Вплив змін цитокінового гомеостазу та їх корекції на морфо-функціональні показники серця у хворих на артеріальну гіпертензію

Размещено на http://www.allbest.ru/

Размещено на http://www.allbest.ru/

Міністерство Охорони Здоров'я України

Державна установа «Кримський державний медичний університет імені С.І. Георгієвського»

УДК: 616.12 -008.331.1+616.127-092+616.153.96+616-07:61:(001.18)+ 616-08:615

Автореферат

дисертації на здобуття наукового ступеня кандидата медичних наук

Вплив змін цитокінового гомеостазу та їх корекції на морфо-функціональні показники серця у хворих на артеріальну гіпертензію

14.01.11 - кардіологія

Кожанова Тетяна Олександрівна

Сімферополь - 2011

Дисертацією є рукопис.

Робота виконана в ДУ «Кримський державний медичний університет імені С.І. Георгієвського» МОЗ України

Науковий керівник: доктор медичних наук, професор Ушаков Олексій Віталійович, ДУ «Кримський державний медичний університет імені С.І. Георгієвського» МОЗ України, професор кафедри внутрішньої медицини №1.

Офіційні опоненти: доктор медичних наук, професор Колчин Юрій Миколайович, ДЗ «Луганський державний медичний університет» МОЗ України, завідувач кафедри внутрішньої медицини з профпатологією та ЛФК;

доктор медичних наук, професор Сиволап Віктор Денисович, Запорізький державний медичний університет МОЗ України, завідувач кафедри внутрішніх хвороб №1.

Захист дисертації відбудеться « 27 » травня 2011 р. о 15.00 годині на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 52.600.01 при ДУ «Кримський державний медичний університет імені С.І. Георгієвського» МОЗ України (95006, м. Сімферополь, бул. Леніна 5/7).

З дисертацією можна ознайомитись в бібліотеці ДУ «Кримський державний медичний університет імені С.І. Георгієвського» МОЗ України (95006, м. Сімферополь, бул. Леніна, 5/7).

Автореферат розіслано « 22 » квітня 2011 р.

Вчений секретар

спеціалізованої вченої ради Є. П. Смуглов

лікування артеріальний цитокіновий гомеостаз

загальна характеристика рОботи

Актуальність теми. Незважаючи на досягнуті в останні десятиріччя успіхи в профілактиці та лікуванні артеріальної гіпертензії (АГ), вона по цю пору є однією з актуальніших проблем сучасної кардіології, що пов'язано з великою поширеністю та частим розвитком у осіб працездатного віку (Сіренко Ю.М., 2005; Lengele J.P. et al., 2007). До того ж гіпертензивне серце (ГС), разом із ішемічною хворобою серця та дилатаційною кардіоміопатією, відноситься до основних чинників розвитку хронічної серцевої недостатності (СН) (Коваленко В.М. та співав., 2007; Swedberg K. et al., 2005).

Характер клінічного перебігу АГ визначається особливостями ураження судин, органічними і функціональними змінами з боку органів-мішеней, які можуть протікати за різними варіантами залежно від переважання ролі тих чи інших патогенетичних чинників (Амосова Е.Н., 2002; Дзяк Г.В., Мелещик Л.В., 2006). При АГ має місце особливий патогенез ремоделювання міокарду, пов'язаний з порушенням нормальної адаптивної відповіді міокарду на хронічне навантаження підвищеним артеріальним тиском, що призводить до гіпертрофії та підвищення ригідності стінок лівого шлуночка (ЛШ) серця, дилатації порожнин серця з подальшим розвитком СН (Конради А.О. та спіавт., 2005; Децик О.Б. та співав., 2008). Однак, молекулярні механізми, що лежать в основі цих процесів, поки що остаточно не з'ясовані. Незважаючи на велику кількість праць, присвячених вивченню патогенезу ураження серця при АГ, поки що не існує єдиної концепції, яка б пояснила причини більш важкого перебігу АГ зі швидким формуванням ремоделювання серця і розвитком СН у окремого контингента хворих, а, отже, не розроблені специфічні терапевтичні підходи до такої клінічної ситуації.

Численні публікації свідчать про те, що суттєвими компонентами процесу гіпертензивного ураження судинного русла та органів-мішеней є запалення і клітинна проліферація. Тому одним із перспективних напрямків з виявлення та прогнозування клінічного перебігу АГ є вивчення впливу цитокінів переважно прозапального ряду (наприклад, інтерлейкіну-1в (ІЛ-1в), інтерлейкіну-4 (ІЛ-4), фактора некрозу пухлини-б (ФНП- б)) та факторів росту, одним із яких є трансформуючий фактор росту-в (ТФР-в) [Rosenkranz S., 2004; Sun M., 2006]. Висока активність цієї системи, чинячи полівалентну дію на процеси росту, диференціювання клітин, репарації, ангіогенезу, організації міжклітинного матриксу, може прискорювати репаративні процеси, що важливо при гострій патологічній ситуації. Однак, при стабільному хронічному процесі, в тому числі при АГ, надлишкова активність ТФР-в може асоціюватися з надлишковою проліферацією міжклітинного матриксу, розвитком неадекватної компенсаторної гіпертрофії міокарда, прискореним формуванням гіпертензивного серця та дисфункції міокарда (Белая Н.В., 2006; Xu H.Y. et al., 2010).

Учення щодо хронічної СН в останнє десятиріччя суттєво доповнилось новими науковими фактами стосовно патогенетичної ролі порушень системної гемодинаміки, функціонального стану міокарда, нейрогуморальних та інших систем організму. Багато досліджень присвячено розробці нових підходів до лікування СН, направлених на підвищення ефективності фармакотерапії хронічної СН в цілому та діастолічної дисфункції міокарда зокрема (Дядик А.И., Багрий А.Е., 2009; Свищенко Е.П. та співав., 2009). Особливі надії на вирішення проблеми СН, в тому числі гіпертензивного генезу, повязують з подальшою розробкою «запальної» наукової концепції розвитку і прогресування дисфункції міокарда, ідентифікацією ключових чинників імунопатогенезу та розробкою імуномодулюючої, зокрема, антицитокінової, терапії (Mielniczuk L.M. et al., 2006; Haugen E., 2007). Так, в якості основних аргументів на користь розробки «антизапальних стратегій» в лікуванні цієї патології наводяться наступні чинники: суттєве підвищення рівня прозапальних цитокінів по мірі прогресування захворювання (концепція співпадіння дисбалансу цитокінового гомеостазу з «фенотипом» хронічної СН); потенційна оборотність патологічних ефектів прозапальних цитокінів при ліквідації запалення (Mann D.L., 2002).

Враховуючи вищесказанное, продовження наукового пошуку з вивчення патогенетичної ролі цитокін-асоційованої дисфункції міокарда та ідентифікації молекулярних чинників швидкого формування гіпертензивного серця з розвитком СН у хворих на АГ представляється дуже перспективним направленням, оскільки відкриває нові шляхи диференційованої терапії даної патології.

Зв'язок роботи з науковими програмами, темами, планами. Дисертація виконана згідно з планом науково-дослідних робіт ДУ «Кримський державний медичний університет імені С.І. Георгієвського» та є складовою частиною комплексної науково-дослідницької теми кафедри внутрішньої медицини №1 «Імунологічні, ендокринні і гемостатичні зміни та їх корекція у хворих з патологією серцево-судинної системи, органів дихання і печінки» (№ державної реєстрації 0108U002086).

Мета дослідження: підвищення ефективності лікування хворих на артеріальну гіпертензію з хронічною серцевою недостатністю на основі вивчення патогенетичної ролі та проведення корекції змін цитокінового гомеостазу.

Завдання дослідження:

1. Дослідити рівні трансформуючого фактора росту-в1, фактора некрозу пухлини-, інтерлейкіну-1в та інтерлейкіну-4 в крові хворих на артеріальну гіпертензію з проявами ремоделювання серця і серцевою недостатністю.

2. Вивчити взаємозвязки рівнів досліджуваних цитокінів зі структурними, функціональними показниками серця і клінічними характеристиками перебігу захворювання у даної категорії пацієнтів.

3. Виявити особливості впливу імуномодулюючої терапії із застосуванням ліпофлавону на цитокін-продукуючу активність мононуклеарних клітин периферичної крові хворих на артеріальну гіпертензію.

4. Визначити вплив ліпофлавону на структурно-функціональний стан серця у хворих на артеріальну гіпертензію з проявами ремоделювання серця і серцевою недостатністю.

5. Оцінити клінічну ефективність включення ліпофлавону в комплекс лікування хворих на артеріальну гіпертензію з хронічною серцевою недостатністю.

Обєкт дослідження. Ремоделювання міокарда у пацієнтів з артеріальною гіпертензією.

Предмет дослідження. Особливості змін цитокінового гомеостазу і структурно-функціональних показників серця у хворих на артеріальну гіпертензію.

Методи дослідження. Загальноклінічні, функціональні, інструментальні, біохімічні, імунологічні і статистичні.

Наукова новизна одержаних результатів. Базуючись на результатах проведеного дослідження, показано, що підвищення рівня активної форми ТФР-в1 у пацієнтів, котрі страждають на АГ, асоціюється з більшою виразністю гіпертрофії міокарду, діастолічної дисфункції ЛШ та СН. Також було виявлено, що підвищена активність ТФР-в1 у хворих на АГ з наявністю ремоделювання серця супроводжується додатковим зростанням рівнів ІЛ-1в, ІЛ-4 і ФНП-. Вперше було продемонстровано ефективність включення ліпофлавону в комплекс лікування пацієнтів, котрі страждають на АГ з хронічною СН, у вигляді поліпшення діастолічної функції серця та зменшення проявів СН.

Практичне значення одержаних результатів. На підставі одержаних даних показано доцільність визначення сироваткових концентрацій активної форми ТФР-в1, ІЛ-1в, ІЛ-4 і ФНП- у хворих на АГ для виділення пацієнтів, що мають підвищений ризик прогресуючого ремоделювання серця і розвитку СН.

Запропонований терапевтичний метод у вигляді включення ліпофлавону в комплексну терапію хворих на АГ з наявністю ремоделювання серця і хронічної СН, використання якого дозволяє підвищити ефективність лікування даної категорії пацієнтів.

Впровадження результатів дослідження в практику. Результати роботи впроваджено в практику КРУ «Кардіологічний клінічний диспансер» (м. Сімферополь), університетської клініки Запорізького державного медичного університету, навчально-науково-лікувального комплексу (університетська клініка) ДУ «Кримський державний медичний університет імені С.І. Георгієвського» (м. Сімферополь), в педагогічному процесі на кафедрах терапевтичного профілю ДУ «Кримський державний медичний університет імені С.І. Георгієвського» (м. Сімферополь).

Особистий внесок дисертанта. Робота виконана на кафедрі внутрішньої медицини № 1 ДУ «Кримський державний медичний університет імені С.І. Георгієвського» (завідувач кафедри - професор О. А. Хренов) на базах КРУ «Кардіологічний клінічний диспансер» (м. Сімферополь), навчально-науково-лікувального комплексу (університетська клініка) ДУ «Кримський державний медичний університет імені С.І. Георгієвського» (м. Сімферополь). Дисертантом самостійно обгрунтовані актуальність теми роботи, мета і завдання дослідження, проведений пошук і аналіз наукової літератури, розроблений план проведення досліджень, вибрані методи досліджень, що відповідають поставленій меті і завданням. Автором самостійно здійснювався підбір тематичних хворих, їхнє клінічне та інструментальне обстеження, а також самостійно проводилось клінічне та ехокардіографічне обстеження пацієнтів. Автор приймав участь у стаціонарному й амбулаторному лікуванні і спостереженні, включених у дослідження хворих, визначенні рівнів цитокінів у крові та в культуральній рідині, які проводились у відділі клінічної імунології центральної науково-дослідної лабораторії ДУ «Кримський державний медичний університет імені С.І. Георгієвського» (завідувач - к. біол. н. А. І. Гордієнко), спільно з А. І. Гордієнко, А. А. Баковою, Н. В. Хімич. Автором самостійно проведена обробка та аналіз результатів досліджень і написані всі розділи роботи.

Апробація результатів дисертації. Основні положення дисертації і результати роботи були представлені на: XI Національному Конгресі кардіологів України (Київ, 2010 р.); Подільській науково-практичнй конференції «Внутрішня медицина в протоколах і стандартах» (Вінниця, 2010 р.), засіданнях Кримського Республіканського наукового товариства терапевтів (Сімферополь, 2008-2010 рр).

Публікації. За матеріалами дисертації опубліковано 6 наукових праць, в тому числі 4 статті у виданнях, рекомендованих ВАК України, із яких 3 є моноавторськими, 2 праці у вигляді тез. Сукупність матеріалів, які містяться в публікаціях, повністю відображає основні положення і висновки дисертаційної роботи.

Обсяг і структура дисертації. Дисертація викладена на 154 сторінках друкованого тексту і складається зі вступу, огляду літератури, опису матеріалу і методів дослідження, 2-х розділів власних досліджень, обговорення результатів, висновків, практичних рекомендацій, списку використаних літературних джерел, який містить 298 найменувань (100 кирилицню і 198 латиницею). Робота ілюстрована 23 таблицями і 9 рисунками.

Основний зміст роботи

Матеріали та методи дослідження. Обстежено 116 хворих, котрі страждають на АГ. При цьому в дослідження було включено 89 хворих на АГ з обєктивними проявами ремоделювання серця у вигляді зміни товщини стінок ЛШ і розмірів порожнин (ГС) та клінічними проявами СН та 27 хворих на АГ, які не мали ознак ремоделювання міокарда і клінічних проявів СН. Серед пацієнтів з ремоделюванням серця АГ І ступеня мала місце у 20 (22,5 %), АГ ІІ ступеня - у 57 (64,0 %), ІІІ ступеня - у 12 (13,5 %) пацієнтів. ІІ стадія АГ була діагностована у 84 (94,4 %), ІІІ стадія - у 5 (5,6 %) випадках. У 58 осіб (65,2 %) була виявлена СН I стадії, у 31 (34,8 %) - СН IIА стадії. Стабільна стенокардія напруження I-II функціонального класу мала місце у 27 (30,3 %) із 89 хворих на АГ з проявами ГС. Всі хворі були розподілені на 3 групи, причому 1-у і 2-у групи склали хворі із ГС залежно від рівня ТФР-в₁ у сироватці крові:

1-а група - 39 хворих ГС з нормальним рівнем ТФР-в₁ у сироватці крові (Гусев Е.Ю. та співав., 2008).

2-а група - 50 хворих ГС з підвищеним рівнем ТФР-в₁ у сироватці крові.

3-я група - 27 хворих на АГ, які не мали ознак ремоделювання міокарда і клінічних проявів СН (група порівняння). Із них АГ 1 ступеня мала місце у 15 (55,6 %), АГ ІІ ступеня - у 12 (44,4 %), пацієнтів, АГ ІІІ ступеня - не спостерігалась. Стабільна стенокардія напруження I-II функціонального класу мала місце у 6 (22,2 %) хворих.

У контрольну групу були включені 20 осіб без АГ, ознак ремоделювання міокарда ЛШ і котрі не мали клініко-лабораторних ознак запальних захворювань.

Усі групи були зіставлені за віком і статевим складом. Також групи суттєво не відрізнялись один від одного ні за загальною кількістю чинників серцево -судинного ризику, ні за частотою зустрічаємості окремих чинників, таких як вік, паління, гіпер- і дисліпідемія.

Діагнози АГ, СН, ішемічної хвороби серця, стенокардії встановлювались на підставі критеріїв ВООЗ [World Health Organization, 1979] і рекомендацій Європейського і Українського товариства кардіологів (Коваленко В.М. та співав.; 2004, Mancia G. et al., 2007).

В дослідження не включались хворі із вторинними АГ, які обумовлені захворюваннями нирок, вадами серця, страждають на ендокринні (в тому числі цукровий діабет), онкологічні, запальні, інфекційні або інші захворювання, здатними вплинути на рівні цитокінів у крові, а також хворі із СН ІІБ-ІІІ стадії, гострим коронарним синдромом і стенокардією напруження вище ІІ функціонального класу, з наявністю гемодинамічно значимих вад серця, хронічними або часто рецидивуючими формами фібриляції/тріпотіння передсердь, котрі страждають на некоронарогенні захворювання серця.

Усі пацієнти проходили стандартне клінічне, лабораторне, в тому числі, з визначенням показників ліпідного (загальний холестерин, холестерин ліпопротеїнів низької щільності, холестерин ліпопротеїнів високої щільності, тригліцериди) і вуглеводного (натще глікемія) обмінів, і інструментальне обтеження, яке включало електрокардіографію (ЕКГ), добове моніторування артеріального тиску (АТ), ехокардіографію (ЕхоКГ) з допплеровським дослідженням.

Від всіх обстежених осіб отримано згоду на участь у дослідженні.

Лабораторні методи дослідження

- Визначення рівня активної форми ТФР-в1 у сироватці крові. Визначали методом імуноферментного аналізу з використанням тест-системи «TGF-в₁ ELISA EIA-1864» (DRG Instruments GmbH, Німеччина). Система розроблена для визначення біологічно активного ТФР-в₁ в форматі антитільного сендвича.

- Визначення рівня СРБ в сироватці крові. Визначали «сендвич»-варіантом твердофазного імуноферментного аналізу з використанням біотин-стрептавидінової системи підсилення сигналу.

- Визначення рівнів ІЛ-1в, ІЛ-4 і ФНП- в сироватці крові і культуральному середовищі мононуклеарних клітин. Визначали методом твердофазного імуноферментного аналізу. Для визначення рівня ІЛ-1в була використана тест-система IL-1в виробництва ТОВ «Цитокін» (Росія), рівня ІЛ-4 - тест-система ProCon IL-4 виробництва ТОВ «Протеїновий контур» (Росія) і ФНП- - тест-система ProCon TNF-б (ТОВ «Протеїновий контур», Росія).

- Отримання культури мононуклеарних клітин, введення в культуральне середовище ліпофлавону. Мононуклеарні клітини виділяли із гепаринізованої периферичної крові обстежених осіб методом градієнтного центрифугування з використанням суміші фіколл-верографіну і ресуспендували в середовищі RPMI 1640. Ліпофлавон розчиняли в концентрації 1 мг на 1 мл в середовищі RPMI 1640.

Інструментальні методи дослідження

- ЕКГ дослідження проводилось на апаратах «ЕК 64-01» (Росія) в 6 відведенням, компютерному кардіокомплексі «Кардіо +» (Росія) в 12 відведеннях і «Cardiette» (EEC) з аналізом водія ритму, частоти серцевих скорочень, визначення порушень ритму і провідності, ознак гіпертрофії міокарда, ішемічних і рубцевих змін.

- Ультразвукове дослідження серця. Для ехокардіо- і допплерографії використовували ультразвукові системи “SIM 5000 Plus” (компанія «Biomedica», Італія) і «Philips HDI 4000» (компанія «Philips», Голландія). Дослідження проводили за загальноприйнятою методикою з використанням стандартних позицій датчика. Для виявлення гіпертрофії міокарда ЛШ визначали товщину міжшлуночкової перегородки (МШП) і задньої стінки лівого шлуночка (ЗСЛШ), відносну товщину його стінки (ВТС), масу міокарда ЛШ та індекс маси міокарда ЛШ (ІММ ЛШ). Для оцінки систолічної функції ЛШ визначали кінцево- діастолічний обєм, кінцево-систолічний обєм, ударний обєм і фракцію викиду (ФВ) ЛШ. Для оцінки діастолічної функції ЛШ вимірювали максимальні швидкості кровотоку в фазу швидкого наповнення і передсердної систоли, їх співвідношення (Е/А), а також в безперервному режимі допплер-ехокардіографії визначали час ізоволюмічного розслаблення ЛШ (IVRT).

- Добове моніторування АТ проводилось з використанням портативної неінвазивної системи «АВРМ-04» («Меditech», Угорщина).

- Тест з 6-хвилинною ходьбою. Для оцінки функціонального класу хронічної СН використовували тест з 6-хвилинною ходьбою. Цей метод базується на визначенні відстані, яку пацієнт після попереднього ознайомлення з умовами тесту може пройти за 6 хвилин.

Статистичну обробку результатів здійснювали за допомогою програми STATISTICA 6 (StatSoft, Inc., www.statsoft.com). Оцінка достовірності відмінностей проводилась з використанням непараметричного U-критерію Манна-Уїтни. Для оцінки кореляційних взаємозвязків між показниками використовувався коефіцієнт кореляції Спірмена. Відмінності між показниками і кореляції вважали достовірними при p < 0,05.

Результати досліджень та їх обговорення. Першим етапом дослідження стало вивчення вмісту ТФР-в1 у сироватці крові у хворих на АГ з обєктивними проявами ремоделювання серця, що супроводжуються діастолічною і/або систолічною дисфункцією ЛШ.

На підставі одержаних показників рівня ТФР-в1 пацієнти були розподілені на 2 групи за принципом нормального або підвищеного вмісту активної форми ТФР-в1 у сироватці крові.

1-у групу склали 39 (44 %) хворих, у яких сироваткові рівні TФР-в1 знаходились у межах 2,5-7,0 нг/мл, прийнятих в якості нормальних значень (Гусев Е.Ю. та співав., 2008), також як і у всіх осіб у групі контролю.

2-а група складалась із 50 (56 %) хворих, що мали підвищений рівень активної форми ТФР-в1 у сироватці крові (більше 7,0 нг/мл).

Указані групи були зіставлені за віком і співвідношенням статі. Групи хворих з нормальним і підвищеним рівнями ТФР-в1 також достовірно не відрізнялись ні за середньою загальною кількістю чинників серцево-судинного ризику, ні за частотою зустрічаємості кожного із окремих стандартних чинників ризику. Базисна серцево-судинна терапія в порівнювальних групах також була зіставлена (що оцінювалось за частотою призначення основних препаратів, які входять у стандарт лікування пацієнтів з розглядаємою патологією (Коваленко В.М. та співав.; 2007, Mancia G. et al., 2007)).

Серед пацієнтів з АГ без проявів ремоделювання серця і СН (3-я група) у 16 (59 %) рівень TФР-в1 знаходився в межах норми, у 11 (41 %) він був підвищений (рис.1).



Размещено на http://www.allbest.ru/

Размещено на http://www.allbest.ru/

Рис. 1. Рівень трансформуючого фактора росту бета 1 у хворих на артеріальну гіпертензію.

При цьому було виявлено, що пацієнти групи з підвищеним рівнем ТФР-в1 в крові мали більш високі стадію і функціональний клас СН (p < 0,05 в обох випадках), причому ця відмінність відмічалась як серед чоловіків, так і серед жінок відповідних груп. Так, середній показник стадії СН у цих пацієнтів був на 26,5 % вище, а середній показник функціонального класу на 21,8 % вище порівняно з пацієнтами, що мали нормальні концентрації ТФР-в1 в крові. Потрібно зазначити також достовірно більш високі показники середньої стадії СН у чоловіків у порівнянні із жінками як у хворих з півдвищеними рівнями ТФР-в1, так і в загальній групі хворих на АГ. Суттєвих відмінностей за оцінюваними класифікаційними характеристикам АГ між групами не було.

Таблиця 1. Структурні і функціональні характеристики серця у хворих на артеріальну гіпертензію

Показник	Величина показника (М ± m) в групах обстежених
	1-а група n = 39	2-а група n = 50	3-я група n = 27	Контроль n = 20
ЛП, см	4,30 ± 0,08 *	4,42 ± 0,06 *	3,83 ± 0,05°*	3,62 ± 0,05
КДР ЛШ, см	5,04 ± 0,11	5,05 ± 0,07	4,92 ± 0,05	4,91 ± 0,05
ФВ ЛШ, %	61,59 ± 1,45*	58,38 ± 1,12 *	63,93 ± 1,02*	65,36 ± 0,93
ТМШП, см	1,29 ± 0,06 *	1,36 ± 0,02 *°	1,05 ± 0,05°*	0,97 ± 0,02
ТЗСЛШ, см	1,13 ± 0,04 *	1,15 ± 0,02 *	0,95 ± 0,04°*	0,89 ± 0,02
ВТС ЛШ	0,48 ± 0,01 *	0,50 ± 0,01 *	0,42 ± 0,02°*	0,38 ± 0,01
ІММ ЛШ, г/м2	145,56 ± 5,17*°	153,84 ± 3,89 *°	110,51 ± 4,6°*	98,48 ± 3,22
Е/А	0,81 ± 0,01 *°	0,72 ± 0,01 *°	0,97 ± 0,02 *°*	1,21 ± 0,02
IVRT, мс	115,32 ± 4,21*	124,69 ± 4,05 *°	94,48 ± 3,24°*	84,61 ± 3,48

Примітки: 1. * - показник достовірності відмінностей від групи контролю (р < 0,05), 2. ° - показник достовірності відмінностей від 1-ї групи (р < 0,05).; 3. * - показник достовірності відмінностей від 2-ї групи (р < 0,05).

Були вивчені основні ехокардіографічні показники, що характеризують геометрію лівих відділів серця, діастолічну і систолічну функції ЛШ в обстежених групах. Хворі на АГ із обох груп з ознаками ремоделювання серця і СН достовірно відрізнялись від групи контролю і від групи порівняння за всіма вивчаємими структурними показниками за виключенням КДР ЛШ. Вони характеризувались більшими розмірами порожнини ЛП, більшими товщиною стінок і масою міокарда ЛШ. Також обидві групи хворих на АГ з ремоделюванням серця і СН суттєво відрізнялись від здорових осіб і хворих на АГ без ремоделювання серця і СН за показниками, що характеризують систолічну (ФВ ЛШ) і діастолічну (Е/А і IVRT) функції ЛШ. Варто зазначити, що хоча в 1-й і 2-й групах пацієнтів ФВ ЛШ була достовірно нижче (р < 0,05), ніж в групі контролю, але у всіх хворих обох груп була вище 45 %, то діастолічна функція в обох групах хворих була знижена в значній мірі. При цьому у всіх хворих на АГ з ремоделюванням серця і СН мав місце гіпертрофічний (узвільнений релаксаційний) тип діастолічної дисфункції. При порівнянні вивчаємих показників між групами хворих на АГ було виявлено, що пацієнти з підвищеним рівнем TФР-в1 характеризувались більш вираженою гіпертрофією міокарда ЛШ (товщина МШП, ВТС, ІММ ЛШ), а також більш вираженими відхиленнями показників діастолічної функції ЛШ (Е/А і IVRT, р < 0,0005 в обох випадках). Відмінностей між групами хворих з ремоделюванням серця і СН за розмірами порожнин лівих відділів серця і ФВ ЛШ виявлено не було.

У результаті кореляційного аналізу встановлено, що і стадія, і функціональний клас СН корелювали зі всіма основними структурними і функціональними характеристиками серця обстежених хворих. При цьому варто відзначити ряд особливостей кореляційних взаємовідношень у різних групах пацієнтів. Так, прямі достовірні кореляції стадії і функціонального класу СН з розмірами порожнин серця (ЛП, ЛШ) і зворотні з показниками, що характеризують діастолічну (Е/А, IVRT) і систолічну (ФВ ЛШ) функції ЛШ, мали місце як в загальній когорті хворих, так і в 1-й і 2-й групах. Що стосується кореляції показників, що характеризують виразність СН, з показниками гіпертрофії міокарда (товщина МШП та ЗСЛШ, ІММ ЛШ, ВТС ЛШ), вони мали місце тільки в групі з підвищеними рівнями ТФР-в1 та були відсутні в групі хворих з нормальними сироватковими концентраціями ТФР-в1.

Були також виявлені кореляційні звязки рівня TФР-в1 зі структурними і функціональними параметрами серця. Мав місце сильний високодостовірний звязок рівня TФР-в1 з виразністю діастолічної дисфункції як в загальній когорті пацієнтів з ГС (Е/А і TФР-в1: r = -0,61; p < 0,001; IVRT і TФР-в1: r = 0,56; p < 0,001), так і в 1-й і 2-й групах. Аналогічні результати одержані при аналізі кореляції Е/А і TФР-в1 окремо в підгрупах чоловіків і жінок. Зворотний звязок Е/А і TФР-в1 виявлений і в групі здорових осіб (r = -0,58; p < 0,01). У контрольній групі були також виявлені прямі кореляції рівня TФР-в1 з ВТС ЛШ (r = 0,67; p < 0,05) і ІММ ЛШ (r = 0,44; p < 0,01), які мали місце серед чоловіків і були відсутні у жінок. У загальній групі обстежених пацієнтів з ГС мали місце кореляції TФР-в1 з товщиною МШП (r = 0,35; p < 0,001) і товщиною ЗСЛШ (r = 0,22; p < 0,05). Крім того в загальній групі хворих із ГС була виявлена пряма кореляція TФР-в1 і ВТС (r = 0,25; p < 0,02). При цьому слід зазначити, що прямий звязок між рівнями TФР-в1 і ВТС мав місце у пацієнтів з АГ II і III ступеня, і був відсутній у підгрупі з АГ I ступеня. Рівні активної форми TФР-в1 корелювали з розміром ЛП (r = 0,48; p < 0,001), КДР ЛШ (r = 0,36; p < 0,05) у чоловіків з АГ II ступеня. В підгрупах жінок як зі всіма ступенями АГ, рівно як і серед чоловіків з АГ I ступеня кореляцій TФР-в1 з розмірами порожнин серця не виявлено. Зворотня кореляція ФВ ЛШ з рівнем TФР-в1 також мала місце тільки в підгрупі чоловіків з АГ II і III ступеня (r = -0,36; p < 0,05) і була відсутня як в загальній когорті хворих з ГС, так і у всіх інших підгрупах пацієнтів. Прямі кореляційні звязки рівня TФР-в1 зі стадією і функціональним класом СН мали місце в загальній групі пацієнтів з ГС, а також в 1-й і 2-й групах.

У ряді досліджень були одержані дані щодо зв'язку підвищеного рівня циркулюючого TФР-в з виразністю інтерстиціального фіброзу міокарда (Rosenkranz S., 2004; Ellmers L.J. et al., 2008), гіпертрофією міокарда ЛШ у хворих на АГ (Белая Н.В., 2006; Ликов В.Ф., Степченко М.А., 2007). Наші результати також свідчать про суттєву роль системи TФР-в в ремоделюванні серця при АГ. При цьому вперше було показано наявність у здорових осіб звязку рівнів ТФР-в1 з діастолічною функцією серця (показники E/A, IVRT) і ВТС, коли висока базальна активність ТФР-в1 може сприяти підсиленому формуванню сполучнотканинного матриксу міокарда, що зумовлює його більшу ригідність. Це є свідченням важливого значення генетично визначеного варіанту функціонування системи ТФР-в в ремоделюванні серця у хворих на АГ. Крім того були продемонстровані звязки рівнів TФР-в зі ступенем АГ, а також наявністю статевих особливостей у взаємозвязках TФР-в з характером змін структурних і функціональних параметрів серця при розглядаємій патології.

При розвитку у хворих на АГ перевантаження міокарда тиском активність системи ТФР-в може визначатися поєднанням генетично визначеного базального рівня, інтенсивності реагування на стимуляцію, а також виразністю впливу «зовнішніх» чинників. До останніх, ймовірно, відносяться як механічне перевантаження, так і гуморальні чинники, що супроводжують (зумовлюють) підвищення АТ (катехоламіни, ренін-ангіотензин-альдостеронова система, ендотелін тощо), які знаходятся у взаємозвязку із системою ТФР-в. Крім того, зміни структурно-функціонального стану міокарда, можливо, стимулюють активацію системи ТФР-в для адаптації серця до змінених умов функціонувания. При цьому, неможливо виключити, що у осіб з початковою гіперактивністю системи ТФР-в розвивається надлишкове фіброзування міокарда, а недостатня активність цієї системи може призводити до зниження жортскості міокардіального каркасу і дилатації порожнин серця.

При дослідженні сироваткових концентрацій ряду лімфокінів, що володіють переважно прозапальним вектором впливу, і рівня СРБ були виявлеі певні закономірності. Було встановлено, що підвищення рівнів ІЛ-1в в системному кровотоку мало місце у хворих на АГ всіх груп, однак, в групі пацієнтів без ознак ГС це підвищення було менш вираженим, ніж в когорті пацієнтів з ГС (15,6 % проти 53,1 %). При цьому якщо у хворих 1-ї групи досліджуваний показник був підвищений на 34,5 % (р < 0,001), то у хворих 2-ї групи - на 68,0 % (р < 0,001), що також статистично значимо вище (р < 0,01), ніж у хворих 1-ї групи (табл..2).

Сироваткові рівні ІЛ-4 як в цілому у хворих на АГ, так і у виділених групах були суттєво вище, ніж в групі контролю. Причому в 1-ї групі він був підвищений на 57,9 % (р < 0,001), а у хворих 2-ї групи - на 121,8 % (р < 0,001), що достовірно вище (р < 0,001), ніж у хворих 1-ї групи. У хворих 3-ї групи вказаний показник був підвищений порівняно з групою контролю на 41,1 % (р < 0,005).

У хворих на АГ всіх груп мало місце достовірне підвищення рівня ФНП-б порівняно з особами із групи контролю. В 1-й групі на 53,9 % (р < 0,001), у 2-й групі - на 76,7 % (p < 0,001), в 3-й групі - на 21,6 %. При цьому у 2-й групі це підвищення було більш вираженим, ніж в 1-й (p < 0,01).

Таблиця 2. Сироваткові рівні ІЛ-1в, ІЛ-4, ФНП-, СРБ у хворих на артеріальну гіпертензію

	Величина показника (М ± m) в групах обстежених
Показник	1-а група n = 39	2-а група n = 50	3-я група n = 27	Контроль n = 20
ІЛ-1в, пг/мл	41,63 ± 1,92 *	51,81 ± 2,54 *°	35,76 ± 1,83	30,93 ± 1,74
ІЛ-4, пг/мл	19,15 ± 0,85 *	26,95 ± 1,08 *°	17,11 ± 0,88 *	12,13 ± 0,94
ФНП-, пг/мл	34,39 ± 1,87 *	39,48 ± 1,49 *°	27,16 ± 1,33 *	22,34 ± 1,09
СРБ, мкг/мл	27,93 ± 1,10 *	27,07 ± 0,87 *	19,21 ± 1,08 *	12,73 ± 1,22

Примітки: 1.* - показник достовірності відмінностей від групи контролю (р < 0,05). 2.° - показник достовірності відмінностей 2-ї групи від 1-ї групи (р < 0,05).

Також у всіх групах хворих на АГ визначалось достовірне підвищення рівня СРБ порівняно з контролем (р < 0,05 у всіх випадках), причому це підвищення було більш значним у пацієнтів з АГ і проявами ремоделювання серця: в 1-й групі - на 119,4 %, у 2-й групі - на 112,6 %, в той час як у 3-й групі склало тільки 50,9 %. При цьому відмінностей вмісту СРБ у сироватці крові між групами пацієнтів з нормальним і підвищеним рівнем ТФР-в1 виявлено не було.

При проведенні аналізу кореляційних взаємовідношень між рівнями досліджуваних цитокінів і морфо-функціональними показниками серця був виявлений ряд залежностей, серед яких варто відмітити зворотні звязки рівня ФНП- з розміром ЛП (r = -0,31; p < 0,05) і КДР ЛШ (r = -0,32; p < 0,05) у 2-й групі, прямі звязки ІММ ЛШ з ФНП- (r = 0,56; p < 0,02) і з ІЛ-1в (r = 0,54; p < 0,02) в 1-й групі. Також були виявлені кореляційні звяки між рівнем СРБ і розміром лівого передсердя у чоловіків 1-ї (r = -0,65; p < 0,05) і 2-ї (r = 041; p < 0,05) груп. Спостерігався достовірний звязок рівня СРБ з відношенням Е/А (r = 0,46; p < 0,05) і стадією СН (r = -0,59; p < 0,05) у жінок 2-ї групи. Звертає на себе увагу присутність кореляційних взаємозвязків рівня СРБ саме в підгрупах, виділених за гендерною ознакою за відсутності достовірних кореляцій для цього протеїну серед хворих у цілому. Наявність зворотної залежності між рівнем ФНП-, що є одним із «пускових» цитокінів запального каскаду, і розмірами лівих відділів серця побічно підтверджує наявність патогенетичного взаємозв'язку ФНП- з розвитком ремоделювання і функціональної недостатності серця у хворих на АГ. Звертає на себе увагу те, що у хворих на АГ 2-ї групи з більш вираженою СН ми не спостерігали подальшого зростання рівня ФНП-, асоційованого зі збільшенням розмірів порожнин ЛП і ЛШ (а навіть виявили тенденцію до його зниження). В той же час, був виявлений прямий кореляційний зв'язок рівня ФНП- і ІЛ-1в з ІММ ЛШ, підвищення якого є одним із основних показників гіпертрофічного ремоделювання ЛШ.

Підсумовуючи вищевикладене, слід констатувати, що підвищений рівень ТФР-в1 у сироватці крові є чинником, який взаємозвязаний із зростанням системного цитокінового потенціалу. Встановлено, що підвищення вмісту ІЛ-1в, ІЛ-4, ФНП- в сиворотке крові у хворих на АГ з обєктивними проявами ремоделювання міокарда більш виражені у пацієнтів з підвищеним рівнем ТФР-в1, що може розглядатися як значимий патогенетичний механізм, що повязаний з наявністю хронічного субклінічного запального процесу та зумовлює прогресування ремоделювання міокарда та функціональної недостатності серця.

Згідно сучасному ученню щодо запалення, найважливішу участь мононуклеарних лейкоцитів в ініціації, перебігу і вирішенні запальних процесів будь-якого генезу, характеру і локалізації представляється безперечним (Кетлинский С.А., Калинина Н.М., 1998; Yu Q. et al., 2005). В рамках «цитокінового» патогенетичного направлення розвитку гіпертонічного серця мононуклеари відносяться до основних цитокінпродукуючих клітин (Насонов Е.Л. та співав., 1999; Libby P., 2006).

В дослідження з визначення вмісту ІЛ-1в, ІЛ-4, ФНП- в культуральній рідині мононуклеарних клітин периферичної крові до і після введення в неї ліпофлавону було включено 20 хворих 1-ї групи і 24 хворих 2-ї групи.

Було виявлено, що в культуральному середовищі культури мононуклеарних клітин хворих 1-ї групи рівні ІЛ-1в значно нижче, ніж в системному кровотоку і складають в середньому 14,83 ± 0,86 пг/мл. Під впливом введення в культуральне середовище ліпофлавону, досліджуваний показник знижувався на 33,9 % (р < 0,001).

У хворих 2-ї групи вихідний рівень ІЛ-1в в культуральному середовищі мононуклеарних клітин крові на 46,4 % (р < 0,001) вище, ніж у хворих 1-ї групи і також як і у хворих 1-ї групи достовірно знижується під впливом ліпофлавону (на 29,7 %; р < 0,001). Звертає на себе увагу, що на всіх етапах експерименту досліджуваний показник у хворих 2-ї групи був суттєво вищим, ніж у хворих 1-ї групи.

Рівень ІЛ-4 в культуральному середовищі культури мононуклеарних клітин, також як і в випадку з ІЛ-1в значно нижче, ніж у сироватці крові хворих обох груп. При цьому у 2-й групі рівень ІЛ-4 суттєво не відрізнявся від відповідного показника у хворих 1-ї групи і не змінювався в експериментальних культуральних моделях з ліпофлавоном.

Рівень ФНП-б в культуральному середовищі культури мононуклеарних клітин хворих 2-ї групи був на 21,0 % вище порівняно з показником хворих 1-ї групи (р < 0,01). При цьому, достовірний вплив ліпофлавону на синтез ФНП-б мононуклеарними клітинами виявлено як у хворих 1-ї групи (зниження на 25,0 %; р < 0,001) так і у хворих 2-ї групи (зниження на 27,3 %; р < 0,001).

У численних дослідженнях останніх років було переконливо продемонстровано, що процесам гіпертензивного ураження органів-мішеней супутні компоненти запалення і клітинної проліферації. При цьому особливу роль відіграють медіатори міжклітинної взаємодії: цитокіни і фактори росту (Пальцев М.А. та співавт., 2003; Bautista L.E. et al., 2005). Одним із найбільш характерних і клінічно значимих проявів АГ є ураження серця з розвитком його ремоделювання і функціональної недостатності. Певні надії у підвищенні ефективності лікування СН, обумовленої АГ, звязують з подальшою розробкою «запальної» концепції розвитку і прогресування дисфункції міокарда при АГ (Біловол О.М., Питецька Н.І., 2009; Torre-Amione G., 2005; Haugen E., 2007). У звязку з цим, використання для терапевтичного впливу нетоксичних поліфенольних сполук - флавоноїдів, біологічна активність яких звязана з їх здатністю взаємодіяти з вільними радикалами, інактивувати ліпоксиди, чинити мембранопротекторний ефект та опосередковано модулювати цитокіновий профіль (Максютина Н.П. та співавт., 2000; Мойбенко А.А. та співавт., 2008; Buchner N. et al., 2006), має велике значення в лікуванні даної категорії хворих. До числа вказаних сполук відноситься кверцетин, серед ряду водорозчинних форм якого особливе місце займає ліпофлавон - кверцетин, включений в унікальну систему доставки - ліпосому. Останнє дозволяє добитися високої біодоступності, синергізму ефектів кверцетину і ліпосомальної форми фосфатидилхоліну, що супроводжується достовірним підсиленням антиоксидантного, цитопротекторного, імуномодулюючого та ендотелійпротекторного ефектів (Марголис Л.Б. та співавт., 2001; Janlian C. et al., 2006).

У даній роботі було проведено дослідження впливу терапії ліпофлавоном на ряд клінічних і ехокардіографічних показників, характеризують ремоделювання і функціональний стан серця у хворих на АГ з ГС підвищенням сироваткових рівнів досліджуваних цитокінів.

Для цього із числа пацієнтів 2-ї групи (хворі на АГ з ознаками ремоделювання серця і клінічними проявами СН, які мали підвищені рівні TФР-в1) були виділені основна підгрупа - 33 пацієнта, яким в лікувальний комплекс, який складався із препаратів стандартної базисної терапії АГ і СН, включався курс ліпофлавону; підгрупа порівняння - 17 пацієнтів, яким проводилась тільки базисна стандартна терапія АГ і СН.

Упродовж курсу оікування ліпофлавоном ні у одного хворого не відмічено погіршення клінічного перебігу АГ. Протягом наступних 6-ти місяців у підгрупі лікування ліпофлавоном і в контрольній підгрупі не відмічався розвиток фатальних і нефатальних серцево-судинних подій.

За даними добового моніторування АТ, не відмічалось суттєвої відмінності за рівнями середньодобового, середнього денного і середнього нічного АТ у хворих обох підгруп як на момент включення в дослідження, так і через 6 місяців спостереження.

Розглядаючи результати повторного ехокардіографічного обстеження пацієнтів через 6 місяців, потрібно зазначити, що суттєво і достовірно покращилися показники діастолічного наповнення ЛШ (Е/А і IVRT) в основній підгрупі, яка отримувала додатково терапію ліпофлавоном, в той час як в контрольній підгрупі відмічалась лише тенденція до покращення цих показників. З іншого боку, систолічна функція ЛШ і основні структурні характеристики ремоделювання міокарда в обох підгрупах достовірно не відрізнялись як вихідно між підгрупами, так і в динаміці при повторному дослідженні через 6 місяців. При аналізі даних клінічного обстеження в динаміці, виявилось, що в групі хворих, які отримували терапію ліпофлавоном, функціональний клас СН через 6 місяців достовірно знизився на 12,9 % від вихідного рівня (р < 0,05). Потрібно зазначити, що у пацієнтів контрольної підгрупи, які отримували антигіпертензивну терапію згідно стандартам, також відмічалось зменшення функціонального класу СН, однак, в меншій мірі (на 5,4 % від вихідного) і відмінності ці були недостовірні (табл.3).

Таблиця 3. Структурні і функціональні характеристики серця у хворих на артеріальну гіпертензію, котрі отримували терапію ліпофлавоном (основна підгрупа), вихідно і через 6 місяців

Показник	Контрольна підгрупа, n = 17 (М+m)	Основна підгрупа, n = 33 (М+m)
	исходно	через 6 міс.	Исходно	через 6 міс.
ЛП, см	4,37 ± 0,10	4,41 ± 0,08	4,44 ± 0,07	4,38 ± 0,06
ФВ ЛШ, %	58,41 ± 2,17	57,89 ± 1,71	58,36 ± 1,30	59,70 ± 1,14
ВТС ЛШ	0,50 ± 0,02	0,49 ± 0,02	0,51 ± 0,03	0,50 ± 0,01
ІММ ЛШ, г/м2	161,70 ± 7,46	158,54 ± 6,73	149,78 ± 4,31	146,91 ± 3,75
Е/А	0,74 ± 0,03	0,77 ± 0,03	0,71 ± 0,01*	0,83 ± 0,01
IVRT, мс	124,49 ± 5,41	122,35 ± 4,76	124,85 ± 3,83*	117,27 ± 3,43°

Примітки: * - показник достовірності відмінностей вихідних показників від результатів через 6 місяців (р < 0,05); ° - показник достовірності відмінностей основної підгрупи від контрольної (р < 0,05).

Підсумовуючи все вищесказане, можна припустити, що існують індивідуальні генетично визначені особливості функціонувания системи ТФР-в, які в певній мірі впливають на формування кардіального фенотипу як в нормі, так і при патології. На користь цього свідчить наявність у здорових осіб звязків ТФР-в з діастолічною функцією (велика ригідність міокарда, яка зумовлена стимулюючою дією ТФР-в на формування сполучнотканинного матриксу міокарда) і підвищення ВТС, яке, в свою чергу, з високим ступенем ймовірності може бути зумовлено двома основними чинниками - збільшеною ригідністю міокарда, яка перешкоджає розтягненню стінок і, можливо в меншій мірі, прогіпертрофичною дією ТФР-в.

При розвитку патології, в даному випадку АГ, рівень ТФР-в визначається поєднанням впливу 2-х груп чинників - генетично визначених характером функціонувания системи ТФР-в, про що було сказано вище і сукупністю впливаючих чинників. Серед останніх - перевантаження, зумовлене АГ саме по собі (мається на увазі як чисто механічний вплив, так і вплив регуляторних чинників, що супроводжують (обумовлюють) підвищення АТ (катехоламіни, ренін-ангіотензин-альдостеронова система, ендотелін тощо), які знаходяться у взаємозвязку із системою ТФР-в і відповідно чинять вплив на її функціонування. Крім того, як видно із літературних даних і результатів даного дослідження, система ТФР-в знаходиться у тісному взаємозв'язку з іншими медіаторами міжклітинних взаємодій, зокрема, інтерлейкінами, ФНП-б., які, в свою чергу, також змінюють свою активність під впливом указаних вище механічних і гуморальних чинників, асоційованих з АГ. Самостійним чинником, що чинить вплив на активність системи ТФР-в, є зміни структурно-функціонального стану міокарда. Зниження насосної функції серця (позитивні кореляції рівнів ТФР-в з функціональним класом СН і негативні з ФВ ЛШ), ймовірно, стимулює активацію системи ТФР-в для адаптації серця до змінених умов функціонування. Можна припустити, що ця адаптація відіграє певну роль у попередженні прогресування дилатації порожнин, оскільки підвищення жорсткості міокардіального каркасу і гіпертрофічна відповідь (в меншій мірі), що викликаються ТФР-в, повинні перешкоджати настанню дезадаптації.

Таким чином, враховуючи вищевказані механізми ремоделювання серця при АГ, застосування ліпофлавону, що володіє здатністю модулювати цитокіновий профіль, є патогенетично обґрунтованим, безпечним і доцільним у комплексному лікуванні пацієнтів із розглядаємою патологією. Підтвердженням цього стали одержані результати, що вказують на зниження цитокінпродукуючої активності мононуклеарних клітин периферичної крові і покращення функціонального стану серця у хворих на АГ і ГС під впливом даного препарату.

ВИСНОВКИ

У дисертаційній роботі представлено нове рішення проблеми сучасної кардіології по підвищенню ефективності лікування хворих на артеріальну гіпертензію з хронічною серцевою недостатністю на основі вивчення патогенетичної ролі та проведення корекції змін цитокінового гомеостазу.

1. Підвищення рівня активної форми трансформуючого фактора росту-в1 має місце у більшості (56 %) пацієнтів, котрі страждають на артеріальну гіпертензію з проявами ремоделювання серця і хронічною серцевою недостатністю та асоціюється з більшою виразністю гіпертрофії міокарда, діастолічної дисфункції лівого шлуночка, хронічною серцевою недостатністю.

2. У всіх хворих на артеріальну гіпертензію відмічається підвищення сироваткових концентрацій інтерлейкіну-1в, інтерлейкіну-4 і фактора некрозу пухлини-, достовірно (p < 0,05) більш виражене за наявності ремоделювання серця і хронічної серцевої недостатності.

3. Підвищена активність трансформуючого фактора росту-в1 у хворих на артеріальну гіпертензію з наявністю ремоделювання серця асоціюється з додатковим зростанням рівнів інтерлейкіну-1в (на 24 %, p < 0,05), інтерлейкіну-4 (на 41 %, p < 0,05) і фактора некрозу пухлини (на 15 %, p < 0,05).

4. В дослідженні in vitro застосування ліпофлавону призводить до зниження продукції мононуклеарними клітинами периферичної крові хворих на артеріальну гіпертензію з наявністю ремоделювання серця і хронічної серцевої недостатності інтерлейкіну-1в, фактора некрозу пухлини і не чинить достовірного впливу на продукцію інтерлейкіну-4.

5. Включення ліпофлавону в комплекс лікування пацієнтів, котрі страждають на артеріальну гіпертензію з хронічною серцевою недостатністю, сприяє покращенню діастолічної функції серця у вигляді зменшення тривалості IVRT на 6,9 % (p < 0,05), підвищення Е/А на 16,9 % (p < 0,05) і зниження функціонального класу серцевої недостатності на 12,9 % (p < 0,05) через 6 місяців після проведення курсу лікування.

ПРАКТИЧНІ РЕКОМЕНДАЦІЇ

1. Визначення сироваткових концентрацій активної форми трансформуючого фактора росту-в1, інтерлейкіну-1в, інтерлейкіну-4 і фактора некрозу пухлини- у хворих на артеріальну гіпертензію може бути використано в якості додаткових критеріїв підвищеного ризику ремоделювання серця і розвитку серцевої недостатності.

2. Включення курсів ліпофлавону (по 30 мг кверцетину і 1100 мг лецитину-стандарту 1 раз на день внутрішньовенно протягом 10 днів) в комплексну терапію хворих на артеріальну гіпертензію з наявністю ремоделювання серця і хронічною серцевою недостатністю є безпечним і призводить до покращення функціонального стану серця та зменшенню виразності серцевої недостатності у вказаної категорії пацієнтів.

Список праць, опублікованих за темою дисертації

Кожанова Т.О. Особенности цитокинового профиля у больных артериальной гипертензией с проявленими ремоделирования сердца / Т.О. Кожанова // Таврический медико-биологический вестник. 2010. - № 1. - С. 102-105.

Кожанова Т.О. Трансформирующий фактор роста бета и ремоделирование сердца у больных эссенциальной артериальной гипертензией / Т.О. Кожанова // Серце і судини. - 2010. № 3. - С. 59-64.

Кожанова Т.О. Возможности коррекции изменений цитокинового гомеостаза и диастолической дисфункции левого желудочка у больных артериальной гипертензией / Т.О. Кожанова // Таврический медико-биологический вестник. - 2010. - № 3. С. 117-122.

Ушаков О.В. Структурно-функциональное состояние сердца и изменения цитокинового профиля у больных артериальной гипертензией / О.В. Ушаков, Т.О. Кожанова, А.А. Гагаріна // Український медичний альманах. 2010. - Т. 13, № 5. - С. 156-160. (Здобувачем особисто проведений підбір тематичних хворих, їх клінічне та інструментальне обстеження, статистична аналіз та інтерпретація отриманих результатів, підготовка до друку)

Кожанова Т.О. Зміни цитокінового профілю у хворих на артеріальну гіпертензію з проявами ремоделювання серця / Т.О. Кожанова, О.В. Ушаков, А.А. Гагаріна // Матеріали Подільскої науково-практичної конференції «Внутрішня медицина в протоколах та стандартах». Вінниця, 2010. С. 29-30. (Здобувачем особисто проведений підбір тематичних хворих, їх клінічне та інструментальне обстеження, статистична обробка та інтерпретація отриманих результатів, підготовка до друку).

Кожанова Т.О. Особенности ремоделирования сердца у больных с артериальной гипертензией и различными уровнями трансформирующего фактора роста бета / Т.О. Кожанова, О.В. Ушаков, А.А. Гагаріна // Український кардіологічний журнал. Матеріали ХІ Національного конгресу кардіологів України - 2010. - Додаток 2. С. 20. (Здобувачем особисто проведений підбір тематичних хворих, їх клінічне та інструментальне обстеження, статистична обробка отриманих результатів, формулювання висновків, підготовка до друку).

АНОТАЦІЯ

Кожанова Т.О. Вплив змін цитокінового гомеостазу та їх корекції на морфо-функціональні показники серця у хворих на артеріальну гіпертензію.- Рукопис.

Дисертація на здобуття наукового ступеня кандидата медичних наук за спеціальністю 14.01.11 - кардіологія.- ДУ «Кримський державний медичний університет імені С.І. Георгієвського» МОЗ України, Сімферополь, 2011.

У роботі представлені результати дослідження взаємозвязків цитокінового профілю (рівні трансформуючого фактора росту в1 (ТФР-в1), інтерлейкіну-1в (ІЛ-1в), інтерлейкіну-4 (ІЛ-4) і фактора некрозу пухлини- (ФНП-)) з ре моделюванням серця і клінічними проявами серцевої недостатності (СН) у хворих на артеріальну гіпертензію (АГ), а також впливу терапії ліпофлавоном на вказані показники.

Обстежено хворих, котрі страждають на АГ, із них 89 хворих на АГ з обєктивними проявами ремоделювання серця і клінічними проявами СН і 27 пацієнтів, які страдають на АГ без СН. В контрольну групу були включені 20 осіб без АГ, ознак ремоделювання серця і СН та які не мали клініко-лабораторних ознак запальних захворювань. Показано, що підвищення рівня активної форми ТФР-в1 має місце у більшості пацієнтів, котрі страждають на АГ з проявами ремоделювання серця та асоціюється з більшою виразністю гіпертрофії міокарда, діастолічної дисфункції лівого шлуночка, більш високим функціональним класом СН. При цьому підвищена активність ТФР-в1 у хворих на АГ з наявністю ремоделювання серця супроводжується додатковим зростанням рівнів ІЛ-1в, ІЛ-4 і ФНП-. В дослідженні in vitro виявлено, що застосування ліпофлавону призводить до зниження продукції мононуклеарними клітинами периферичної крові хворих на АГ з наявністю ремоделювання серця ІЛ-1в, ФНП. Також показано, що включення ліпофлавону (по 30 мг кверцетину і 1100 мг лецитину-стандарту 1 раз на день внутрішньовенно впродовж 10 днів) в комплексну терапію хворих на АГ з наявністю ремоделювання серця і хронічної СН є безпечним та призводить до покращення діастолічної функції серця та зниження функціонального класу СН.

Ключові слова: артеріальна гіпертензія, ремоделювання серця, серцева недостатність, цитокіни.

...