Розробка складу і технології таблеток, що містять кислоту ацетилсаліцилову в поєднанні з тіотриазоліном

Размещено на http://www.allbest.ru/

МІНІСТЕРСТВО ОХОРОНИ ЗДОРОВ'Я УКРАЇНИ

ЛЬВІВСЬКИЙ НАЦІОНАЛЬНИЙ МЕДИЧНИЙ УНІВЕРСИТЕТ ІМЕНІ ДАНИЛА ГАЛИЦЬКОГО

АВТОРЕФЕРАТ

дисертації на здобуття наукового ступеня

кандидата фармацевтичних наук

15.00.01 - Технологія ліків та організація фармацевтичної справи

Розробка складу і технології таблеток, що містять кислоту ацетилсаліцилову в поєднанні з тіотриазоліном

Тригубчак Оксана Володимирівна

Львів 2010

Дисертацією є рукопис.

Робота виконана на кафедрі фармацевтичних дисциплін Тернопільського державного медичного університету імені І. Я. Горбачевського Міністерства охорони здоров'я України.

Науковий керівник: доктор фармацевтичних наук, професор ГРОШОВИЙ ТАРАС АНДРІЙОВИЧ, Тернопільський державний медичний університет імені І. Я. Горбачевського, завідувач кафедри фармацевтичних дисциплін.

Офіційні опоненти: доктор фармацевтичних наук, професор ДМИТРІЄВСЬКИЙ ДМИТРО ІВАНОВИЧ, Національний фармацевтичний університет, професор кафедри заводської технології ліків, м. Харків;

кандидат фармацевтичних наук, доцент БУЦЬКА ВІКТОРІЯ ЄВГЕНІВНА, Національна медична академія післядипломної освіти ім. П. Л. Шупика, доцент кафедри промислової, клінічної фармації та клінічної фармакології, м. Київ.

Захист відбудеться «_11_» _червня_ 2010 р. о 1200 годині на засіданні спеціалізованої вченої ради Д.35.600.02 при Львівському національному медичному університеті імені Данила Галицького за адресою: 79010, м. Львів, вул. Пекарська, 69.

З дисертацією можна ознайомитись у бібліотеці Львівського національного медичного університету імені Данила Галицького (79000, м. Львів, вул. Січових Стрільців, 6).

Автореферат розісланий “_7_” __травня___ 2010 р.

Вчений секретар спеціалізованої вченої ради І. В. Драпак

1. Загальна характеристика роботи

ацетилсаліциловий лікування серце фармакологічний

Актуальність теми. Кислота ацетилсаліцилова впродовж тривалого часу залишається ефективним анальгезуючим, жарознижуючим і протизапальним засобом. Її також використовують для профілактики серцево-судинних захворювань. Але застосування кислоти ацетилсаліцилової може викликати ульцерогенні, ототоксичні, нефротоксичні та гепатотоксичні явища (Karsten Schrцr, 2009).

Для виготовлення таблеток кислоти ацетилсаліцилової вітчизняні виробники включають стадію вологої грануляції. При цьому субстанція контактує з вологою, що сприяє її гідролізу з утворенням більш агресивної подразнюючої кислоти саліцилової, яка підвищує ульцерогенну дію препарату.

Поява на ринку сучасних допоміжних речовин дозволяє запропонувати метод прямого пресування для вдосконалення технології таблеток та зменшення місцевоподразнюючої дії кислоти ацетилсаліцилової на слизову оболонку шлунку.

Побічна дія кислоти ацетилсаліцилової проявляється при довготривалому її вживанні як антиагрегантного засобу. Тому з метою усунення ульцерогенної дії препарату рекомендують застосовувати кишково-розчинні таблетки, при створенні яких використовують плівкоутвоюючі полімери, що наносяться із середовища органічного розчинника. Використання нових високомолекулярних сполук дає можливість створювати кишково-розчинні таблетки без використання органічних розчинників (J. W. McGinity, L. A. Felton, 2008).

Для зменшення подразнюючого впливу кислоти ацетилсаліцилової на слизову оболонку шлунку та підвищення ефективності лікування ішемічної хвороби серця доцільно поєднати її з тіотриазоліном, який має виражені антиоксидантну, мембраностабілізуючу, протиішемічну, антиаритмічну, імуномодулюючу, протизапальну і регенеруючу активності. Гепатозахисна дія тіотриазоліну буде попереджувати гепатотоксичний вплив кислоти ацетилсаліцилової. Крім того, при ішемічній хворобі серця дуже важливим буде нормалізуючий вплив тіотриазоліну на обмінні процеси в міокарді (И. А. Мазур и соавт., 2005).

Зв'язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Дисертаційна робота виконана згідно з планом науково-дослідних робіт кафедри фармацевтичних дисциплін Тернопільського державного медичного університету ім. І. Я. Горбачевського: «Пошук, створення, стандартизація лікарських препаратів і біологічно-активних добавок різних фармакотерапевтичних груп» (номер державної реєстрації 0103U001555, інв. № 0207U006413) і планом проблемної комісії «Фармація» МОЗ та АМН України.

Мета і завдання дослідження. Мета роботи: розробити оптимальний склад і технологію таблеток кислоти ацетилсаліцилової по 0,5 г методом прямого пресування, кишково-розчинних таблеток кислоти ацетилсаліцилової по 0,1 г методом прямого пресування, комбінованого лікарського засобу в формі таблеток на основі кислоти ацетилсаліцилової з тіотризоліном.

Для досягнення поставленої мети необхідно вирішити наступні завдання:

- провести маркетинговий аналіз лікарських препаратів кислоти ацетилсаліцилової на фармацевтичному ринку України;

- розробити оптимальний склад та технологію таблеток кислоти ацетилсаліцилової по 0,5 г методом прямого пресування;

- отримати кишково-розчинні таблетки кислоти ацетилсаліцилової по 0,1 г шляхом введення ентеросолюбільних речовин в масу для таблетування;

- запропонувати склад і технологію таблеток кислоти ацетилсаліцилової в поєднанні з тіотриазоліном, покритих кишково-розчинною оболонкою;

- опрацювати методи ідентифікації та кількісного визначення діючих речовин у таблетках;

- дослідити стабільність та встановити терміни придатності досліджуваних таблеток;

- вивчити доступність та визначити біофармацевтичні показники таблеток;

- скласти проекти АНД на розроблені таблетки;

- підготувати проекти НТД на таблетки кислоти ацетилсаліцилової з тіотриазоліном, кишково-розчинні таблетки кислоти ацетилсаліцилової і таблетки кислоти ацетилсаліцилової, отримані методом прямого пресування та обґрунтувати шляхи їх впровадження у практику.

Об'єкти дослідження: субстанції кислоти ацетилсаліцилової та тіотриазоліну, допоміжні речовини, маси для таблетування, таблетки, лабораторні тварини.

Предметом дослідження стала розробка складу, технології та дослідження таблеток кислоти ацетилсаліцилової по 0,5 г, отриманих методом прямого пресування, кишково-розчинних таблеток кислоти ацетилсаліцилової по 0,1 г, створених методом прямого пресування і таблеток кислоти ацетилсаліцилової з тіотриазоліном, покритих кишково-розчинною оболонкою.

Методи дослідження. При вирішенні поставлених у роботі завдань використовували методи визначення фiзико-хiмiчних та фармако-технологiчних властивостей лiкарських речовин і таблетних мас; технологiчнi методи отримання таблеток; методи дослідження показників якості таблеток згідно вимог Державної Фармакопеї України; методики ідентифікації та кiлькiсного аналізу кислоти ацетилсаліцилової та тіотриазоліну в таблетках; методики вивчення стабiльностi таблеток, що вміщують кислоту ацетилсаліцилову і тіотриазолін; методики бiофармацевтичних дослiджень; математико-статистичнi методи обробки результатiв експерименту (плани дисперсiйного та регресiйного аналiзу, статистичнi методи обробки експерименту).

Наукова новизна одержаних результатів. Вперше науково обґрунтовано доцільність створення комбінованого лікарського засобу на основі поєднання кислоти ацетилсаліцилової та тіотриазоліну. Розроблено таблетки кислоти ацетилсаліцилової в поєднанні з тіотриазоліном, покриті кишково-розчинною оболонкою.

Вперше шляхом математичної обробки результатів експерименту методом прямого пресування створено кишково-розчинні таблетки кислоти ацетилсаліцилової по 0,1 г при введенні ацетосукцинат гідроксипропілметилцелюлози в таблетну масу.

Методами математичного планування експерименту науково обґрунтовано і розроблено новий склад і технологію таблеток кислоти ацетилсаліцилової по 0,5 г, використовуючи метод прямого пресування.

За допомогою планів дисперсійного і регресійного аналізу встановлено взаємозв'язок між фізичними, технологічними характеристиками діючих, допоміжних речовин та властивостями отриманих таблеток.

За результатами досліджень отримано патенти на винахід № 85800 «Спосіб виготовлення таблеток кислоти ацетилсаліцилової» та на корисну модель № 30755 «Спосіб виготовлення таблеток кислоти ацетилсаліцилової». Подано заявку на отримання патенту на винахід України «Комбіновний антиагрегантний і антиоксидантний лікарський засіб» і заявку на отримання патенту на винахід Російської Федерації «Комбинированное антиагрегантное и антиоксидантное лекарственное средство», за якою завершена формальна експертиза.

Практичне значення одержаних результатів. Методом прямого пресування запропоновано отримувати таблетки кислоти ацетилсаліцилової по 0,5 г, а також кишково-розчинні таблетки по 0,1 г. Обґрунтовано склад і технологію таблеток кислоти ацетилсаліцилової у поєднанні з тіотриазоліном, покритих кишково-розчинною оболонкою.

Розроблено проекти технологічних регламентів і методів контролю якості на отримані таблетки. Технологія та методики аналізу таблеток апробовані в промислових умовах на підприємстві АТ «Галичфарм» корпорації «Артеріум» (акти апробації проектів технологічних промислових регламентів на таблетки кислоти ацетилсаліцилової по 0,5 г від 18.12.2009, кишково-розчинні таблетки кислоти ацетилсаліцилової по 0,1 г від 25.12.2009, таблетки кислоти ацетилсаліцилової у поєднанні з тіотриазоліном від 12.01.2010, акт апробації методик контролю якості на таблетки кислоти ацетилсаліцилової у поєднанні з тіотриазоліном від 14.01.2010).

Особистий внесок здобувача. Автором здійснено пошук та аналіз даних літератури щодо використання лікарських засобів на основі кислоти ацетилсаліцилової, а також щодо виробництва таблетованих препаратів. Проведено фармако-технологічні та фізико-хімічні дослідження властивостей кислоти ацетилсаліцилової та тіотриазоліну, їх сумішей з допоміжними речовинами, а також досліджено основні фармако-технологічні показники розроблених таблеток.

Опрацьовано оптимальні склади та технологію таблеток кислоти ацетилсаліцилової по 0,5 г, кишково-розчинних таблеток кислоти ацетилсаліцилової по 0,1 г, а також таблеток кислоти ацетилсаліцилової у поєднанні з тіотриазоліном з кишково-розчинною оболонкою. Запропоновано проекти технологічних регламентів і методів контролю якості на досліджувані таблетки.

Розроблено методики аналізу таблеток на основі кислоти ацетилсаліцилової, вивчено їх стабільність. Проведено апробацію технології та методик аналізу отриманих таблеток в умовах промислового виробництва.

Для автоматизації розрахунків за планами дисперсійного та регресійного аналізу розроблено комп'ютерну програму.

Персональний внесок у всіх опублікованих зі співавторами працях (Грошовий Т. А., Вронська Л. В., Кучеренко Л. І., Гуреєва С. М., Белей Н. М., Васенда М. М., Демчук М. Б., Чубка М. Б., Паращак Н. О., Марків Н. В., Мельник О. А., Шалата В. Я.) вказується за текстом дисертації, а також в авторефераті в списку фахових публікацій (№ 1-9).

Апробація результатів дисертації. Основні положення дисертаційної роботи викладені та обговорені на VІ Національному з'їзді фармацевтів України «Досягнення та перспективи розвитку фармацевтичної галузі України» (Харків, 2005), Міжнародній науково-практичній конференції «Науково-технічний прогрес і оптимізація технологічних процесів створення лікарських препаратів» (Тернопіль, 2006), науково-практичній конференції «Економічна освіта та наука: досвід та перспективи» (Харків, 2007), ХІІ Міжнародному медичному конгресі студентів і молодих вчених (Тернопіль, 2008), І науково-практичній конференції з міжнародною участю «Сучасні досягнення фармацевтичної технології» (Харків, 2008), конференції «Здобутки клінічної і експериментальної медицини» (Тернопіль, 2008), науково-практичній конференції «Безпека фармакотерапії в Україні» (Тернопіль, 2008), науково-практичній конференції з міжнародною участю «Фармацевтична технологія. Історія розвитку та погляд в майбутнє» (Харків, 2008), ХІІІ Міжнародному медичному конгресі студентів та молодих вчених (Тернопіль, 2009), 3-й науково-практичній конференції «Науково-технічний прогрес і оптимізація технологічних процесів створення лікарських препаратів» (Тернопіль, 2009).

Публікації. За матеріалами дисертації отримано 2 патенти України, опубліковано 17 робіт, у тому числі 6 статтей у наукових фахових виданнях, 1 статтю в інших виданнях і 10 тез доповідей.

Структура і обсяг дисертації. Дисертаційна робота викладена на 231 сторінці друкованого тексту, основний зміст роботи - на 153 сторінках. Дисертація складається зі вступу, огляду літератури, об'єктів і методів дослідження, 4-х розділів власних досліджень, загальних висновків, списку використаної літератури, що включає 181 джерело, з яких 56 іноземних авторів, та 18 додатків. Дисертація ілюстрована 82 рисунками, 25 таблицями.

2. Основний зміст роботи

У вступі наведена актуальність теми, формулюються мета та основні завдання досліджень, відзначається наукова новизна та практична цінність отриманих результатів.

У розділі 1 «Сучасний стан виробництва таблеток, що вміщують кислоту ацетилсаліцилову, та препаратів на основі тіотриазоліну» розглянуто фармакологічні аспекти застосування лікарських засобів на основі кислоти ацетилсаліцилової. Наведено механізми протизапального, анальгезуючого, жарознижуючого та антиагрегантного ефектів.

На фармацевтичному ринку України серед препаратів кислоти ацетилсаліцилової переважають лікарські засоби імпортного виробництва (64 %). Найбільшу частку (28 %) пропонують виробники Німеччини. Усі препарати кислоти ацетилсаліцилової випускають у формі таблеток, хоча для зменшення побічних проявів 23 % їх покривають кишково-розчинною оболонкою, а 8 % - створюють у формі шипучих таблеток. Кількості пропозицій лікарських засобів залежать від дози діючої речовини, причому найбільша частка препаратів, що вміщують 0,5 г і 0,1 г кислоти ацетилсаліцилової в одній таблетці.

Охарактеризовано антиоксидантні, мембраностабілізуючі властивості тіотриазоліну, що проявляє протиішемічну, антиаритмічну, імуномодулюючу, протизапальну і регенеруючу дії, а також одержані позитивні результати його комбінування з іншими активними речовинами у складі одного лікарського препарату.

Описані методи отримання таблеток і допоміжні речовини у їх виробництві.

У розділі 2 «Об'єкти і методи дослідження» наведено фізико-хімічні характеристики кислоти ацетилсаліцилової та тіотриазоліну. При мікроскопічному огляді встановили, що порошок тіотриазоліну складається з часток розміром від 37,8 мкм до 295,5 мкм неправильної форми, а кислота ацетилсаліцилова представлена частинками овальної форми з рівними краями, 96,84 % яких складають фракції діаметром 125ч250 мкм.

При вивченні технологічних властивостей порошку кислоти ацетилсаліцилової визначили насипний об'єм (9 мл), кут насипу (22 °) і плинність (6,2 г/с). З порошку кислоти ацетилсаліцилової виготовили плоскоциліндричні таблетки діаметром 12 мм. Процес пресування ускладнювався налипанням маси до пуансонів прес-інструменту. Отримані таблетки були блискучі з цілими краями, але мали вищерблення. Однорідність маси таблеток становила ± 2,48 %, стійкість до роздавлювання - 60,9 Н, стираність - 0,64 %, а час розпадання - 85 хв. Це свідчить про можливість отримання таблеток методом прямого пресування.

Наведено дані про допоміжні речовини і методики дослідження. Обґрунтовано методи експерименту з використанням математичного планування. Описана методологія проведення фармако-технологічних досліджень таблеток.

Розділ 3 «Оптимізація складу і технології таблеток кислоти ацетилсаліцилової по 0,5 г» присвячено вивченню впливу допоміжних речовин та їх кількостей на насипний об'єм, кут насипу таблетної маси, плинність, пресування, зовнішній вигляд таблеток, однорідність маси, стійкість до роздавлювання, стираність, розпадання і кількість вільної кислоти саліцилової (яка є продуктом розкладу діючої речовини) при розробці таблеток кислоти ацетилсаліцилової по 0,5 г методом прямого пресування.

В експеримент включили 23 допоміжні речовини, які умовно розділили на 5 груп відповідно до призначення. До групи наповнювачів віднесли натрію кроскармелозу та цукри (лактоза, Ludipress, таблетоза 80, сорбіт). Другу групу складали розпушувачі (Kollidon CL, Kollidon 17 PF, Polyplasdon XL-10 і модифіковані крохмалі марок Р 0100, Р 3500). До групи сухих зв'язуючих речовин включили різні зразки целюлози: МКЦ 101, МКЦ 102, Arbocel P 290, Arbocel A 300, Prosolv SMCC 90. Також досліджували ковзні (тальк, аеросил, крохмалі картопляний та кукурудзяний) і змащувальні речовини (кальцію стеарат, магнію стеарат, кислоту стеаринову, ПЕГ 4000).

За допомогою 5*5 гіпер-греко-латинського квадрату третього порядку встановлено, що найсуттєвіший вплив на насипний об'єм має сорбіт і ПЕГ 4000, на кут насипу - аеросил і таблетоза 80. Крохмаль картопляний, модифікований крохмаль Р 3500, Kollidon CL і модифікований крохмаль Р 0100 мають переваги за впливом на плинність таблетної маси перед іншими вивченими речовинами.

Найкраще пресувалися таблетки кислоти ацетилсаліцилової, що вміщували магнію стеарат, модифікований крохмаль Р 0100, крохмаль кукурудзяний і сорбіт. Значно покращує зовнішній вигляд таблеток додавання Ludipress, сорбіту, тальку, МКЦ 102, Arbocel P 290. Найкращий результат однорідності маси таблеток кислоти ацетилсаліцилової отримали при використанні натрію кроскармелози.

Найбільший вплив на стійкість таблеток кислоти ацетилсаліцилової до роздавлювання проявляли розпушуючі речовини. При цьому найкращий результат (121 Н) отримали при використанні Kollidon 17 PF.

Домінуючий вплив на стираність проявляє Kollidon 17 PF, кислота стеаринова, Ludipress, МКЦ 101 і крохмаль картопляний.

Експериментальні дослідження показали, що найшвидше розпадаються таблетки, що містять у складі Kollidon CL, Polyplasdon XL-10, модифіковані крохмалі Р 3500 або Р 0100. До прискорення часу розпадання таблеток кислоти ацетилсаліцилової приводило додавання аеросилу, МКЦ 102 і натрію кроскармелози.

Найменшу кількість вільної кислоти саліцилової в таблетках кислоти ацетилсаліцилової спостерігали при використанні модифікованого крохмалю Р 3500, ПЕГ 4000, Prosolv SMCC 90, Ludipress і крохмалю кукурудзяного.

Використовуючи функцію бажаності, вибрали кращі допоміжні речовини: таблетозу 80, Ludipress, натрію кроскармелозу, модифіковані крохмалі Р 0100 і Р 3500, Prosolv SMCC 90, МКЦ 102, крохмаль картопляний та кислоту стеаринову.

За допомогою методу випадкового балансу вивчили вплив кількостей таблетози 80 (х1), Ludipress (х2), натрію кроскармелози (х3), модифікованого крохмалю Р 0100 (х4), модифікованого крохмалю Р 3500 (х5), Prosolv SMCC 90 (х6) і МКЦ 102 (х7) на основні фармако-технологічні властивості таблеток кислоти ацетилсаліцилової.

Вплив кількісних факторів на насипний об'єм порошкових мас з кислотою ацетилсаліциловою показано. Найбільше значення медіани спостерігали для фактору х1, а її розміщення вказує на зростання насипного об'єму таблетної маси при збільшенні вмісту таблетози 80.

Встановлено, що збільшення кількості натрій кроскармелози в складі таблеток веде до покращення зовнішнього вигляду, зниження стираності, скорочення часу розпадання.

Із збільшенням маси Ludipress зменшувалось відхилення від середньої маси таблеток і підвищувалась стійкість до роздавлювання.

Зростання вмісту модифікованого крохмалю типу Р 3500 в складі таблеток кислоти ацетилсаліцилової покращувало їх зовнішній вигляд, а зменшення кількості модифікованого крохмалю типу Р 0100 приводило до повільнішого утворення вільної кислоти саліцилової.

Від кількостей МКЦ 102 і Prosolv SMCC 90 прямо пропорційно залежала стійкість таблеток до роздавлювання, але збільшення вмісту Prosolv SMCC 90 приводило до погіршення однорідності маси.

Для детального вивчення взаємного впливу кількостей допоміжних речовин та оптимізації складу таблеток кислоти ацетилсаліцилової вивчили вплив кількості МКЦ 102 (х1) в інтервалі від 0,1365 г до 0,1634 г, кількості аеросилу (х2) від 0,00132 г до 0,00468 г і кількості натрію кроскармелози (х3) від 0,0016 г до 0,01841 г на властивості таблеток. За допомогою симетричного композиційного ротатабельного уніформ-плану другого порядку встановили взаємозв'язок між кількісними факторами та основними показниками таблеток кислоти ацетилсаліцилової.

Зміни зовнішнього вигляду таблеток в залежності від вивчених факторів відобразили адекватним рівнянням другого порядку:

у1 = 4,98 + 0,12x1 - 0,12x2 - 0,03x12 - 0,03x22 - 0,20x32

В цьому та нижче наведених рівняннях наведено статистично значущі коефіцієнти. При збільшенні МКЦ 102 покращується зовнішній вигляд, а додавання більшої кількості аеросилу спричиняє мармуровість поверхні та втрату блиску. Вплив досліджуваних факторів на стійкість таблеток кислоти ацетилсаліцилової до роздавлювання відобразили рівнянням регресії:

у2 = 77,64 + 2,85x1 + 6,50x2 + 2,87x12 - 3,67x32

Найбільший вплив на цей показник має вміст аеросилу. Вдвічі менший вплив на стійкість таблеток до роздавлювання спостерігається при додаванні кількостей МКЦ 102. Збільшення вмісту вивчених речовин приводить до зростання міцності таблеток кислоти ацетилсаліцилової.

Взаємозв'язок показників стираності таблеток та кількостей допоміжних речовин виразили наступним рівнянням регресії:

у3 = 0,59 - 0,05x1 - 0,04x3 - 0,11x12 - 0,07x22 - 0,11x32

Вплив кількостей МКЦ 102 та натрію кроскармелози на цей показник таблеток майже однакові. При додаванні у таблетну масу більших кількостей допоміжних речовин зменшувалась стираність готової лікарської форми.

Процес розпадання таблеток кислоти ацетилсаліцилової описує рівняння регресії:

у4 = 29,99 - 5,01x3 + 1,50x1x2 + 1,00x1x3 - 1,78x12 - 1,25x22 + 1,05x32

Досліджуваний показник суттєво знижується при збільшенні кількості натрію кроскармелози. Значно менше залежить час розпадання таблеток від взаємного впливу маси МКЦ 102 з іншими факторами.

Оскільки умові bii > 0 і bi - ? bij > 2 bii відповідає 15 мг натрію кроскармелози, на основі перетворених моделей побудували лінії рівного виходу в системі координат зміни кількостей МКЦ 102 і аеросилу (

На основі розміщення ліній рівного виходу отримали теоретично обґрунтований склад таблеток кислоти ацетилсаліцилової, виготовлених методом прямого пресування, і підтвердили його в умовах таблетно-фасувального цеху АТ «Галичфарм» корпорації «Артеріум»:

Кислоти ацетилсаліцилової	0,50000 г
Мікрокристалічної целюлози марки 102	0,19375 г
Натрію кроскармелози	0,01500 г
Тальку	0,02250 г
Аеросилу	0,00375 г
Кислоти лимонної	0,00750 г
Кальцію стеарату	0,00750 г.

Визначили залежності стираності, стійкості до роздавлювання, часу розпадання таблеток кислоти ацетилсаліцилової по 0,5 г від тиску пресування. Розробили технологічну та апаратурну схеми виробництва запропонованих таблеток. Спосіб виготовлення таблеток кислоти ацетилсаліцилової по 0,5 г захищено патентом на корисну модель № 30755 від 11.03.2008 р.

У розділі 4 «Розробка складу і технології кишково-розчинних таблеток кислоти ацетилсаліцилової методом прямого пресування» представлено експериментальні результати досліджень щодо раціонального вибору допоміжних речовин і отримання кишково-розчинних таблеток кислоти ацетилсаліцилової по 0,1 г методом прямого пресування.

З метою виготовлення таблеток кислоти ацетилсаліцилової по 0,1 г до таблетної маси вводили ацетосукцинат гідроксилметилцелюлози (Shin-Etsu AQOAT, фірми Shin-Etsu Chemical Co, Japan), який розроблений для створення кишково-розчинного водного покриття і водного пролонгованого покриття.

Для отримання кишково-розчинних таблеток були використані допоміжні речовини, які умовно розділили на 5 груп. До групи речовин з ентеросолюбільними властивостями віднесли три водорозчинні марки Shin-Etsu (AS-MF, AS-LF, AS-HF). Також досліджували ковзні (тальк, аеросил, крохмаль картопляний), змащувальні (кальцію стеарат, магнію стеарат, кислота стеаринова) і сухі зв'язуючі речовини (МКЦ 101, МКЦ 102, МКЦ НД 90, МКЦ 15, Ludіpress, Arbocel P 290, Arbocel P 300, Prosolv SMCC 90, лактоза). У групі розпушуючих речовин вивчали модифіковані крохмалі типів Р 0100, Р 3500, Р 5000, Р 1000, натрію кроскармелозу, Polyplasdon XL-10, Kollidon 90, Kollidon CL, Kollidon 17 PF.

При складанні рецептури кишково-розчинних таблеток кислоти ацетилсаліцилової в якості плану експерименту використали п'ятифакторний план на основі латинського кубу другого порядку. Однорідність маси, стійкість до роздавлювання та стираність таблеток кислоти ацетилсаліцилової покращували МКЦ 102, Polyplasdon XL-10, натрію кроскармелоза, тальк, аеросил і кислота стеаринова. Стійкість готової лікарської форми у штучному шлунковому соці протягом 2 годин забезпечували Shin-Etsu AS-LF і AS-МF, а найкращі результати розпадання у лужному середовищі досягалися при введенні у таблетну масу модифікованих крохмалів Р 0100, Р 3500 або Р 5000.

За допомогою функції бажаності відібрали ацетосукцинат гідроксипропілметилцелюлози марки AS-MF, тальк, аеросил, МКЦ 102, Polyplasdon XL-10, Kollidon 17 PF, натрію кроскармелозу і кислоту стеаринову, що забезпечували фармако-технологічні властивості кишково-розчинних таблеток кислоти ацетилсаліцилової по 0,1 г відповідно фармакопейних вимог.

Кількості Shin-Etsu AS-MF (х1), тальку (х2), аеросилу (х3), МКЦ 102 (х4), Polyplasdon XL-10 (х5) і натрію кроскармелози (х6) вивчали методом випадкового балансу. Визначили зміни плинності таблетної маси від кількостей МКЦ 102 і натрію кроскармелози. Встановили, що суттєвий вплив на стійкість таблеток до роздавлювання проявляли досліджувані маси тальку і натрію кроскармелози. При введенні 0,0014 г тальку відмітили найменші показники однорідності маси досліджуваних таблеток. Зменшення вмісту тальку та натрію кроскармелози приводило до суттєвого зниження стираності таблеток кислоти ацетилсаліцилової, а додавання більшої кількості аеросилу негативно впливало на цей показник. Продовження часу розпадання забезпечувало збільшення маси Shin-Etsu AS-MF, а додавання більшої кількості натрію кроскармелози прискорювало розпадання кишково-розчинних таблеток кислоти ацетилсаліцилової по 0,1 г (

Для вивчення взаємного впливу кращих допоміжних речовин та розробки оптимального складу таблеток досліджували х1 - кількість ацетосукцинат гідроксипропілметилцелюлози марки AS-MF (в інтервалі від 0,012 г до 0,016 г), х2 - кількість МКЦ 102 (від 0,011 г до 0,015 г), х3 - кількість натрію кроскармелози (від 0,002 г до 0,006 г) та х4 - кількість тальку (від 0,0014 г до 0,0042 г). Результати визначення насипного об'єму досліджуваних таблетних мас, стійкості таблеток до роздавлювання, їх зовнішнього вигляду, однорідності маси, стираності, розпадання у фосфатному буферному розчині 6,8 після перебування 120 хв у 0,1 М розчині кислоти хлористоводневої аналізували за допомогою рівнянь регресії.

Збільшення кількості ацетосукцинат гідроксипропілметилцелюлози марки AS-MF приводило до суттєвого підвищення стираності таблеток.

Залежність стійкості таблеток кислоти ацетилсаліцилової до роздавлювання від кількостей вивчених допоміжних речовин описали рівнянням регресії:

y1 = 54,00 + 6,50x2 - 4,25x1x3 + 3,63x2x3 + 8,50x2x4 - 2,84x32 - 3,96x42

Суттєвий вплив на цей показник проявляла МКЦ 102, із збільшенням кількості якої в таблетках підвищується їх стійкість до роздавлювання.

Взаємозв'язок часу розпадання кишково-розчинних таблеток кислоти ацетилсаліцилової із вивченими факторами виразили рівнянням регресії:

y2 = 16,25 + 6,33x1 - 11,75x3 - 6,38x1x3 + 5,00x2x3 + 6,25x3x4 + 3,32x32

Збільшення кількості натрію кроскармелози прискорювало розпадання таблеток у фосфатному буферному розчині 6,8, а додавання більшої кількості ацетосукцинат гідроксипропілметилцелюлози марки AS-MF приводило до продовження часу розпадання.

Після перевірки співвідношення допоміжних речовин в заводських умовах запропонували оптимальний склад кишково-розчинних таблеток:

Кислоти ацетилсаліцилової	0,1000 г
Мікрокристалічної целюлози марки 102	0,0161 г
Ацетосукцинату гідроксипропілметилцелюлози марки AS-MF	0,0150 г
Натрію кроскармелози	0,0040 г
Тальку	0,0021 г
Кислоти лимонної	0,0014 г
Кислоти стеаринової	0,0014 г.

Встановили, що при високих тисках пресування знижується стираність, зростає стійкість кишково-розчинних таблеток кислоти ацетилсаліцилової по 0,1 г до роздавлювання, збільшується час розпадання.

На основі проведених досліджень розробили технологічну і апаратурну схеми одержання кишково-розчинних таблеток кислоти ацетилсаліцилової по 0,1 г. На запропонований склад та спосіб виготовлення таблеток кислоти ацетилсаліцилової отримано патент на винахід № 85800 від 25.02.2009 р.

У розділі 5 «Розробка складу і технології таблеток кислоти ацетилсаліцилової в комбінації з тіотриазоліном» наведено результати експериментальних досліджень з вибору допоміжних речовин та технології таблеток кислоти ацетилсаліцилової з тіотриазоліном.

Запропонована комбінація кислоти ацетилсаліцилової з тіотриазоліном проявляє виражені антиоксидантні, антиагрегантні, фібринолітичні та ангіопротекторні властивості. Дослідження, проведені на кафедрі фармакології Дніпропетровської державної медичної академії під керівництвом проф. Мамчура В. Й., показали, що комбіноване застосування тіотриазоліну (2,5 мг/кг) з кислотою ацетилсаліциловою (10 мг/кг) приводить до більш вираженого зменшення показників агрегації тромбоцитів у щурів. Біологічним методом було встановлено, що при одночасному прийомі кислоти ацетилсаліцилової в дозі 0,1 г і 0,025 г тіотриазоліну покращуються реологічні властивості крові, а також зменшується подразнююча дія кислоти ацетилсаліцилової на слизову оболонку шлунку.

При розробці складу таблеток-ядер кислоти ацетилсаліцилової з тіотриазоліном за допомогою п'ятифакторного плану на основі латинського кубу другого порядку вивчили вплив 27 допоміжних речовин на фармако-технологічні властивості таблеток.

Найвищі значення насипного об'єму визначили при додаванні кислоти стеаринової, ПВП, аеросилу, МКЦ 132, Prosolv SMCC 90 та сорбіту. Встановили, що плинність таблетної маси підвищується при введені крохмалю кукурудзяного, магнію стеарату, натрію кроскармелози, супертаб 30 СД. Ранжований ряд переваг для порошкоподібних допоміжних речовин на основі МКЦ за впливом на плинність таблетної маси

Крохмаль картопляний, кальцію стеарат, тальк, МКЦ 132 і фарматоза 11 забезпечували найкращу однорідність маси таблеток-ядер кислоти ацетилсаліцилової з тіотриазоліном. Найвищу стійкість до роздавлювання визначили у таблетках-ядрах, до складу яких вводили ПВП, кислоту стеаринову, аеросил, МКЦ 250, фарматозу 15. Зменшення стираності відмітили при використанні кислоти стеаринової, ПВП, крохмалю кукурудзяного, МКЦ 112 та супертаб 30 СД. Час розпадання таблеток-ядер зменшувався при додаванні натрію кроскармелози, кислоти стеаринової, тальку, МКЦ 500 і сорбіту.

На наступному етапі вивчили вплив кількостей допоміжних речовин: x1 - аеросилу (0,0005 г - 0,0025 г), x2 - натрію кроскармелози (0,002 г - 0,01 г), x3 - кислоти лимонної (0,0005 г - 0,0025 г), x4 - ПВП (0,002 г - 0,01 г) і x5 - супертаб 14 СД (0,02 г - 0,06 г). Взаємозв'язок між вивченими факторами та насипним об'ємом маси для таблетування описували рівнянням регресії:

у1 = 5,84 + 0,33x1 - 0,33x5

При збільшенні вмісту аеросилу та зменшенні кількості супертаб 14 СД в досліджуваному діапазоні насипний об'єм зростав.

Вплив кількостей допоміжних речовин на плинність таблетної маси на основі кислоти ацетилсаліцилової та тіотриазоліну відобразили рівнянням:

у2 = 36,76 + 4,29x1 + 0,39x3 + 0,73х4 - 1,70х5 - 0,57х1х2 - 1,26х1х3 - 0,74х1х4 + 1,32х2х4 + 0,62х2х5 + 1,63х3х4 + 0,58х3х5 - 1,41х4х5 + 0,99х32 - 0,76х42 - 0,68х52

На плинність таблетної маси найбільше впливала кількість доданого аеросилу. В 2,5 рази менше змінювався цей показник в залежності від вмісту супертаб 14 СД. Незначний вплив на результати плинності проявляли кількості ПВП та кислоти лимонної, при цьому відмічали суттєву взаємодію між цими факторами. Значне зростання досліджуваного показника відмічали в результаті взаємодії кількостей натрію кроскармелози і ПВП.

Одночасний вплив кількостей ПВП і супертаб 14 СД, а також співвідношення між масами аеросилу і кислоти лимонної суттєво зменшувало плинність таблетної маси.

Взаємозв'язок між вивченими факторами та стійкістю таблеток-ядер кислоти ацетилсаліцилової з тіотриазоліном до роздавлювання описується рівнянням регресії другого порядку:

у3 = 89,60 + 5,00x1 - 2,75x2 + 4,00х4 + 2,50х1х2 + 3,00х1х5 + 5,13х2х3 + 3,13х2х4 - 2,38х2х5 - 3,88х3х4 + 3,13х4х5 - 3,27х12 - 3,27х22 - 1,90х52

При збільшенні маси аеросилу в досліджуваному інтервалі відмітили підвищення стійкості таблеток-ядер до роздавлювання на 5 Н. Зміна цього показника залежала від введеної кількості ПВП і взаємодії її з іншими факторами. Зі збільшенням вмісту натрію кроскармелози знижувалась стійкість до роздавлювання.

Зміни часу розпадання таблеток-ядер в залежності від кількості досліджуваних допоміжних речовин описали рівнянням регресії:

у4 = 8,14 - 1,53х2 + 1,85х4

Швидше розпадалися таблетки-ядра кислоти ацетилсаліцилової з тіотриазоліном при введенні більшої кількості натрію кроскармелози, а зменшення кількості ПВП подовжувало час їх розпадання на 1,85 хв.

Після побудови ліній рівного виходу перевірили співвідношення допоміжних речовин в умовах таблетно-фасувального цеху АТ «Галичфарм» корпорації «Артеріум». На основі графіків залежностей стираності, стійкості до роздавлювання, часу розпадання таблеток-ядер кислоти ацетилсаліцилової з тіотриазоліном від величини тиску пресування запропонували використовувати тиск пресування в межах 60-90 кг c/см2.

Поєднання кислоти ацетилсаліцилової з тіотриазоліном вимагає не лише кишково-розчинної лікарської форми, а й захисту від вологи.

Сучасним вирішенням такого завдання є використання нового плівкоутворювача SeleCoat NAQ-01656 рожевого (Kollicoat ® MAE 100 P, сополімер метакрилової кислоти тип С, титану діоксид, тальк, кармоїзин), який не тільки забезпечує стійкість таблеток до кислого і водного середовища, а й прийнятний для промислового виробництва, оскільки наноситься з водної дисперсії.

Після покриття таблеток-ядер кислоти ацетилсаліцилової в комбінації з тіотриазоліном різними об'ємами 15 %-ї суспензії SeleСoat і дослідження їх впливу на однорідність, приріст маси, вологопоглинання, рівні набухання та вимивання, розпадання у фосфатному буферному розчині 6,8 після 120 хв стійкості в 0,1 М розчині кислоти хлористоводневої досліджуваних таблеток встановили, що для нанесення кишково-розчинної оболонки необхідно використати не менше 0,075 г полімеру в розрахунку на 1 таблетку-ядро.

Оскільки усі таблетки кислоти ацетилсаліцилової з тіотриазоліном, покриті 14-20 % суспензією SeleСoat, були стійкі у 0,1 М розчині кислоти хлористоводневої впродовж 120 хв, вивчили концентрацію від 12 % до 19,242 % (х1) і масу полімеру для покриття 300 г таблеток-ядер від 18 г до 32,48 г (х2) на основі симетричного композиційного ротатабельного уніформ-плану другого порядку за зовнішнім виглядом таблеток, однорідністю маси, стійкістю в 0,1 М розчині кислоти хлористоводневої впродовж 120 хвилин з подальшим розпаданням у фосфатному буферному розчині 6,8, вологопоглинанням, рівнями набухання та вимивання.

На основі комплексу проведених досліджень розробили склад таблеток кислоти ацетилсаліцилової у поєднанні з тіотриазоліном, покритих кишково-розчинною оболонкою (в грамах):

Кислоти ацетилсаліцилової	0,1000
Тіотриазоліну	0,0250
Мікрокристалічної целюлози марки 132	0,1040
Натрію кроскармелози	0,0085
Тальку	0,0050
Аеросилу	0,0025
Кислоти лимонної	0,0025
Кальцію стеарату	0,0025
Маса таблетки-ядра	0,2500
Води очищеної	0,5420
SeleCoat NAQ-01656 рожевого	0,1000
Пропіленгліколю	0,0100
Маса оболонки	0,1100
Маса таблетки, вкритої оболонкою	0,3600.

На основі рівнянь регресії побудували графічні залежності показників від досліджуваних факторів. Для вибору оптимальних умов покриття побудували графічні залежності показників від досліджуваних факторів. Це дозволило запропонувати використовувати 18,45 % суспензію SeleCoat з вмістом 30,0 г полімеру в розрахунку на 300 г таблеток-ядер.

Згідно проведених досліджень розробили технологічну і апаратурну схеми виготовлення кишково-розчинних таблеток кислоти ацетилсаліцилової з тіотриазоліном. Подано заявки для отримання патентів на винахід України та Російської Федерації, за матеріалами якої завершена формальна експертиза.

У розділі 6 «Дослідження таблеток на основі кислоти ацетилсаліцилової та в поєднанні з тіотриазоліном» наведено результати фізико-хімічного, фармако-технологічного, біофармацевтичного та біологічного вивчення отриманих таблеток кислоти ацетилсаліцилової та в поєднанні з тіотриазоліном.

Для ідентифікації кислоти ацетилсаліцилової у розроблених таблетках використали пряму спектрофотометрію в умовах виконання кількісного визначення, а також реакцію на саліцилати відповідно до вимог фармакопейної статті на таблетки кислоти ацетилсаліцилової.

Для кількісного визначення кислоти ацетилсаліцилової в таблетках кислоти ацетилсаліцилової по 0,5 г і 0,1 г запропонували пряму спектрофотометрію спиртових розчинів при довжині хвилі 275 нм.

Контроль кількості вільної кислоти саліцилової здійснювали спектрофотометричним методом на основі вимірювання оптичної густини комплексу кислоти саліцилової з йонами феруму (ІІІ) в середовищі хлористоводневої кислоти при довжині хвилі 530 нм.

При розробці методик ідентифікації та кількісного визначення таблеток, які містять кислоту ацетилсаліцилову і тіотриазолін, дослідили електронні спектри поглинання діючих речовин і кислоти саліцилової як специфічної домішки. Оскільки тіотриазолін не поглинає в ділянці 300 - 400 нм, а має плече в ділянці 225 - 235 нм, тому для ідентифікації і кількісного визначення кислоти ацетилсаліцилової у її таблетках з тіотриазоліном запропонували метод прямої спектрофотометрії спиртових вилучень з цих таблеток. Для ідентифікації кислоти ацетилсаліцилової в таблетках з тіотриазоліном також використовували якісну реакцію на саліцилати, які отримали після лужного гідролізу.

Для ідентифікації тіотриазоліну запропонували якісну реакцію на залишок морфоліну і високоефективну рідинну хроматографію.

Для кількісного визначення тіотриазоліну в таблетках кислоти ацетилсаліцилової з тіотриазоліном запропонували метод високоефективної рідинної хроматографії, який апробований в умовах аналітичної лабораторії дослідного центру АТ «Галичфарм» корпорації «Артеріум».

Таблетки на основі кислоти ацетилсаліцилової, закладені на зберігання при температурі (20 ± 2) °С, дали позитивні якісні реакції на діючі речовини впродовж 30 місяців їх зберігання. Кількісний вміст кислоти ацетилсаліцилової і тіотриазоліну коливався в межах похибки визначення. Результати досліджень зовнішнього вигляду, середньої маси, однорідності маси, стійкості до роздавлювання, стираності таблеток відповідали допустимим нормам. Тому запропонований термін придатності таблеток кислоти ацетилсаліцилової по 0,5 г, кишково-розчинних таблеток кислоти ацетилсаліцилової по 0,1 г та таблеток кислоти ацетилсаліцилової з тіотриазоліном, покритих кишково-розчинною оболонкою, становить не менше двох років при зберіганні за температури (20 ± 2) °С в щільно закупорених контейнерах в захищеному від світла місці.

При проведенні тесту «Розчинення» встановили, що з кишково-розчинних таблеток кислоти ацетилсаліцилової по 0,1 г впродовж 45 хв вивільнялося 82,65 % кислоти ацетилсаліцилової, а з таблеток кислоти ацетилсаліцилової з тіотриазоліном, покритих кишково-розчинною оболонкою - 79,74 %, що відповідає фармакопейним вимогам.

Оскільки після внутрішньо шлункового введення білим безпородним статевозрілим щурам-самцям подрібнених таблеток кислоти ацетилсаліцилової по 0,5 г і 0,1 г в дозі 5 г/кг маси тіла у 2 % розчині крохмалю картопляного загибелі та ознак інтоксикації у тварин не відзначили впродовж 14 діб, досліджувані таблетки віднесли до V класу токсичності (практично нетоксичні).

Загальні висновки

1. Теоретично обґрунтовано і експериментально доведено склад і технологію таблеток кислоти ацетилсаліцилової по 0,5 г методом прямого пресування, кишково-розчинних таблеток кислоти ацетилсаліцилової по 0,1 г і комбінованого лікарського засобу, що включає кислоту ацетилсаліцилову з тіотриазоліном.

2. За допомогою методів математичного планування експерименту встановлено вплив п'яти груп допоміжних речовин на плинність маси для таблетування, насипний об'єм, процес пресування таблеток, їх зовнішній вигляд, однорідність маси, стираність, стійкість до роздавлювання і розпадання.

3. Вперше запропоновано науково обґрунтований склад та спосіб отримання таблеток кислоти ацетилсаліцилової по 0,5 г методом прямого пресування. Оптимальний склад забезпечується при використанні допоміжних речовин в розрахунку на 1 таблетку: 0,19375 г мікрокристалічної целюлози марки 102, 0,0225 г тальку, 0,015 г натрію кроскармелози, 0,0075 г кислоти лимонної, 0,00375 г аеросилу, 0,0075 г кальцію стеарату.

4. Вперше запропоновано вводити ацетосукцинат гідрооксипропілметилцелюлози до складу таблетної маси з метою отримання кишково-розчинних таблеток методом прямого пресування. Використано 0,1 г кислоти ацетилсаліцилової, 0,0150 г Shin-Etsu АS-MF, 0,0161 г мікрокристалічної целюлози марки 102, 0,0040 г натрію кроскармелози, 0,0021 г тальку, 0,0014 г кислоти лимонної та 0,0014 г кислоти стеаринової для отримання кишково-розчинних таблеток з показниками, що відповідають вимогам Державної Фармакопеї України.

5. Розроблено склад і технологію таблеток кислоти ацетилсаліцилової (0,1 г) у поєднанні з тіотриазоліном (0,025 г), покритих кишково-розчинною оболонкою. З метою виготовлення 1 таблетки-ядра доцільно додавати 0,104 г мікрокристалічної целюлози марки 132, 0,0085 г натрію кроскармелози, 0,005 г тальку, 0,0025 г аеросилу, 0,0025 г кислоти лимонної та 0,0025 г кальцію стеарату. Запропоновано оптимальний склад полімерного покриття (30,0 г SeleCoat, 162,6 мл води очищеної та 3,0 г пропіленгліколю для покриття 300 г таблеток-ядер) і опрацьовано технологію нанесення кишково-розчинної оболонки в установці псевдозрідженого шару.

8. На підставі сучасних фармакопейних вимог та отриманих технологічних і фізико-хімічних характеристик експериментально розроблено методики ідентифікації та кількісного визначення кислоти ацетилсаліцилової, тіотриазоліну в таблетках, а також кількісного визначення кислоти саліцилової як індикатора стабільності розроблених лікарських форм. Технологія та методики аналізу запропонованих таблеток апробовані в промислових умовах на підприємстві АТ «Галичфарм» корпорації «Артеріум».

9. Досліджено фізико-хімічні, фармако-технологічні, біофармацевтичні та біологічні показники розроблених таблеток. Встановлений їх термін придатності 2 роки при температурі (20 ± 2) єС.

Список опублікованих праць за темою дисертації

1. Оптимізація технологічних процесів створення лікарських засобів за допомогою математичного планування експерименту / Т. А. Грошовий, Н. М. Белей, Л. І. Кучеренко, М. М. Васенда, Н. В. Марків, О. В. Тригубчак, Н. О. Паращак // Фармацевтичний часопис. ? 2007. ? № 1. ? С. 21-28. (Особистий внесок: літературний огляд використання математичного планування експерименту, аналіз та узагальнення даних, участь у підготовці статті).

2. Тригубчак О. В. Вивчення кількісних характеристик допоміжних речовин при отриманні таблеток кислоти ацетилсаліцилової / О. В. Тригубчак, Т. А. Грошовий // Фармацевтичний часопис. ? 2009. - № 1 (9). - С. 47-49. (Особистий внесок: проведення експерименту, дослідження кількостей допоміжних речовин при отриманні таблеток кислоти ацетилсаліцилової по 0,5 г методом прямого пресування, обробка результатів, оформлення статті).

3. Тригубчак О. В. Оптимізація складу і технології виготовлення таблеток кислоти ацетилсаліцилової / О. В. Тригубчак, Т. А. Грошовий // Фармацевтичний часопис. - 2009. - № 3 (11). - С. 46-49. (Особистий внесок: проведення експерименту, встановлення взаємного впливу кількостей допоміжних речовин при створенні таблеток кислоти ацетилсаліцилової по 0,5 г методом прямого пресування, статистична обробка результатів, оформлення статті).

4. Тригубчак О. В. Вивчення впливу допоміжних речовин на властивості кишково-розчинних таблеток кислоти ацетилсаліцилової, отриманих методом прямого пресування / О. В. Тригубчак, Т. А. Грошовий // Запорізький медичний журнал. - 2009. - том 11, № 4. - С. 121-124. (Особистий внесок: проведення експерименту, вивчення впливу 27 допоміжних речовин на основні фармако-технологічні показники кишково-розчинних таблеток кислоти ацетилсаліцилової по 0,1 г, отриманих методом прямого пресування, статистична обробка результатів, оформлення статті).

5. Сучасний стан створення, виробництва та дослідження таблетованих лікарських препаратів. / М. М. Васенда, Н. М. Белей, М. Б. Демчук, О. В. Тригубчак, М. Б. Чубка, С. М. Гуреєва, О. А. Мельник, В. Я. Шалата, Т. А. Грошовий // Фармацевтичний часопис. - 2009. - № 4 (9). - С. 77-80. (Особистий внесок: аналіз та узагальнення літературних даних про вплив фізичних, технологічних і механічних властивостей лікарських і допоміжних речовин при отриманні таблеток методом прямого пресування, участь у підготовці статті).

6. Тригубчак О. В. Дослідження кількостей допоміжних речовин для отримання кишково-розчинних таблеток кислоти ацетилсаліцилової методом прямого пресування / О. В. Тригубчак, Т. А. Грошовий // Запорізький медичний журнал. - 2010. - том 12, № 1. - С. 101-104. (Особистий внесок: проведення експерименту, вивчення впливу зміни кількостей допоміжних речовин на основні фармако-технологічні показники кишково-розчинних таблеток кислоти ацетилсаліцилової по 0,1 г, отриманих методом прямого пресування, оформлення статті).

7. Тригубчак О. В. Порівняльна технологічна оцінка нових допоміжних речовин при отриманні таблеток методом прямого пресування / О. В. Тригубчак, Т. А. Грошовий // Фармацевтична технологія. Історія розвитку та погляд в майбутнє: матер. наук.-практ. конф. з міжнар. участю. - Х. : Вид-во НФаУ, 2008. - С. 278-283. (Особистий внесок: проведення експерименту, дослідження впливу 23 допоміжних речовин на основні фармако-технологічні показники таблеток кислоти ацетилсаліцилової по 0,5 г, статистична обробка результатів, оформлення статті).

8. Пат. 30755 Україна, МПК7 А 61 К 9/20, А 61 К 31/60. Спосіб виготовлення таблеток кислоти ацетилсаліцилової / Тригубчак О. В., Шалата В. С., Вронська Л.В., Грошовий Т. А. - № u 2007 12543; заявл. 12.11.07; опубл. 11.03.08, Бюл. № 5. (Особистий внесок: здійснення патентного пошуку, проведення експериментальних досліджень і статистичної обробки результатів, розробка способу виготовлення і оптимального складу таблеток кислоти ацетилсаліцилової по 0,5 г, оформлення матеріалів).

9. Пат. 85800 Україна, МПК7 А 61 К 9/20, А 61 К 31/616, А 61 Р 29/00. Спосіб виготовлення таблеток кислоти ацетилсаліцилової / Тригубчак О. В., Грошовий Т. А. - № а 2008 01669 ; заявл. 08.02.08; опубл. 25.02.09, Бюл. № 4. (Особистий внесок: здійснення патентного пошуку, розробка способу виготовлення і оптимального складу таблеток кислоти ацетилсаліцилової по 0,1 г, встановлення залежності розчинності таблеток від тиску пресування, оформлення матеріалів).

10. Оптимізація експериментальних досліджень при створенні таблетованих лікарських препаратів / Т. А. Грошовий, Н. М. Белей, М. М. Васенда, О. В. Тригубчак [та ін.] // Досягнення та перспективи розвитку фармацевтичної галузі України: матеріали VI Національного з`їзду фармацевтів України, 28-30 вересня 2005 р., м. Харків. ? Х.: Вид-во НФаУ, 2005. ? С. 206-207.

11. Використання математичного планування експерименту при створенні лікарських засобів / Т. А. Грошовий, Н. М. Белей, Л. І. Кучеренко, М. М. Васенда, Н. В. Марків, О. В. Тригубчак, Н. О. Паращак // Науково-технічний прогрес і оптимізація технологічних процесів створення лікарських препаратів: матер. міжнар. наук.-практ. конф., 6-7 квіт. 2006 р., м. Тернопіль. - Тернопіль: Укрмедкнига, 2006. - С. 50.

12. Використання методів апріорного ранжування факторів при проведенні маркетингових досліджень / Т. А. Грошовий, М. Б. Павлюк, О. В. Тригубчак [та ін.] // Матеріали наук.-практ. конф. „Економічна освіта та наука: досвід та перспективи”, 22-23 листопада 2007 р., м. Харків. - Х.: Вид-во НФаУ, 2007. - С. 179-180.

13. Тригубчак О. Вивчення впливу нових допоміжних речовин на технологічні властивості таблеток / Оксана Тригубчак // Матеріали ХІІ Міжнародного медичного конгресу студентів та молодих вчених, 31 березня - 2 квітня 2008 р., м. Тернопіль. - Тернопіль: Укрмедкнига, 2008. - С. 227.

14. Доцільність створення комбінованих препаратів, що містять тіотриазолін / Т. А. Грошовий, І. А. Мазур, Л. І. Кучеренко, В. П. Марценюк, О. В.Тригубчак, М. Б. Павлюк, А. І. Денис // Здобутки клінічної і експериментальної медицини: матеріали конференції, 13 червня 2008 р., м. Тернопіль. ? Тернопіль: Укрмедкнига, 2008. ? С. 114-115.

15. Тригубчак О. В. Шляхи усунення побічної дії деяких лікарських засобів за рахунок технологічних прийомів / О. В. Тригубчак, Л. І. Кучеренко, М. Б. Павлюк [та ін.] // Безпечна фармакотерапія в Україні: матер. наук.-практ. конф., 29-30 жовтня 2008 р. - Тернопіль: Укрмедкнига, 2008. ? С. 34-35.

16. Досвід застосування мікрокристалічної целюлози при отриманні таблеток / О. В. Тригубчак, М. Б. Павлюк, М. Б. Чубка [та ін.] // Сучасні досягнення фармацевтичної технології: матеріали І наук.-практ. конф. з міжнар. участю, 20-21 листопада 2008 р., м. Харків. - Х.: Вид-во НФаУ, 2008. - С. 105-106.

17. Тригубчак О. Розробка складу і технології таблеток кислоти ацетилсаліцилової методом прямого пресування / Оксана Тригубчак // Матеріали ХІІІ Міжнародного медичного конгресу студентів та молодих вчених, 27-29 квітня 2009 р., м. Тернопіль. - Тернопіль: Укрмедкнига, 2009. - С. 227.

18. Дослідження різних зразків мікрокристалічної целюлози при отриманні таблеток методом прямого пресування / Л. І. Кучеренко, О. В. Тригубчак, М. Б. Демчук [та ін.] // Науково-технічний прогрес і оптимізація технологічних процесів створення лікарських препаратів: матер. 3-ї наук.-практ. конф., 1-2 жовтня 2009 р., м. Тернопіль. - Тернопіль: Укрмедкнига, 2009. - С. 59.

19. Дослідження антиагрегантної дії комбінованого застосування ацетилсаліцилової кислоти та вітчизняного оригінального антиоксидантного препарату тіотриазоліну / А. Е. Лєвих, О. В. Тригубчак, І. А. Мазур [та ін.] // Науково-технічний прогрес і оптимізація технологічних процесів створення лікарських препаратів: матер. 3-ї наук.-практ. конф., 1-2 жовтня 2009 р., м. Тернопіль. - Тернопіль: Укрмедкнига, 2009. - С. 123.

Анотація

Тригубчак О.В. Розробка складу і технології таблеток, що містять кислоту ацетилсаліцилову в поєднанні з тіотриазоліном. - Рукопис.

Дисертація на здобуття наукового ступеня кандидата фармацевтичних наук зі спеціальності 15.00.01 - «Технологія ліків та організація фармацевтичної справи». - Львівський національний медичний університет імені Данила Галицького, Міністерство охорони здоров'я України, Львів, 2010.

...