індапамід, а також наступна комбінація кандесартан та лацидипін, більш позитивно впливали на ендотеліальну функцію, ніж фозіноприл з гідрохлортіазидом, що знайшло відображення в достовірному збільшенні рівня нітритів та нітратів і зниження рівня S-нітрозотіолу.

Обґрунтовано доцільність призначення комбінації кандесартан з лацидипіном та фозіноприла натрію з гідрохлортіазидом для нормалізації активності i-NOS у хворих на ГХ з надмірною масою тіла та ожирінням.

Наукова новизна отриманих результатів роботи підтверджена деклараційним патентом: Пат. на корисну модель № 39463, МПК (51): А61К45/06(2009.01). Спосіб лікування хворих з артеріальною гіпертензією та надмірною масою тіла / Ковальова О.М., Герасимчук Н.М. (Україна); Заявка № u 200812096 від 13.10.2008, Опубл. 25.02.2009, Бюл. №4.

Практичне значення одержаних результатів. Матеріали дослідження нададуть змогу використання у практиці охорони здоров`я з метою оптимізації діагностики та подальшого визначення перебігу захворювання, вибору адекватного лікування хворих на ГХ з надмірною вагою та ожирінням за умов визначення стану системи оксиду азоту та наявності оксидативного стресу.

Отримані дані нададуть змогу лікарям закладів практичної охорони здоров`я підвищити якість діагностики у хворих на ГХ з підвищеним рівнем маси тіла порушень вазодилататорних властивостей та виявлення напруги оксидативного стресу завдяки визначення у сироватці крові показників функціонального стану ендотелію та головного маркеру оксидативного стресу - 8-ізопростану з одночасною оцінкою активності СОД та каталази, як антиоксидантних ферментів, у взаємозв'язку з антропометричними показниками (зріст, маса тіла) з розрахунком ІМТ. Крім того, отримані під час дослідження дані про те, що підвищення рівня маси тіла, як самостійний чинник, може негативно впливати на стан судинного ендотелію, спричиняти пресорні ефекти та сприяти розвиткові АГ.

Призначення комбінації антигіпертензивних препаратів: антагоністу рецепторів ангіотензину ІІ (АРА П) - кандесартану та антагоністу кальцію (АК) - лацидипіну хворим на ГХ з надмірною масою тіла та ожирінням призводить до корекції порушень вазоактивного пулу оксиду азоту і підтверджено максимальним відсотком підвищення активності e-NOS та ефективності антиоксидантного впливу шляхом зниження рівня 8-ізопростану, що дозволить лікарям підвищити ефективність лікування.

У хворих на ГХ з надмірною масою тіла або ожирінням встановлена перевага призначення комбінації Я-адреноблокатора (БАБ) бісопрололу та діуретика (Д) індапаміду стосовно відновлення антиоксидантних властивостей організму на підставі встановлення найвищих відсотків підвищення активності СОД та каталази протягом двох місяців лікування.

Обґрунтовано диференційне призначенням пацієнтам різних схем комбінованої антигіпертензивної терапії щодо зменшення проявів оксидативного стресу на підставі зниження його чутливого маркеру - рівня 8-ізопростану. Пропонується комбінація іАПФ та Д (фозіноприлу 20 мг та гідрохлортіазиду 12,5 мг), враховуючи короткостроковий вплив стосовно максимального зниження маркеру оксидативного стресу порівняно з впливом інших антигіпертензивних комбінацій, під час лікуваннями якими рівень 8-ізопростану мав аналогічну тенденцію. Щодо впливу на функціональну активність ендотелію, яку оцінювали за рівнем стабільних метаболітів NO та S-нітрозотіолу, протягом довгострокового часу комбінація фозіноприлу з гідрохлортіазидом поступається комбінаціям бісопрололу з індапамідом та кандесартану з лацидипіном.

Результати дослідження впроваджені в практичну роботу лікувальних закладів м. Харкова та області: міської клінічної лікарні № 11 м. Харкова, Сахновщинської, Богодухівської районних лікарень та клінічної лікарні Харківського району.

Особистий внесок здобувача. Здобувачем розроблені карти обстеження тематичних хворих, особисто виконаний весь клінічний етап обстеження, що включав відбір пацієнтів на підставі критеріїв включення та виключення, розпит та фізикальне обстеження хворих, аналіз результатів лабораторних та інструментальних методів дослідження хворих на ГХ з надмірною масою тіла, ожирінням та осіб групи контролю. Створено комп`ютерну базу даних. Статистичну обробку отриманих результатів дослідження за допомогою комп`ютерних обчислювальних програм проведено власноруч. Формулювання висновків та практичних рекомендацій роботи виконано здобувачем самостійно.

Апробація результатів дисертації. Основні положення дисертаційної роботи представлені та обговорені на VIII Національному конгресі кардіологів України (Київ, 20-22 вересня 2007), міжвузівської конференції молодих вчених "Медицина третього тисячоліття" (Харків, 16-17 січня 2007; Харків, 16-18 січня 2008), науково-практичній конференції "Щорічні терапевтичні читання: теоретичні та клінічні аспекти діагностики і лікування внутрішніх хвороб" (Харків, 17-18 квітня 2008), науково-практичній конференції "Профілактика і лікування артеріальної гіпертензії в Україні" (Київ, 13-14 травня 2008), XII конгресі світової федерації українських лікарських товариств (Івано-Франківськ - Київ - Чикаго, 25-28 вересня 2008), науково-практичній конференції "Метаболічний синдром в практиці терапевта"(Харків, 29-30 січня 2008), науково-практичній конференції "Фундаментальна та клінічна ендокринологія: проблеми, здобутки, перспективи (Сьомі Данилевські читання)" (Харків, 21-22 лютого 2008), на IХ Національному конгресі кардіологів України (Київ, 24-26 вересня 2008), 3^rd International Congress, „Prediabetes and the Metabolic Syndrome” (Nice, France, April 1-4, 2009), 6^th Global Cardio Vascular Clinical Trialists Forum (Paris, France, December 3-5, 2009).

Публікації. За матеріалами дисертаційної роботи опубліковано 16 робіт, 5 статей у наукових журналах, рекомендованих ВАК України, отримано 1 деклараційний патент України, 11 - тез у матеріалах вітчизняних та міжнародних науково-практичних конгресів, конференцій.

Обсяг і структура дисертації. Загальний об`єм дисертації викладений на 155 сторінках та включає вступ, огляд літератури, матеріали та методи дослідження, результати власних досліджень та їх обговорення, висновки, практичні рекомендації та список використаних джерел. Бібліографічний вказівник вміщує 230 літературних джерел, з них 56 джерел російською і українською мовами та 174 закордонних джерел, що становить 24 сторінки. Робота ілюстрована 27 рисунками і 23 таблицями, наведено 11 формул рівнянь.

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ.

Матеріали та методи дослідження. Обстежено 100 пацієнтів на ГХ та 16 практично здорових осіб. Вік хворих в обстеженій виборці склав від 32 до 70 років (середній вік 54,54±0,91 років) та суттєво не відрізняється від такого в контрольній групі (43,68±14,23). Жінок було 81%, чоловіків 19%. Здорових осіб чоловіків було 8 (50%), жінок - 8 (50%). Хворі проходили обстеження на базі терапевтичного відділення міської клінічної лікарні № 11 міста Харкова. Верифікацію діагнозу, визначення ступеня та стадії ГХ проводили на підставі клініко-анамнестичного та лабораторно-інструментального досліджень з використанням критеріїв, рекомендованих Українським товариством кардіологів (2007 рік) та Європейським товариством гіпертензії / Європейським товариством кардіології (ESH/ESC).

В дослідження не включали пацієнтів з вторинною АГ, супутньою онкопатологією, гострими та хронічними запальними захворюваннями, цукровим діабетом.

До включення в дослідження усі хворі протягом останнього року нерегулярно приймали антигіпертензивні препарати.

За рівнем АТ обстежені хворі були розподілені таким чином: 18% - з ГХ 1 ступеня, 27% - з ГХ 2 ступеня, 55 % - з ГХ 3 ступеня. В залежності від ураження органів-мішеней: ГХ I стадії встановлено у 4 хворих (4%); II стадії - у 80 хворих (80%) та III стадія ГХ спостерігалася у 16 пацієнтів (16%).

Окрім стандартного обстеження, для визначення наявності надмірної маси тіла та ступеня ожиріння, а також типу розподілу жирової тканини вимірювали антропометричні показники (зріст, вага, окружність талії та стегон) з визначенням індексу маси тіла (ІМТ), індексу талія/стегна (ОТ/ОС).

Надмірна маса тіла мала місце у 55 пацієнтів, ожиріння - у 45 пацієнтів. Ожиріння першого ступеня спостерігалося у 14 пацієнтів, другого ступеня - у 22 і третього ступеня - у 9 пацієнтів.

Рівень стабільних кінцевих метаболітів NO та активність NO-синтаз (NOS), СОД, каталази визначали біохімічним методом. Загальну активність NOS оцінювали згідно методики L.Green по кількості утвореного після інкубування нітрит-аніону. Рівень 8-ізопростану у сироватці крові виміряли за допомогою імуноферментного методу.

Після первинного обстеження було призначено різні схеми антигіпертензивного лікування, в залежності від яких пацієнтів було розділено на три клінічні групи:

1-а клінічна група (n=48; 48%) - пацієнти, яким була призначена комбінація БАБ і Д: бісопролол 2,5-10 мг/добу з індапамідом 1,5-2,5 мг/добу;

2-а клінічна група (n=30; 30%) - пацієнти, що отримували АРА II у комбінації з АК: кандесартан 4-8 мг/добу з лацидипіном 2-4 мг/добу;

3-я клінічна група (n=22; 22%) - пацієнти що отримували комбінацію іАПФ з Д: фозіноприл натрію 20 мг/добу з гідрохлортіазидом 12,5 мг/добу.

Результати досліджень були оброблені на персональному комп`ютері за допомогою професійного пакету статистичного аналізу даних “Statistica” версія 6.0.

Результати власних досліджень та їх обговорення. В ході проведеного дослідження було відмічено, що показники рівня NO₃- та NO₂- зменшувалися у сироватці крові пацієнтів на ГХ з надмірною масою тіла та ожиріння. Зменшення NO₂- (13,85±6,25 мкмоль/л) та NO₃- (20,17±8,15 мкмоль/л) у обстежених пацієнтів порівняно з показниками групи контролю відповідно NO₂- (14,19±1,80 мкмоль/л) та NO₃- (24,06±2,46 мкмоль/л) носило характер тенденції (р>0,05). У обстежених пацієнтів відмічалося достовірне підвищення S-нітрозотіолу, який в 2 рази (0,44±0,163 ммоль/л) перевищував показники осіб контрольної групи (0,22±0,039 ммоль/л) при р<0,05.

В залежності від ступеня АГ найбільш значне зниження відмічалось у обстежених хворих з АГ 3-го ступеня: NO₂- (13,6±6,16 ) - у 1,04 разу, де р>0,05 та NO₃- (19,73±7,63) - у 1,2 разу, де р<0,05 порівняно з групою контролю відповідно (14,19±1,8 та 24,06±2,46).

Навпаки, відмічалося достовірне підвищення кількості S-нітрозотіолу у сироватці крові: у 1,87 разу (у осіб з АГ 1-го ступеня - 0,413±0,159), у 1,97 разу (у осіб з АГ 2-го ступеня - 0,434±0,178) і у 2 рази (у осіб з АГ 3-го ступеня - 0,460±0,157) порівняно з показниками групи контролю. Таким чином, концентрація S-нітрозотіолу зростала паралельно підвищенню рівня АТ у пацієнтів з АГ 1-го, 2-го та 3-го ступенів, та навпаки концентрація NO₂- і, в більшому степені, NO₃-зменшувалася, що говорить про можливості буферного накопичення в нітрозотіолах NO.

Для аналізу впливу рівня підвищення маси тіла на стан системи NO були виділені групи хворих на ГХ з надмірною масою тіла та ожирінням. Показники вмісту NO₂- та NO₃- зменшуються у сироватці крові пацієнтів на ГХ з супутнім ожирінням. При порівнянні рівня кінцевих продуктів метаболізму NO у осіб з 1 та 3 ступенем ожиріння, було відмічено достовірне зменшення останніх показників порівняно з показниками групи контролю та надмірної маси тіла. При цьому середні показники NO₂- (9,69±3,47) та NO₃- (13,82±5,16) у обстежених осіб на ГХ та 3 ступенем ожиріння на 68% та 57% відповідно нижче середнього значення даних показників контрольної групи (відповідно 14,19±1,8 та 24,06±2,46), а також на 64,75% та 60% відповідно нижче порівняно з показниками групи хворих на ГХ з надмірною масою тіла (відповідно 14,97±6,62 та 22,74±8,21).

Навпаки, відзначалося достовірне збільшення показника S-нітрозотіолу у групі осіб на ГХ з ожирінням та надмірною масою тіла порівняно з показниками групи контролю. При цьому рівень S-нітрозотіолу у осіб на ГХ та супутньою надмірною масою тіла у 1,8 разів (0,41±0,14 проти 0,22±0,039) перевищував контрольний показник та у 2,1 разу (0,48±0,17), відповідно у осіб з ожирінням. У осіб на ГХ та 3 ступенем ожиріння середнє значення S-нітрозотіолу (0,55±0,11) було максимальним, порівняно з останнім показником контрольної групи (0,22±0,039) та групи осіб з надмірною масою тіла (0,41±0,14) (р<0,05). Останній показник перевищував на 150% показник у осіб контролю та на 34% - показник у групі хворих з надмірною масою тіла.

При проведенні кореляційного аналізу між показниками S-нітрозотіолу та NO₂- (r=-0,77; р<0,05), а також між показниками S-нітрозотіолу та NO₃- (r=-0,75; р<0,05) у пацієнтів на ГХ з надмірно масою тіла та ожирінням існує достовірний зворотній лінійний зв`язок. Особливості такого кореляційного зв`язку свідчать про залучення до процесу системи депонування, обмеження активності дії вільної форми NO шляхом включення до складу нітрозотіолу.

У обстежених пацієнтів на ГХ з надмірною масою тіла або ожирінням достовірне підвищення середнього показника активності i-NOS відбувалося у 2,84 рази (0,591±0,093 проти 0,208±0,089), в той час коли зниження середнього показника активності e-NOS у 1,05 рази (0,739±0,1 проти 0,782±0,045) носило характер тенденції порівняно з показниками групи контролю.

Під час оцінки активності е-NOS у пацієнтів з різним ступенем АГ було встановлено достовірне зниження середніх значень останнього показника: на 6,14% (0,734±0,079), на 10,62% (0,699±0,131) і на 2,69% (0,761±0,10) відповідно у осіб 1-го, 2-го та 3-ого ступенів АГ порівняно з показниками групи контролю (0,782±0,045), де р<0,05. Мала місце також достовірність різниці e-NOS у пацієнтів з АГ між 2-м та 3-м ступенями.

Разом з тим, активність і-NOS у пацієнтів з різними ступенями АГ достовірно перевищувала середні значення активності останнього показника нормотензивних осіб: в 2,8 рази у осіб 1-го ступеня АГ (0,585±0,086), в 2,7 рази у осіб 2-го ступеня АГ (0,561±0,094) та в 2,9 рази у осіб 3-го ступеня АГ (0,608±0,09) проти 0,208±0,089, при р<0,05.

При порівнянні показників e-NOS у хворих на ГХ в залежності від рівня підвищення маси тіла було відмічено, що мала місце тенденція до зниження активності e-NOS у хворих на ГХ як з надмірною масою тіла (0,738±0,1) так і ожирінням (0,741±0,11) у сироватці крові на 5,63% й 5,25% відповідно порівняно у групі контролю (0,782±0,045), де р>0,05. При співставленні показників активності e-NOS практично незмінний синтез спостерігався в групах хворих з ГХ та ожирінням 1-го (0,746±0,056) і 2-го (0,758±0,13) ступенів на 4,6% і на 3,1% нижче відповідно, порівняно у групі контролю (0,782±0,045), де р>0,05. Статистично достовірне зниження активності e-NOS в групі хворих на ГХ з ожирінням 3 ст. (0,694±0,12) на 11,25%, порівняно з останнім показником групи контролю, при р<0,05. Аналіз отриманих результатів показав, що статистично достовірно збільшувалася активність i-NOS у хворих на ГХ з надмірною масою тіла (0,589±0,092) у сироватці крові у 2,83 рази та з ожирінням (0,594±0,095) у 2,85 рази порівняно з показниками у групі контролю (0,208±0,089), при р<0,05.При співставленні показників активності

i-NOS у хворих на ГХ з ожирінням 1-го (0,616±0,079), 2-го (0,598±0,106), та 3 ступенів (0,550±0,081) статистично достовірне підвищення її активності відповідно в 2,96 разу, в 2,88 разу, в 2,64 разу порівняно з даними групи контролю (0,208±0,089), де р<0,05.

Проведення кореляційного аналізу між i-NOS та NO₂- і NO₃- аніонами, S-нітрозотіолом показало існування достовірних статистично значимих зв`язків, відповідно (r=-0,45, p<0,001; r=-0,39, p<0,001; r=0,54, p<0,001). Між тим e-NOS достовірно корелювала з S-нітрозотіолом (r=0,4, p<0,001), NO<sub>2</sub>- і NO<sub>3</sub>- аніонами (r=-0,35, p<0,001; r=-0,27, p<0,001). Кореляційний зв`язок між e-NOS, i-NOS та S-нітрозотіолом є позитивний, в той час між e-NOS, i-NOS та нітрит (NO₂-) і нітрат (NO₃-) аніонами - негативний. Найбільш вищий статистично значимий кореляційний зв`язок був між S-нітрозотіолом та і-NOS. Таким чином, підвищення кількості S-нітрозотіолу у хворих на ГХ з надмірною масою тіла або ожирінням може бути пов`язане із збільшенням активності і-NOS.

Чутливим методом для визначення інтенсивності ОС та одного із найбільш специфічних маркерів, які дозволяють з достатньою ступеню чіткості, достовірності та відтворювання результатів дослідження оцінити рівень продукції вільних радикалів в організмі при самій різній патології, є виявлення у крові або сечі 8-ізопростану.

Під час аналізу ОС в даному дослідженні відмічалося достовірне збільшення кількості 8-ізопростану у сироватці крові пацієнтів на ГХ з підвищеним рівнем маси тіла порівняно з групою контролю: (17,15±3,12) проти (1,41±0,81) пг/мл відповідно, де р<0,05. При цьому рівень 8-ізопростану у хворих на ГХ в 12,16 разів перевищував показник контролю. У пацієнтів на ГХ відмічалося статистично достовірне збільшення кількості 8-ізопростану у сироватці крові: в 3,17 рази у осіб з АГ 1-го ступеня (4,48±1,56), в 7,1 рази у осіб з АГ 2-го ступеня (10,02±2,8) та в 18,4 рази у осіб 3-го ступеня (25,94±12,2) порівняно з особами контрольної групи (1,41±0,81), де p<0,001. У пацієнтів з АГ 3-го ступеня останній показник перевищував аналогічний у 5,8 рази (при р<0,001) та у 2,59 рази (при р<0,01) відповідно, у пацієнтів 1-го та 2-го ступенів. Рівень 8-ізопростану достовірно підвищувався як у хворих на ГХ з надмірною масою тіла (12,13±9,05), так і з ожирінням (27,63±14,4) порівняно з групою контролю (1,41±0,81) в 8,6 рази та в 19,6 рази відповідно, де р<0,001. При ожирінні достовірно підвищувалася кількість 8-ізопростану у сироватці крові в 2,27 рази порівняно з показниками хворих з надмірною масою тіла, де р<0,001. Отримані дані про підвищення рівня 8-ізопростану у сироватці крові хворих на ГХ з надмірною масою тіла та ожирінням можуть трактуватися як формування при ГХ з підвищеним рівнем маси тіла стану ОС.

У обстежених хворих було виявлено достовірне зниження активності СОД (0,46±0,14) у понад 1,17 рази порівняно з контролем (0,54±0,05), при р<0,05. Зміни активності каталази у обстежених хворих порівняно з нормотензивними особами виявлено не було (3,389±1,54 проти 3,388±0,39). При аналізі активності СОД у хворих із різними ступенями АГ, була встановлена тенденція до зниження активності СОД у пацієнтів 1-го ступеня (0,47±0,22) на 13% (р>0,05) та достовірне зниження у пацієнтів 2-го (0,45±0,13) та 3-го ступенів (0,46±0,12) на 16,7% та 14,8% відповідно, порівняно з показниками групи контролю (0,54±0,05), де р<0,05. При визначенні активності каталази у хворих із різними ступенями АГ та осіб групи контролю не було виявлено вірогідних розбіжностей, але встановлена тенденція до зниження активності каталази у пацієнтів на АГ 3-го ступеня (3,26±1,35 проти 3,38±0,39) на 3,6%, де р>0,05. Звертає увагу також тенденція до підвищення активності останнього показника у пацієнтів 1-го (3,53±2,02) та 2-го (3,54±1,57) ступенів АГ на 5% проти показників групи контролю, де р>0,05. Рівень активності СОД у пацієнтів з ожирінням (0,44±0,11) характеризувався достовірним зниженням у 1,22 рази порівняно з показниками групи контролю (0,54±0,05), де р<0,05. В групі хворих на ГХ та ожирінням 1-го ступеню (0,47±0,11) на 13% та 2-го (0,42±0,12) й 3-го ступенів (0,42±0,1) на 22,3% в порівнянні з показниками групи контролю (0,54±0,05) спостерігались достовірні зменшення значення активності СОД, при р<0,05. Також встановлено тенденцію до зниження активності СОД в групі хворих з надмірною масою тіла (0,47±0,17 проти 0,54±0,05). При визначенні активності каталази встановлена максимальна тенденція до зниження активності у пацієнтів з 3-м ступенями ожиріння (2,96±1,32) на 12,5% та, навпаки була відмічена тенденція до підвищення активності каталази у пацієнтів на ГХ з надмірною масою тіла (3,45±1,63) та ожирінням 1-го ступеня (3,45±1,33) в порівнянні з показниками групи контролю (3,38±0,39). Тенденцію до підвищення активності каталази у хворих на ГХ 1-го та 2-го ступенів з надмірною масою тіла та ожирінням 1-го ступеня в порівнянні з показниками групи контролю можна пояснити активацією антиоксидантного захисту на тлі вираженої напруги ОС. Але у хворих на ГХ з 3-ім ступенем та ожирінням 3-го ступеня, тоді як було відмічено максимальне підвищення рівня 8-ізопростану спостерігається виснаження активації антиоксидантного захисту. Таким чином, у хворих на АГ з ожирінням мало місце зниження активності антиоксидантної системи.

Кореляційний аналіз свідчить про статистично значимий достовірний зв`язок активності каталази з більшістю показників, що вивчалися - позитивний з NO<sub>2</sub>- (r=0,42, р<0,05), NO<sub>3</sub>- (r=0,43, р<0,05), негативний з S-нітрозотіолом (r=-0,46, р<0,05), з e-NOS та i-NOS відповідно, (r=-0,22, р<0,05, r=-0,3, р<0,05). Відзначено позитивні кореляційні зв`язки СОД з NO₂- (r=0,18, р>0,05) та NO₃- (r=0,179, р>0,05), негативні з S-нітрозотіолом (r=-0,24, р<0,05), e-NOS (r=-0,09, р>0,05) та i-NOS (r=-0,15, р>0,05). Крім того встановлено позитивні кореляційні зв`язки між плазмовим рівнем 8-ізопростану й NO<sub>2</sub>- (r=0,16, р>0,05), NO<sub>3</sub>- (r=0,08, р>0,05), COД (r=0,05, р>0,05), каталазою (r=0,11, р>0,05) та e-NOS (r=0,04, р>0,05); та й негативні 8-ізопростан і S-нітрозотіол (r=-0,22, р>0,05), i-NOS (r=-0,08, р>0,05). З отриманих результатів спостерігався найбільш виражений зв`язок між рівнем 8-ізопростану та S-нітрозотіолом.

Звертав на себе увагу вірогідний позитивний кореляційний зв`язок між рівнем NO<sub>3</sub>- (r=0,22, р<0,05) та вірогідний негативний зв`язок між рівнем S-нітрозотіолу (r=-0,21, р<0,05) з рівнем офісного ДАТ, що пояснює отримані вище данні, про максимальне достовірне зниження рівня нітрат аніону та максимальне достовірне підвищення рівня S-нітрозотіолу, порівняно з показниками групи контролю у пацієнтів з АГ 3-го ступеня. Негативний кореляційний зв`язок між рівнем S-нітрозотіолу та позитивний між рівнем нітрат-аніону з офісним рівнем ДАТ до лікування може бути пов`язаний з вивільненням нітрат-аніону, як кінцевого метаболіту NO з S-нітрозотіолу під впливом активації глутатіонпероксидази. Проте, як вже було відмічено раніше, активність каталази мала тенденцію до збільшення у хворих на ГХ 1-го та 2-го ступенів з надмірною масою тіла та ожирінням 1-го ступеня, порівняно з показниками групи контролю.

За допомогою множинного регресійного аналізу методом покрокового виключення із статистичної моделі незначущих факторів було одержано вірогідні регресійні моделі (p<0,001):

гіпертонічний хвороба ожиріння терапія

NO₃-=-3,5+2,06xNO₂-?0,024xNO₂-²+3,44xi-NOS³ (R²=0,93)

NO₃-=-3,42+2,02xNO₂-?0,023xNO₂-²+2,27xe-NOS³ (R²=0,92),

NO₂-=8,48+0,03xNO₃-²?4,4x e-NOS?0,0004xNO₃- ³ (R²=0,93).

Таким чином, можна зробити висновок, що при дослідженні впливу на рівень NO₃-, як залежну (розраховану), величину трьох незалежних (вимірювальних) величин NO₂-, е-NOS, i-NOS істотний вплив надає або NO₂- з е-NOS або NO₂- з

і-NOS. В той час, коли на рівень NO₂-, як залежну величину, істотний вплив надає NO₃- тільки з е-NOS, як незалежні величини.

На користь шляху утворення NO₃- при трансформації пероксинітриту свідчать отримані данні підвищення активності i-NOS у хворих на ГХ з надмірною масою тіла та ожиріння.

Слабка кореляційна сила зв`язку між останніми показниками може свідчити про виснаження процесів обмеження вільнорадикального окислення.

Множинний регресійний аналіз методом покрокового виключення із статистичної моделі незначущих факторів підтвердив можливість побудови вірогідної моделі (р=0,001):

NO₂-=7,35+0,01xNO₃-²?5,73xRS-NO ?0,024x каталаза³ + 0,15x каталаза² (R²=0,93),

що пояснює залежність підвищення рівня NO₂-, як розрахованої величини у сироватці крові, від активності каталази та рівня S-нітрозотіолу, як незалежних величин, у 93% випадків (R²=0,93).

Незалежний внесок у прогнозування рівня активності е-NOS та і-NOS був за активністю, як NOS, так і за величиною NO₂- та NO₃- аніонів, (р<0,001):

e-NOS=0,23+0,79 х i-NOS?0,00002 х NO₂-³+0,000528 х NO₂-² (R²=0,53);

e-NOS=0,24 + 0,83 х i-NOS (R²=0,5);

i-NOS=0,49 + 0,35 х e-NOS³ ? 0,0037 х NO₂- (R²=0,59);

i-NOS=0,37 + 0,33 х e-NOS³ + 0,17 х RS-NO (R²=0,6).

З останньої регресійної моделі видно підтвердження прямого статистично значимого кореляційного зв`язку між активністю i-NOS та рівнем S-нітрозотіолу.

Рівень S-нітрозотіолу, як розрахованої величини, залежить від активності i-NOS та рівня NO₂-, (р<0,001):

RS-NO=1,04?0,105 х NO₂- +0,41 х і-NOS³ + 0,005 х NO₂- ²?0,000085 х NO₂-³ (R²=0,72).

Рівень S-нітрозотіолу виявився не зв`язаним із загальною тенденцію зменшення вмісту нітритів у сироватці крові. Збільшення вмісту рівня S-нітрозотіолу у хворих на ГХ з надмірною масою тіла можливе за рахунок активації і-NOS.

На основі отриманих результатів кореляційного аналізу між СОД, каталазою та рівнем 8-ізопростану з усіма дослідженими показниками було проведено множинний покроковий регресійний аналіз та одержані тільки наступні вірогідні регресійні моделі (р<0,001):

Каталаза =3,19 + 7,71 х СОД² + 0,00005 х NO₃-³ ? 4,76 х СОД (R²=0,4)

СОД=0,38 + 0,0053 х каталаза² (R²=0,219).

Але ж в цих моделях коефіцієнт детермінації низький й прийнято визнати, що точність апроксимації недостатня й модель вимагає покращення.

Під впливом терапії відбувалася перебудова у співвідношенні стабільних метаболітів NO та S-нітрозотіолу (RS-NO) (рис. 1). У осіб першої (15,8±5,34 проти 13,04±5,86) та другої груп (15,95±4,83 проти 13,05±5,28) за період лікування у стаціонарі мало місце достовірне збільшення середнього значення NO₂- на 21,1% та 22,2% відповідно, та середнього значення NO₃- у сироватці крові на 21,8% у обох групах хворих (22,94±6,69 проти 18,83±7,83 та 24,12±6,21 проти 19,8±7,66 відповідно), порівняно з показниками групи хворих до лікування (р<0,05). На протязі 2-х місяців від початку лікування відмічалися достовірні найбільш високі показники за кількістю NO₂- - на 43,4% у осіб 2-ї групи (17,3±4,52 проти 12,06±5,21) та на 34,6% у осіб 1-ї групи (19,0±7,05 проти 14,11±7,67). Аналогічні показники у осіб 1-ї (27,20±7,6 проти 20,73±9,96) та 2-ї груп (25,53±5,85 проти 19,99±8,9) за кількістю NO₃-, де збільшення останніх на 31,2% та 27,7% відповідно, порівняно з групою до початку лікування.

Рис. 1 Динаміка NO₂-, NO₃- та S-нітрозотіолу на тлі комбінованої антигіпертензивної терапії.

Слід відмітити, що у осіб, які приймали фозіноприл з гідрохлортіазидом (3-я група) за період лікування у стаціонарі мало місце достовірне підвищення середнього показника NO₂- (18,55±6,67 проти 16,74±7,58) та NO₃- (27,08±7,32 проти 23,57±8,84) на 10,8% та 14,8% відповідно (р<0,05). Через 2 місяці лікування в цій же групі обстежених збільшення кількості NO₂- (21,00±6,8 проти 17,79±8,25) на 18% (р=0,05), та NO₃- (28,32±6,27 проти 25,12±9,9) на 12,7% (р>0,05) носило характер тенденції.

Кількість S-нітрозотіолу у сироватці крові зменшилась на 21,3% (0,362±0,12 проти 0,46±0,159), на 21,79% (0,366±0,119 проти 0,461±0,15) й на 18% (0,31±0,15 проти 0,38±0,17), де р<0,05 за період лікування у стаціонарі та на протязі 2 місяців від початку лікування на 32,2% (0,339±0,13 проти 0,50±0,17), на 30,0% (0,357±0,11 проти 0,50±0,15) при (р<0,05) та на 25,72% (0,26±0,09 проти 0,35±0,17, де р=0,05) у осіб першої, другої та третьої груп комбінованої антигіпертензивної терапії відповідно, порівняно з початковим рівнем.

Активність i-NOS достовірно знижувалася у осіб трьох груп, незалежно від виду комбінованої терапії, активність e-NOS, навпаки, достовірно збільшувалася порівняно з рівнем у хворих до лікування.

За період лікування у стаціонарі спостерігалося підвищення активності e-NOS у сироватці крові на 5,6% (0,810±0,09 проти 0,768±0,07), на 6,5% (0,767±0,12 проти 0,720±0,12) та на 4,38% (0,738±0,15 проти 0,707±0,14) відповідно у осіб 1-і, 2-і та 3-ої груп порівняно з групою до початку лікування, де р<0,05. Протягом 2-ох місяців лікування й надалі спостерігалося підвищення активності останнього показника: на 8,14%, на 14% та 10,26% у осіб відповідно 1-ої (0,850±0,08 проти 0,786±0,06 р=0,08), 2-ої (0,802±0,14 проти 0,704±0,123) та 3-ої (0,741±0,16 проти 0,672±0,12) груп, де р<0,05.

Навпаки, спостерігалося зниження активності i-NOS на 10,6%, на 9,37% та на 9,72% відповідно у осіб 1-ї (0,541±0,09 проти 0,605±0,07), 2-ї (0,532±0,07 проти 0,588±0,08) та 3-ої (0,511±0,11 проти 0,566±0,13) груп, стосовно групи хворих до лікування, при р<0,001 на протязі лікування у стаціонарі. Активність i-NOS протягом 2 місяців лікування зменшилась відповідно у осіб 1-ї, 2-ої та 3-ої груп на 11,3% (0,549±0,07 проти 0,619±0,06), на 13% (0,514±0,09 проти 0,591±0,109) та на 13,5% (0,474±0,07 проти 0,548±0,11), порівняно з групою до початку лікування, при р<0,05.

Під час лікування у стаціонарі хворих на ГХ з підвищеним рівнем маси тіла було відмічено, що активність СОД достовірно збільшувалася на 26,73%, на 27,57% та 17,5% відповідно у пацієнтів 1-ї (0,602±0,2 проти 0,475±0,17), 2-ї (0,532±0,15 проти 0,417±)та 3-ої (0,570±0,11 проти 0,485±0,11) груп порівняно з групами пацієнтів до лікування, де р<0,05. Активність СОД продовжувала збільшуватися протягом 2 місяців лікування на 46,9% (0,595±0,11 проти 0,405±0,11, р<0,001), на 36,34% (0,559±0,124 проти 0,410±0,125, р <0,05) та на 9,7% (0,572±0,14 проти 0,521±0,14, р>0,05) у пацієнтів відповідно 1-ї, 2-ої та 3-ої груп.

Звертало увагу також достовірне підвищення активності каталази у пацієнтів як за період лікування у стаціонарі на 35,34% (4,48±1,35 проти 3,31±1,57, р<0,05), на 27,14% (4,45±0,38 проти 3,5±1,7, р<0,05) та на 30% (4,76±1,01 проти 3,66±1,2, р<0,01), так і через два місяця лікування на 48,38% (4,14±1,29 проти 2,49±1,04, р<0,05), на 26,78% (4,26±1,65 проти 3,36±2,07, р=0,05) та на 20,5% (4,7±1,2 проти 3,9±1,02, р<0,001) у пацієнтів 1-ї, 2-ої та 3-ої груп відповідно порівняно з групами пацієнтів до лікування. Таким чином, під час лікування бісопрололом з індапамідом на протязі усього обстеження спостерігалося найбільше вірогідне підвищення активності каталази.

За період лікування у стаціонарі (рис. 2) кількість 8-ізопростану у сироватці крові зменшилась на 28,07% (14,74±13,4 проти 20,49±17,36), на 25% (9,51±7,42 проти 12,67±9,63) й на 40% (12,12±5,37 проти 20,20±11,97), де р<0,05 відповідно на фоні 1-ої, 2-ої та 3-ої антигіпертензивних схем порівняно з групами хворих до лікування.

У обстежених хворих на протязі 2-ох місяців лікування рівень 8-ізопростану зменшився на 58,35% (до 12,3±7,27), на 78,68% (до 2,42±1,49) й на 63,98% (до 10,16±7,61) від початкового рівня при лікуванні відповідно 1-ою, 2-ою та 3-ою антигіпертензивними схемами.

Рис. 2 Динаміка рівня 8-ізопростану на тлі комбінованої антигіпертензивної терапії.

Під впливом лікування пацієнтів трьома схемами комбінованої антигіпертензивної терапії відмічалося поліпшення самопочуття, зменшення інтенсивності й частоти виникнення головного болю, запаморочення, болю у області серця, втомлюваності, збільшення толерантності до фізичних навантажень. Всі пацієнти, які отримували лікування однією із схем комбінованої антигіпертензивної терапії, були виписані із стаціонару в задовільному стані. Таким чином, спостерігалося достовірне зниження як офісного САТ, так і офісного ДАТ та, відповідно середнього й пульсового АТ, у пацієнтів незалежно від групи препаратів, які вони приймали. Лікування сприяло достовірному зменшенню рівня АТ та ЧСС, рівень зниження АТ досягав цільового, як САТ так і ДАТ.

Таким чином, вивчення функціонального стану ендотелію, наявності та ступеня ОС на підставі визначення чутливих біомаркерів надає можливість диференційовано, науково обгрунтовано призначати комбіновану антигіпертензивну терапію хворим на ГХ, асоційовану з надмірною масою тіла та ожирінням.

ВИСНОВКИ

1. На підставі вивчення вазоактивного пулу оксиду азоту та показників, що відображають наявність та інтенсивність оксидативного стресу, проведено теоретичне узагальнення та нове вирішення наукового завдання - визначення у хворих з поєднаною патологією - гіпертонічної хворобою та ожирінням патогенних наслідків у вигляді дисбалансу ізоформ NOS, втрати антиоксидантних властивостей організму та розробка методів медикаментозної корекції цих порушень за допомогою призначення науково обґрунтованих схем комбінованої антигіпертензивної терапії.

2. У пацієнтів на ГХ з надмірною масою тіла й ожирінням, порівняно з групою контролю, концентрація нітритів і в більшому степені нітратів, зменшується та, навпаки, концентрація S-нітрозотіолу зростає паралельно ступеню АГ та рівня підвищення маси тіла. Зниження рівнів нітритів (13,6±6,16 проти 14,19±1,8, р>0,05) і нітратів (19,73±7,63 проти 24,06±2,46, р<0,05) та підвищення рівня S-нітрозотіолу (0,460±0,157 проти 0,22±0,039, р<0,05) у сироватці крові було максимально у осіб з АГ 3-го ступеня та ожирінням 3-го ступеня відповідно (9,69±3,47 проти 14,19±1,8, 13,82±5,16 проти 24,06±2,46, 0,55±0,11 проти 0,22±0,039, р<0,05).

3. У хворих на ГХ з надмірною масою тіла й ожирінням статистично достовірно збільшується активність i-NOS (0,519±0,093 проти 0,208±0,089, р<0,05) та спостерігається зменшення середнього показника активності e-NOS, яке носить характер тенденції (0,739±0,1 проти 0,782±0,045, р>0,05) порівняно з показниками групи контролю. При співставленні показників активності e-NOS у пацієнтів з різним ступенем АГ та супутнім ожирінням 3-го ступеня встановлено достовірне максимальне зниження середніх значень останнього показника, порівняно з показниками групи контролю (0,694±0,12 проти 0,782±0,045, р<0,05).

4. При зіставленні рівня 8-ізопростану у осіб на ГХ з надмірною масою тіла й ожирінням в залежності від показників АТ та ІМТ виявлено, що по мірі прогресування АГ (1-й ступінь - 4,48±1,56, 2-й ступінь - 10,02±2,8, 3-й ступінь - 25,94±12,2, проти 1,41±0,81; р<0,05) та збільшення рівня маси тіла (надмірна маса тіла - 12,13±9,05, ожиріння - 27,63±14,4, проти 1,41±0,81; р<0,05) визначається достовірне підвищення концентрації 8-ізопростану у сироватці крові: Активність антиоксидантних ферментів, в більшості СОД, навпаки, була максимально знижена у осіб з АГ 2-го та 3-го ступенів відповідно(0,45±0,13, 0,46±0,12 проти 0,54±0,05; р<0,05) та ожирінням 2-го й 3-го ступенів відповідно (0,42±0,12, 0,42±0,10 проти 0,54±0,05; р<0,05).

5. Наявність достовірного зворотнього лінійного зв`язку між показниками S-нітрозотіолу та NO<sub>2</sub>- (r=-0,77; р<0,05), а також між показниками S-нітрозотіолу та NO<sub>3</sub>- (r=-0,75; р<0,05), свідчить про залучення до процесу системи депонування, обмеження активності дії вільної форми NO шляхом включення до складу нітрозотіолу. Підвищення кількості S-нітрозотіолу у хворих на ГХ з надмірною масою тіла та супутнім ожирінням може бути пов`язане із збільшенням активності і-NОS, що підтверджується наявністю позитивного кореляційного зв`язку між останніми показниками (r=0,54, p<0,001). Таким чином у хворих на ГХ з надмірною масою тіла та ожирінням спостерігається активація окислювального метаболізму L-аргініну зі зміною співвідношення NO-синтаз, що проявляється зниженням активності ендотеліальної ізоформи та експресією індуцибельної-NO-синтази.

6. У обстежених на ГХ з надмірною масою тіла та ожирінням, незалежно від схеми антигіпертензивної терапії, в динаміці лікування відбувається покращення функціонального стану ендотелію, що підтверджується достовірним збільшенням у сироватці крові рівня нітратів та нітритів, підвищенням активності e-NOS й навпаки достовірним зменшенням рівня S-нітрозотіолу, активності i-NOS.

7. У процесі лікування хворих на ГХ з надмірною масою тіла та ожирінням різними схемами комбінованої антигіпертензивної терапії зменшується напруга ОС, що проявляється зниженням рівня 8-ізопростану та підвищенням активності СОД та каталази.

ПРАКТИЧНІ РЕКОМЕНДАЦІЇ

1. Для оцінки ефективності фармакотерапії рекомендується визначення в динаміці лікування у хворих на ГХ з надмірною масою тіла та ожирінням зв`язку між активністю СОД, каталази, вмістом 8-ізопростану, S-нітрозотіолу у сироватці крові, активністю е-NOS та і-NOS та рівня кінцевих метаболітів оксиду азоту.

2. Для патогенетично обґрунтованого лікування хворих на ГХ з надмірною масою тіла та ожирінням рекомендується використовувати комбіновану антигіпертензивну терапію на підставах впливу на різні ланцюги АГ, а саме ендотеліальну дисфункцію та ступінь вираженності ОС.

3. Для лікування ГХ у хворих з надмірною масою тіла та ожирінням з проявою дисфункції ендотелію та наявністю ОС рекомендується використовувати комбінацію препаратів із групи АРА ІІ (кандесартану) та АК (лацидипіну), яка мала перевагу в порівнянні з лікуванням комбінацією БАБ (бісопрололу) і Д (індапаміду) та комбінацією і-АПФ (фозіноприлу) і Д (гідрохлортіазиду) на підставі підвищення активності е-NOS та зниження рівня 8-ізопростану протягом 2-х місяців лікування.

4. З метою впливу на ОС на підставі підвищення активності СОД та каталази рекомендується надати перевагу у лікуванні ГХ хворих з надмірною масою тіла та ожирінням комбінації бісопрололу з індапамідом, завдяки присутності антиоксидантних властивостей у індапаміду.

5. Під час лікування хворих з поєднаною патологією - ГХ та підвищення маси тіла рекомендується призначення комбінацій бісопрололу з індапамідом та лацидипін з кандесартаном завдяки корекції порушень вазоактивного пулу оксиду азоту.

...