Патогенетична роль металопротеїназ у розвитку жирової дистрофії печінки у хворих на цукровий діабет 2 типу

Размещено на http://www.allbest.ru/

МІНІСТЕРСТВО ОХОРОНИ ЗДОРОВ'Я УКРАЇНИ

ХАРКІВСЬКИЙ НАЦІОНАЛЬНИЙ МЕДИЧНИЙ УНІВЕРСИТЕТ

УДК 616.379-008.64: 616.36-007.17-092: 577.152.34

14.01.02 - внутрішні хвороби

АВТОРЕФЕРАТ

дисертації на здобуття наукового ступеня

кандидата медичних наук

ПАТОГЕНЕТИЧНА РОЛЬ МЕТАЛОПРОТЕЇНАЗ У РОЗВИТКУ ЖИРОВОЇ ДИСТРОФІЇ ПЕЧІНКИ У ХВОРИХ НА ЦУКРОВИЙ ДІАБЕТ 2 ТИПУ

Лавриненко Ольга Валеріївна

Харків - 2011

Дисертацією є рукопис

Робота виконана в Харківському національному медичному університеті МОЗ України

Науковий керівник: доктор медичних наук, професор ЖУРАВЛЬОВА Лариса Володимирівна, Харківський національний медичний університет МОЗ України, завідувач кафедри внутрішньої медицини № 3

Офіційні опоненти:

доктор медичних наук, професор ОПАРІН Анатолій Георгійович, Харківська медична академія післядипломної освіти МОЗ України, завідувач кафедри терапії, ревматології і клінічної фармакології;

доктор медичних наук, професор МАЙКОВА Тетяна Володимирівна, ДУ „Інститут гастроентерології АМН України”, завідувач діагностичного відділення.

Захист дисертації відбудеться „17” червня 2011 р. о 10.00 год. на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 64.600.04 при Харківському національному медичному університеті МОЗ України (61022 м. Харків, вул. Леніна, 4).

З дисертацією можна ознайомитись у бібліотеці Харківського національного медичного університету МОЗ України за адресою: 61022 м. Харків, вул. Леніна, 4

Автореферат розісланий „16” травня 2011 р.

Вчений секретар спеціалізованої вченої ради доктор медичних наук, професор Т.В. Фролова

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність теми. Останніми роками все більшу увагу привертає проблема жирової дистрофії печінки (ЖДП), актуальність вивчення якої стає все більш очевидною, визначається широким розповсюдженням даного захворювання, складністю патогенезу, недостатньою ефективністю лікування та тяжкістю ускладнень (Г.Д. Фадеєнко, 2003; E. Bugianesi з співавт, 2007, В.Б. Гриневіч з співавт, 2010). Будучи в своїй основі дисметаболічним захворюванням, яке розвивається внаслідок накопичення ліпідів у печінці, ЖДП тривалий термін перебігає безсимптомно, і часто виявляється випадково або на стадії вже виражених змін в гепатоцитах (П.О. Богомолов, Ю.О. Шульпекова, 2004 , Е.І. Ткаченко з співавт, 2008).

Ключова роль печінки в єдиній системі біохімічного гомеостазу, її участь в інтегрованих процесах обмінно-енергетичного метаболізму становить цей орган у центр подій, які пов'язані з розладами у різних ланках метаболічного гомеостазу (Ю.П. Успенський, О.В. Балукова, 2009). Однією з найважливіших умов надмірної мобілізації вільних жирних кислот та їх надходження до гепатоцитів є зниження чутливості до інсуліну і порушення надходження глюкози в клітини, що приводить до змін швидкості ліполізу в жировій тканині (В.Т. Івашкин, 2002, N. Mendez-Sanchez, 2008). Саме тому, за даними більшості дослідників, у 4,0 - 75,0 % випадків ЖДП поєднується із цукровим діабетом (ЦД) 2 типу, в основі розвитку якого знаходиться iнсулiнорезистентність (О.Я. Бабак, 2009; А.М Урбанович, 2009). Між тим дотепер серед провідних фахівців не сформувалося єдиної думки про те, які зміни відбуваються в гепатоцитах при порушенні вуглеводного обміну, хоча є докази, що поєднання цих захворювань в 2-2,5 рази збільшує ризик розвитку цирозу печінки (H.B. El-Serag з співавт., 2004, E. Bugianesi з співавт., 2007), а ЦД посилює процеси фіброзоутворення (С.Д. Подимова, 2008).

Доведеність етапного прогресування патологічного процесу при ЖДП від жирової інфільтрації гепатоцитів з наступним розвитком запально-некротичних змін до фіброзу потребує як можна більш раннього виявлення змін у печінці, що має суттєве значення у своєчасному лікуванні хворих. Важливим аспектом цього питання є використання неінвазивних діагностичних технологій у визначенні прогресування ЖДП. У цьому плані актуальним є використання сироваткових маркерів фіброзу, серед яких особливе значення мають матриксні металопротеїнази (ММП), що продукуються активованими зірчастими клітинами печінки, та відіграють провідну роль у перебудові позаклітинного матриксу (Г.Д. Фадєєнко, 2006; A. Barker, 2008; О.Я. Бабак, 2009).

Поряд з відомими механізмами розвитку ЖДП залишається невизначеним питання щодо ролі металопротеїнази-1 та тканинного інгібітору металопротеїназ-1 (ТІМП-1) у прогресуванні захворювання, особливо при поєднанні його з ЦД 2 типу. Наукові дослідження, спрямовані на вивчення цього питання, нерідко суперечні і не завжди комплексні, а підходи до лікування та ведення хворих часто не враховують рівень металопротеїназної активності.

Вищенаведене є переконливим підґрунтям для визначення ролі металопротеїназної активності у прогресуванні ЖДП, поєднаної з ЦД 2 типу, що дозволить обґрунтувати комплекс лікувальних заходів, спрямованих на корекцію зміненої функції печінки та метаболічних розладів.

Зв'язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Дисертаційна робота виконана згідно з планом НДР Харківського національного медичного університету і є фрагментом науково-дослідної роботи: „Патогенетичні аспекти атерогенезу у хворих на цукровий діабет та методи його корекції” (№ держреєстрації 0109U001743). Здобувачем було проведено вивчення літератури, відбір та клінічне обстеження хворих, оцінка вмісту сироваткових показників фіброзу проММП-1 та ТІМП-1 у хворих на ЦД 2 типу та ЖДП у динаміці лікування.

Мета дослідження: oптимізація діагностики фіброзоутворення у печінці та лікування хворих на жирову дистрофію печінки в поєднанні з цукровим діабетом 2 типу з урахуванням змін у системі металопротеїнази-1, морфо-функціонального стану печінки і метаболічних розладів.

Для реалізації мети були поставлені наступні завдання:

1. Вивчити активність системи металопротеїнази-1 у взаємозв'язку з особливостями клінічного перебігу жирової дистрофії печінки та цукрового діабету 2 типу в умовах їх поєднання, ферментною та білірубінутворюючою функцією печінки. фіброзоутворення печіка діабет металопротеїназа

2. Встановити фактори, що сприяють надмірної активності системи металопротеїназ-1 при поєднаному перебігу жирової дистрофії печінки та цукрового діабету 2 типу.

3. Вивчити стан білоксинтезуючої функції печінки в умовах надмірної металопротеїназної активності при поєднаному перебігу жирової дистрофії печінки та цукрового діабету 2 типу.

4. Дослідити стан вуглеводного та ліпідного обміну в умовах надмірної металопротеїназної активності у обстежених пацієнтів.

5. Вивчити морфологічний стан печінки хворих з поєднаним перебігом жирової дистрофії печінки та цукрового діабету 2 типу в умовах надмірної активності факторів фіброзоутворення.

6. Обґрунтувати лікування хворих на жирову дистрофію печінки в поєднанні з цукровим діабетом 2 типу з урахуванням металопротеїназної активності у взаємозв'язку з основними патогенетичними ланками захворювань та вивчити його ефективність.

Об'єкт дослідження: жирова дистрофія печінки.

Предмет дослідження: система матриксної металопротеїнази-1, вуглеводний та ліпідний обмін, функціональний та морфологічний стан печінки.

Методи дослідження: загальноклінічні, біохімічні, імунологічні, морфологічні, статистичні.

Наукова новизна одержаних результатів. Доведено, що активізація факторів фіброзоутворення при поєднаному перебігу жирової дистрофії печінки з цукровим діабетом 2 типу характеризується посиленою активністю прометалопротеїнази-1 на тлі дефіциту компенсації з боку ендогенного інгібітору металопротеїнази-1.

Встановлено, що потенціюванню надмірної металопротеїназної активності сприяє експресія прозапальних цитокінів: інтерлейкіну-1 в та фактору некрозу пухлин-б.

Набуло подальшого розвитку питання впливу дисметаболізму на прогресування функціональних і структурних змін печінки. Підтверджено, що метаболічні порушення, які є основою розвитку жирової дистрофії печінки та цукрового діабету 2 типу, призводять до зміни структурно-функціонального стану печінки з розвитком фіброзної перебудови.

Визначено, що на відміну від ізольованих форм жирової дистрофії печінки та цукрового діабету 2 типу у хворих з поєднаним їх перебігом взаємозалежність між порушеннями обміну ліпідів та вуглеводів виражається у зростанні рівня глюкоземії та глікозильованого гемоглобіну при наявності надмірного вмісту загального холестеролу, холестеролу ліпопротеїнів низької щільності.

Доведено, що перебіг жирової дистрофії печінки в поєднанні з цукровим діабетом 2 типу супроводжується розвитком патологічних подій за умов сінергічного впливу факторів, які мають значення у прогресуванні обох захворювань: дисліпідемії, що підтримує запальний процес у печінці та декомпенсації контролю вуглеводного обміну, посилюючий вплив яких змінює функцію печінки та сприяє прогресуванню жирової дистрофії печінки, з підвищенням активності не тільки «ранніх гострофазних реактантів»: інтерлейкіну-1 в та фактору некрозу пухлин-б, а й протеїнів «гострої фази запалення», зокрема, С-реактивного протеїну та фібриногену. Надмірний їх синтез печінкою свідчить про розгортання запальної реакції та переходу жирової дистрофії печінки у неалкогольний стеатогепатит.

Обґрунтована доцільність використання у лікуванні хворих з поєднаним перебігом жирової дистрофії печінки та цукрового діабету 2 типу лактулози, тіоктової та урсодезоксіхолевої кислот, та доведена їх ефективність, що підтверджено позитивним клінічним перебігом захворювань, відновленням метаболічних процесів, запобіганням (або гальмуванням) прогресуванню структурних і функціональних розладів печінки.

Наукова новизна роботи підтверджена деклараційним патентом України № 47967 UA, МПК G 01 N 33/00 від 25.02.2010 р. на розроблений спосіб діагностики жирової дистрофії печінки у хворих на цукровий діабет 2 типу, який дозволяє об'єктивізувати критерії надмірної металопротеїназної активності.

Практичне значення одержаних результатів. Дослідження латентної форми металопротеїнази-1 та тканинного інгібітору металопротеїназ-1 у сироватці крові дозволяє лікарям практичної охорони здоров'я прогнозувати розвиток фіброзу печінки та визначати тяжкість перебігу жирової дистрофії печінки при цукровому діабеті 2 типу. Використання створеного методу оцінки стану системи металопротеїнази-1 сприяє поліпшенню ранньої діагностики посилення процесів фіброзоутворення у печінці та їх контролю у динаміці лікування пацієнтів.

Запропонований терапевтичний комплекс для лікування пацієнтів з жировою дистрофією печінки в поєднанні з цукровим діабетом 2 типу в умовах надмірної металопротеїназної активності дозволяє підвищити ефективність лікування хворих.

Результати дослідження мають практичне значення для лікарів терапевтичних, гастроентерологічних та ендокринологічних відділень обласних та міських і районних лікарень при спостереженні за хворими на жирову дистрофію печінки в поєднанні з цукровим діабетом 2 типу для визначення перебігу та прогнозування захворювань.

Матеріали дисертаційної роботи впроваджені в клінічну практику гастроентерологічного та ендокринологічного відділень Харківської обласної клінічної лікарні, 5 міської клінічної лікарні м. Полтава, ДУ «Інститут гастроентерології» АМН України, терапевтичних відділень Вовчанської, Дергачівської, Мереф'янської, Лозівської, Чугуївської, Ізюмської центральних районних лікарень, що підтверджено відповідними актами впровадження. Основні положення дисертації використовуються в навчальному процесі на кафедрі внутрішньої медицини № 3 Харківського національного медичного університету.

Особистий внесок здобувача. Здобувачем самостійно виконаний клінічний етап дослідження, що включав відбір та клінічне спостереження пацієнтів, проведений аналіз результатів лабораторних та інструментальних методів дослідження. Здобувач особисто здійснювала лікування хворих та оцінювала його ефективність. Була проведена статистична обробка отриманих результатів, їх аналіз, теоретичне узагальнення та практичне застосування, сформульовані висновки та практичні рекомендації, а також проведено впровадження отриманих результатів і їх апробацію.

Апробація результатів дисертації. Результати досліджень та основні положення роботи висвітлені у доповідях та обговорювались на другому міжнародному міждисциплінарному конгресі студентів-медиків та молодих вчених (Харків, 8-10 квітня, 2009), United European Gastroenterology Federation (Лондон, 21-25 листопада, 2009), міжвузівській конференції молодих вчених «Медицина третього тисячоліття» (Харків, 19-20 січня, 2010), третьому міжнародному міждисциплінарному конгресі студентів-медиків та молодих вчених (Харків, 14-16 квітня, 2010), науково-практичній конференції з міжнародною участю «Досягнення та перспективи експериментальної та клінічної ендокринології» (Харків, 2-3 березня, 2010), 45 щорічному засіданні Європейської асоціації з дослідження печінки (EASL) (Відень, 14-18 квітня, 2010), міжнародній науково-практичній конференції «Клініко-епідеміологічні аспекти боротьби та профілактики інфекційних та неінфекційних хвороб серед дітей і дорослих» (Харків, 8-9 квітня, 2010), науково-практичній конференції «Національні стандарти та індикатори якості діагностики та лікування внутрішніх хвороб» (Одеса, 7 квітня, 2010), науково-практичній конференції «Щорічні терапевтичні читання, присвячені 30-річчя з дня заснування ДУ «Інститут терапії імені Л.Т. Малої АМН України»» (Харків, 15-16 квітня, 2010), науково-практичній конференції «Вклад молодих спеціалістів в розвиток науки і практики», присвяченій дню науки в Україні, 205- річчю Харківського національного університету» (Харків, 20 травня, 2010), ХХ European meeting on Hypertension (Осло, 18-22 червня, 2010), ХІ Національному конгресі кардіологів України (Київ, 28-30 вересня, 2010), науково-практичній конференції з міжнародною участю, присвяченої 30-річчю з дня заснування ДУ «Інститут терапії імені Л.Т. Малої АМН України» «Перспективні технології діагностики і лікування терапевтичних захворювань» (Харків, 21 жовтня, 2010), 8th Annual World Congress on Insulin Resistance Diabetes & Cardiovascular Disease (WCIRDC) (Лос-Анжелос, 4-6 листопада, 2010).

Публікації. За матеріалами дисертації опубліковано 22 наукових праці (6 - у моноавторстві), у т.ч. 7 - у фахових виданнях, рекомендованих ВАК України: 7 статей у наукових журналах, 14 - у збірниках наукових праць, з них 4 зарубіжних публікації. Одержаний 1 Деклараційний патент України на корисну модель.

Структура та обсяг дисертації. Дисертація викладена на 155 сторінках друкованого тексту і складається із вступу, аналітичного огляду літератури, опису об'єктів та методів досліджень, 2 розділів власних досліджень, висновків, практичних рекомендацій, переліку використаних літературних джерел, який містить 223 джерел (109 кирилицею і 110 - латиницею, 4 посилання на електронні ресурси). Робота ілюстрована 30 таблицями і 45 рисунками, з них 5 на окремих сторінках.

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ

Матеріали та методи дослідження. Проведено комплексне обстеження 120 хворих на ЖДП та ЦД 2 типу, в тому числі 66 жінок і 54 чоловіків, вік яких коливався від 34 до 68 (52,5±4,8) років. В залежності від перебігу захворювань усі пацієнти були розподілені на 3 клінічні групи: І - склали 70 пацієнтів з ЖДП в поєднанні з ЦД 2 типу у віці (53,5±4,7) роки, в ІІ групі спостерігалися 30 хворих на ЦД 2 типу віком (53,8±4,6) роки, ІІІ група представлена 20 хворими на ЖДП у віці (49,9±9,5) роки. Контрольну групу склали 20 практично здорових осіб у віці від 18 до 46 (35,3±5,8) років. У пацієнтів І групи тривалість анамнезу ЖДП складала більше 10 років, а ЦД діагностувався вже на тлі ЖДП у 65,7 % пацієнтів.

При клінічному спостереженні вивчався анамнез захворювань, аналізувалися скарги і результати фізикального обстеження, проводилося антропометричне дослідження з наступним визначенням індексу маси тіла (ІМТ) хворих, на підставі якого оцінювали їх трофологічний стан за рекомендаціями міжнародної групи по ожирінню (1997).

Жирову дистрофію печінки класифікували з урахуванням МКХ-10, ЦД 2 типу - на підставі рекомендації ВООЗ (1999). Ступінь тяжкості ЦД 2 типу визначали за рівнем глюкози у сироватці крові натще (ГКН), оцінку компенсації вуглеводного обміну проводили за вмістом глікозильованого гемоглобіну (НbА1с). Концентрація інсуліну та С-пептиду у плазмі крові вивчалась методом імуноферментного аналізу (ІФА) з використанням набору реактивів «ХОП ИБОХ НАНБ» та «Immunotech», (Чехія). Рівень інсулінорезистентності (ІР) оцінювали за використанням гомеостатичної моделі НОМА-IR.

Вміст у сироватці крові загального холестерину (ЗХС), холестерину ліпопротеїдів високої щільності (ХС ЛПВЩ), холестерину ліпопротеїдів низької щільності (ХС ЛПНЩ), триацилгліцеринів (ТГ) визначали з використанням наборів фірми "Ольвекс Діагностікум" (Санкт-Петербург). Для дослідження білкових фракцій у сироватці крові застосовувався спосіб фракціонування з використанням електрофорезного поділу білків.

Активність аспартатамінотрансферази (АсАТ) та аланінамінотрансферази (АлАТ) досліджували колориметричним методом Райтмана і Френкеля (1987), гама глутамілтранспептидази (гГТП) - за допомогою тест-системи фірми "Реагент", лужної фосфатази (ЛФ) - колориметричним методом за Боданські. Тимолова проба визначалась по Хуєрго і Попперу. Рівень білірубіну досліджений методом Йендрашика, Клеггорна і Гроффа.

Вміст інтерлейкіну-1в (ІЛ-1в) та фактору некрозу пухлин-б (ФНП-б) у сироватці крові визначали з використанням набору реагентів ТОВ «Протеїновий контур» (Санкт-Петербург) та імуноферментного аналізатора відкритого типу АІФ-Ц-01С. Фібронектин (ФН) у плазмі визначали за допомогою набору реагентів ЗАТ «НВО Імунотех» (Москва).

Латентну форму матриксної металопротеїнази-1 (проММП-1) визначали в плазмі крові методом ІФА з використанням набору “BYNDAZYME™ PROMMP-1 Enzyme Immunoassay Kit” (Тhе Віnding Site LТD, Великобританія), а ТІМП-1 -"ТІМР-1 ЕLISА test kіt" (ВіоSоuгсе Еuгоре S.А., Бельгія).

Морфологічний стан печінки оцінювали за допомогою сонографічних досліджень з використанням цифрової системи «Logic» (General Electric, США). Гепатобіоптати досліджені на світлооптичному рівні.

Статистичну обробку отриманих даних здійснювали методами варіаційної статистики, реалізованими стандартним пакетом прикладних програм варіаційної статистики: Stаdia 6.0, Statistica for Windows 6.0.

Результати дослідження та їх обговорення. Аналіз клінічної симптоматики показав, що в умовах поєднання ЖДП та ЦД 2 типу у хворих переважав астенічний синдром, другим за поширеністю був диспепсичний синдром, типовими проявами якого були сухість у роті та важкість в епігастрію після прийому їжи, які пацієнти відчували в 2 рази частіше, ніж при ізольованому перебігу ЖДП (2=7,3; p=0,007 та 2=6,15; p=0,01, відповідно). Гіркота у роті пацієнтів І групи турбувала в 1,8 рази частіше, ніж у ІІ групі (2=5,16; p=0,02), та в 2,3 рази - ніж у ІІІ (2=4,41; p=0,04). Металевий присмак пацієнти І групи відмічали в 3 рази частіше, ніж хворі з ізольованим перебігом ЖДП (2=4,78; p=0,03).

Трофологічний стан у 57,2 % хворих І групи характеризувався надлишковою масою тіла або ожирінням 1 ступеню за абдомінальним типом.

За тяжкістю ЦД 2 типу у хворих І групи переважав середній ступінь, при якому вміст ГКН корелював з ІМТ (r=0,44; p=0,001). За рівнем глікемічного контролю 68,6 % пацієнтів знаходились у декомпенсованій фазі ЦД. Ознаки інсулінрезистентності спостерігались у 87,1 % хворих І групи. Гіперглікемія супроводжувалась полідипсією, що спостерігалась в 1,6 рази частіше (84,3%), ніж при ізольованому перебігу ЦД (53,3 %), (2=9,1; p=0,002). Поліурія у пацієнтів І групи також спостерігалась в 1,8 рази (54,3 %) частіше, ніж у ІІ (30,0 %), (2=4,0; p=0,04). Діабетична мікроангіопатія, що проявлялась проліферативною ретинопатією, встановлена у 81,4 % хворих, макроангіопатія - у 21,4 %, нейропатія - у 54,3 %. У ІІ групі мікроангіопатія спостерігалась в 1,4 рази рідше (56,6 %) (2=5,47; p=0,002), а за частотою виявлення макроангіопатії - 16,7 % та нейропатії - 56,7 % хворі ІІ групи суттєво не відрізнялись від І.

Концентрація інсуліну у всіх обстежених була в межах фізіологічної норми, але зниження рівня С-пептиду у 52,9 % пацієнтів І групи в 1,5 рази (р<0,001) свідчить про недостатність ендогенного інсуліну. Не останню роль при цьому відіграє ІМТ, підвищення якого асоціювалось з рівнем інсуліну (r=-0,57; p=0,001) та С-пептиду (r=-0,38; p=0,001). Акустична побудова паренхіми печінки відповідала відомим ознакам ЖДП, з високою щільністю судинного рисунку печінкових він.

Підвищення вмісту проММП-1 в 2,4 рази (p<0,001) виявлено у всіх пацієнтів І групи, особливо з надлишковою масою тіла (r=0,39; p=0,01). У 70,0 % пацієнтів ІІ групи та 95,0 % - ІІІ, зростання активності проММП-1 було менш вираженим - в 1,6 рази (p<0,001). Підвищений вміст ТІМП-1 на 15,9 % (p<0,001) спостерігався також у всіх пацієнтів І групи та асоціювався з ІМТ (r=0,57; p=0,001). Незважаючи на те, що у пацієнтів ІІ та ІІІ груп також змінювався вміст ТІМП-1, але зростання його було менш вираженим - на 7,1 % (p<0,001) та 8,6 % (p<0,001), відповідно. Надлишковій металопротеїназній активності у І групі сприяли порушення вуглеводного обміну. Це підтверджується прямою кореляційною залежністю між надлишковою активністю ТІМП-1 та рівнем ГКН (r=0,44; p=0,004) і НbА1 (r=0,41; p=0,009) та зворотною - зі зменшенням концентрації інсуліну (r=-0,53; p=0,001) та С-пептиду (r=-0,43; p=0,001).

Надлишковий рівень ФН, що відображує функціонування екстрацелюлярного матріксу, спостерігався у всіх хворих І групи на 37,0 % (p<0,001) і асоціювався зі ступенем тяжкості ЦД (r=0,45; p=0,003), активністю проММП-1 (r=0,64; p=0,005) та ТІМП-1 (r=0,53; p=0,006). У хворих ІІ групи підвищення концентрації цього глікопротеїну на 24,6 % (p<0,001) спостерігалось рідше в 1,7 рази (2=28,1; p=1,1Е-07), а в ІІІ групі - в 2,2 рази (2=21,9; p=2,86Е-06).

Зміни функціонального стану печінки у всіх хворих І групи проявлялись цитолітичним синдромом з підвищенням активності АсАТ - в 1,7 рази (р<0,001) та АлАТ - в 1,9 рази (р<0,001). Причому рівень АлАТ асоціювався з концентрацією ТІМП-1 (r=0,44; p=0,004).

Для пацієнтів І групи також характерним був холестатичний синдром зі зростанням активності гГТП в 3,5 рази (р<0,001) та ЛФ - в 3,2 рази (р<0,001), що асоціювалась з концентрацією ГКН (r=0,46; p=0,002) та факторами фіброзоутворення: ТІМП-1 (r=0,61; p=0,001) і ФН (r=0,45; p=0,003). Слід відмітити, що незважаючи на те, що у пацієнтів з ізольованим перебігом ЖДП рідше спостерігалась гіперактивність трансаміназ, однак як і в І групі, з цитолітичним синдромом асоціювався надлишковий рівень ТІМП-1, що підтверджується кореляційною залежністю між його вмістом та АлАТ (r=0,61; p=0,004) і АсАТ (r=0,81; p=0,001). При ізольованому перебігу ЦД 2 типу надлишкова активність АлАТ, хоча виявлялась рідше, ніж у І групі (2=21,0; p=4,58Е-06) та була менш вираженою, корелювала зі зростанням ТІМП-1 (r=0,50; p=0,005). Явища холестазу виявлені у 93,3 % пацієнтів цієї групи, в основному за рахунок підвищеної активності гГТП (70,0 %) в 2,4 рази (р<0,001). Причому найвищою активність ферментів цитолізу та холестазу була при декомпенсації глікемічного контролю, що підтверджується прямим кореляційним зв'язком між вмістом НbА1 та АсАТ (r=0,61; p=0,001) і ЛФ (r=0,69; p=0,04).

Порушення білірубінутворюючої функції печінки виявлено у 94,3 % пацієнтів І групи та характеризувалось зростанням вмісту кон'югованої фракції білірубіну в 2,9 рази (р<0,001), який корелював з ІМТ хворих (r=0,42; p=0,001), активністю ЛФ (r=0,31; p=0,01) та ТІМП-1 (r=0,37; p=0,002).

В цілому проведені дослідження довели, що поєднаний перебіг ЖДП та ЦД 2 типу супроводжується у всіх пацієнтів більш вираженими, ніж при ізольованої формі захворювань, синдромами цитолізу та холестазу, що свідчить про прогресування ЖДП з формуванням стеатогепатиту та активізацією факторів фіброзоутворення.

Незалежно від перебігу захворювань, у всіх пацієнтів спостерігались недостатність загального білку, гіпербетаглобулінемія та зростання рівня 1-глобулінів. У пацієнтів І групи вміст Я-глобулінів збільшувався в 1,7 рази в порівнянні з контрольними показниками (р<0,001), та був вищим ніж у хворих ІІ (р<0,001) та ІІІ (р<0,05) груп. Аналогічна тенденція виявлена у відношенні тимолової проби, яка у хворих І групи була вищою в 1,5 рази, ніж у ІІ групі (р<0,001). Такі зміни були особливо характерними для пацієнтів І групи з надлишковою масою тіла, на що вказує пряма кореляція між ІМТ та тимоловою пробою (r=0,52; p=0,001). Поряд з цим рівень тимолової проби корелював з рівнем ТІМП-1 (r=0,43; p=0,005), АлАТ (r=0,46; p=0,003), ЛФ (r=0,39; p=0,001), а також прямого білірубіну (r=0,35; p=0,004), г- та 1-глобулінів (r=0,47; p=0,001 та r=0,40; p=0,01, відповідно). Рівень 2-глобулінів був підвищеним у 18,6 % пацієнтів І групи, тоді як у ІІ групі такі зміни спостерігались в 2 рази частіше та асоціювались із зростанням рівня НbА1с (r=0,77; p=0,05), АлАТ (r=0,58; p=0,001) і ТІМП-1 (r=0,48; p=0,008). У ІІІ групі цей показник лише мав тенденцію до підвищення (р>0,05), але рівень його корелював з активністю проМПП-1 (r=0,65; p=0,002). Підвищений вміст -глобулінів виявлений майже у половини пацієнтів І групи - 47,8 %, 36,7 % - ІІ групи та 65,0 % - ІІІ. Гіпоальбумінемія у І групі спостерігалась не тільки частіше в порівнянні з ІІ (2=5,06; p=0,02), а й рівень її був нижчим, ніж у пацієнтів ІІ групи (р<0,05). Ознаки диспротеїнемії були більш характерними для пацієнтів ІІ групи, особливо у фазі декомпенсації ЦД 2 типу (r=-0,79; p=0,03), у І групі вони виявлялись в 1,9 рази рідше, хоча при декомпенсованому ЦД рівень диспротеїнемії зростав (r=-0,34; p=0,04).

Протромбінсинтезуюча функція печінки була посиленою більше ніж у половини пацієнтів І групи, при зростанні рівня протромбінового індексу в 1,4 рази (p<0,001), який корелював з концентрацією ГКН (r=0,46; p=0,03), ФН (r=0,64; p=0,001) та проММП-1 (r=0,49; p=0,006).

Виявлені зміни білкового спектру крові та кореляційні зв'язки з маркерами цитолізу, холестазу та фіброзу потребували визначення білків гострої фази запалення для уточнення їх ролі у прогресуванні ЖДП та ЦД 2 типу. Встановлено, що зростання рівня С-реактивного протеїну (СРП) було характерним для всіх пацієнтів І групи, у ІІ групі такі зміни спостерігались в 2 рази рідше (2=37,3; p=9,9Е-10), а у ІІІ групі - частіше в 1,7 рази, ніж у ІІ групі (2=4,95; p=0,03). Найбільший рівень СРП також спостерігався у І групі, при цьому він асоціювався з ІМТ хворих (r=0,37; p=0,002), рівнем ГКН (r=0,40; p=0,001), тимоловою пробою (r=0,49; p=0,001) і вмістом ФН (r=0,44; p=0,001), що свідчить про роль запальної реакції в активації процесів фіброзоутворення. Це підтверджується виявленим взаємозв'язком між концентрацією СРП та ТІМП-1 (r=0,57; p=0,02). Підвищення вмісту фібриногену було більш вираженим у хворих І групи, при зростанні його в 1,9 рази (p<0,001) та у пацієнтів ІІІ групи - в 1,7 рази (p<0,001). У пацієнтів І групи встановлена пряма кореляція між рівнем фібриногену та проММП-1 (r=0,46; p=0,002), у ІІ групі - з вмістом г-глобулінів (r=0,46; p=0,01), у ІІІ групі - з активністю АлАТ (r=0,51; p=0,02).

Таким чином, при поєднанні ЖДП з ЦД 2 типу встановлені певні взаємовідношення між параметрами системи металопротеїнази-1 та білокутворюючої функції печінки, що свідчать про важливу синергічну роль металопротеїназної активності та продуктів гострої фази запалення у прогресуванні ЖДП, зокрема, активації процесів фіброзу.

Зміни ліпідного спектру крові більш характерними були для хворих І групи, в яких гіперхолестеролемія спостерігалась не тільки частіше в 3 рази, ніж при ізольованому перебігу ЖДП (2=14,2; p=0,0002) та в 1,5 рази, ніж при ізольованому перебігу ЦД (2=4,56; p=0,03), а й за абсолютними показниками рівень ЗХС був достовірно вищим, ніж у ІІ (p<0,001) та ІІІ групах (p<0,001). Причому вміст ЗХС у І групі зростав при підвищенні ІМТ (r=0,43; p=0,005), концентрації ГКН (r=0,31; p=0,01), НbА1 (r=0,31; p=0,009) та зворотно корелював з рівнем С-пептиду (r=-0,38; p=0,001). Пряма кореляційна залежність встановлена також між концентрацією ЗХС і фібриногену (r=0,47; p=0,02) та активністю ТІМП-1 (r=0,37; p=0,04). Зростання вмісту ХСЛПНЩ у пацієнтів І групи спостерігалось в 2,9 рази частіше, ніж у ІІІ (2=13,2; p=0,0003) та в 1,7 рази - ніж у ІІ (2=6,71; p=0,01). Кореляційний зв'язок, виявлений між вмістом ХСЛПНЩ та ЗХС (r=0,86; p=0,001), НbА1с (r=0,48; p=0,02), а також ІМТ хворих (r=0,34; p=0,004) підтверджує відомі положення про загальні механізми розвитку ЖДП та ЦД 2 типу. За частотою зниження концентрації ХС ЛПВЩ хворі І групи відрізнялись лише від ІІ, у яких недостатність ХС ЛПВЩ виявлялась в 1,8 рази рідше (2=9,38; p=0,002). Підвищення вмісту ТГ у І групі спостерігалось в 2,9 рази частіше, ніж у ІІ групі (2=14,5; p=0,0001), а за абсолютними значеннями був в 1,4 рази вищим (p<0,001) та корелював з концентрацією ТІМП-1 (r=0,56; p=0,03). Визначений вплив дисліпідемії та вуглеводного обміну на функціональний стан печінки: зростання ЗХС та ХСЛПНЩ асоціювалось з підвищенням рівня тимолової проби (r=0,44; p=0,005 та r=0,40; p=0,007, відповідно), зі зниженням вмісту ХС ЛПВЩ зворотно корелювала активність АсАТ (r=-0,34; p=0,05).

Враховуючи відому патогенетичну роль цитокінів у прогресуванні як ЖДП, так і ЦД 2 типу при вивченні концентрації прозапальних цитокінів встановлено зростання рівня ІЛ-1в та ФНП-б, незалежно від нозологічного варіанту патології. Вираженість цих змін переважала у хворих І групи, в яких рівень ІЛ-1в зростав в 4,6 рази (p<0,001), ФНП-б - в 4,5 рази (p<0,001) при наявності прямої кореляції між цими цитокінами (r=0,70; p=0,001), а також між рівнем ФНП-б і ТІМП-1 (r=0,52; p=0,006). Зі зростанням концентрації ІЛ-1в підвищувався вміст кон'югованого білірубіну (r=0,42; p=0,001), АлАТ (r=0,45; p=0,007), ЛФ (r=0,39; p=0,001), тимолової проби (r=0,36; p=0,002). Експресія ІЛ-1в асоціювалась з рівнем ГКН (r=0,45; p=0,001) та ІМТ хворих (r=0,58; p=0,001). Пряма кореляційна залежність між рівнем ІЛ-1в та ЗХС (r=0,53; p=0,006), ХС ЛПНП (r=0,48; p=0,002) та ТІМП-1 (r=0,44; p=0,004) вказує не тільки на значну роль ліпідів у розгортанні запальної реакції, а й фіброзоутворенні. З підвищенням ФНП-б зростали активність АлАТ (r=0,50; p=0,01), ЛФ (r=0,41; p=0,001), збільшувались рівень ЗХС (r=0,41; p=0,008) та ХС ЛПНП (r=0,49; p=0,02).

Таким чином, комплексне вивчення факторів і умов, які сприяють прогресуванню ЖДП у стеатогепатит при наявності ЦД 2 типу, дозволило визначити, що за участю системи металопротеїнази-1 спостерігались багатокомпонентні зміни практично на всіх рівнях провідних патогенетичних ланок ЖДП та ЦД 2 типу (рис.1).

При гістологічному дослідженні біоптатів печінки встановлено приєднання до дрібно- та великокраплинної жирової дистрофії гепатоцитів запальної реакції строми, з ознаками холестазу, що є додатковими факторами активації процесів фіброгенезу.

Виявлені закономірності стали підставою для оптимізації лікувальних заходів, спрямованих на корекцію виявлених порушень і усунення основних факторів, які сприяють прогресуванню ЖДП та ЦД 2 типу.

Рис. 1. Закономірності змін функціонального стану печінки, ліпідного та вуглеводного обміну в умовах надлишкової металопротеїназної активності у хворих І групи

Лікування ЦД 2 типу проводили відповідно консенсусу Американської діабетичної асоціації (ADA) та Європейської асоціації з вивчення діабету (EASD) «Погоджений міжнародний алгоритм з початкової і підтримуючої терапії ЦД 2-го типу» та наказу МОЗ України від 05.08.2009 р. №574 «Про затвердження протоколів надання медичної допомоги пацієнтам з ендокринологічними захворюваннями».

Відповідно до цього хворі отримували метформін, а при наявності вторинної інсулінопотребності - інсулінотерапію. Для покращення стану вуглеводного та ліпідного обміну до лікувального комплексу включений метаболічний регулятор тіоктова кислота по 600 мг/добу внутрішньовенно, протягом 14 днів, з подальшим переходом на пероральний прийом у дозі 600 мг/ добу протягом 30 днів. Для зменшення продукції білків гострої фази, через гальмування утворення кишкового ендотоксину, хворим призначали препарат лактулози по 15 - 25 мг/добу. Наявність цитолітичного синдрому у всіх хворих І групи обумовило застосування гепатопротектору антраль по 0,2 г тричі на добу протягом 4 тижнів. Вираженість синдрому холестазу потребувала корекції урсодеоксіхолевою кислотою, яку застосовували по 10-15 мг/кг/добу. Препарат тіотріазолін призначався по 100 мг 3 рази на добу для забезпечення антихолестатичного ефекту, підвищення рівня альбуміну, зменшення синтезу СРП.

При вивченні ефективності проведеної терапії через 8-12 тижнів добрі результаті відносно клінічних проявів захворювань одержані у 51,4 % хворих І групи, задовільні - у 38,6 %. Динаміка основних клінічних синдромів характеризувалася повною регресією астенічного синдрому у 56,6 % хворих, больового синдрому - у 58,8 % та диспепсичного - у 38,5 % пацієнтів. Погіршення клінічної симптоматики не виявлено у жодного пацієнта.

Вплив лікування на об'єктивні показники оцінювали з урахуванням ІМТ хворих, враховуючи залежність багатьох з них від маси тіла хворих.

Особлива увага приділялась факторам, що відображують прогресування ЖДП: маркерам фіброзу та запалення.

При аналізі встановлено, що після лікування у 50,0 % хворих з нормальною масою тіла відновився рівень проММП-1, при зменшенні підвищених його значень в 1,7 рази (p<0,001). Відновлення рівня ТІМП-1 та ФН спостерігалось у 36,7 % хворих (2=11,1; p=0,0009 та 2=11,1; p=0,0009, відповідно). Рівень підвищення ІЛ-1в після лікування зменшився на 25,1 % (p<0,001), а ФНП-б - на 28,2 % (p<0,001). Після лікування у 43,3 % пацієнтів з нормальною масою тіла досягнуто відновлення концентрації СРП, при зменшенні підвищених його значень на 16,9 % (p<0,001). При надлишковій масі тіла відновлення вмісту проММП-1 спостерігалось у 17,5 % хворих, при зниженні експресії у інших хворих в 2 рази (p<0,001). Відновлення рівня ТІМП-1 досягнуто у 30,0 % хворих. Збільшена концентрація ФН спостерігалась в 1,4 рази рідше, ніж до лікування (2=10,5; p=0,001). Вміст ІЛ-1в у всіх пацієнтів зменшився в 1,5 рази (p<0,001), а нормалізацію вмісту ФНП-б досягнуто у 17,5 % пацієнтів (2=5,64; p=0,02), у інших він знизився в 1,6 рази (p<0,001). Після лікування надлишковий вміст СРП спостерігався в 1,5 рази рідше (2=14,6; p=0,0001).

Позитивний результат лікування отриманий у відношенні показників вуглеводного обміну: при нормальній масі тіла зниження рівня ГКН дало можливість діагностувати неускладнений перебіг ЦД 2 типу у 93,3 % пацієнтів І групи (2=48,8; p=2,81Е-12). Контроль за рівнем глікемії вдалось досягти у 43,3 % хворих, тобто в 4,3 рази частіше, ніж до лікування (2=6,9; p=0,009). Кількість пацієнтів з декомпенсованим ЦД зменшилась в 1,4 рази (2=1,07; p=0,30). При надлишковій масі тіла після лікування компенсації вуглеводного обміну вдалось досягти у 32,5 % хворих (2=13,2; p=0,0003), кількість хворих з декомпенсованим ЦД зменшилась в 1,6 рази (2=5,16; p=0,02). Концентрація С-пептиду збільшилась в 2,3 рази (2=17,1; p=3,61Е-05), недостатність ендогенного інсуліну спостерігалась в 4,2 рази рідше (2=17,1; p=3,61Е-05).

Динаміка показників ліпідного обміну характеризувалась відновленням вмісту ЗХС у 60,0 % хворих з нормальною масою тіла (2=21,7; p=3,2Е-06), підвищений рівень ХС ЛПНЩ спостерігався рідше в 5 разів (2=9,6; p=0,02), ТГ - в 2,1 рази (2=5,4; p=0,02), відновлення вмісту ТГ досягнуто у 33,3 % пацієнтів. При надлишковій масі тіла у 65,0 % пацієнтів нормалізувався вміст ЗХС, підвищенні його значення мали місце рідше в 4,7 рази (2=31,3; p=2,27Е-08). Кількість хворих з нормальним вмістом ХС ЛПНЩ збільшилась в 4 рази (2=34,3; p=4,6Е-09), а ТГ - в 2,8 рази (2=22,6; p=2,0Е-06). У пацієнтів, в яких розлади у ліпідному обміні залишилися, вони були менше вираженими: рівень ЗХС зменшився на 12,5 % (р<0,001), ТГ - в 1,3 рази (р<0,001), ХС ЛПНЩ - на 15,1 % (р<0,001), а вміст ХС ЛПВЩ зростав на 22,1 % (р<0,001).

При оцінці впливу лікування на цитолітичний та холестатичний синдроми встановлено, що відновлення рівня АлАТ спостерігалось у 76,7 % хворих І групи з нормальною масою тіла, а надлишкова активність мала місце в 6,8 рази рідше, ніж до лікування (2=32,3; p=1,32Е-08), зі зменшенням її рівня на 19,5 % (p<0,001). Підвищена активність ЛФ спостерігалась в 1,6 рази рідше (2=11,1; p=0,0001), нормальні показники ЛФ виявлені у 36,7 % хворих. Концентрація гГТП відновилась у 16,7 % хворих, у інших вираженість її активності зменшилась в 1,4 рази (p<0,001). У хворих з надлишковою масою тіла також спостерігались позитивні результати лікування: у 65,0 % випадків досягнуто відновлення рівня АлАТ, а при підвищеної її активності рівень її зменшився на 19,7 % (p<0,001). Концентрація гГТП нормалізувалась у 15,0 % хворих, зі зменшенням активності в 1,4 рази (p<0,001). Надлишкова активність ЛФ спостерігалась в 1,4 рази рідше (2=11,9; p=0,0006), а концентрація її в таких випадках зменшилась в 1,6 рази (p<0,001). Повністю нормалізувати цей показник вдалось у 30,0 % хворих. Вміст кон'югованого білірубіну знизився в 1,4 рази (p<0,001).

Позитивний вплив лікування відносно білоксинтезуючої функції печінки виражався зростанням кількості пацієнтів з нормальним вмістом загального білку в 3 рази (2=15,1; p=0,0001), відновленням вмісту альбумінів у 50,0 % хворих, зменшенням рівня в-глобулінів на 21,9 % (p<0,001). Після лікування в 2,1 рази зменшилась кількість пацієнтів з гіпергаммаглобулінемією (2=6,67; p=0,01). Тимолова проба нормалізувалась у 63,3 % хворих, рівень її підвищення зменшився в 1,5 рази (p<0,001). При надлишковій масі тіла у 45,0 % хворих після лікування відновився рівень загального білку (2=14,5; p=0,0001), у 35,0 % - альбумінів, гіпоальбумінемія спостерігалось в 1,7 рази рідше, ніж до лікування (2=9,29; p=0,0002), нормалізація вмісту в-глобулінів досягнута у 45,0 % хворих, рівень гіпербетаглобулінемії знизився на 28,9 % (p<0,001). Підвищення тимолової проби спостерігалось рідше в 1,6 рази (2=16,1; p=6,0Е-05).

Отримані дані свідчать про достатню ефективність запропонованого лікувального комплексу у хворих на ЖДП, поєднану з ЦД 2 типу, що доведено відновленням або покращенням функціонального стану печінки, вуглеводного обміну, ліпідного профілю та клінічного стану хворих.

ВИСНОВКИ

1. У дисертаційній роботі наведено теоретичне обґрунтування та нове рішення науково-практичного завдання щодо визначення стану системи матриксних металопротеїназ-1 та їх ролі у прогресування жирової дистрофії печінки у хворих на цукровий діабет 2 типу, яке дозволило обґрунтувати принципи лікування цих пацієнтів та довести їх ефективність.

2. В умовах поєднання жирової дистрофії печінки з цукровим діабетом 2 типу клінічний перебіг захворювань характеризується розвитком диспепсичного синдрому, який спостерігається в 1,7 рази частіше ніж при ізольованому перебігу ЖДП (2=4,84; p=0,03), зростанням декомпенсації вуглеводного обміну в 2,9 рази (2=15,6; p=7,89Е-05) в порівнянні з ізольованим перебігом цукрового діабету, та більш вираженими, ніж при ізольованої формі захворювань, синдромами цитолізу та холестазу, що свідчить про прогресування жирової дистрофії печінки з формуванням неалкогольного стеатогепатиту. Поєднаний перебіг жирової дистрофії печінки з цукровим діабетом 2 типу у всіх пацієнтів супроводжується активізацією факторів фіброзоутворення: підвищенням активності як прометалопротеїнази-1 в 2,4 рази (p<0,001), так і тканинного інгібітору металопротеїнази-1 (p<0,001), при цьому зростання рівня тканинного інгібітору металопротеїназ-1 асоціюється з розвитком цитолітичного та холестатичного синдромів, що підтверджується прямим кореляційним зв'язком між тканинним інгібітором матриксної металопротеїнази-1 і активністю аланінамінотрансферази (r=0,44; p=0,004), лужної фосфатази (r=0,61; p=0,001) та вмістом кон'югованої фракції білірубіну (r=0,38; p=0,002).

3. Надмірної металопротеїназної активності при поєднаному перебігу жирової дистрофії печінки та цукрового діабету 2 типу сприяють експресія прозапальних цитокінів та фактори системної запальної відповіді, вираженість яких підтверджується зростанням рівня інтерлейкіну-1в в 4,6 рази (p<0,001), фактору некрозу пухлин-б - в 4,5 рази (p<0,001), С-реактивного протеїну - в 1,5 рази (p<0,001), фібриногену - в 1,9 рази (p<0,001), та прямою взаємозалежністю активності прометалопротеїнази-1 і фібриногену (r=0,46; p=0,002), тканинного інгібітору металопротеїнази-1 та інтерлейкіну-1в (r=0,44; p=0,004), фактору некрозу пухлин-б (r=0,52; p=0,006), С-реактивного протеїну (r=0,57; p=0,02).

4. При жирової дистрофії печінки в поєднанні з цукровим діабетом 2 типу надмірна активність матриксруйнуючих металопротеїназ супроводжується гіпопротеїнемією зі зниженням загального білку на 20,9 % (p<0,001), недостатністю альбумінів на 20,3 % (p<0,001), збільшенням концентрації всіх фракцій глобулінів, особливо -1-та Я-глобулінів - в 1,7 рази (p<0,001). Підвищення активності матриксної металопротеїнази-1 асоціюється зі зростанням протромбінсинтезуючої функції (r=0,49; p=0,006), а тканинного інгібітору - з рівнем тимолової проби (r=0,43; p=0,005).

5. В активації матриксруйнуючих металопротеїназ при поєднаному перебігу жирової дистрофії печінки та цукрового діабету 2 типу суттєву роль відіграють порушення вуглеводного та ліпідного обміну: надмірний рівень тканинного інгібітору металопротеїнази-1 супроводжується зростанням рівня глюкози (r=0,44; p=0,004), глікозильованого гемоглобіну (r=0,41; p=0,009), гіперліпідемією (r=0,37; p=0,04), триацилглицеридемією (r=0,56; p=0,03) та недостатністю С-пептиду (r=-0,43; p=0,001).

6. Гістологічні ознаки ураження печінки характеризуються приєднанням до дрібно- та крупнокраплинної жирової дистрофії гепатоцитів запальної реакції строми, з ознаками холестазу, що є додатковими факторами активації процесів фіброгенезу.

7. Застосування лікувального комплексу з урахуванням визначених розладів у системі металопротеїназ-1 та факторів, які їм сприяють, дозволило досягти регресії клінічних проявів у 51,4 % хворих та зменшення їх - у 38,6 %, гальмувати процеси фіброзу у 50,0 % пацієнтів та гострого системного запалення - у 43,3 %, відновити вміст загального холестерину у 60,0 % хворих, ліпопротеїдів низької щільності - у 40,0 %, зменшити гіпертриглицеридемію в 2,1 рази, поліпшити тяжкість цукрового діабету 2 типу у 93,3 % хворих та досягти контролю за рівнем глікемії у 43,3 %, позитивно вплинути на білоксинтезуючу, ферментну та білірубінутворюючу функції печінки.

ПРАКТИЧНІ РЕКОМЕНДАЦІЇ

1. Для визначення виразності жирової дистрофії печінки та можливості його прогресування у хворих на цукровий діабет 2 типу рекомендовано визначати маркери фіброзу у сироватці крові, зокрема прометалопротеїназу-1 та тканинний інгібітор матриксної металопротеїнази-1.

2. При поєднаному перебігу жирової дистрофії печінки з цукровим діабетом 2 типу підвищення у сироватці крові хворих з нормальною масою тіла активності прометалопротеїнази-1 до (3,1±0,12) нг/мл та тканинного інгібітору матриксної металопротеїнази-1 до (420±2,5) нг/мл, та у хворих з підвищеною масою тіла при зростанні прометалопротеїнази-1 до (3,6±0,12) нг/мл та тканинного інгібітору матриксної металопротеїнази-1 до (442±2,4) нг/мл рекомендовано розцінювати як прогресуючий перебіг жирової дистрофії печінки, що має не тільки діагностичне значення, а й є підґрунтям для включення в терапевтичний комплекс лікарських засобів, які здатні запобігати фіброзу печінки.

3. Для корекції порушень метаболізму сполучної тканини печінки з метою запобігання розвитку фіброзу до програми лікування всіх хворих на жирову дистрофію печінки, яка поєднується з цукровим діабетом 2 типу, рекомендовано включати тіоктову кислоту по 600 мг/добу внутрішньовенно, протягом 14 днів, з подальшим переходом на пероральний прийом у дозі 600 мг/ добу протягом 30 днів; препарат лактулози по 15 - 25 мг/добу протягом місяця, урсодезоксіхолеву кислоту 10-15 мг/кг/добу протягом 3 місяців, гепатопротектор антраль по 0,2 г на прийом тричі на добу протягом 4 тижнів.

СПИСОК ПРАЦЬ, ОПУБЛІКОВАНИХ ЗА ТЕМОЮ ДИСЕРТАЦІЇ

1. Лавриненко О.В. Патогенетичні аспекти жирової дистрофії печінки при цукровому діабеті 2 типу / Хворостінка В.М., Лавриненко О.В., Журавльова Л.В. // Сучасна гастроентерологія. - 2009. - №3 (47). - С.91-97. Здобувач особисто проводив аналіз літератури.

2. Лавриненко О.В. Стан металопротеїназ при жировій дистрофії печінки у хворих на цукровий діабет 2 типу / Лавриненко О.В. // Сучасна гастроентерологія. - 2009. - №5 (49). - С.23-28.

3. Лавриненко О.В. Особливості порушення ліпідного обміну у хворих на жирову дистрофію печінки у поєднанні з цукровим діабетом 2 типу і метаболічним синдромом / Лавриненко О.В. // Международный эндокринологический журнал. - 2009. - №5 (23). - С.11-17.

4. Лавриненко О.В. Клініко-патогенетичні обґрунтування ефективності лікування жирової дистрофії печінки при цукровому діабеті 2 типу у хворих з підвищеною масою тіла / Лавриненко О.В. // Сучасна гастроентерологія. - 2009. - №6 (50). - С.47-53.

5. Лавриненко О.В. Застосування діаліпону у хворих на неалкогольну жирову хворобу печінки та цукровий діабет 2 типу / Л.В. Журавльова, О.В. Лавриненко // Раціональна фармакотерапія.- 2010.- №4 (17).- С.48-52. Здобувачем особисто проведено огляд літератури, відбір пацієнтів, їх клінічне спостереження, аналіз ефективності лікування.

6. Лавриненко О.В. Жирова дистрофія печінки у хворих на цукровий діабет 2-го типу: шляхи оптимізації лікування / Л.В. Журавльова, О.В. Лавриненко, В.М. Хворостинка // Ліки України.- 2010.- №7(143).- С.58 -64. Здобувачем особисто розроблена лікувальна тактика, проведено клінічне спостереження за хворими, проаналізований стан біохімічних маркерів фіброзу печінки, вивчена ефективність лікування.

7. Лавриненко О.В. Застосування діаліпону у хворих на неалкогольну жирову хворобу печінки та цукровий діабет 2 типу / Л.В. Журавльова, О.В. Лавриненко // Сімейна медицина. - 2010.- №3.- С.61-67. Здобувачем особисто проведено відбір пацієнтів, клінічне спостереження, аналіз результатів дослідження

8. Пат. 47967 UA, МПК G 01 N 33/00. Спосіб діагностики жирової дистрофії печінки у хворих на цукровий діабет 2 типу / Хворостінка В.М., Журавльова Л.В., Лавриненко О.В.; заявник та патентовласник Харківський національний медичний університет. - u200910856; заявл. 27.10.09; опубл. 25.02.10, Бюл. №4. Здобувачем особисто сформульована формула винаходу, що використана при виконанні досліджень маркерів фіброзу печінки.

9. Lavrynenko O. System of matrix metalloproteinase-1 in patients with type 2 diabetes mellitus and liver fatty degeneration / Lavrynenko O. // 2nd International Scientific Interdisciplinary Congress for medical students and young doctors. - Kharkiv. - 2009. - P. 68-69.

10. Lavrynenko O.V. System of matrix metalloproteinase-1 in patients with type 2 diabetes mellitus and nonalcoholic steatohepatitis / Lavrynenko O., Khvorostynka V.M. // Gastro 2009 UEGW/WCOG. - London. - 2009. - P. 202. Здобувачем особисто проведено відбір пацієнтів, їх клінічне спостереження, статистична обробка результатів, аналіз результатів дослідження.

11. Лавриненко О.В. Вибір препаратів для лікування хворих на цукровий діабет 2 типу та метаболічний синдром з жировою дистрофією печінки / О.В. Лавриненко // Збірник тез міжвузівської конференції молодих вчених «Медицина третього тисячоліття». - Харків. - 2010.- С.60-61.

12. Лавриненко О.В. Роль дистанционных факторов фиброза и неспецифического воспаления в развитии неалкогольной жировой болезни печени у больных с сахарным диабетом 2 типа / Журавлева Л.В., Хворостинка В.Н., Лавриненко О.В. // Матеріали науково-практичної конференції з міжнародною участю «Досягнення та перспективи експериментальної та клінічної ендокринології». - Харків. - 2010. - С.37. Здобувач особисто проводив відбір та клінічне спостереження хворих.

13. Lavrynenko O. Pathogenetic therapy of nonalcoholic fatty liver disease in patients with type 2 diabetes mellitus / Lavrynenko O. Yakimenko M. // 3rd International Scientific Interdisciplinary Congress for medical students and young doctors. - Kharkiv. - 2010. - P. 60-61. Здобувачем особисто розроблений лікувальний алгоритм, проведено лікування хворих, вивчена його ефективність.

14. Lavrynenko O. The role of distant markers of fibrosis and nonspecific inflammation in development of non- alcoholic fatty liver disease / Lavrynenko O., Zhuravlyova L.V., Khvorostynka V.N. // Journal of Hepatology. - Abstracts of the International Liver Congress 2010 - 45 th annual meeting of the European Association for the Study of the Liver (EASL) - 2010. -Vol. 52, №1. - Р.147. Здобувачем особисто проведено відбір пацієнтів, їх клінічне спостереження та статистичний аналіз отриманих результатів.

15. Лавриненко О.В. Состояние системы матриксной металлопротеиназы-1 у больных с жировой дистрофией печени на фоне сахарного диабета 2 типа / Журавлева Л.В., Лавриненко О.В., Хворостинка В.Н. // Матеріали міжнародної науково-практичної конференції «Клініко-епідеміологічні аспекти боротьби та профілактики інфекційних та неінфекційних хвороб серед дітей і дорослих». - Харків. - 2010.- С.224-225. Здобувач особисто проводив відбір і обстеження пацієнтів, аналізував дані морфологічного дослідження, проводив статистичну обробку результатів.

16. Лавриненко О.В. Взаимосвязь показателей состояния углеводного обмена и маркеров фиброза у больных с сахарным диабетом 2 типа / Журавлева Л.В., Лавриненко О.В., Хворостинка В.Н. // Матеріали науково-практичної конференції «Клініко-епідеміологічні аспекти боротьби та профілактики інфекційних та неінфекційних хвороб серед дітей і дорослих». - Одеса. - 2010.- С.126-127. Здобувачем особисто проведено відбір пацієнтів, їх клінічне спостереження та статистичний аналіз отриманих результатів.

17. Лавриненко О.В. Изучение маркеров фиброза печени у больных сахарным диабетом 2 типа / Журавлева Л.В., Лавриненко О.В., Хворостинка В.Н. // Матеріали науково-практичної конференції «Щорічні терапевтичні читання, присвячені 30-річчя з дня заснування ДУ «Інститут терапії імені Л.Т. Малої АМН України»». - Харків. - 2010.- С.77. Здобувач особисто проводив відбір та обстеження пацієнтів, аналізував дані ехоскопічного дослідження.

18. Лавриненко О.В. Роль системы матриксных металлопротеиназ-1 в формировании жировой дистрофии печени у больных сахарным диабетом 2 типа / О.В. Лавриненко // Матеріали науково-практичної конференції «Вклад молодих спеціалістів в розвиток науки і практики», присвячені дню науки в Україні, 205- річчю Харківського національного університету. - Харків. - 2010.- С.73.