Біохімічні особливості індукованого низькодозовим опроміненням пухлинного росту та його інгібування кумариновими похідними урацилу

(Здобувачем проведено узагальнення результатів та підготовка статті).

Копильчук Г.П. Гістоноспецифічна протеїназна та ДНКазна активність ядер лімфоцитів селезінки щурів при онкогенезі та за дії гідробромід 5-(5`,6`-бензкумароїл-3`) метиламіноурацилу / Г.П. Копильчук, М.М. Марченко, Г.В. Яковишин // Укр. біохім. журн. - 2008. - Т.80, №1. - С. 26-31.

(Здобувачем проведено експериментальне дослідження гістоноспецифічної активності, узагальнено результати і підготовлено статтю).

Марченко М.М. Вплив малих доз іонізуючого випромінювання на фракційний склад мітохондріальних білків і мтДНК карциноми Герена / М.М. Марченко, Г.П. Копильчук, О.М. Волощук // Укр. біохім. журн. - 2008. - Т. 80, № 4. - C. 114-119.

(Здобувачем здійснено інтерпретацію результатів досліджень та підготовка статті).

Марченко М.М. Баланс біоелементів в органах та цілісній крові опромінених тварин-пухлиноносіїв / М.М. Марченко, І.Д. Николюк, В.В. Бевзо, Г.П. Копильчук // Доповіді НАН України. - 2000. - № 1. - С. 157-160.

(Здобувачем проведено узагальнення результатів експериментів).

Марченко М.М. Активність цитоплазматичних протеаз пухлинної тканини щурів з трансплантованою карциномою Герена за дії лікувальних засобів різної природи / М.М. Марченко, Г.П. Копильчук, О.В. Григор`єва // Доповіді НАН України. - 2000. - № 3. - С. 192-194.

(Здобувачем проведено планування експерименту, узагальнення результатів та підготовка статті).

Марченко М.М. Окиснювальна модифікація білків ядерної та постнуклеарної фракцій печінки тварин-пухлиноносіїв / М.М. Марченко, Г.П. Копильчук, Л.В. Худа // Доповіді НАН України. - 2001. - №8. - С. 160-163.

(Здобувачем проаналізовані та узагальнені результати досліджень).

Марченко М.М. Вплив 5,6-бензкумарину-5-урацилу на оксидантно-антиоксидантний гомеостаз крові щурів-пухлиноносіїв / М.М. Марченко, Г.П. Копильчук, Л.М. Васіна // Доповіді НАН України. - 2001. - № 10. - С. 195-197.

(Здобуваемч проведено інтерпретацію та узагальнення експериментальних результатів під час підготовки статті).

Марченко М.М. Вміст малонового діальдегіду в хроматині клітин карциноми Герена та печінки щурів-пухлиноносіїв у процесі росту пухлини / М.М. Марченко, Г.П. Копильчук, О.В. Григор`єва // Доповіді НАН України. - 2001. - № 6. - С. 168-171.

(Здобувачем проведено узагальнення результатів, участь у підготовці матеріалів до друку).

Марченко М.М. Стан хроматину клітин печінки щурів-пухлино-носіїв у динаміці росту карциноми Герена за умов попереднього фракціонованого опромінення в малих дозах / М.М. Марченко, Г.П. Копильчук, Л.В. Худа // Доповіді НАН України. - 2002. - № 11. - С. 176-179.

(Здобувачем виділено хроматин, узагальнені результати досліджень та підготовлена стаття).

Марченко М.М. ДНКазна активність ядер клітин печінки та карциноми Герена в ході росту новоутворення / М.М. Марченко, Г.П. Копильчук, І.О. Шмараков // Доповіді НАН України. - 2004. - № 3. - 159-162.

(Здобувачем узагальнено результати досліджень і взято участь у підготовці статті).

Марченко М.М. Особливості окислювальної модифікації продуктів мітохондріальної трансляції у щурів з трансплантованою карциномою Герена / М.М. Марченко, Г.П. Копильчук, О.М. Волощук // Доповіді НАН України. - 2004. - № 10. - С. 183-185.

(Здобувачем сформульована концепція досліджень, проведено узагальнення та взято участь у підготовці статті).

Марченко М.М. Функціональний стан мітохондріальних мембран печінки попередньо опромінених щурів з трансплантованою карциномою Герена / М.М. Марченко, Г.П. Копильчук, О.М. Волощук // Доповіді НАН України. - 2007. - № 2. - С. 174-177.

(Здобувачем здійснена інтерпретація результатів досліджень, і написання статті).

Копильчук Г.П. Окиснювальна модифікація білків ядра та постнуклеарної фракції лімфоцитів селезінки попередньо опромінених щурів з трансплантованою карциномою Герена / Г.П. Копильчук, М.М. Марченко, Г.В. Яковишин // Доповіді НАН України. - 2007. - № 4 - С. 173-176.

(Здобувач провела експериментальні дослідження окислювальної модифікації ядерних білків, узагальнення результатів і підготовку статті).

Марченко М.М. Білковий склад мікросомної фракції печінки попередньо опромінених щурів з карциномою Герена / М.М. Марченко, Г.П. Копильчук, О.В. Кеца // Доповіді НАН України. - 2007. - № 6. - С. 170-174.

(Здобувачем здійснена інтерпретація експериментальних результатів досліджень і підготовка статті).

Марченко М.М. Активність ферментів енергозабезпечення карциноми Герена, трансплантованої на фоні попереднього опромінення малими дозами / М.М. Марченко, Г.П. Копильчук, О.М. Волощук // Доповіді НАН України. - 2011. - № 1. - С. 153-156.

(Здобувачем проведено узагальнення результатіві та підготовка статті).

Копильчук Г.П. 5?-нуклеотидазна та АМФ-дезаміназна активності постнуклеарної фракції печінки щурів із трансплантованою карциномою Герена / Г.П. Копильчук, І.М. Бучковська, О.М. Волощук // Біологічні студії. - 2009. - Т. 3, № 3. - С. 1-6.

(Здобувачем проведено постановку експерименту щодо нуклеотидазної активності та підготовлено статтю).

Марченко М.М. Фракційний склад ДНК та білків мітохондрій печінки щурів з трансплантованою карциномою Герена / М.М. Марченко, Г.П. Копильчук, О.М. Волощук // Біологічні системи. - 2009. - Т. 1, № 1. - C. 3-6.

(Здобувачем здійснено інтерпретацію результатів та підготовка статті).

Копильчук Г.П. Сукцинатдегідрогеназна активність мітохондрій печінки попередньо опромінених щурів-пухлиноносіїв за дії ліпосомної форми БКУ / Г.П. Копильчук, О.М. Волощук, М.М. Марченко // Біологічні системи. - 2010. - Т.2. - Вип. 2. - С. 3-5.

(Здобувачем поставлено експеримент щодо СДГ активності та підготовлено статтю).

Копильчук Г.П. Біохімічні особливості інтенсифікованого низькодозовою радіацією онкогенезу / Копильчук Г.П. // Біологічні системи. - 2010. - Т.2. - Вип.3. - С. 3-9.

Марченко М.М. Ліпопероксидація ядерних структур нормальних та трансформованих клітин організму щурів за умов хіміотерапії / М.М. Марченко, Г.П. Копильчук, Л.М. Васіна, Л.В. Худа // Клін. експерим. патологія. - 2003. - Т. 2, № 1. - С. 92-97.

(Здобувачем взято участь в обговоренні отриманих результатів, узагальненнях і підготовці матеріалів до публікації).

Пат.75784 Україна, МПК А61К 31/37, А61Р 35/00, С07D311/12 3-(5-аміноурацил)-5,6-бензокумарину гідробромід та препарат на його основі / Марченко М.М., Копильчук Г.П., Шмараков І.О., Кеца О.В., Кушнір В.М. Чернівецький національний університет. - № 20040706070; заявл. 21.07.2004; опубл. 15.05.2006, Бюл. № 5. - 8 с.

Копильчук Г.П. Динаміка зміни протеолітичної активності постнуклеарної фракції клітин пухлинної тканини й печінки щурів із карциномою Герена / Г.П. Копильчук, М.М. Марченко, О.В. Григор'єва // Науковий вісник Ужгородського університету. - 2000. - № 8. - С. 123-126.

(Здобувачем проведено планування експерименту, аналіз результатів та підготовка статті).

Марченко М.М. Окислювальна деструкція та її біологічна противага / М.М. Марченко, Г.П. Копильчук, О.В. Григор'єва та ін. // Науковий вісник Чернівецького університету. - 2000. - Вип. 77. Біологія. - С. 3-9.

(Здобувачем проведено узагаьнення результатів експериментальних досліджень).

Копильчук Г.П. Функціональна активність хроматину клітин печінки щурів-пухлиноносіїв у динаміці росту карциноми Герена / Г.П. Копильчук, М.М. Марченко, Л.В. Худа // Науковий вісник Чернівецького університету. - 2001. - Вип. 126. Біологія. - С. 29-35.

(Здобувачем проведено узагальнення результатів, участь у підготовці матеріалів до друку).

38. Копильчук Г.П. Співвідношення вмісту ДНК та білкових продуктів експресії мітохондріального геному в печінці та пухлині щурів у процесі росту карциноми Герена / Г.П. Копильчук, О.М. Бойчук // Науковий вісник Чернівецького університету. - 2003. - Вип.169. Біологія. - С. 3-8.

(Здобувачем сформуьована концепція досліджень, узагальнено результати та взято участь у підготовці матеріалів до публікації).

39. Копильчук Г.П. Позаклітинні циркулюючі фрагменти ДНК та ДНКазна активність сироватки щурів з трансплантованою карциномою Герена / Г.П. Копильчук, І.О. Шмараков // Науковий вісник Чернівецького університету. - 2003. - Вип. 169. Біологія. - С. 24-29.

(Здобувачем здійснено інтерпртацію результатів; участь у підготовці статті).

40. Копильчук Г.П. ДНКазна активність ядер клітин печінки щурів з перещепленою карциномою Герена на фоні фракціонованого рентгенівського опромінення / Г.П. Копильчук, І.О. Шмараков // Науковий вісник Чернівецького університету. - 2004. - Вип. 194. Біологія. - С. 3-9.

(Здобувач взяла участь в узагальненні отриманих результатів і написанні статті).

41. Копильчук Г.П. Окиснювальна модифікація білків мітохондрій печінки та карциноми Герена / Г.П. Копильчук, О.М. Волощук // Науковий вісник Чернівецького університету. - 2004. - Вип. 193. Біологія. - С. 3-7.

(Здобувачем здійснено планування експерименту, узагальнння результатів та участь у підготовці статті).

42. Копильчук Г.П. Вміст пептидів із середніми молекулярними масами в сироватці крові та печінці попередньо опромінених щурів-пухлиноносіїв за дії ліпосомної форми гідробромід 5-(5/,6/-бензокумароїл-3/) метиламіноурацилу / Г.П. Копильчук, О.В. Кеца, І.В. Чорна // Науковий вісник Чернівецького університету. - 2008. - Вип. 373. Біологія. - С. 70-77.

(Здобувачем проведені експериментальні дослідження та підготовка статті).

43. Копильчук Г.П. Біохімічні показники функціонального стану печінки попередньо опромінених щурів-пухлиноносіїв за дії ліпосомної форми 5-(5',6'-бензкумароїл)-3'-метиламіноурацилу / Г.П. Копильчук, О.В. Кеца // Науковий вісник Чернівецького університету. - 2009. - Вип. 455. Біологія. - С. 39-43.

(Здобувачем здійснена постановка експерименту, узагальнення результатів та підготовка статті).

44. Марченко М.М. Вміст МДА та продуктів окислювальної модифікації білків в хроматині клітин печінки щурів-пухлиноносіїв за дії хронічного опромінення / М.М. Марченко, Г.П. Копильчук, Л.В. Худа, О.В. Григор'єва // Проблеми сучасної екології: тези доп. міжнар. конференції - Запоріжжя, 2000. - С. 79.

45. Марченко М.М. Окислительная модификация белков опухолевой ткани крыс с карциномой Герена, трансплантированной после фракционированного рентгеновского облучения в малых дозах / М.М. Марченко, Г.П. Копыльчук, Л.В. Худа // Biological effects of low dose ionizing radiation and radioactive pollution on environment: тезисы докл. межунар. конференции “Biorad-2001” - Сыктывкар, 2001. - С. 222-225.

46. Марченко М.М. Специфічність ядерних протеїназ клітин карциноми Герена в щурів / М.М. Марченко, Г.П. Копильчук, О.В. Григорґєва // Научное наследие академика И.Н. Буланкина и его развитие в современной биохимии: тезисы докл. научной конференции - Харьков, 2001. - С. 49-50.

47. Kopilchuk G.P. The insertion of radioactive precursors in RNA and proteins of tumor of rats-carriers of Herenґs carcinoma / G.P. Kopilchuk, H.L. Grigorieva // Intracellular Signaling in Plant and Animal Systems: Abstracts of International Symposiom - Kyiv, 2001. - P. 49-50.

48. Копильчук Г.П. Са2+, Mg2+-залежний ендонуклеолізу ДНК ядер клітин карциноми Герена щурів за попереднього рентгенівського опромінення в низьких дозах / Г.П. Копильчук, Л.В. Худа // Укр. біохім. журн. - 2002. - Т. 74. - № 4б (додаток 2): матер. VІІI Укр.біохім. з`їзду - Чернівці, 2002 - С. 225.

49. Марченко М.М. Степень стабильности генома в условиях предварительного облучения в малих дозах и роста новообразования / М.М. Марченко, Г.П. Копыльчук, И.А. Шмараков // Molecular genetics, genomics and biotechnology: International scientific conference - Minsk, 2004. - С. 85-86.

50. Марченко М.М. Взаимосвязь процессов деградации ДНК в опухоли и печени организма опухоленосителя / М.М. Марченко, Г.П. Копыльчук, И.А. Шмараков // Проблемы интеграции функций в физиологии и медицине: материалы конференции с междунар. участием (к 100-летнему юбилею присуждения Нобелевской премии академику И. П. Павлову) - Минск, 2004. - С. 242 - 243.

51. Shmarakov I.A. Molecular Stability of Huerin's Carcinoma Nuclear DNA during Oncogenesis / I.A. Shmarakov, G.P. Kopylchuk, M.M. Marchenko // FEBS Journal. - 2006. - V. 273, Suppl.: 131th FEBS Congress: Molecules in Health and Disease:- Istanbul, 2006. - P. 187

52. Марченко М.М. Процессы синтеза и деградации ядерной ДНК печени предварительно облученных опухоленосителей / М.М. Марченко, Г.П. Копыльчук, И.А. Шмараков // Материалы V съезда по радиационным исследованиям (радиобиология, радиоэкология, радиационная безопасность). - Москва, 2006. - С. 33.

53. Копильчук Г.П. Сукцинатдегідрогеназна і Н+-АТР-азна активність мітохондрій печінки щурів-пухлиноносіїв за умов попереднього опромінення малими дозами / Г.П. Копыльчук, О.М. Волощук // Матеріали IХ Українського біохімічного з'їзду. - Харків, 2006. - С. 198 - 199.

54. Волощук О.Н. Влияние низкодозового облучения на синтез и фрагментацию мтДНК опухолевой ткани / О.Н. Волощук Г.П., Копыльчук, М.М. Марченко // Медицинские и экологические эффекты ионизирующего излучения: материалы IV междунар. научно-практической конференции - Северск-Томск, 2007. - С.102 - 103.

55. Копильчук Г.П. Вплив пухлинного росту в попередньо опроміненому організмі на функціональний стан хроматину печінки / Г.П. Копильчук, І.О. Шмараков // 2-ий з'їзд Українського товариства клітинної біології: збірник тез. - Київ, 2007. - С. 66.

56. Marchenko M.M. Liver mtDNA synthesis and degradation under condition of previous irradiation and oncogenesis / M.M. Marchenko, G.P. Kopylchuk, O.M. Voloschuk // Acta Biochimica Polonika (6th Parnas conference). - 2007. - Vol. 54, № 2. - Р. 62.

57. Копильчук Г.П. Структурно-функціональний стан хроматину та систем енергозабезпечення клітин печінки попередньо опромінених пухлиноносіїв / Г.П. Копильчук, О.В. Волощук // Укр. біохім. журн. (матеріали Х Українського біохімічного з'їзду, Одеса, 2010р.) - 2010. - Т.82, №4. - С. 197.

АНОТАЦІЯ

Копильчук Г.П. - Біохімічні особливості індукованого низькодозовим опроміненням пухлинного росту та його інгібування кумариновими похідними урацилу. - Рукопис.

Дисертація на здобуття наукового ступеня доктора біологічних наук за спеціальністю 03.00.04. - біохімія. - Чернівецький національний університет імені Юрія Федьковича, Чернівці, 2011.

У дисертації наведено обгрунтування біохімічних особливостей пухлинного росту в організмі тварин за їх попереднього фракціонованого низькодозового опромінення і перспективності використання кумаринових похідних урацилу як антибластичних засобів. Продемонстрована стадійна взаємозалежність метаболічних змін злоякісно трансформованої тканини і функціонального стану печінки та їх значення для пухлинної прогресії.

Встановлено, що дія попереднього фракціонованого опромінення організму малими дозами радіації проявляється у збільшенні пухлинної маси трансплантованої карциноми Герена та виражається у створенні передумов для інтенсифікації біохімічних процесів, спрямованих на посилення злоякісного росту.

Показано, що в основі інгібуючого впливу гідроброміду 5-(5',6'-бензокумароїл-3')-метиламіноурацилу на пухлинний ріст лежать його прооксидантні властивості та здатність посилювати структурно-функціональну деградацію яДНК злоякісно трансформованих клітин.

Запропоновано метод підсилення протипухлинної дії та зниження гепатотоксичності гідроброміду 5-(5',6'-бензокумароїл-3')-метиламіно-урацилу шляхом оптимізації компонентного складу та режиму введення в організм його ліпосомних форм.

АННОТАЦИЯ

Копыльчук Г.П. - Биохимические особенности индуцированного низкодозовым облучением опухолевого роста и его ингибирования кумариновыми производными урацила. - Рукопись.

Диссертация на соискание ученой степени доктора биологических наук по специальности 03.00.04. - биохимия. - Черновицкий национальный университет имени Юрия Федьковича, Черновцы, 2011.

В диссертации приведено обоснование биохимических особенностей опухолевого роста в организме животных при условии их предварительного фракционированного облучения и перспективности использования кумариновых производных урацила в роли антибластических средств. Показана стадийная взаимозависимость метаболических изменений злокачественно трансформированной ткани и функционального состояния печени, а также их значение для опухолевой прогрессии.

Продемонстрировано, что предварительное фракционированное облучение организма животных малыми дозами радиации увеличивает массу опухолевой ткани и создает предпосылки для интенсификации биохимических процессов, направленных на усиление злокачественного роста.

Установлено усиление генерации супероксидного анион-радикала в митохондриях трансформированной ткани на стадии активного опухолевого роста при условии предварительного фракционированного облучения организма малыми дозами радиации, сопровождающееся повышением уровня фрагментации мтДНК, интенсификацией процессов окислительной модификации митохондриальных белков, кодируемых мтДНК, а также снижением АТРазной и сукцинатдегидрогеназной активностей.

Показано, что индуцированный предварительным фракционированным низкодозовым облучением организма опухолевый рост сопровождается интенсификацией включения [3Н]-тимидина в яДНК и 3[H]-уридина в РНК наряду с увеличением доли транскрипционно активного хроматина в ядрах клеток карциномы Герена на фоне отсутствия фрагментации ядерной ДНК.

Доказано, что поочередное действие на организм радиации и злокачественного новообразования, по сравнению с их однофакторным влиянием, обуславливает углубление дисфункций систем аэробного энергообеспечения печени, начиная с латентной стадии роста опухоли, и выражается в интенсификации процессов фрагментации и репликации мтДНК, а также свободнорадикального повреждения митохондриальных белков.

Установлено, что в клетках печени предварительно облученных животных-опухоленосителей уже на ранних этапах прогрессии злокачественного новообразования происходит уменьшение доли транскрипционно активного хроматина и снижение интенсивности включения меченых предшественников в молекулы ядерной ДНК и РНК.

Таким образом, интенсифицированный низкодозовым облучением организма опухолевый рост обуславливается снижением функциональной активности митохондрий на фоне усиления генерации супероксидного анион-радикала с сохранением структурной стабильностии и повышением матричной активности ядерной ДНК клеток карциномы Герена.

Показано, что ингибирующий опухолевый рост эффект гидробромида 5-(5',6'-бензкумароил-3')-метиламиноурацила обусловлен его свойствами прооксиданта и способностью усиливать структурно-функци-ональную деградацию ядерной ДНК злокачественно трансформиованных клеток.

Предложен метод усиления противоопухолевого действия и снижения гепатотоксичности гидробромида 5-(5',6'-бензкумароил-3')-метиламиноурацила путем оптимизации компонентного состава и режима введения в организм его липосомных форм.

SUMMARY

Kopylchuk H.P. - Biochemical features of low doses radiation-induced tumor growth and its inhibition by coumarin derivatives of uracil. - Manuscript.

Dissertation for the degree of Doctor of biological sciences, speciality. - 03.00.04. - biochemistry. - Yuriy Fed'kovych Chernivtsy National University, Chernivtsy, 2011.

The dissertation presents the study of biochemical features of tumor growth in animals under condition of low doses fractionated irradiation and promising use of coumarin derivatives of uracil as antineoplastic compound. The phasic interdependence of metabolic changes between malignant tissue and liver functioning is demonstrated and their significance for tumor progression. It is determined that the effect of preliminary low doses fractionated irradiation of the body appears to increase tumor mass of transplanted Guerin's carcinoma and expresses in the creation of preconditions for the intensification of biochemical processes aimed at enhancing the malignant growth.

It is shown that the inhibitory effect on hydrobromide 5-(5',6'-benzocoumaroyl-3')-methylaminouracil on tumor growth is bases on its prooxidative features and its ability to enhance the structural and functional degradation of nDNA of malignant cells. The method of enchansing of hydrobromide 5-(5',6'-benzocoumaroyil-3')-methylaminouracil antitumor effect and decreasing its hepatotoxicity is suggested by optimizing the component structure and the mode of administration of its liposomal forms.

Key words: low doses of radiation, Guerin's carcinoma, liver, reactive oxygen species, chromatin, mitochondria, coumarin derivatives of uracil, liposomes.

Размещено на Allbest.ru