Роль аполіпопротеїну В і ліпопротеїду (а) в оцінці атерогенного ризику у хворих на ішемічну хворобу серця та їх взаємозв’язок з показниками імунного запалення

Размещено на http://www.allbest.ru/

МІНІСТЕРСТВО ОХОРОНИ ЗДОРОВ'Я УКРАЇНИ

ХАРКІВСЬКИЙ НАЦІОНАЛЬНИЙ МЕДИЧНИЙ УНІВЕРСИТЕТ

УДК : 547.915.5:612,017.1: 616.13-004.6:616.132.2-008.64

Автореферат дисертації

на здобуття наукового ступеня кандидата медичних наук

Роль аполіпопротеїну В і ліпопротеїду (а) в оцінці атерогенного ризику у хворих на ішемічну хворобу серця та їх взаємозв'язок з показниками імунного запалення

14.01.11 - кардіологія

Побережна Анна Вікторівна

Харків - 2011

Дисертацією є рукопис.

Робота виконана у Вінницькому національному медичному університеті ім. М.І. Пирогова МОЗ України.

Науковий керівник: доктор медичних наук, професор СЄРКОВА Валентина Костянтинівна, Вінницький національний медичний університет ім. М. І. Пирогова МОЗ України, професор кафедри внутрішньої медицини №1.

Офіційні опоненти: доктор медичних наук, професор ВОЛКОВ Володимир Іванович, завідуючий відділом атеросклерозу та його ускладнень ДУ «Інститут терапії ім. акад. Л. Т. Малої НАМН України»;

доктор медичних наук, професор БІЛЬЧЕНКО Олександр Вікторович, Харківська медична академія післядипломної освіти МОЗ України, професор кафедри терапії та нефрології.

Захист відбудеться «27» травня 2011 р. о 12.00 годині на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 64.600.04 при Харківському національному медичному університеті за адресою: 61022, м. Харків, проспект Леніна, 4.

З дисертацією можна ознайомитися у бібліотеці Харківського національного медичного університету (61022, м. Харків, проспект Леніна, 4).

Автореферат розісланий «14» квітня 2011 р.

Вчений секретар спеціалізованої вченої ради, доктор медичних наук, професор Т.В. Фролова

Загальна характеристика роботи

Актуальність теми. Основним патологічним процесом, що вражає коронарні судини та артерії інших басейнів, є атеросклероз, а серед чинників ризику, які ініціюють і сприяють його розвитку, важливим є порушення ліпідного обміну. Однак досить часто атеросклероз спостерігається у пацієнтів з ІХС при нормальних, які традиційно вивчаються, показниках ліпідного спектру крові, що обумовлює необхідність визначення додаткових ліпідних маркерів. До цього часу залишається невирішеною велика кількість питань щодо ролі Лп (а) й аполіпопротеїнів у механізмах виникнення і прогресування атеросклерозу та ІХС. Відомо, що апопротеїни залучаються до патологічного процесу на початкових стадіях атерогенезу й значною мірою сприяють маніфестації ендотеліальної дисфункції, прозапальній активації, формуванню та прогресуванню атероми (Талаева Т. В. и др., 2007; Визир В. А. и др. 2008; Титов В. Н. и др., 2008; Walldius G. et al., 2006). Передбачається, що Лп (a), з одного боку, бере участь у метаболізмі ХС і тригліцеридів, оскільки подібний до ЛПНЩ, а з іншого - в процесі коагуляції, оскільки має схожість з білками згортання крові і сприяє атеротромбозу.

Разом із цим, «ліпопротеїнова» теорія атеросклерозу не відображає повноти всіх процесів, пов'язаних з ним (Воевода М. И. и др., 2005; Визир В. А. и др., 2010). Ряд досліджень свідчить, що ризик розвитку ІХС асоціюється із вмістом у крові маркерів запалення (Братусь В. В. и др., 2007; Титов В. Н., 2008), розвитком імунної та запальної «відповіді на пошкодження» (Гусев Д. Е. и др., 2006; Архипова С. В. и др. 2009; Татенкулова С. Н. и др., 2009; Libby P., 2006). Запальні процеси відіграють істотну роль у процесі формування як самої атеросклеротичної бляшки, так і в пошкодженні стабільної атероми з подальшою тромботичною оклюзією і розвитком серцево-судинних ускладнень. Особливе місце в переліку запальних біомаркерів займає С-реактивний білок (Титов В. Н., 2008; Bukova M. et al., 2008; Koenig W. et al., 2006). Проспективні дослідження засвідчують, що високий рівень СРБ плазми достовірно і незалежно пов'язаний з ризиком розвитку інфаркту міокарда (ІМ), інсульту й ураженням периферичних артерій як у здорових осіб, так і з симптомами атеросклерозу (Фуштей І. М. та ін., 2006; Палеев Ф. Н. и др., 2009; Панюгова Е. В. и др., 2009).

Поодинокі повідомлення засвідчують те, що атерогенні класи ліпопротеїнів (ЛПДНЩ і ЛПДНЩ) є потенційно прозапальними факторами і, навпаки, ЛПВЩ мають протизапальні властивості (Лутай М. И. и др., 2007; Tardif J. C. et al., 2007).

Одним з головних факторів у ініціації раннього атеросклеротичного ушкодження судин є порушення функції ендотелію (Титов В. Н., 2008; Сапатий А. Л. та ін., 2008; Марков Ч. М., 2009; Ruilope L. M. et al., 2007). Маркерами ендотеліальної функції можуть служити деякі гуморальні фактори, що пов'язані з діяльністю ендотеліальних клітин, насамперед оксид азоту (NO), ендотелін-1, а також фактор Віллєбранда, E-селектин та ін.

Таким чином, у розвитку атеросклерозу беруть участь багато різних механізмів, однак значущість у патогенезі атеросклерозу запальної реакції та дисфункції судинного ендотелію, їх зв'язок з показниками, що відображають стан ліпідно-транспортної системи крові, зокрема з найменш вивченими - аполіпопротеїнами та ліпопротеїдом (а), їх діагностична і прогностична цінність до останнього часу залишаються недостатньо вивченими, хоча вирішення цих питань є актуальним і важливим для клінічної практики.

Зв'язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Дисертація виконана в межах науково-дослідної роботи кафедри внутрішньої медицини №1 ВНМУ ім. М. І. Пирогова «Оптимізація лікування серцево-судинних захворювань на підставі вивчення ендотеліальної дисфункції, активності імунного запалення, ремоделювання серця та вегетативного гомеостазу» (державна реєстрація № 0108V001233). Здобувачем проведено аналіз літературних джерел, патентно-інформаційний пошук, відбір та формування груп хворих, статистичну обробку одержаних результатів.

Мета дослідження: удосконалення діагностики ішемічної хвороби серця на підставі визначення клініко-патогенетичної ролі ліпопротеїду (а) та аполіпопротеїнів В і А в розвитку атеросклерозу та їх взаємозв'язку з маркерами імунозапальних реакцій і критеріями функціонального стану судинного ендотелію у хворих на ішемічну хворобу серця.

Завдання дослідження:

1. Визначити роль ліпопротеїду (а) та аполіпопротеїнів В і А, як показників порушень ліпідно-транспортної системи крові у хворих на ішемічну хворобу серця залежно від варіанту її перебігу, і порівняти ці показники із загальноприйнятими параметрами ліпідного спектру крові та частотою і ступенем вираженості атеросклеротичного пошкодження сонних артерій у хворих на ІХС

2. Дослідити діагностичну значущість маркерів неспецифічного запалення та їх зв'язок з показниками ліпідно-транспортної системи крові у хворих з різними клінічними варіантами ішемічної хвороби серця.

3. Оцінити показники клітинного і гуморального імунітету та порівняти їх з індикаторами неспецифічного запалення й показниками ліпідно-транспортної системи крові у хворих на ішемічну хворобу серця.

4. Встановити характер і ступінь вираженості ендотеліальної дисфункції у хворих з різними клінічними формами ішемічної хвороби серця та оцінити діагностичне та прогностичне значення інструментальних і біохімічних критеріїв порушення функції ендотелію.

5. Вивчити взаємозв'язок між станом ліпідно-транспортної системи крові, індикаторами системного запалення та маркерами ендотеліальної дисфункції, як основними чинниками патогенезу атеросклерозу й оцінити його значення.

6. Розробити алгоритм стратифікації ризику загострення атеросклеротичного процесу та нестабільності перебігу ішемічної хвороби серця.

Об'єкт дослідження: ішемічна хвороба серця.

Предмет дослідження: аполіпопротеїн В, ліпопротеїд (а) та їх взаємозв'язок з критеріями неспецифічного імунного запалення й показниками функції судинного ендотелію у хворих на ішемічну хворобу серця.

Методи дослідження: загальноклінічні; інструментальні; біохімічні; імуноферментні; статистичні.

Наукова новизна одержаних результатів. Уперше проведено паралельне комплексне визначення показників ліпідного спектру, в тому числі ліпопротеїду (а), аполіпопротеїну В-100 й аполіпопротеїну А-1, маркерів запальної реакції, клітинного і гуморального імунітету та функції ендотелію у хворих з різними клінічними варіантами ІХС. Встановлено взаємозв'язок рівнів ліпопротеїду (а), аполіпопротеїну В-100 й аполіпопротеїну А-1 та їх співвідношення з показниками неспецифічного імунного запалення, ендотеліальної дисфункції й судинного ремоделювання. Визначено, що найбільш значущими маркерами ендотеліальної дисфункції є підвищення рівня ендотеліну-1 і фактору Віллєбранда. Зміни біохімічних показників функції ендотелію асоціювалися із зниженням його вазодилятуючої функції.

Доведено, що частота підвищення концентрації С-реактивного білка в сироватці крові обстежених хворих не поступалася частоті наявності дисліпопротеїдемії. Підвищення рівня С-реактивного білка, як правило, поєднувалося із збільшенням концентрації фактора некрозу пухлин-, інтерлейкіну-6, що підтверджує наявність неспецифічної запальної реакції у хворих на атеросклероз і ішемічну хворобу серця.

Встановлено, що порушення гуморального імунітету (зниження рівня імуноглобуліну М і збільшення рівня імуноглобуліну G при відносно збереженому рівні імуноглобуліну А) відбувалося паралельно зі збільшенням кількості CD 95-клітин, що вказує на активацію апоптозу клітин і напруженість як гуморальної, так і клітинної ланки імунітету у хворих на ішемічну хворобу серця.

Встановлені незалежні предиктори ішемічної хвороби серця і сформульовані відповідні математичні моделі з урахуванням клінічних, інструментальних та імунобіохімічних параметрів, що характеризують ліпідний склад крові, стан функції ендотелію і вираженість імунозапальної реакції. Виявлення незалежних предикторів прогресування захворювання і розробка методу бальної оцінки сприяє стратифікації індивідуальних факторів ризику та обумовлює диференційований підхід до лікування і вторинної профілактики хворих на ішемічну хворобу серця.

Наукова новизна отриманих результатів підтверджена державним патентом на корисну модель Пат. № 57161 UA МПК G 01 N 33/48 Спосіб діагностики порушень ліпідного обміну при стабільному і нестабільному перебігу ішемічної хвороби серця / Побережна А.В., Сєркова В.К.; заявник та патентовласник ВНМУ ім. М.І. Пирогова.- u 2010 09634; заявл. 02.08.2010; опубл. 10.02.2011., Бюл. № 3.

Практичне значення одержаних результатів. Комплексне визначення показників ендотеліальної дисфункції, ліпідного обміну, включаючи рівень ліпопротеїду (а) та аполіпопротеїну В, а також маркерів імунозапальних реакцій у хворих на ішемічну хворобу серця дає можливість практичному лікарю оцінити ступінь тяжкості атеросклерозу та його прогресування.

Розроблений метод оцінки ступеня ризику прогресування ішемічної хвороби серця і розвитку її ускладнень з виділенням груп низького, помірного та високого ризику сприяє встановленню діагностичних порогів факторів, які вивчаються, і диференційованому підходу до лікування.

Результати дослідження впроваджено в практику кардіологічного і поліклінічного відділень Вінницької обласної клінічної лікарні ім. М.І. Пирогова, кардіологічних, терапевтичних відділень лікарень м. Вінниці. Матеріали дослідження застосовують у педагогічному процесі на медичних факультетах ВНМУ ім. М.І. Пирогова МОЗ України.

Особистий внесок здобувача. Здобувач визначила мету та планування завдань дослідження, здійснила відбір та формування груп хворих на ішемічну хворобу серця, брала безпосередню участь у клінічній і лабораторно-інструментальній діагностиці, проводила аналіз результатів дослідження та статистичну обробку отриманих даних, сформулювала основні положення і висновки, запропонувала практичні рекомендації, забезпечила їх впровадження в клінічну практику й відображення матеріалів дослідження в опублікованих роботах.

Апробація результатів дисертації. Основні положення роботи обговорювались на Х та XI Національному конгресі кардіологів України (м. Київ, 23-25 вересня 2009 р.; 28-30 вересня 2010 р.), V Міжнародній науковій конференції студентів та молодих вчених «Молодь та медицина майбутнього» (м. Вінниця, 2-3 квітня 2008 р.); 45 університетській науково-практичній конференції молодих вчених «Актуальні питання експериментальної, клінічної та профілактичної медицини» (м. Вінниця, 20 травня 2009 р.); І науковій конференції молодих вчених з міжнародною участю (м. Вінниця, 19-20 травня 2010 р.); Подільській науково-практичній конференції «Стандарти діагностики та лікування внутрішніх хвороб» (м. Вінниця, 2-3 грудня 2008 р.), «Внутрішня медицина в протоколах та стандартах» (м. Вінниця, 25-26 січня 2010 р.), науково-практичній конференції з міжнародною участю «Перспективні технології діагностики і лікування терапевтичних захворювань» (м. Харків, 21 жовтня 2010 р.).

Публікації. За результатами дисертаційної роботи опубліковано 15 наукових праць, з них 7 статей у фахових виданнях, рекомендованих ВАК України, з яких 1 - самостійна; 1 деклараційний патент України на корисну модель; 7 тез у матеріалах науково-практичних конференцій, конгресів.

Структура та обсяг дисертації. Дисертація викладена на 188 сторінках машинописного тексту та складається зі вступу, аналітичного огляду літератури, загальної характеристики обстежених осіб, опису методів дослідження, 3 розділів власних досліджень, обговорення результатів дослідження, висновків, практичних рекомендацій та списку використаних джерел (259 найменувань: 136 ? кирилицею, 123? латиницею). Текст ілюстровано 46 таблицями та 8 рисунками.

Основний зміст роботи

ішемічний серце стратифікація атеросклеротичний

Матеріали та методи. Проведено комплексне обстеження 96 хворих на ІХС, які знаходилися на стаціонарному лікуванні та амбулаторному спостереженні у Вінницькій обласній клінічній лікарні ім. М. І. Пирогова, зокрема 67 чоловіків і 29 жінок у віці від 36 до 70 років (середній вік 55,52±4,47 років. Давність захворювання коливалася від 3 до 12 років, у середньому 7,6±1,1 років). Діагноз ІХС встановлювали на підставі клінічних симптомів (типових критеріїв стенокардії напруги) і верифікували за допомогою холтерівського моніторування (ХМ) ЕКГ і велоергометричною пробою.

У дослідження не включали хворих із супутніми захворюваннями печінки і нирок з порушенням їх функції, цукровим діабетом, запальними захворюваннями інших органів, ревматичними вадами серця, а також хворих на ІХС з серцевою недостатністю II-IV функціональних класів і ГХ III ступеня і III стадії, та пацієнтів, що перенесли інфаркт міокарда, реваскуляризацію або гостре порушення мозкового кровообігу менше ніж 6 місяців тому, а також пацієнтів з серйозними порушеннями серцевого ритму (фібриляція і тріпотіння передсердь, високі класи шлуночкової екстрасистолії). У 31 з 96 хворих на ІХС було діагностовано II ФК стабільної стенокардії напруги, у 39 - IIІ ФК, у 26 - прогресуюча стенокардія. 41 пацієнт, за даними медичної документації і/або ЕКГ, перенесли в минулому інфаркт міокарда. Контрольну групу склали 30 здорових осіб, що не мали ознак захворювання серцево-судинної системи, зіставних з групою хворих за віком і статтю. Початку проведення дослідження передував скринінг, збір скарг та анамнезу, отримання інформованої згоди пацієнта на участь у дослідженні. Поряд з результатами клініко-електрокардіографічного дослідження, що свідчили про наявність ІХС, діагноз атеросклерозу, як дифузного враження судин, підтверджувався даними ультразвукового дослідження сонних артерій у 92 хворих. Визначення структурно-функціонального стану судин проводили методом дуплексного сканування та кольорового допплерівського картування току крові на апараті «Logiq» - 500 MO («GE», США) з використанням лінійного датчика 6,5-13 МГц за методикою, що є загальноприйнятою (Лелюк В. Г., Лелюк С. Э., 1997). Досліджували загальні, внутрішні та зовнішні сонні артерії (СА). Вивчення функціонального стану судинного ендотелію проводили за допомогою доплерографії плечових артерій. Визначали судиннорухливу функцію ендотелію при проведенні проб з оклюзією («манжетова» проба) та з периферійним вазодилятатором нітрогліцерином (апарат «Logiq» - 500 МО, лінійний датчик 6,5-13,0 МГц, США) (Celemajer D.S. та співав., 1992).

Рівень загального холестерину (ЗХС), холестерину ліпопротеїдів високої щільності (ХС ЛПВЩ) та тригліцеридів (ТГ) у сироватці крові визначали за допомогою ензиматичного колориметричного методу з використанням набору реагентів виробництва «Ольвекс диагностикум» (Росія). Рівень холестерину в ліпопротеїдах дуже низької щільності (ХС ЛПДНЩ) обчислювали за формулою: ТГ х 0,45 (ммоль/л); холестерин в ліпопротеїдах низької щільності (ХС ЛПНЩ) підраховували таким чином:

ХС ЛПНЩ = ЗХС - ХС ЛПВЩ - ХС ЛПДНЩ.

Індекс атерогенності (ІА) обчислювали як співвідношення кількості холестерину в проатерогенних ліпопротеїдах до

ХС ЛПВЩ: ІА = (ЗХС - ХС ЛПВЩ) / ХС ЛПВЩ.

Рівень Лп (а) визначали за допомогою імуноферментного аналізу (ІФА), набір реактивів (Cormay, Diagnostic Automation, Inc., Польща), апо В-100 та апо А-1 досліджували методом турбідіметрії за допомогою наборів реактивів («Dialab», Австрія). Визначення активності NO-синтаз (загальної (NOS заг.) та індуцибельної (i-NOS)) проводили за допомогою спектро-фотометричного методу. Активність ендотеліальної NO-синтази (е-NOS) розраховували таким чином:

е-NOS = NOSзаг. - i-NOS

(Ковальова О. М. та співавт., 2007). Активність фактору Віллєбранда визначали імуноферментним методом з використаням комерційного набору фірми «Shield diagnostics», Англія. Рівні ендотеліну-1 (ЕТ-1), С-реактивного білку (СРБ), інтерлейкіну-6 (ІЛ-6), фактор некрозу пухлини- (ФНП-б) у сироватці крові досліджували імуноферментними методами за допомогою наборів спеціальних реактивів (відповідно: набір «Endotelin-1», виробництва «DRG» (США), «hsCRP ELISA» ( «DRG», США), «IL-6 ELISA»). Визначення показників клітинного (CD3, CD4, CD8,) та гуморального (CD22) імунітету проводилось методом фенотипування лімфоцитів у тестах непрямої флюоресценції з моноклональними антитілами. Імуноглобуліни А, М, G визначали методом радиальної імунодифузії за методикою Манчіні.

Статистичну обробку результатів дослідження проводили за допомогою методів варіаційної статистики з використанням програми StatSoft «Statistica» v. 5.5 (Реброва О. Ю., 2006). У вибірках з ненормальним розподіленням даних результати дослідження представлені у вигляді медіани і інтерквартильного розмаху Меd (kvart_1;kvart_3), де Мed - медіана, а kvart_1 - kvart_3 - це 1 і 3 квартилі, відповідно. Порівняння дискретних величин між групами проводили за допомогою критерію ². Порівняння величин незалежних вибірок проводили непараметричним методом з використанням критерію Манна-Уітні. Для визначення зв'язку між окремими параметрами був використаний непараметричний кореляційний аналіз. Для визначення незалежних предикторів прогресування захворювання проводили багатофакторний аналіз з використанням множинної покрокової регресії (модуль «Multiple Regression» пакета StatSoft «Statistica» v. 6.0).

Результати дослідження та їх обговорення. При дослідженні сонних артерій у 80 (86,9%) хворих відзначено потовщення комплексу інтима - медіа в середньому до 1,210,13 мм з дифузним рівномірним підвищенням ехогенності. У 60 з 92 хворих (65,2%) виявлені атеросклеротичні бляшки помірної ехогенності, що локалізуються переважно в ділянці загальної сонної артерії. Найбільший ступінь атеросклеротичних змін та більша частота й ступінь потовщення комплексу інтима-медіа були відзначені у хворих із більш важким перебігом захворювання - з III ФК стабільної стенокардії напруги і з прогресуючою стенокардією. У хворих, які перенесли в минулому ІМ, незалежно від його давності, достовірно частіше спостерігалася наявність атеросклеротичних бляшок у сонних артеріях, їх звуження і деформація. Виявлений взаємозв'язок між ускладненим перебігом ІХС, перенесеним раніше ІМ і вираженістю ремоделювання сонних артерій може свідчити про те, що потовщення шару інтима-медіа та ступінь ураження каротидних артерій певною мірою характеризують більш важкий перебіг ІХС і є несприятливою прогностичною ознакою.

Проведений аналіз показників ліпідного спектру крові в обстежених хворих виявив проатерогенні зміни, що проявлялося достовірним збільшенням рівня ЗХС, переважно за рахунок ХС ЛПНЩ, при зменшенні рівня ХС ЛПВЩ. Підтвердженням негативних зсувів у ліпідному спектрі пацієнтів з ІХС було значне збільшення індексу атерогенності. Рівень тригліцеридів і ХС ЛПДНЩ мав тенденцію до підвищення.

При вивченні складу ліпідів крові у хворих з різними варіантами перебігу ІХС відзначені незначні індивідуальні та міжгрупові відмінності, переважно за рахунок збільшення рівня ТГ та ЛПДНЩ (табл.1). Можливо, що зміни рівнів ТГ і ХС ЛПДНЩ з'являються на пізніших етапах розвитку захворювання або під час його загострення. Паралельно відзначена тенденція до збільшення рівнів Лп (а) і апо В-100 та зниження рівня апо А-1 в міру наростання тяжкості захворювання. Найбільш суттєвими були зміни у пацієнтів, що поступили в стаціонар з діагнозом гострого коронарного синдрому - нестабільної стенокардії. Це дає підставу вважати, що істотне збільшення рівнів Лп (а) і апо В-100 і зниження концентрації апо А-1 може свідчити про загострення атеросклеротичного процесу і про нестабільність його перебігу. У пацієнтів з ускладненим перебігом ІХС (з перенесеним в минулому ІМ) відзначено вагоме збільшення вмісту Лп (а) і апо В-100 та виразне зниження рівня апо А-1.

Поряд із проатерогенними змінами ліпідного складу крові в обстежених хворих на ІХС спостерігалося збільшення концентрації СРБ, причому частота збільшення рівня СРБ (65,0%) не поступалася за частотою ДЛП. Найбільший його рівень був при активації процесу, тобто у хворих з нестабільною стенокардією. Можна стверджувати, що при атеросклерозі вінцевих судин рівень СРБ є маркером «напруженості» протікання хронічних запальних процесів і / або характеризує індивідуальну імунну запальну реакцію організму, його реактивність.

Відмічено значне збільшення рівня прозапальних цитокінів (ІЛ-6 і ФНП-б) у хворих на ІХС відносно показників контрольної групи. Найбільш часто рівень ІЛ-6 і ФНП-б підвищувався в групі хворих з гострим коронарним синдромом і у хворих з високим (ІІІ) функціональним класом стабільної стенокардії. Достовірно вищі рівні прозапальних показників (СРБ, ІЛ-6, ФНП-б) відзначені у хворих, що раніше (більше року тому) перенесли ІМ. Можна стверджувати, що при наявності ІМ в анамнезі у хворих на ІХС тривалий час зберігається активність запальної реакції як системної, так і локальної - в атеросклеротичній бляшці, що потребує адекватної корекції. Зі зростанням тривалості захворювання зростала й концентрація прозапальних цитокінів ІЛ-6 і ФНП-б. Можливо, при збільшенні тривалості захворювання підсилюється синтез прозапальних цитокінів не тільки в печінці, але й в атеросклеротичних бляшках і в ендотелії судин.

Встановлені вірогідні кореляційні зв'язки між рівнем СРБ, ІЛ-6, ФНП-б, з одного боку, і з іншого - з наявністю АГ (r_sp = 0,56, 0,49 і 0,53, р < 0,01), надлишковою масою тіла (r_sp = 0,52, 0,47, 0,44, р < 0,01), палінням (r_sp = 0,47, 0,42, 0,39 відповідно, р < 0,05). Ймовірно, що маркери і медіатори запалення опосередкують патогенетичне значення таких факторів ризику атеросклерозу, як ожиріння, артеріальна гіпертензія, паління.

Перелік сигнальних молекул (CD3, CD4, CD8, CD16, CD11/18, CD19, CD25) у хворих на ІХС суттєво не відрізнявся від показників осіб контрольної групи. Можливо, ступінь імунного запалення при атеросклерозі недостатній для активації великого пулу циркулюючих лімфоїдних клітин. Однак у хворих як на стабільну, так і на прогресуючу стенокардію відзначено збільшення CD95 - клітин, що вказує на підвищення вмісту активованих форм лімфоцитів і індукцію апоптозу клітин. Збільшення кількості клітин, які несуть маркер апоптозу, може відображати реакцію імунокомпетентних клітин на існуючий хронічний або гострий запальний процес у судинній стінці, котрий є джерелом антигенемії. На відміну від відносно пасивної участі клітинного ланцюга імунної системи, відзначено реакцію гуморального імунітету у вигляді змін рівнів імуноглобулінів у хворих на ІХС порівняно з групою контролю: зниження рівня IgM та значне підвищення рівня IgG.

У хворих на ІХС виявлено зниження ЕЗВД, що визначалось у зменшенні відсотка приросту діаметра артерії (на 51,7%), у відповідь на пробу з декомпресією порівняно з контролем, або в парадоксальній відповіді - у вазоконстрикції. Патологічна констрикція при ІХС спостерігалась частіше (на 37,5%) при визначенні ендотелійзалежної вазодилятації. Ступінь наростання дисфункції судинного ендотелію збільшувався в міру прогресування захворювання. У хворих із стабільною стенокардією ІІІ ФК, разом з подальшим зниження ЕЗВД, спостерігалося і погіршення показників ЕНЗВД. Найбільш вираженим погіршення як ЕЗВД, так і ЕНЗВД було у хворих із загостренням атеросклеротичного процесу, що виявлялося гострим коронарним синдромом під час госпіталізації хворих. Зниження ендотелійзалежної вазодилятації свідчить про ушкодження судинного ендотелію, що проявляється зниженням продукції вазодилятуючих та підвищенням синтезу вазоконстрикторних факторів. Зменшення відповіді судинного ендотелію на введення нітрогліцерину може свідчити або про зменшення чутливості ендотеліальних рецепторів до оксиду азоту при тривалому використанні нітропрепаратів, або про неспроможність судини реагувати на введення релаксуючих речовин. У цьому може полягати одна з причин виникнення толерантності до препаратів нітрогліцерину.

У хворих на ІХС виявлено підвищення ферментативної активності загальної NO-синтази, переважно за рахунок індуцибельної (i-NOS), активність якої більше, ніж у 3 рази перевищувала показники у здорових осіб. Ступінь підвищення активності е-NOS був значно меншим проти ступеня підвищення i-NOS. Підвищення активності і-NOS у хворих на ІХС можна трактувати, по-перше, як відповідь на дефіцит NO, а, по-друге, як показник значної виразності патологічного процесу на фоні зростання активності різних біологічних речовин та прояви ендотеліальної дисфункції при ІХС (Ванин А. Ф., 2001; Ковальова О. М. та ін., 2007; Марков Ч. М., 2009;). Порушення нормального співвідношення між вазодилятуючими та вазоконстрикторними ендотеліальними факторами в бік вазоконстрикції може бути пояснене підсиленою інактивацією NO на фоні підвищеного вивільнення вазоконстрикторних стимуляторів або процесами ремоделювання інтими судин, що призводить до порушення рецепторної чутливості до дії NO (Лутай М. И. и др., 2007; Пушкарёва Т. А. и др., 2008). Підтвердженням цього припущення може служити виявлений нами прямий кореляційний зв'язок між активністю індуцибельної NO-синтази і наявністю атеросклеротичного ушкодження (визначення бляшок) у сонних артеріях (r_sp = 0,54, p = 0,004). Активність і-NOS наростала зі збільшенням тяжкості захворювання і з його загостренням, активність е-NOS достовірно була вищою у хворих лише при прогресуванні стенокардії.

У обстежених хворих на ІХС достовірно збільшувався рівень ЕТ-1 в сироватці крові, причому у хворих з ІІІ ФК стабільної стенокардії і в пацієнтів з прогресуючою стенокардією відбувалось подальше прогресивне зростання рівня ЕТ-1 порівняно з кількістю ЕТ-1 у пацієнтів з ФК ІІ, що дає підставу оцінювати підвищення рівня ЕТ-1, як негативний прогностичний чинник (табл.2). Це підтверджується і тим, що найбільші величини ЕТ-1 були зареєстровані в групі пацієнтів, які перенесли ІМ. Виявлений прямий достовірний кореляційних зв'язок між рівнем ЕТ-1 та перенесеним ІМ в анамнезі (r_sp = 0,48, p = 0,011), а також рівнем ЕТ-1 та рівнем СРБ в сироватці крові (r_sp = 0,47, p = 0,004).

Значну роль у процесах атеротромбогенезу відіграє фактор Віллєбранда. Величина фВ корелювала з величиною функціонального класу стенокардії напруги (r_sp = 0,58, p < 0,01). Було виявлено прямий кореляційний зв'язок показника фактору Віллєбранда зі статтю. У жінок показник фВ був у 1,3 рази вищий, ніж у чоловіків. Рівень фВ був більшим у хворих, які перенесли інфаркт міокарда.

Виявлено досить тісний кореляційний зв'язок між додатковими показниками ліпідно-транспортної системи крові (рівня Лп (а), апо В-100, апо А-1 і відношення апо В/апо А) з критеріями ендотеліальної дисфункції (рівнем iNO-синтази, ендотеліну-1, фактору Віллєбранда). Отримані дані не тільки підтверджують значущість рівня Лп (а) і апо В як фактора ризику ІХС, але й можуть свідчити про їх пошкоджуючу дію на ендотелій судин. Використання інтегральних розрахункових показників, що відображають співвідношення в крові пацієнтів проатерогенних і антиатерогенних фракцій Лп і апо-ЛП, підвищує інформативність оцінки порушень транспорту ліпідів і, з урахуванням досить тісного кореляційного зв'язку, з рівнем ендотеліну, певною мірою відображає ступінь ендотеліальної дисфункції.

Підвищення рівня СРБ асоціювалось зі значним збільшенням вмісту Лп (а), збільшенням відношення апо В/апо А, ІА, рівня ТГ і ХС ЛПДНЩ. Вміст інших показників ліпідного спектру крові, за винятком рівня ЗХС, був також вищим у групі хворих на ІХС з підвищеним вмістом СРБ, хоча і з меншою мірою достовірності.

З метою встановлення незалежних предикторів прогнозу хворих на ІХС нами проведений комплексний аналіз клінічних, біохімічних й інструментальних показників, що вивчалися. Для формування базової статистичної матриці було використано 96 клінічних випадків ІХС з різними варіантами перебігу та 42 різних клініко-біохімічних й інструментальних показники. В якості вихідного параметру було проаналізовано сумарний показник, що характеризував важкість перебігу ІХС (прогресування процесу, наявність ускладнень).

Для проведення багатофакторного аналізу була використана множинна покрокова регресія (модуль «Multiple Regression» пакета StatSoft «Statistica» v. 5.5) (Реброва О.Ю., 2006). В якості незалежних предикторів розглядали клініко-біохімічні та інструментальні параметри, які виявляли вагомий (p<0,05) зв'язок з вихідним параметром. Для статистичної характеристики окремих незалежних предикторів використовували в-коефіцієнт, котрий показував силу впливу фактора на вихідний параметр і характер цього впливу.

Встановлено, що з клінічних критеріїв найбільший вплив на прогноз хворих на ІХС мали перенесені в анамнезі інфаркт міокарда, нестабільний перебіг, більш важкий ФК стенокардії. За даними інструментальних показників, найбільш значущим критерієм оцінки тяжкості був час добової ішемії та товщина інтимо-медіального шару найбільш ураженої сонної артерії (ТІМ_са). Оцінка значущості ліпідів крові в прогресуванні атеросклерозу показала, що найбільшу прогностичну значущість мають рівень Лп (а), співвідношення апо В / апо А, ІА, ХС ЛПНЩ, ХС ЛПВП. Встановлена висока прогностична значущість рівня СРБ. Про значення порушення функції ендотелію судин у розвитку атеросклерозу та його прогресуванні свідчить суттєва сила впливу на перебіг захворювання біохімічних маркерів, що характеризують дисфункцію ендотелію - рівня ендотеліну-1, фактора Віллєбранда, а також інструментального показника ендотеліальної дисфункції - ступеня приросту діаметра плечової артерії при проведенні манжетової проби.

На підставі комплексного аналізу відібраних найбільш вагомих клінічних, інструментальних і біохімічних критеріїв, котрі характеризували особливості перебігу та важкість захворювання в обстежених хворих на ІХС, визначено прогностичну бальну шкалу несприятливого перебігу для хворих цієї категорії. Найбільші бали в розробленій шкалі несприятливого прогнозу мали рівень СРБ ? 3,0 ммоль/л (12 балів), рівень Лп (а) ? 25,0 мг/дл (11 балів), рівень ендотеліну-1 та добова ішемічна активність ? 30 хв, за даними ХМ ЕКГ, (8 балів), ТІМ ? 1,0 мм (7 балів), збільшення відношення апо В / апо А ?0,8 од. та рівень ФНП-б ? 18,0 пг/мл (6 балів). Найменший бал (1 бал) мав показник ЕНЗВД - приріст діаметра плечової артерії після прийому нітрогліцерину. У більшості пацієнтів із стабільним перебігом (89,8%) кількість балів не перевищувала 20,0 і тільки у 10,2% сумарний бал був вищим. Середній бал у цій групі становив 14,7 ± 0,9 од. У той же час, при прогресуючому й ускладненому перебігу захворювання у 89,4% бал був більшим 20,0, причому у 51,0% він перевищував 40 балів. Середній бал у цій групі був 35,19 ± 1,11 од. (р < 0,05). Отже, кількість балів від 1,0 до 20,0 за розробленою прогностичною шкалою передбачає стабільний перебіг захворювання протягом двох років спостереження. Наявність сумарного прогностичного балу > 30,0 може свідчить про велику ймовірність прогресуючого перебігу захворювання і виникнення ускладнень.

На підставі підрахунку балів і відповідно до результатів тривалого спостереження за пацієнтами з ІХС було встановлено діагностичні пороги ступеня ризику. При кількості балів 20,0 та менше пацієнтів відносили до групи низького ризику. Стан пацієнтів цієї групи за прогнозом на найближчі 2 роки оцінювався як задовільний. Якщо сума балів коливалася від 21,0 до 30,0, пацієнтів відносили до групи середнього ризику, що визначало необхідність більш активного терапевтичного втручання. При сумі балів більше 30,0. прогноз пацієнта може розцінюватися як несприятливий. Вірогідність неправильної відповіді при використанні програми прогнозування в процесі тривалого спостереження не перевищує 5%.

Таким чином, комплексне клініко-інструментальне й біохімічне спостереження хворих на ІХС дозволяє оцінити особливості перебігу захворювання і виробити диференційовану тактику ведення таких пацієнтів залежно від ступеня ризику розвитку ускладнень.

Висновки

1. У дисертації обґрунтовані та сформульовані нові наукові положення про значення ліпопротеїду (а) та аполіпопротеїнів В-100 і А-1 і їх зв'язку з критеріями неспецифічного запалення, показниками функції судинного ендотелію в механізмах розвитку атеросклерозу, сукупність яких може бути кваліфікована як вирішення важливого наукового завдання в кардіології - покращення діагностики атеросклерозу та визначення прогнозу у хворих на ішемічну хворобу серця.

2. Найбільш інформативними критеріями, що характеризують проатерогенність змін ліпідного обміну у хворих на ішемічну хворобу серця, є підвищення рівня ліпопротеїду (а), аполіпопротеїну В-100, зниження вмісту аполіпопротеїну А-1 і збільшення інтегрального показника - аполіпопротеїну В/аполіпопротеїну А. Ступінь їх зміни найбільший у пацієнтів із загостренням захворювання та його нестабільним перебігом, а також у хворих, що перенесли раніше інфаркт міокарда.

3. Для хворих на ішемічну хворобу серця із стабільним перебігом атеросклеротичного процесу характерна наявність персистуючого неспецифічного запалення, про що свідчить суттєве збільшення рівня С-реактивного протеїну і прозапальних цитокінів (фактор некрозу пухлин- та інтерлейкін-6). Виражене підвищення С-реактивного протеїну (більше 18 ммоль/л) і прозапальних цитокінів (фактору некрозу пухлин- більше 55,0 пг/мл та інтерлейкіну-6 більше 45,0 пг/мл) характеризує нестабільність атеросклеротичного процесу і є критерієм його загострення. Збереження підвищених рівнів показників неспецифічного запалення у хворих, що перенесли раніше інфаркт міокарда, свідчить про неліквідовану нестабільність атеросклеротичного процесу та може бути предиктором розвитку гострого коронарного синдрому.

4. Визначений інтегральний показник - відношення С-реактивного протеїну/аполіпопротеїну А х 100 од, збільшення якого більше ніж 20,0 од. свідчить про тяжкість захворювання та про його прогресування.

5. У хворих на ішемічну хворобу серця відзначено збільшення CD 95+-клітин, що вказує на підвищення вмісту активованих форм лімфоцитів та індукцію апоптозу клітин у пацієнтів з ішемічною хворобою серця. Відзначена суттєва реакція гуморального імунітету у вигляді зниження рівня імуноглобуліну М і збільшення рівня імуноглобуліну G при збереженому рівні імуноглобуліну А. Зміни показників імунозапальної реакції асоціюються зі збільшенням рівня ліпопротеїду (а) і коефіцієнтом аполіпопротеїну В / аполіпопротеїну А та показником судинного ремоделювання - товщиною інтимо-медіального шару сонних артерій.

6. Ступінь наростання порушення вазодилятуючої функції судинного ендотелію збільшується в міру прогресування захворювання. Найбільш виражене погіршення як ендотелійзалежної вазодилятації, так і ендотелійнезалежної вазодилятації спостерігається у хворих з загостренням атеросклеротичного процесу, що проявлялось гострим коронарним синдромом. Інформативність оцінки порушення функціонального стану ендотелію методом ультразвукової діагностики підвищується при вивченні біохімічних критеріїв ендотеліальної дисфункції (активність NO-синтаз, визначення вмісту в крові ендотеліну-1 та фактору Віллєбранда).

7. У хворих на ішемічну хворобу серця виявлено наявність асоціативного зв'язку між показниками ліпідного складу крові та дисфункції ендотелію. Найбільш високий ступінь кореляції визначено між рівнем ліпопротеїду (а), з одного боку, та фактором Віллєбранда, ендотеліном-1 й активністю iNO-синтази (r = 0,62, 0,59, 0,57, р < 0,01) - з іншого, а також між коефіцієнтом аполіпопротеїну В/аполіпопротеїну А і фактором Віллєбранда та рівнем ендотеліну-1 (r = 0,57 і 0,53, відповідно, р < 0,01).

8. На підставі комплексної оцінки стану ліпідно-транспортної системи крові, функції судинного ендотелію та маркерів неспецифічної запальної реакції виділені найбільш інформативні критерії, що характеризують перебіг ішемічної хвороби серця: рівень С-реактивного білка ? 3,0 ммоль/л, ліпопротеїду (а) ? 25,0 мг/дл, ендотеліну-1 ? 5,0 пг/мл, добова ішемічна активність, за даними холтерівського моніторування електрокардіограми, ? 30 хв, товщина комплексу інтима-медіа ? 1,0 мм, збільшення відношення аполіпопротеїну В/аполіпопротеїну А ? 0,8 од., рівень фактор некрозу пухлин- ? 18,0 пг/мл.

9. Розроблений алгоритм стратифікації ризику прогресування захворювання, котрий дозволив виділити 3 ступені ризику, що дає можливість оцінити в динаміці особливості перебігу захворювання і виробити диференційовану тактику ведення таких пацієнтів.

Практичні рекомендації

1. Для оцінки ступеня вираження та прогностичної значущості порушень ліпідно-транспортної системи крові у хворих на атеросклероз та ішемічну хворобу серця рекомендовано додатково визначати рівень ліпопротеїду (а), аполіпопротеїну В-100 і аполіпопротеїну А-1 та підраховувати величину коефіцієнта аполіпопротеїну В-100/аполіпопротеїну А-1, як найбільш інформативних параметрів порушень цієї системи.

2. Для оцінки характеру перебігу ішемічної хвороби серця рекомендовано визначати рівень С-реактивного білка, відношення С-реактивного білка / аполіпопротеїну А-1 х 100 і прозапальних цитокінів у сироватці крові.

3. У хворих, що перенесли інфаркт міокарда, в якості предиктора гострого коронарного синдрому рекомендується вивчення рівня С-реактивного білка, враховуючи, що ризик виникнення повторного інфаркту міокарда значно збільшується при рівні С-реактивного білка більше ніж на 18,0 ммоль/л.

4. Для оцінки вираженості функціонального стану судинного ендотелію рекомендується, крім оцінки вазодилятуючої функції ультразвуковим методом з використанням манжетової проби, визначення рівня ендотеліну-1 і фактора Віллєбранда.

5. Для оцінки прогнозу захворювання рекомендується використовувати запропоновану бальну оцінку ступеня ризику у хворих на ішемічну хворобу серця: низький - сума балів менше 20, середній - 21-30 і високий - 31 та вище, що допоможе практичному лікарю оцінити ймовірність виникнення ускладнень.

Перелік наукових праць, опублікованих за темою дисертації

1. Побережна А.В. Роль ліпопротеїду (А) та аполіпопротеїну В та А-1 в оцінці атерогенного ризику в хворих на ішемічну хворобу серця / А.В. Побережна, В.К. Сєркова // Вісник проблем біології і медицини. - 2010. - № 3. - С. 177-182. Здобувачем проведено дослідження ролі ліпопротеїду (А) та аполіпопротеїну В та А-1 в оцінці атерогенного ризику у хворих на ІХС.

2. Побережна А.В. Показники системного запалення у хворих на ішемічну хворобу серця / В.К. Сєркова, А.В. Побережна, В.О. Романова // Світ медицини та біології. - 2010. - № 4. - С. 72-76. Здобувачем проведено дослідження показників системного запалення у хворих на ІХС.

3. Побережна А.В. Показники клітинного та гуморального імунітету у хворих на ішемічну хворобу серця / А.В. Побережна // Імунологія та алергологія, наука і практика. - 2010. _ № 2. - С. 102-105.

4. Побережна А.В. Показники ліпідного спектру і аполіпопротеїни у хворих на гіпертонічну хворобу / Н. В. Кузьмінова, В. К. Сєркова, Г. В. Побережна [ та ін.] // Практична медицина. - 2009. - Т. XV, № 2. - С. 32-41. Здобувачем проведено відбір і обстеження хворих, статистичну обробку та аналіз отриманих даних, підготовлено статтю до друку.

5. Побережна А.В. Взаємозв'язок показників імунного запалення, ендотеліальної дисфункції та судинного ремоделювання у хворих на ІХС / А. В.Побережна, В. К. Сєркова // Вісник морфології. - 2010. - Т. 16, № 3. - С. 685-688. Здобувачем проведено аналіз кореляційних зв'язків між показниками імунного запалення, ендотеліальної дисфункції та судинного ремоделювання у хворих на ІХС, а також узагальнення отриманих результатів, підготовлена стаття до друку.

6. Побережна А.В. Інструментальні і біохімічні показники функції судинного ендотелію у хворих з різними клінічними варіантами перебігу ішемічної хвороби серця / В.К. Сєркова, А.В. Побережна // Кровообіг та гемостаз. - 2010. - № 3. - С. 42-47. Здобувачем проведено обстеження хворих, здійснено статистичну обробку та аналіз отриманих даних, взято участь у написанні основних розділів статті, підготовлено її до друку.

7. Побережна А.В. Взаємозв'язок С-реактивного білка, як показника запальної реакції, і ліпідного спектра крові у хворих на ішемічну хворобу серця / В. . Сєркова, Л.А. Вознюк, А. . Побережна // Журнал Практична медицина ЛНМУ ім. Данила Галицького. - 2009. - Т. XV, № 4. - С. 96-102. Здобувач брала участь у проведенні клінічного дослідження хворих, аналізі та узагальненні отриманих результатів, у написанні основних розділів статті, підготовлено її до друку.

8. Пат. № 57161 UA МПК G 01 N 33/48 Спосіб діагностики порушень ліпідного обміну при стабільному і нестабільному перебігу ішемічної хвороби серця / Побережна А.В., Сєркова В.К.; заявник та патентовласник ВНМУ ім. М.І. Пирогова.- u 2010 09634;заявл. 02.08.2010; опубл.10.02.2011., Бюл.№3.

9. Побережна А.В. Кореляція показників ендотеліальної дисфункції, ліпідного спектру крові, маркерів клітинного та гуморального імунітету з метою ранньої діагностики та контролю прогресування атеросклерозу у хворих на ішемічну хворобу серця / В.К. Серкова, А.В. Побережна // Молодь та медицина майбутнього : мат. V Міжнар. наук. конф. студентів та молодих вчених, 2 квітня 2008 р. - Вінниця, 2008. - С. 64-65. Здобувачем проведено обстеження хворих, статистичну обробку результатів, взято участь у написанні тез.

10. Побережна А.В. Показники ліпідного спектру та аполіпопротеїни у хворих на ГХ в поєднанні з ІХС / А.В. Побережна // Актуальні питання експериментальної, клінічної та профілактичної медицини : мат. 45 універ. наук.-практ. конф. молодих вчених, 20 травня 2009 р. - Вінниця, 2009.- С. 295-296.

11. Побережна А.В. ФНП-б у хворих на ішемічну хворобу серця / А.В. Побережна // Матеріали першої наукової конференції молодих вчених з міжнародною участю, 19-20 травня 2010 р. - Вінниця, 2010. - С. 36.

12. Побережна А.В. Особенности метаболических нарушений у больных с артериальной гипертензией в сочетании с ИБС на фоне метаболического синдрома / В.К. Серкова, Н.В. Кузьминова, А.В. Побережна [та ін.] // Стандарти діагностики та лікування внутрішніх хвороб: Подільська наук.-практ. конф., 2-3 грудня 2008 р.:тези доп. - Вінниця : ВНМУ ім. М.І. Пирогова, 2008. - С. 86-87. (Здобувачем проведено обстеження хворих, статистичну обробку результатів, взято участь у написанні тез).

13. Побережна А.В. Вплив комбінованої антигіпертензивної терапії на ліпідний профіль у хворих на гіпертонічну хворобу високого кардіального ризику / Н.В. Кузьмінова, В.К. Сєркова, Г.В Побережна // Внутрішня медицина в протоколах та стандартах: Подільська наук.-практ. конф. 25-26 січня 2010 р. : тези доп. - Вінниця : ВНМУ ім. М.І. Пирогова, 2010. - С. 33-34. (Здобувачем проведено відбір та обстеження хворих, статистичну обробку даних та їх аналіз, взято участь у написанні тез).

14. Побережна А.В. Фактори прогресування атеросклерозу у хворих на гіпертонічну хворобу / Н.В. Кузьмінова, В.К. Сєркова, А.В. Побережна // Укр. кард. журнал. - Додаток 1. - 2009. - Матеріали Х Національного конгресу кардіологів України (м. Київ, 23-25 вересня 2009 р.). - С. 58-59. (Здобувачем проведено відбір, обстеження хворих, статистичну обробку та аналіз даних, взято участь у написанні тез, у підготовці стендової доповіді).

15. Побережна А.В. Показники ліпідного спектру, ліпопротеїд (а) та аполіпопротеїни у хворих на ішемічну хворобу серця/ Н.В. Кузьмінова, В.К. Сєркова, А.В. Побережна // Перспективні технології діагностики і лікування терапевтичних захворювань : матеріали наук.-практ. конф. з міжнарод. участ. , 21 жовтня 2010 р. : тези доп. - Харків: Інститут терапії ім. Л.Т. Малої НАМН України, 2010. - С.109. (Здобувачем проведено обстеження хворих, статистичну обробку результатів, взято участь у написанні тез, у підготовці стендової доповіді).

Анотація

Побережна А. В. Роль аполіпопротеїну В і ліпопротеїду (а) в оцінці атерогенного ризику у хворих на ішемічну хворобу серця та їх взаємозв'язок з показниками імунного запалення . - Рукопис.

Дисертація на здобуття наукового ступеня кандидата медичних наук за спеціальністю 14.01.11 - кардіологія. - Харківський національний медичний університет МОЗ України, Харків, 2011.

У дисертації обґрунтовані нові наукові положення про значення ліпопротеїду (а) та аполіпопротеїнів В-100 і А-1, їх зв'язк з критеріями неспецифічного запалення і показниками функції судинного ендотелію у механізмах розвитку атеросклерозу. Результати роботи базуються на оцінці даних клініко-інструментально-біохімічного обстеження 96 хворих з різними клінічними варіантами перебігу ІХС. Показано, що визначення рівня Лп (а), апо В 100 і апо А-1 та їх співвідношення є найбільш інформативним критерієм порушення ліпідно-транспортної системи крові у хворих на ІХС. Встановлений їх взаємозв'язок з критеріями неспецифічного імунного запалення, ендотеліальної дисфункції й судинного ремоделювання. Виявлені предиктори прогресування ІХС і сформульовані відповідні математичні моделі. Розроблений метод стратифікації ризику прогресування захворювання і розвитку його ускладнень з виділенням груп низького, помірного і високого ризику, що сприяє встановленню діагностичних порогів факторів, які вивчаються, та диференційованому підходу до лікування.

Ключові слова: ІХС, ліпіди крові, Лп (а), апо В-100 і апо А-1-ліпопротеїни, критерії запалення, функція ендотелію.

Аннотация

Побережная А.В. Роль аполипопротеина В и липопротеида (а) в оценке атерогенного риска у больных ишемической болезнью сердца и их взаимосвязь с показателями иммунного воспаления. - Рукопись

Диссертация на соискание научной степени кандидата медицинских наук по специальности 14.01.11 - кардиология. Харьковский национальний медицинский университет МЗ Украини, Харьков, 2011.

Диссертация посвящена уточнению патогенетических механизмов атеросклероза - выяснению роли дополнительных липидных показателей: Лп (а), апо В-100 и апо А-1 липопротеинов, их связи с индикаторами неспецифического воспаления и функцией сосудистого эндотелия в развитии и прогрессировании заболевания, оценке их прогностической и диагностической значимости.

Известно, что среди факторов риска, инициирующих и способствующих развитию атеросклероза, ведущее место занимают нарушения липидного обмена. Однако достаточно часто атеросклероз выявляется у пациентов с ИБС при нормальных традиционно определяемых показателях липидного спектра крови, что определяет необходимость изучения дополнительных липидных маркеров. До настоящего времени недостаточно выяснена роль Лп (а) и аполипопротеинов в генезе возникновения и прогрессирования ИБС (Талаева Т. В. и др., 2007; Визир В. А. др. 2008).

Риск развития атеросклероза и ИБС ассоциируется с содержанием в крови маркеров воспаления, развитием иммунно-воспалительного «ответа на повреждение» (Титов В.Н., 2008; Bukova M. et al., 2008; Koenig W. et al., 2006). В инициации раннего атеросклеротического повреждения сосудов значительная роль придается нарушению функции эндотелия сосудов (Сапатий А.Л. та ін., 2008; Марков Ч. М., 2009).

Следовательно, в развитии атеросклероза принимает участие много различных механизмов, однако значимость в патогенезе этого заболевания воспалительной реакции и дисфункции сосудистого эндотелия, их связь с показателями, отражающими состояние липидно-транспортной системы крови, в частности с наименее изученными из них - аполипопротеинами и липопротеином (а), их диагностическая и прогностическая ценность остаются недостаточно изученными, хотя решение этих вопросов является актуальным и важным для клинической практики.