Плазмозамінні препарати поліфункціональної дії: розроблення технології, лабораторно-експериментальне та клінічне обґрунтування їх застосування у трансфузіології

Виявлені незначні коливання електролітного складу, які знаходились у межах нормальних величин, незважаючи на те, що хворі перенесли операційне втручання.

У більшості хворих дослідної групи (25 чоловік) нормалізувалися показники гемодинаміки та лабораторні показники, суб'єктивних скарг не було, скорочувався час перебування хворих у реанімаційному відділенні. У 5-ти хворих ще були незначні скарги на погане самопочуття, що пов'язано з тяжкістю перебігу основного захворювання.

Отже, препарат Ксилат - це ареактогенний інфузійний розчин, переливання якого добре переносилося хворими, не супроводжувалося розвитком посттрансфузійних реакцій та ускладнень. Побічного шкідливого впливу препарату не виявлено. Інфузії Ксилату сприяли корекції порушеного водно-електролітного балансу та проявляли дезінтоксикаційну дію.

Таким чином, в роботі представлено нові підходи до створення п'яти нових інфузійних препаратів на основі комбінацій донорського альбуміну, багатоатомних спиртів, залужнювальних засобів та комплексів електролітів, на підставі чого розроблено аналітично-нормативну та технологічну документацію на ці препарати. Наведено токсикологічну характеристику та фармакодинаміку, визначено показання та протипоказання, рекомендовані разові, добові та курсові терапевтичні дози для кожного з препаратів, що в сукупності з результатами клінічного вивчення ефективності та безпечності є обґрунтуванням для їх застосування в трансфузіології.

Висновки

У дисертаційній роботі представлено теоретичне узагальнення та нове вирішення науково-прикладної проблеми, що полягає в обґрунтуванні принципів створення нових поліфункціональних препаратів для малооб'ємної інфузійної терапії. Результати проведених токсикологічних, фармакологічних та клінічних досліджень розроблених препаратів стали основою для їхнього впровадження у виробництво та застосування у комплексному лікуванні хворих.

1. На основі теоретичних напрацювань та експериментальних досліджень запропоновано п'ять комплексних поліфункціональних лікарських засобів, до складу яких включено донорський альбумін, багатоатомні спирти (сорбітол або ксилітол), залужнювальні засоби (натрію лактат або натрію ацетат), електроліти у різних комбінаціях і концентраціях залежно від передбачуваної фармакологічної дії та характеру функціональних розладів гомеостазу у певних категорій хворих, для трансфузіологічного забезпечення яких призначено кожний із препаратів.

2. Розроблено склад, технологію отримання та методи контролю якості комплексних поліфункціональних лікарських засобів Лактопротеїн з сорбітолом, Реосорбілакт, Сорбілакт, Ксилат, Лактоксил, оригінальність яких підтверджено патентами України.

Лактопротеїн з сорбітолом - білково-сольовий розчин на основі донорського альбуміну (5%), сорбітолу (6%), натрію лактату (2,1%) та електролітів з вираженою гемодинамічною та дезінтоксикаційною дією для інтенсивної терапії при невідкладних станах.

Реосорбілакт - інфузійний препарат на основі ізотонічного (6%) розчину сорбітолу, натрію лактату (1,9%) та електролітів з дезінтоксикаційною, реологічною та залужнювальною дією.

Сорбілакт - засіб на основі гіпертонічного (20%) розчину сорбітолу, натрію лактату (1,9%) і електролітів, який має осмодіуретичну, протишокову, енергетичну дію та стимуляційний вплив на перистальтику кишечника.

Ксилат - препарат, що містить ксилітол в ізотонічній (5%) концентрації, натрію ацетат та електроліти, який показаний для інфузійної терапії хворих з цукровим діабетом та іншими порушеннями обміну глюкози.

Лактоксил - комплексний препарат на основі ксилітолу (7,5%) з відносно низькою концентрацією натрію лактату та електролітів, який пропонується для дезінтоксикаційної терапії та для парціального вуглеводного парентерального харчування хворих.

3. Теоретично обґрунтовано та експериментально підтверджено показники якості та методи контролю препаратів, які були покладені в основу розробленої аналітичної та технологічної документації на створені лікарські засоби.

4. Доведено фізико-хімічну, фармако-технологічну та мікробіологічну стабільність усіх створених препаратів протягом двох років їх зберігання при кімнатній температурі від 18 до 24 єС.

5. Експериментально визначено, що збільшення концентрації компонентів у дослідних зразках інфузійних розчинів і, як наслідок, збільшення їх осмолярності, впливає на показники середньої токсичної дози LD₅₀. Крім цього, ступінь токсичності розроблених інфузійних розчинів великою мірою залежить від швидкості і шляху введення та величини разової дози препарату. Вказані аспекти - важливі фактори для формулювання обмежень у дозах та швидкості введення при застосуванні гіперосмолярних препаратів у клінічній практиці.

6. На основі лабораторно-експериментальних досліджень встановлено, що розроблені препарати непірогенні, нетоксичні, не мають кумулятивної, алергізуючої та місцевоподразнювальної дії. Визначено наступні максимальні безпечні добові дози залежно від швидкості та кратності введення: Лактопротеїну з сорбітолом - 10,8-25,0 мл/кг маси тіла; Реосорбілакту - 11,0-33,0 мл/кг маси тіла; Сорбілакту - 3,0-10,0 мл/кг маси тіла; Ксилату - 15,0-30,0 мл/кг маси тіла; Лактоксилу - 10,0-20,0 мл/кг маси тіла.

7. В експерименті на моделях патологічних станів токсичного гепатиту, водного навантаження, метаболічного ацидозу у тварин доведено специфічну фармакологічну дію кожного з препаратів, на підставі чого розроблено та запропоновано показання та протипоказання для застосування, а також рекомендовано разові та добові терапевтичні дози для кожного з препаратів.

8. Клінічне застосування Реосорбілакту та Сорбілакту у комплексній інфузійно-трансфузійній терапії хворих онкологічного профілю у післяопераційному періоді показало їхню безпечність, високу клінічну ефективність, здатність забезпечувати корекцію функціональних розладів метаболізму та проявів ендогенної інтоксикації.

9. Доведена безпечність трансфузій білково-сольового препарату Лактопротеїну з сорбітолом та виявлена висока клінічна його ефективність у гематологічних хворих для запобігання та зменшення явищ інтоксикації під час програмного цитостатичного лікування. Встановлено оптимальний режим застосування препарату - внутрішньовенне введення 200 мл розчину щодня протягом 5-7 діб, починаючи з першого дня хіміотерапії, з повторенням курсу трансфузій через 1-2 тижні.

10. Застосування Лактопротеїну з сорбітолом при гострому панкреатиті показало, що препарат добре переноситься хворими, зменшує ступінь ендогенної інтоксикації, сприяє швидкому і достовірному зниженню концентрації продуктів перекисного окиснення ліпідів та молекул середньої маси (p0,05).

11. Клінічні дослідження Лактоксилу при проведенні інфузійної терапії хворих на хронічний токсичний гепатит виявили, що у дозах від 200 до 600 мл на добу препарат добре переноситься хворими, призводить до зменшення клінічних і лабораторних ознак печінкової недостатності і цитолізу. Оптимальною схемою застосування Лактоксилу визначено дозу 200 та 400 мл препарату на добу протягом 10-ти днів.

12. При застосуванні Ксилату у ранньому післяопераційному періоді у хворих на калькульозний холецистит після відкритих та лапароскопічних холецистектомій встановлено, що цей препарат - ареактогенний інфузійний розчин, яке добре переноситься хворими. Його інфузії не супроводжуються розвитком посттрансфузійних реакцій та ускладнень, сприяють корекції порушень водно-електролітного балансу та проявляють дезінтоксикаційну дію.

13. Результати експериментальних досліджень на моделях основних патологічних станів у тварин та, особливо, результати клінічних випробувань розроблених препаратів у хворих з поширеними розладами гомеостазу і метаболізму стали підставою патогенетичного обґрунтування їх диференційованого застосування у комплексній інфузійно-трансфузійній терапії хворих різного профілю з аналогічними порушеннями гемодинаміки, реології крові, водно-електролітного і кислотно-основного балансу, явищами ендогенної інтоксикації, порушеннями функції печінки і нирок, енергетичного голодування, які виникають при шокових станах, післяопераційній травмі, гнійно-септичних процесах, онкологічних та внутрішніх хворобах тощо.

14. За результатами досліджень уперше розроблено і стандартизовано технології серійного виробництва п'яти оригінальних лікарських засобів для парентерального введення. Чотири препарати - Лактопротеїн з сорбітолом, Сорбілакт, Реосорбілакт та Ксилат впроваджено у великомасштабне серійне виробництво та широку медичну практику в Україні. Препарат Лактоксил знаходиться на стадії ІІ фази клінічних досліджень.

Практичні рекомендації:

1. Білково-сольовий препарат Лактопротеїн з сорбітолом рекомендується як засіб дезінтоксикаційної, гемодинамічної, реологічної, залужнювальної, білковозамісної дії. Препарат доцільно застосовувати, як правило, для інтенсивної терапії при невідкладних станах, зокрема, при крововтратах, шоках різного походження, у хворих з гнійно-септичними процесами (по 200 мл на добу 1-3 рази на день залежно від стану хворого; тривалість курсу - до відновлення ОЦК, стабілізації пульсу і артеріального тиску).

2. Інфузійний безбілковий препарат Реосорбілакт, як засіб з вираженою дезінтоксикаційною та гемодинамічною дією, рекомендується застосовувати при хронічних токсичних гепатитах, у хворих із синдромом ендогенної інтоксикації, інфекційних захворюваннях, при проведенні планової неінтенсивної інфузійної терапії при багатьох захворюваннях в якості супровідної терапії (по 200-400 мл щоденно або через день в кількості від 5 до 10 вливань на курс лікування).

3. Гіперосмолярний препарат на основі гіпертонічного (20%) розчину сорбітолу Сорбілакт рекомендується як засіб з потужною осмодіуретичною, протишоковою, енергетичною дією та стимуляційним впливом на перистальтику кишечника. Препарат слід застосовувати по 200 мл на добу внутрішньовенно крапельно у комплексному лікуванні хворих неврологічного профілю та у післяопераційному періоді у хворих із зниженою або відсутньою моторно-евакуаційною функцією кишечника.

4. Ксилат - препарат для інфузійної терапії хворих з цукровим діабетом та іншими порушеннями обміну глюкози рекомендується застосовувати при кетоацидозах, а також в якості дезінтоксикаційного засобу при хронічних токсичних гепатитах, інфекційних захворюваннях (по 200-400 мл щоденно або через день в кількості від 5 до 10 вливань на курс лікування). При проведенні планової неінтенсивної інфузійної терапії препарат можна комбінувати з Реосорбілактом.

5. Комплексний інфузійний препарат Лактоксил рекомендується як дезінтоксикаційний засіб та для вуглеводного парціального парентерального харчування, що дозволяє його застосовувати у хворих в післяопераційному періоді, особливо після операційних втручань на органах шлунково-кишкового тракту.

Список опублікованих праць за темою дисертації

Клінічна ефективність сорбілакту у хворих після операції на шлунку та стравоході / М.П. Дзісів, В.Л. Новак, Б.Т. Білинський, І.В. Вовк, Р.П. Дзісь, М.В. Миндюк, Л.Г. Дорошенко, Б.О. Кондрацький, М.Й. Винарчик, Є.П. Карпович // Шпитальна хірургія. - 2000. - № 2. - С. 62-65. (Дисертант сформулював мету роботи, провів аналіз та узагальнення результатів).

Застосування нового поліфункціонального гемокоректора в післяопераційному лікуванні хворих / В.В. Орлик, В.Л. Новак, Б.О. Кондрацький, І.В. Янчак // Acta Medica Leopoliensia (AML). Львівський медичний часопис. - 2000. - Т. VI, № 2. - С. 5-8. (Сформулював ідею та план досліджень, брав участь у формулюванні висновків та редагуванні статті).

Вивчення клінічної ефективності комплексного інфузійного препарату Реосорбілакт в онкологічних оперованих хворих / М.П. Дзісів, В.Л. Новак, Р.П. Дзісь, Б.О. Кондрацький, І.В. Вовк, М.В. Миндюк, Л.Г. Дорошенко, Є.П. Карпович // Шпитальна хірургія. - 2001. - № 4.-С. 57-59. (Сформулював мету роботи, провів аналіз та узагальнення отриманих результатів).

Вплив внутрішньовенних інфузій нового інфузійного препарату сорбілакт на систему зсідання крові онкологічних хворих / В.Л. Новак, М.П. Дзісів, Б.О. Кондрацький, О.П. Новак, Р.П. Дзісь, Л.Г. Дорошенко, Є.П. Карпович, В.В. Івасик // Гематологія і переливання крові: міжвідомчий збірник. - 2002. - Вип. 31. - С. 257-260. (Сформулював мету роботи, провів аналіз та узагальнення отриманих результатів).

Фармако-токсикологічна характеристика комплексного інфузійного розчину Реосорбілакту / Б.О. Кондрацький, М.В. Миндюк, В.Л. Новак, М.Й. Винарчик, О.П. Волос, Л.Г. Дорошенко // Збірник наукових праць співроб. КМАПО ім. П.Л. Шупика. - 2003. - Вип. 12, кн. 1. - С. 852-858. (Сформулював задачу, організував та особисто брав участь у лабораторно-експериментальних дослідженнях, самостійно провів аналіз результатів та підготував статтю).

Новосад А.М. Інфузійна терапія із застосуванням сорбілакту і реосорбілакту в ранньому післяопераційному періоді при хірургічному втручанні на позапечінкових жовчних шляхах / А.М. Новосад, А.Б. Новосад, Б.О. Кондрацький // Вісник морської медицини. - 2003. - № 2 (21). - С. 246-249. (Сформулював мету роботи, провів аналіз та узагальнення отриманих результатів).

Вплив внутрішньовенних інфузій нового вітчизняного препарату реосорбілакту на активність амінотрансфераз крові онкологічних хворих / В.Л. Новак, Б.Т. Білинський, Р.П. Дзісь, Б.О. Кондрацький, О.П. Новак, М.П. Дзісів, І.В. Вовк, Л.Г. Дорошенко, Є.П. Карпович, В.В. Івасик // Буковинський медичний вісник. - 2003. - Т. 7, № 2. - С. 85-88. (Сформулював мету роботи, провів аналіз та узагальнення отриманих результатів).

Обгрунтування розробки білково-сольового препарату "Лактопротеїн з сорбітолом" / Б.О. Кондрацький, М.В. Миндюк, М.Й. Винарчик, Д.Л. Качмарик, Л.Г. Дорошенко, В.Л. Новак // Український журнал гематології та трансфузіології. - 2004. - № 2 (4). - С. 43-47. (Здійснив аналіз літератури, брав участь у розробці складу препарату, підготував статтю).

Вплив внутрішньовенних інфузій нового вітчизняного препарату реосорбілакт на гематологічні показники онкологічних хворих / В.Л. Новак, М.П. Дзісів, Б.О. Кондрацький, Б.Т. Білинський, О.П. Новак, Р.П. Дзісь, І.В. Вовк, Л.Г. Дорошенко, Є.П. Карпович // Галицький лікарський вісник. - 2004. - Т. 11, № 2. - С. 67-70. (Сформулював мету роботи, провів аналіз та узагальнення отриманих результатів).

Клінічна ефективність нового комплексного інфузійного препарату поліфункціональної дії Ксилату / Б.О. Кондрацький, О.М. Тушницький, І.Й. Євстахевич, В.Л. Новак, О.І. Цицик // Медико-соціальні аспекти сімейної медицини. - 2004. - Т. 9, № 2. - С. 110-113. (Сформулював мету роботи, провів аналіз та узагальнення результатів, підготував статтю).

Трансфузійний препарат Лактопротеїн з сорбітолом - фармако-токсикологічна характеристика / Б.О. Кондрацький, М.В. Миндюк, М.Й. Винарчик, О.П. Волос, Л.Я. Найда, О.М. Панас, В.Л. Новак // Український журнал гематології та трансфузіології. - 2004. - № 4 (4). - С. 36-39. (Сформулював задачу, організував та особисто брав участь у лабораторно-експериментальних дослідженнях, провів аналіз результатів та підготував статтю).

Вивчення дезінтоксикаційних властивостей нового трансфузійного препарату Лактопротеїну з сорбітолом на моделі експериментального токсичного гепатиту / Б.О. Кондрацький, М.В. Миндюк, М.Й. Винарчик, О.П. Волос, Л.Я. Найда, Л.І. Захарків, В.Л. Новак // Гематологія і переливання крові: Міжвідомчий збірник. - 2004. - Вип. 32. - С. 227-233. (Сформулював задачу, організував та особисто брав участь у лабораторно-експериментальних дослідженнях, самостійно провів аналіз результатів та підготував статтю).

Гематологічні показники онкологічних хворих у ранньому післяопераційному періоді після внутрішньовенних інфузій нового вітчизняного препарату "Сорбілакт" / В.Л. Новак, І.В. Вовк, Б.О. Кондрацький, С.В. Примак, М.П. Дзісів, О.П. Новак, Р.П. Дзісь, Л.Г. Дорошенко, Є.П. Карпович, В.Є. Чабан, В.В. Івасик // Клінічна та експериментальна патологія. - 2005. - Т 4, № 1. - С. 60-64. (Сформулював мету роботи, провів аналіз та узагальнення отриманих результатів).

Фармакологічна та токсикологічна характеристика нового інфузійного розчину "Лактоксилу" / Б.О. Кондрацький, М.Й. Винарчик, О.П. Волос, Л.Г. Дорошенко, В.Л. Новак // Проблеми військової охорони здоров'я: збірник наукових праць Української військово-медичної академії. - 2006. - Вип. 17. - С. 563-569. (Сформулював задачу, організував та особисто брав участь у лабораторно-експериментальних дослідженнях, самостійно провів аналіз результатів та підготував статтю).

Дезінтоксикаційні властивості нового інфузійного препарату Ксилату / Б.О. Кондрацький, М.В. Миндюк, М.Й. Винарчик, О.П. Волос, Л.Я. Найда, Л.І. Захарків, О.М. Панас, Д.Л. Качмарик // Гематологія і переливання крові: міжвідомчий збірник. - 2006. - Вип. 33. - С. 123-128. (Сформулював задачу, організував та особисто брав участь у лабораторно-експериментальних дослідженнях, провів аналіз результатів та підготував статтю).

Вплив вітчизняного препарату "Реосорбілакт" на показник сечовини крові хворих після операцій на стравоході та шлунку / В.Л. Новак, І.В. Вовк, Б.О. Кондрацький, С.В. Примак, М.П. Дзісів, О.П. Новак, Р.П. Дзісь, Л.Г. Дорошенко, Є.П. Карпович, В.Є. Чабан, І.М. Паробецька, В.В. Івасик // Буковинський медичний вісник. - 2006. - Т. 10, № 2. - С. 49-52. (Сформулював мету роботи, провів аналіз та узагальнення отриманих результатів).

Експериментальне вивчення специфічної фармакологічної активності лактопротеїну з сорбітолом під час корекції метаболічного ацидозу / Б.О. Кондрацький, М.Й. Винарчик, О.П. Волос, Д.Л. Качмарик, О.М. Панас, Л.Г. Дорошенко // Гематологія і переливання крові: Міжвідомчий збірник - 2008. - Вип. 34, Т. 2. - С. 142-147. (Сформулював задачу, організував та особисто брав участь у лабораторно-експериментальних дослідженнях, самостійно провів аналіз результатів та підготував статтю).

Лактопротеїн з сорбітолом в супровідній інфузійній терапії в онкогематологічних пацієнтів / Л.М. Лукавецький, Г.В. Пилипенко, І.Ю. Батманова, Б.О. Кондрацький, О.М. Цяпка, І.Л. Гумен, З.В. Масляк // Український хіміотерапевтичний журнал. - 2008. - № 1-2 (22). - С. 227-231. (Сформулював мету роботи, провів аналіз та узагальнення отриманих результатів, підготував статтю).

Вивчення впливу Лактопротеїну з сорбітолом на показники кислотно-лужного стану в умовах експерименту / Б.О. Кондрацький, М.Й. Винарчик, О.П. Волос, Д.Л. Качмарик, О.М. Панас, Ю.В. Деркач, Л.Г. Дорошенко // Гематологія і переливання крові: Міжвідомчий збірник. - 2009. - Вип. 34 (додатковий) - С. 97-101. (Сформулював задачу, організував та особисто брав участь у лабораторно-експериментальних дослідженнях, самостійно провів аналіз результатів та підготував статтю).

Лактопротеїн з сорбітолом як дезінтоксикаційний засіб при гострих панкреатитах / М.В. Кінах, Б.О. Кондрацький, О.В. Войтович, Я.Б. Кондрацький // Збірник наукових праць співроб. НМАПО ім. П.Л. Шупика. - 2009. - Вип. 18, кн. 2. - С. 35-39. (Сформулював мету роботи, провів аналіз та узагальнення отриманих результатів, підготував статтю).

Семененко А.І. Оцінка ефективності застосування Лактопротеїну з сорбітолом у лікуванні опікового шоку в експерименті / А.І. Семененко, О.О. Яковлева, Б.О. Кондрацький // Український журнал гематології та трансфузіології. - 2009. - № 5. - С. 29-33. (Сформулював мету роботи та план дослідження, провів аналіз та узагальнення отриманих результатів).

Готь І.М. До проблеми дезінтоксикаційної терапії в комплексному лікуванні розлитих флегмон щелепно-лицевої ділянки / І.М. Готь, Ю.О. Медвідь, Б.О. Кондрацький // Новини стоматології. - 2009. - № 4. - С. 14-17. (Сформулював ідею та план досліджень, брав участь у формулюванні висновків та редагуванні статті).

Вивчення впливу Лактопротеїну з сорбітолом на функціональний стан нирок в умовах експерименту / Б.О. Кондрацький, О.П. Волос, І.О. Нектєгаєв, В.Л. Новак // Український журнал екстремальної медицини ім. Г.О. Можаєва. - 2010. - Т. 11, № 2. - С. 48-50. (Сформулював задачу, організував та особисто брав участь у лабораторно-експериментальних дослідженнях, самостійно провів аналіз результатів та підготував статтю).

Кондрацький Б.О. Токсикологічна характеристика лактатно-сорбітолового інфузійного препарату "Сорбілакт" / Б.О. Кондрацький // Гематологія і переливання крові: Міжвідомчий збірник. - 2010. - Вип. 35 - С. 179-185. (Сформулював задачу, організував та особисто брав участь у лабораторно-експериментальних дослідженнях, самостійно провів аналіз результатів та підготував статтю).