Вплив різних гуморальних імунних факторів на структурно-функціональні показники міокарду у хворих на ревматоїдний артрит

Размещено на http://www.allbest.ru/

НАЦІОНАЛЬНА АКАДЕМІЯ МЕДИЧНИХ НАУК УКРАЇНИ

НАЦІОНАЛЬНИЙ НАУКОВИЙ ЦЕНТР

«Інститут кардіології імені академіка М. Д. Стражеска»

14.01.12 - ревматологія

УДК: 616.72-002.77+616.127-07:612.017.1

Автореферат

дисертації на здобуття наукового ступеня кандидата медичних наук

ВПЛИВ РІЗНИХ ГУМОРАЛЬНИХ ІМУННИХ ФАКТОРІВ НА СТРУКТУРНО-ФУНКЦІОНАЛЬНІ ПОКАЗНИКИ МІОКАРДУ У ХВОРИХ НА РЕВМАТОЇДНИЙ АРТРИТ

АЛЕКСЄЄВА ГАННА

АНАТОЛІЇВНА

Київ - 2011

Дисертацією є рукопис

Робота виконана у Державній Установі «Кримський державний медичний університет імені С. І. Георгієвського» МОЗ України, м. Сімферополь

Науковий керівник доктор медичних наук, професор, ПЕТРОВ Андрій Володимирович, професор кафедри внутрішньої медицини № 2 ДУ «Кримський державний медичний університет імені С. І. Георгієвського» МОЗ України, м. Сімферополь

Офіційні опоненти:

доктор медичних наук, професор, Шуба Неоніла Михайлівна, професор кафедри терапії та ревматології Національної медичної академії післядипломної освіти ім. П. Л. Шупика МОЗ України, м. Київ

доктор медичних наук, професор, Яременко Олег Борисович, завідувач кафедри внутрішніх хвороб стоматологічного факультету Національного медичного університету імені О. О. Богомольця, МОЗ України, м. Київ

Захист відбудеться «25» жовтня 2011 р. о 10.00 годині на засіданні спеціалізованої вченої ради Д. 26.616.01 в Національному науковому центрі «Інститут кардіології імені академіка М. Д. Стражеска» НАМН України за адресою: 03680 МСП, м. Київ, вул. Народного ополчення, 5

З дисертацією можна ознайомитись у бібліотеці Національного наукового центру «Інститут кардіології імені академіка М. Д. Стражеска» НАМН України (03680 МСП, м. Київ, вул. Народного ополчення, 5)

Автореферат розісланий «20» вересня 2011 р.

Вчений секретар спеціалізованої вченої ради С. І. Деяк

1. ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність теми. Ревматоїдний артрит (РА) є поширеним хронічним захворюванням, що характеризується прогресуючим перебігом ерозивного запального процесу в суглобах, який призводить до ранньої інвалідизації багатьох хворих [Коваленко В. М., 2009]. В якості головних чинників фатальних випадків при РА розглядаються кардіоваскулярні ускладнення, такі як інфаркт міокарда (ІМ), хронічна серцева недостатність (ХСН), інсульт та інші тромботичні стани [Goodson N. та співав., 2005]. Якщо клінічні особливості і патогенез кардіоваскулярної патології, пов'язаної з прискореним розвитком атеросклерозу у хворих на РА, в теперішній час вивчаються досить інтенсивно [Ребров Б. О., Благініна І. І., Князєва А. К., 2009], то роботи, які присвячені механізмам розвитку і прогресування ХСН у хворих на РА, є поодинокими [Wolfe F., Michaud K., 2004]. ХСН, за даними різних досліджень, у хворих на РА зустрічається майже в 1,4-2 рази частіше в порівнянні із загальною популяцією, протікає латентно, не піддається регресу при застосуванні базисних антиревматичних препаратів і найчастіше вважається пов'язаною з системним запальним процесом і активацією прозапальних цитокінів, що можуть негативно впливати на міокард, а також хронічним запаленням в оболонках серця, що розглядається в якості одного з системних проявів захворювання [Rudominer L. R., Roman M. J., Devereux R. B., 2009].

В даний час не з'ясовані у повному обсязі імунні фактори, що ініціюють і підтримують процеси ремоделювання серця, не ідентифіковані клінічні та лабораторні предиктори ранніх доклінічних патологічних змін міокарда, існують досить суперечливі дані про типи та варіанти порушення геометрії, систолічної та діастолічної функції лівого шлуночка (ЛШ) в різні періоди РА, а також не розроблені методи корекції цих порушень.

Зв'язок роботи з науковими програмами, темами, планами. Дисертаційна робота виконана згідно з планом науково-дослідницької роботи кафедри внутрішньої медицини № 2 ДУ «Кримський державний медичний університет імені С. І. Георгієвського» на тему: «Клінічні, імуногенетичні, молекулярні та біохімічні аспекти стратифікації прогнозу перебігу, ускладнень та ефективності фармакотерапії ревматичних, ендокринних, нефрологічних і серцево-судинних захворювань» (державна реєстрація № 0108U002085). Здобувач є співвиконавцем даної теми.

Мета і задачі дослідження. Визначити роль гіперпродукції деяких гуморальних аутоімунних факторів у формуванні та розвитку структурних і функціональних порушень міокарда у хворих на РА.

Для досягнення даної мети були поставлені наступні задачі:

1. Вивчити частоту розповсюдження захворювань серцево-судинної системи, органічних змін клапанного апарату у хворих на РА в комплексі з особливостями порушення ліпідного спектру крові.

2. Вивчити структурні показники міокарда ЛШ, стан його систолічної та діастолічної функцій за допомогою доплерехокардіографії (дЕхоКГ) у хворих на РА, в залежності від тривалості перебігу, активності і наявності системних проявів РА.

3. Виявити особливості порушень ритму серця і добової варіабельності серцевого ритму (ВРС) за даними моніторування електрокардіографії за Холтером (ХМЕКГ) у хворих на РА залежно від тривалості і ступеня активності захворювання.

4. Визначити сироваткові рівні антикардіоліпінових антитіл (АКА), кріоглобулінів (КГ) і антитіл до білка теплового шоку hsp 60 (АБТ) у хворих на РА в поєднанні з титрами С-реактивного білка (СРБ), ревматоїдного фактора (РФ), антитіл до циклічного цитрулінованого пептиду (АЦЦП), а також в залежності від тривалості перебігу, ступеня активності і наявності системних проявів захворювання.

5. Оцінити взаємозв'язок між рівнями АЦЦП, РФ, АКА, КГ і АБТ і структурно-функціональними показниками міокарда, частотою виявлення ектопічних порушень ритму серця у хворих на РА.

6. Простежити динаміку сироваткових рівнів АЦЦП, РФ, АКА, КГ і АБТ і структурно-функціональних показників міокарда у хворих на РА при застосуванні гідроксихлорохіну (ГХ) протягом 1 року.

Об'єкт дослідження - ревматоїдний артрит.

Предмет дослідження - вміст АКА, КГ, АБТ, АЦЦП і РФ у плазмі крові хворих на РА, структурно-функціональні показники міокарда в залежності від особливостей перебігу РА і концентрації досліджуваних показників гуморальної імунної відповіді, їх медикаментозна корекція за допомогою ГХ в комбінації з метотрексатом (МТ).

Методи дослідження - клінічні (опитування і об'єктивне обстеження хворого, інтенсивність больового синдрому і загального стану хворого за візуальною аналоговою шкалою (ВАШ), індекс DAS 28, функціональний індекс HAQ), інструментальні (дЕхоКГ, добове ХМЕКГ з аналізом ВРС, рентгенографія суглобів), загальні лабораторні, лабораторно-імунологічні (визначення РФ, АКА, КГ, АБТ, АЦЦП, СРБ) та статистичні методи.

Наукова новизна одержаних результатів. В роботі вперше було досліджено патологічні зміни структури та функції серця в південноукраїнській популяції хворих на РА, а також вивчено розповсюдженість основних серцево-судинних захворювань, частоту органічних уражень клапанного апарату серця та порушень ліпідного спектру плазми крові при РА.

Вперше було встановлено, що найбільш характерним для РА є розвиток гіпертрофії лівого шлуночка (ГЛШ) з підвищенням індексу маси міокарда ЛШ (ІММ ЛШ) без збільшення відносної товщини стінок (ВТС) ЛШ, яка не залежить від ступеня активності запального процесу в суглобах та наявності супутньої артеріальної гіпертензії (АГ), супроводжується збільшенням порожнин лівого передсердя (ЛП) і ЛШ, погіршенням діастолічної функції міокарда, збільшенням частоти суправентрикулярної (СЕ) і шлуночкової екстрасистолії (ШЕ) високих градацій.

Вперше було продемонстровано патологічний вплив порушень гуморального імунітету при РА на структурно-функціональний стан міокарда; доведено прямий кореляційний зв'язок між підвищенням титрів АКА, КГ, АБТ і формуванням ГЛШ, а також частотою ектопічних порушень ритму серця у хворих на РА.

В дослідженні вперше було обґрунтовано можливість зниження продукції АКА, КГ і АБТ при застосуванні ГХ, що супроводжувалося відсутністю прогресії негативних змін структурно-функціональних показників міокарда протягом одного року спостереження.

Практичне значення отриманих результатів. У роботі було виявлено ехокардіографічні структурно-функціональні показники міокарда, порушення ритму серця, добової ВРС, які найбільшою мірою корелюють з прогресуванням ГЛШ у хворих на РА і можуть використовуватися у моніторингу можливого розвитку ХСН при РА.

На основі вивчення взаємозв'язку порушень досліджуваних гуморальних імунних факторів і показників дЕхоКГ і ХМЕКГ було встановлено, що підвищені сироваткові концентрації АКА, КГ, АБТ є серологічними маркерами латентного прогресування негативних структурно-функціональних змін серця у хворих на РА. У роботі обґрунтовано доцільність проведення у хворих на РА, особливо за наявності синдрому Рейно, дEхоКГ і ХМЕКГ з дослідженням ІММ ЛШ, систолічної та діастолічної функції міокарда, виявленням ектопічних порушень ритму і тривалості інтервалів QTc, QT/RR.

В роботі доведена доцільність застосування комбінованої базисної терапії РА МТ і ГХ у хворих з ехокардіографічними ознаками ГЛШ за ексцентричним типом і значним підвищенням сироваткових рівнів АКА, КГ і АБТ, що дозволяє, згідно з даними дослідження, сповільнити прогресування ГЛШ протягом 1 року застосування.

Впровадження результатів дослідження в практику. Результати дисертаційної роботи впроваджені у лікувально-діагностичний процес ревматологічного та поліклінічного відділень КРУ «КЛ ім. М. О. Семашка», (м. Сімферополь), терапевтичних відділень 7 міської лікарні (м. Сімферополь) та КУЗ «Євпаторійська міська лікарня» (м. Євпаторія), в педагогічному процесі кафедри внутрішньої медицини № 2 ДУ «Кримський державний медичний університет імені С. І. Георгієвського» (м. Сімферополь), що підтверджено актами впровадження.

Особистий внесок здобувача. Дисертаційну роботу виконано особисто автором, яка самостійно провела літературний та патентно-інформаційний пошук за темою дисертації. Разом з науковим керівником сформульовано мету, завдання і висновки дослідження. Автором особисто проведено планування етапів дослідження, відбір та клінічне обстеження 245 пацієнтів, сформовано групи хворих, здійснено узагальнення отриманих результатів клініко-лабораторних, інструментальних та імунологічних методів обстеження та проведено статистичну обробку результатів. Здобувачем написано всі розділи та остаточно оформлено текст дисертації, підготовлено дані до публікацій.

Апробація результатів дослідження. Основні положення і результати дисертації оприлюднено і обговорено у вигляді доповідей та друкованих робіт на Міжнародній науково-практичній конференції студентів і молодих вчених «Актуальні питання практичної і теоретичної медицини» (21-22 квітня 2008 р., м. Сімферополь); Республіканських науково-практичних конференціях з міжнародною участю «Актуальні питання в ревматології» (23 жовтня 2009 р., 12 лютого 2010 р., м. Сімферополь), Міжнародній науковій конференції студентів та молодих вчених «Молодь - медицині майбутнього» (22-23 квітня 2010 р., м. Одеса), науковій конференції, присвяченій 200-річчю з дня народження М. І. Пирогова (6-7 вересня 2010 р., м. Саки).

Дисертаційну роботу розглянуто та рекомендовано до захисту на міжкафедральному засіданні кафедр внутрішньої медицини № 2, терапії та сімейної медицини ФПО ДУ «Кримський державний медичний університет імені С. І. Георгієвського» (2011 р.).

Публікації. За матеріалами дисертації опубліковано 14 наукових праць, серед них 8 статей у фахових виданнях, які входять до переліку, затвердженого ВАК України, 3 тез надруковано у матеріалах наукових конгресів та пленумів.

Структура та обсяг дисертації. Дисертація викладена на 182 сторінках друкованого тексту і складається зі вступу, огляду літератури, розділу «Загальна характеристика хворих і методи дослідження», трьох розділів власних досліджень, аналізу та узагальнення отриманих результатів, висновків, практичних рекомендацій, переліку використаної літератури, що містить 301 джерело (100 - кирилицею, 201 - латиницею). Робота ілюстрована 29 таблицями і 6 рисунками.

2. ОСНОВНИЙ ЗМІСТ

Клінічна характеристика хворих та методологія дослідження. З метою вирішення задач, що поставлені в роботі, було обстежено 245 осіб з діагнозом РА, встановленим згідно з класифікаційними критеріями Американського коледжу ревматологів [Arnett F. C. et al., 1988], які проходили стаціонарне або амбулаторне лікування на базі ДУ «Кримський державний медичний університет імені С. І. Георгієвського» в ревматологічному та поліклінічному відділеннях КРУ «КЛ ім. М. О. Семашка» (м. Сімферополь). Середній вік пацієнтів з РА - 49,31±1,03 рік (від 19 до 73 років), з них - 202 жінки (82,45 %) і 43 чоловіка (17,55 %). Більшість пацієнтів були серопозитивні за РФ - 83,44 %. Середня тривалість РА - 9,2±1,0 рік. 74,29 % хворих мали І ступінь активності хвороби, ІІ ступінь було спостережено у 23,26 %, ІІІ - у 2,45 % випадків. 48 (19,59 %) пацієнтів не мали ерозивних змін на рентгенограмах кистей та стоп, у 93 (37,96 %) було діагностовано ІІ рентгенологічну стадію, у 68 (27,76 %) - ІІІ стадію і у 36 (14,69 %) хворих рентгенологічні зміни відповідали IV стадії РА. У більшості хворих (56,33 %) спостерігали позасуглобові прояви захворювання, серед яких найчастіше зустрічались анемія (49,27 %), синдром Рейно (41,3 %), лімфаденопатія (27,54 %) ревматоїдні вузлики (15,94 %) та лихоманка (13,77 %). В 26,53 % випадках було виявлено одночасне поєднання декількох позасуглобових проявів. Групу контролю склали 32 практично здорових особи, які не мали будь-якої клінічно значущої патології опорно-рухового апарату, гострих і хронічних органічних захворювань серцево-судинної системи, нирок, органів дихання, а також були порівняні за віком і статтю з основною групою пацієнтів.

Всім пацієнтам проводили клінічне обстеження: опитування, оцінку болю та загального стану здоров'я пацієнтами за візуальною аналоговою шкалою ВАШ [Huskisson E. C., 1982], визначення числа болючих (ЧБС) та припухлих суглобів (ЧПС), тривалості ранкової скутості. Для оцінки функціонального статусу хворих використовували Стенфордську анкету стана хворого Health Assessment Questionary (НАQ) [Emery P. et al., 2002] та ступінь функціональної недостатності суглобів. Активність РА визначали згідно з класифікацією, прийнятою в Україні [Коваленко В. М., 2002]; для кількісної оцінки активності використовували комбінований індекс DAS (Disease Activity Score) у модифікації DAS 28 за рекомендаціями Європейської антиревматичної ліги [Prevoo M. L. et al., 1995]:

DAS 28 = 0,56 х (ЧБС28) + 0,28 х (ЧПС28) + 0,70 х ln (ШОЕ) + 0,014 х (ВАШ).

Лабораторне обстеження включало загальноклінічні аналізи крові, сечі, визначення біохімічних показників крові. Визначення вмісту загального холестерину, холестерину ліпопротеїнів високої щільності і тригліцеридів здійснювали ферментативним методом за стандартною методикою за допомогою тест-систем «Roche Diagnostics», Швейцарія, у 105 хворих на РА і у 32 осіб контрольної групи. Холестерин ліпопротеїнів низької щільності було розраховано за формулою Friedewald W. T. [1972], коефіцієнт атерогенності - за формулою, запропонованою А. М. Клімовим [1995].

Імунологічне обстеження включало визначення РФ і АЦЦП методом твердофазного імуноферментного аналізу за допомогою тест-систем Cobas Integra (виробник Roche Diagnostics, Швейцарія) з кількісним дослідженням IgM-РФ і сумарним визначенням АЦЦП. Визначення АКА класу IgM і IgG проводили з використанням тест-системи ORG 515 Anti-Cardiolipin IgG/IgM, (виробництво Німеччина). КГ досліджено спектрофотометричним методом, запропонованим Kalavidourius A. і Jonson R., удосконаленим Константиновою Н. О. [1999]. Визначення АБТ (IgА, IgM і IgG) проводили методом твердофазного імуноферментного аналізу з використанням антигену грамнегативної ентеробактерії Escherichia coli K30 (O9: K30: H12), виділеної з бактеріальної біомаси методом водно-фенольної екстракції з додатковою обробкою цетавлоном (Serva, Німеччина).

При стандартній рентгенографії кистей та стоп у прямій проекції визначали рентгенологічну стадію РА за класифікацією О. Steinbroker [1949]. Добове ХМЕКГ здійснювали згідно з рекомендаціями експертів Європейського кардіологічного товариства і Північноамериканського товариства кардіостимуляції і електрофізіології [1996] за допомогою кардіорегістратора «DiaCard», АТ «Солвейг» (Україна). Доплерехокардіографічне дослідження проводили на апараті «Acuson 128/ХP» (США) у В- і М-режимах за загальноприйнятою методикою з визначенням систолічної та діастолічної функції міокарда, ВТС ЛШ та ІММ ЛШ за формулою Penn Convention. Ультразвукове дослідження сонних артерій було проведено у 129 хворих з визначенням локального потовщення стінки судин (атеросклеротичні бляшки) і товщини інтими-медіа (ТІМ) загальної сонної артерії і внутрішньої сонної артерії. Наявність атеросклерозу встановлювали за ТІМ при збільшенні від 0,9 до 1,2 мм чи виявленні атеросклеротичних бляшок (локальне збільшення ТІМ більше 1,2 мм).

Вивчення розповсюдженості супутніх серцево-судинних хвороб проводили на основі вивчення медичної документації хворих, аналізу клінічної симптоматики, а також при проведенні відповідних методів дослідження за показаннями: ЕКГ, ЕКГ із пробами з навантаженням, ХМЕКГ та артеріального тиску, дЕхоКГ, коронарографії.

Статистичну обробку даних проводили на персональному комп'ютері з використанням пакету програм Statistika 6.0. Використовували методи описової статистики, вірогідність різниці визначали за t-критерієм Стьюдента для параметричних даних, при непараметричному аналізі використовували ранговий U-критерій Мана-Уїтні [Реброва О. Ю., 2002]. Для оцінки кореляційних зв'язків кількісних показників використано метод рангової кореляції Спірмена. Достовірними вважалися результати при імовірності помилки р<0,05.

Результати дослідження та їх обговорення. При аналізі клінічної симптоматики, результатів лабораторних тестів та інструментальних методів дослідження обстежених хворих на РА діагноз ІХС було встановлено в 12,65 % випадків (31 хворий). Середній вік пацієнтів з РА та ІХС склав 57,87±1,46 років, більшість з них були жінки у постменопаузальному періоді (83,87 %). У 80,65 % ІХС супроводжувалася розвитком АГ або протікала на її фоні. Серед клінічних форм ІХС клініко-анамнестичні ознаки ІМ діагностовано у 3 пацієнтів (9,68 %), у 22 (70,97 %) хворих виявлено стенокардію напруги II - III функціонального класу, у решти хворих (19,35 %) діагностовано дифузний кардіосклероз, який був асоційований з гемодинамічно значущою оклюзією коронарних судин при коронарографії. Тривалість стенокардії коливалася від 16 міс. до 16 років, у середньому 8,10±0,84 років. У 45,16 % пацієнтів ІХС сформувалася на фоні РА у віці від 43 до 64 років, в середньому, в 55,10±6,12 років. АГ спостерігалася у 78 хворих (31,84 %) на РА. При цьому частота АГ збільшувалася з віком, а саме:

у пацієнтів вікової групи 20 - 40 років відсоток хворих з АГ склав 24,36 % (19 осіб), від 40 - 70 років - 75,64 % (59 пацієнтів з РА). У 88,46 % випадків АГ розвивалася вже після дебюту РА. У більшості пацієнтів (58 осіб - 74,36 %) відзначався помірний характер АГ (II ступінь), у 11 хворих (14,1 %) виявлено I ступінь АГ, III ступінь АГ - у 9 осіб (11,54 %). Першу стадію АГ діагностовано у 19 (24,36 %) хворих, другу - у 51 (65,38 %) пацієнта, третю - у 8 осіб (10,26 %), яка супроводжувалася розвитком цереброваскулярних ускладнень (5,13 %) та ІМ - 3,85 %. 52 хворих на ІХС і/або АГ (21,22 %) мали клінічні ознаки ХСН.

При аналізі ліпідного спектру крові було встановлено, що серед хворих на РА розвиток дисліпідемічних станів спостерігався у 37,84 % пацієнтів, при поєднанні РА та ІХС - у 51,61 % випадків. У хворих на РА II а тип дисліпідемії було діагностовано у 8,11 % випадків, а II b - у 24,32 %. Частота цих найбільш атерогенних типів дисліпідемій у хворих на РА в поєднанні з ІХС складала відповідно 12,9 % і 35,48 %, і достовірно не відрізнялася від цих показників в загальній популяції хворих на РА (p>0,05).

При проведенні дЕхоКГ у багатьох хворих на РА було виявлено різні органічні зміни клапанного апарату серця. У трьох (1,22 %) хворих спостерігалася недостатність мітрального клапана з гемодинамічно значущою регургітацією, у 12 пацієнтів (4,90 %) - стеноз аортального отвору. Решта змін клапанного апарату була представлена ущільненням та фіброзом стулок мітрального (18,37 %), аортального (11,84 %) і трикуспідального (3,25 %) клапанів, які супроводжувалися в ряді випадків мінімальною гемодинамічно не значущою регургітацією, також визначалися ехокардіографічні ознаки випотного перикардиту (6,12 %), і легеневої гіпертензії (2,04 %).

З метою вивчення ранніх структурно-функціональних змін міокарда при РА із загального кола спостережених пацієнтів було відібрано для подальшого дослідження групу із 129 хворих на РА без ознак самостійних серцево-судинних захворювань (окрім контрольованої АГ). Відбір хворих в цю групу здійснювали за такими критеріями виключення: наявність у хворих ХСН II функціонального класу і більше за класифікацією Нью-Йоркської кардіологічної асоціації [1994], клінічно маніфестної ІХС, фібриляції передсердь, неконтрольованої АГ (з артеріальним тиском вище 140/90 при прийомі антигіпертензивних препаратів), гемодинамічно значущих вад серця, системних захворювань сполучної тканини і системних васкулітів, онкологічних та лімфопроліферативних процесів, цукрового діабету, дисфункції щитоподібної залози, високого ступеня активності запального процесу і активних системних проявів РА, які потребують призначення або підвищення доз глюкокортикостероїдів (ГКС) або зміни базисної терапії РА, а також тривалий пероральний прийом ГКС у дозі більше 10 мг на добу або суглобові (периартикулярні) ін'єкції ГКС частіше 1 разу на 3 місяці протягом попереднього року, тривалий прийом нестероїдних протизапальних засобів з групи коксибів (рофекоксибу, целекоксибу) на момент обстеження або в анамнезі. Серед відібраних 129 хворих на РА жінки склали 89,15 %, чоловіки - 10,85 %, середній вік пацієнтів 46,28±1,00 років. За тривалістю захворювання всі обстежені хворі були розподілені на три групи: з тривалістю захворювання від 6 місяців до 5 років - 42 хворих (32,56 %), з тривалістю захворювання від 6 до 10 років - 42 хворих (32,56 %), з тривалістю РА понад 10 років - 45 пацієнтів (34,88 %).

Усі хворі приймали стандартизовану терапію РА, що включала МТ у дозі від 7,5 до 20 мг на тиждень в комбінації з фолієвою кислотою в щотижневій дозі від 5 до 10 мг (протягом 5 днів на тиждень, окрім днів прийому МТ), нестероїдні протизапальні засоби за потребою (диклофенак, німесулід, мелоксикам, ібупрофен - у середніх і малих добових дозах), частина хворих (49,61 %) приймали ГКС в дозах від 2,5 до 10 мг на добу (у перерахунку на преднізолон). Більшість хворих (71,32 %) мали I ступінь активності РА, клініко-лабораторні дані інших (28,68 %) хворих вкладалися в рамки II ступеня активності запального процесу. 80,62 % хворих мали серопозитивну форму РА і лише у 19,38 % спостерігався серонегативний варіант РА. Підвищення концентрації АЦЦП виявлено у 74,12 % хворих на РА. Розподіл рентгенологічних стадій РА було таким: I стадія спостерігалася у 10,08 % пацієнтів, II - у 36,43 %, III - у 39,53 %, IV - у 13,96 % хворих на РА. Системні прояви РА відзначали у 63 хворих (48,84 %) у вигляді синдрому Рейно (36,43 %), анемії (34,88 %), лимфаденопатії (18,60 %), ревматоїдних вузликів (11,63 %), нейропатії, включаючи тунельні синдроми (9,30 %), перикардиту (6,20 %), синдрому Шегрена (1,55 %). З цих хворих 33 пацієнти мали I ступінь (21,21 %) або II ступінь (78,79 %) АГ, переважно другу стадію (90,91 %); АГ на момент включення пацієнтів в дослідження мала медикаментозно контрольований характер: 28 хворих отримували терапію інгібіторами ангіотензинперетворюючого ферменту (лізиноприл, періндоприл, еналаприл) в дозах від 5 до 20 мг на добу, решта - комбіновану терапію з застосуванням блокаторів b - рецепторів (метопролол, атенолол від 25 до 100 мг на добу), сечогінних препаратів (гідрохлортіазид від 12,5 до 25 мг на добу) та/або блокаторів кальцієвих каналів (амлодипін від 5 до 10 мг на добу).

При дЕхоКГ у хворих на РА з відсутністю діагностованих захворювань серця, окрім контрольованої АГ, визначали таки статистичні достовірні зміни в порівнянні з контрольною групою (p<0,05): ознаки ГЛШ, збільшення розмірів ЛП і правого шлуночка, порушення діастолічної функції міокарда ЛШ. Показник ІММ ЛШ у хворих на РА - 119,9±2,5 г/м2 - на 27,01 % достовірно перевищував ІММ ЛШ у контрольній групі - 94,4±3,4 г/м2 (р<0,01). ВТС у хворих на РА склала - 0,41±0,01, що на 13,89 % більше ВТС контрольної групи - 0,36±0,01 (р<0,05). Відзначено збільшення розмірів порожнини ЛП - 3,7±0,03 см і правого шлуночка - 2,27±0,03 см у порівнянні з відповідними розмірами у групі контролю (3,55±0,03 см (р<0,05) і 2,03±0,05 см (р<0,01)). Показник фракції викиду (ФВ) не виходив за межі нормальних значень і був вище 50 %, проте виявлено статистично достовірне зниження ФВ у порівнянні з групою контролю (60,64±0,53 % проти 66,56±0,78 %, р<0,05). У хворих на РА виявлено ознаки діастолічної дисфункції міокарда: зниження швидкості ранньо-діастолічного наповнення ЛШ (Е) - 0,74±0,01 м/с (в контрольній групі - 0,83±0,01 м/с, р<0,05), збільшення швидкості потоку А внаслідок систоли передсердь - 0,72±0,01 м/с (в групі контролю - 0,57±0,01 м/с, р<0,01), зменшення співвідношення Е/А - 1,06±0,03 (у контрольній групі - 1,45±0,01, р<0,01), а також подовження періоду ізоволюмічної релаксації (IVRT) 91,2±1,9 мс (проти 77,9±1,9 мс в групі контролю, р<0,01) та часу ранньо-діастолічного потоку (DT) 165,0±2,1 мс (проти 144,4±1,1 мс в групі порівняння, р<0,01).

Ультразвукове дослідження сонних артерій виявило у 27 (20,93 %) хворих на РА, сонографічні ознаки атеросклеротичного ураження у вигляді збільшення ТІМ у 15 осіб (11,63 %) та появи дрібних атеросклеротичних бляшок у загальній (3,87 %) та внутрішній (5,43 %) сонних артеріях у 12 пацієнтів (9,3 %). Серед них тільки в двох випадках (при локалізації у внутрішній сонній артерії) вони були гемодинамічно значущими, бо спричиняли більш ніж п'ятидесятивідсоткову оклюзію судини. У решти пацієнтів атеросклеротичні бляшки були гемодинамічно не значущими і не асоціювалися з будь-якими неврологічними симптомами.

Для вивчення впливу факту наявності контрольованої АГ на зміну геометрії міокарда ЛШ було проведено порівняльне дослідження у двох відібраних когортах хворих: до першої увійшли 96 хворих на РА без супутньої АГ, друга складалася з 33 хворих на РА зі супутньою контрольованою АГ. Враховуючи наявність АГ у частини хворих, з метою узагальнення показників дЕхоКГ, використовували класифікацію геометричних змін ЛШ за Ganau A. [1992]. У хворих на РА першої групи (без супутньої АГ) в 47,92 % випадків спостерігали нормальну геометрію ЛШ, у 39,58 % хворих - ексцентричний варіант ГЛШ, а концентричну ГЛШ і концентричне ремоделювання ЛШ визначали в невеликій кількості випадків (9,38 % і 3,12 %). В першій групі хворих спостерігалося достовірне збільшення ІММ ЛШ (109,7±3,3 г/м2 проти 94,4±3,4 г/м2, р<0,05), ВТС ЛШ (0,39±0,01 проти 0,36±0,01, р<0,05) і діаметра ЛП (3,90±0,05 см проти 3,55±0,03 см, р<0,05), зменшення ФВ (61,73±1,04 % проти 66,56±0,78 %, р<0,05) у порівнянні з контрольною групою. Незважаючи на той факт, що середні значення показників діастолічної функції ЛШ у хворих першої групи коливалися у межах норми, середньостатистичні величини достовірно відрізнялися від таких у контролі. Так, у пацієнтів, які не страждають на АГ, виявлено збільшення інтервалу IVRT на 10,14 % (р<0,01), максимальної швидкості потоку А на 16,18 % (р<0,01), визначено зниження співвідношення Е/А на 16,94 % (р<0,01). У хворих на РА другої групи (зі супутньою АГ) частіше відзначали концентричну ГЛШ (60,61 %), а ексцентричну ГЛШ спостерігали у 27,27 % випадків. Отримані дані вказують на те, що підвищення ІММ ЛШ без збільшення ВТС ЛШ (ексцентричний тип ГЛШ за класифікацією Ganau A., 1992 р.) спостерігалося приблизно у чверті хворих на РА в поєднанні з АГ і третини хворих на РА без супутньої АГ і, таким чином, є найбільш характерним для РА в порівнянні з іншими типами порушення геометрії ЛШ.

При аналізі дЕхоКГ-показників у залежності від тривалості РА було встановлено, що збільшення ІММ ЛШ реєструється у 47,62 % хворих з тривалістю РА до 5 років і супроводжується в ранньому періоді РА початковими явищами порушення діастолічної функції міокарда ЛШ зі збільшенням піка А (0,67±0,02 м/с проти 0,57±0,51 м/с в контрольній групі, р<0,01), зниженням показника Е/А (1,24±0,04 проти 1,45±0,01 в контрольній групі, р<0,01) і зростанням IVRT (87,4±2,4 мс проти 77,9±1,9 мс в контрольній групі, p<0,05) і DT (153,8±2,7 мс проти 144,4±1,1 мс у контрольній групі, p<0,05).

Максимальний відсоток збільшення ІММ ЛШ (68,89 %) було відзначено серед осіб, які хворіють на РА понад 10 років, що супроводжувалося більш виразним порушенням діастолічної функції ЛШ з підвищенням швидкісного потоку А на 28,07 % (р<0,01), зменшенням потоку Е на 16,87 % (р<0,01) і співвідношення Е\А на 33,1 % (р<0,01) та подовженням інтервалів IVRT і DT на 29,78 % і 18,28 % відповідно (р<0,01) у порівнянні з контрольною групою. Не було виявлено достовірних відмінностей між структурно-функціональними показниками міокарда з мінімальним та помірним ступенями активності суглобового запального процесу.

При проведенні кореляційного аналізу показників дЕхоКГ, що характеризують ГЛШ, і системних проявів РА найбільше значення кореляційного зв'язку відзначено між підвищеним ІММ ЛШ і синдромом Рейно (r=0,52, p<0,05). серцевий ревматоїдний артрит антикардіоліпіновий

При оцінці результатів ХМЕКГ у групі хворих з відсутністю діагностованих захворювань серця, окрім контрольованої АГ, було встановлено, що РА супроводжується зростанням частоти реєстрації патологічних змін серцевого ритму: часта суправентрикулярна екстрасистолія (СЕ) спостерігалася в 3,9 рази частіше, ніж у контрольній групі (р<0,05), часта шлуночкова екстрасистолія (ШЕ) була зафіксована у 11,63 % хворих на РА (р<0,05), групова ШЕ - у 10,08 % (р<0,05), парна ШЕ - у 14,73 % (р<0,05), а рання ШЕ - у 22,48 % (р<0,01), в той час як в контрольній групі ці порушення ритму серця не відзначалися взагалі. У хворих на РА спостерігалося збільшення середньої тривалості інтервалів QT/RR (на 23,68 %, p<0,01) і корегованого QT (QTc) (за активний період моніторування - на 22,82 % і пасивний період ХМЕКГ - на 16,18 % (р<0,01)). Було встановлено, що частота виявлення частої СЕ і ШЕ досить висока вже в ранньому періоді РА (30,95 % і 14,29 % відповідно, р<0,01), ШЕ високих градацій також достовірно частіше спостерігалася при нетривалому перебігу РА в порівнянні з групою контролю (парні ШЕ - 21,43 % (р<0,01), ранні ШЕ - 33,33 % (р<0,01)).

Частота виникнення багатьох порушень серцевого ритму була вищою у пацієнтів з помірним ступенем активності РА в порівнянні з аналогічними показниками контрольної групи: часта СЕ - 32,43 %, (р<0,01), часта ШЕ - 16,22 % (р<0,05), групова ШЕ - 16,22 %, (р<0,01), парна ШЕ - 24,32 %, (р<0,01), рання ШЕ - 27,03 % (р<0,01). Не було виявлено достовірних відмінностей в структурі і частоті різних видів аритмій залежно від факту наявності супутньої АГ у хворих за винятком одиночної СЕ (р<0,05) і одиночної ШЕ (р<0,05), також ШЕ за типом трігеменії (р<0,05).

У хворих на РА було відзначено порушення добової ВРС при спектральному аналізі, що відображають виниклий при РА дисбаланс вегетативної нервової системи з переважанням симпатичних впливів на міокард і полягають в достовірному підвищенні інтегрального показника співвідношення низькочастотної і високочастотної частин спектру ВРС LF/HF у пасивний період (1,81±0,11 проти 1,45±0,07 в контрольній групі, p<0,01). Значення цього показника прогресивно збільшується при підвищенні ступеня активності РА (p<0,01) і тривалості захворювання (p <0,05).

При вивченні вмісту в крові деяких показників гуморальних факторів імунітету у хворих на РА та осіб контрольної групи (табл. 1) було встановлено, що перебіг РА разом зі зростанням титрів АЦЦП та РФ супроводжується підвищенням концентрації КГ (p<0,01), АКА класу IgM і IgG (p<0,01), IgM-АБТ і IgG-АБТ (відповідно p<0,05 і p<0,01) у сироватці крові.

При вивченні кореляційних зв'язків між значеннями різних гуморальних факторів було встановлено такі найбільш значущі взаємозв`язки: прямий кореляційний зв'язок між рівнем РФ і антикардіоліпіновими IgМ (r=0,43, р<0,05) та IgG (r=0,42, р<0,01), КГ (r=0,57, р<0,01) і показником IgM-АБТ (r=0,49, р<0,05). Було також виявлено позитивні кореляційні зв'язки між рівнем СРБ і вмістом КГ у крові (r=0,40, р<0,01), а також з концентрацією IgM-АКА і IgG-АКА (r=0,35, р<0,01 і r=0,21, р<0,05 відповідно). Показники АЦЦП корелювали зі значенням сироваткової концентрації СРБ (r=0,25, р<0,05).

При дослідженні кореляції рівня гуморальних чинників і системних проявів РА найбільшу силу кореляційного зв'язку було встановлено між наявністю синдрома Рейно і вмістом КГ в крові у хворих на РА (r=0,53, р<0,01), рівнем АКА класу М (r=0,41, р<0,05) і класу G (r=0,39, р<0,01), РФ (r=0,30, р<0,01).

Таблиця 1 Показники гуморальної ланки імунітету (М ± m) у хворих на РА

Примітки: достовірність різниці показників між групою хворих на РА і контрольною групою: ^ - р<0,05; * - р<0,01.

В подальшому було проведено множинний кореляційний аналіз між значеннями досліджуваних гуморальних імунних факторів та структурно-функціональними показниками міокарда у хворих на РА. Серед показників дЕхоКГ було визначено: прямий зв'язок між ІММ ЛШ та рівнем РФ (r=0,25, р<0,01), IgM-АКА (r=0,49, р<0,05), КГ (r=0,72, р<0,01), СРБ (r=0,31, р<0,05); прямий зв'язок між ВТС ЛШ і титром КГ (r=0,49, р<0,05); зворотний зв'язок між величиною Е\А і сироватковою концентрацією IgМ-АБТ (r=-0,24, р<0,05), IgG-АБТ (r=-0,66, р<0,05), IgM-АКА (r=-0,58, р<0,05), КГ (r=-0,55, р<0,05) та СРБ (r=-0,30, р<0,05); прямий зв'язок між рівнем КГ і IVRT (r=0,69, р<0,01), а також DT (r=0,66, р<0,05). Серед показників ритму серця у хворих, які мали ознаки ГЛШ за ексцентричним типом, було виявлено прямі кореляційні зв'язки: між концентрацією IgM-АКА і одиночною СЕ (r=0,50, р<0,05), частою СЕ (r=0,38, р<0,05), груповою ШЕ (r=0,48, р<0,01), ранньою ШЕ (r=0,53, р<0,05); між IgG-АКА і частою СЕ (r=0,43, р<0,05), ранньою ШЕ (r=0,61, р<0,01); між КГ і одиночною СЕ (r=0,47, р<0,01), частою СЕ (r=0,45, р<0,01) та ранньою ШЕ (r=0,78, р <0,01).

Гіперпродукція гуморальних імунних факторів була вищою при нетривалому перебігу РА (табл. 2) і не мала залежності від ступеню активності РА.

Таблиця 2 Показники гуморальної ланки імунітету (М ± m) у хворих з різною тривалістю і ступенем активності РА

Примітки: достовірність різниці показників: *- між групами хворих на РА і групою контролю, р<0,05; ^ - між групою хворих на РА від 6 місяців до 5 років та групою хворих на РА більше 10 років, р<0,05; # - між групою хворих на РА від 6 до 10 років та групою хворих на РА більше 10 років, р<0,05.

Таким чином, при РА спостерігається підвищення сироваткових рівнів цілого ряду гуморальних імунних факторів (АКА, КГ і АБТ), яке асоціюється з розвитком ГЛШ і збільшенням частоти змін структурно-функціональних показників міокарда і порушень серцевого ритму.

З метою вивчення можливості корекції продукції зазначених гуморальних імунних факторів було проведено вивчення динаміки цих величин і структурно-функціональних показників міокарда у хворих на РА при застосуванні у їх лікуванні ГХ. З цією метою з числа обстежених було відібрано групу хворих, що складалася з 23 пацієнтів (1 підгрупа), які мали високі титри АКА, КГ і АБТ, а також підвищення ІММ ЛШ. До лікування цих хворих було включено ГХ (препарат «Плаквеніл», виробництво «Sanofi-synthelabo Ltd», Великобританія) у добовій дозі 400 мг при збереженні незмінної схеми застосування МТ, фолієвої кислоти, нестероїдних протизапальних засобів і низьких доз ГКС протягом 12 місяців. Результати лікування 1-ої підгрупи хворих порівнювалися з 2-ою підгрупою (21 пацієнт, схема лікування яких не змінювалася протягом року, які, в порівнянні з хворими 1-ої підгрупи, не мали достовірних відмінностей у рівні досліджуваних гуморальних факторів імунітету, СРБ, РФ, а також співпадали за основними структурно-функціональними показниками міокарда).

Як показав аналіз змін гуморальних імунних факторів протягом року спостереження, використання в терапії у хворих на РА ГХ призвело до позитивної динаміки багатьох досліджуваних показників імунної відповіді (табл. 3).

Таблиця 3 Аналіз гуморальних імунних показників (М ± m) у хворих на РА після 12 місяців амбулаторного спостереження

Примітки: * - достовірність відмінностей між показниками 1-ої підгрупи до і після прийому ГХ, р<0,05; ^ - достовірність відмінностей між показниками 1-ої підгрупи до і після прийому ГХ, р<0,01; # - достовірність відмінностей між показниками 2-ої підгрупи до періоду спостереження і через 12-місяців, р<0,05.

При застосуванні ГХ у хворих 1-ої підгрупи відзначалося статистично достовірне зниження вмісту в сироватці крові багатьох досліджуваних імунних гуморальних факторів: КГ (р<0,01), IgM-АКА (р<0,01), IgA-АБТ (р<0,05) і IgG-АБТ (р<0,01), в той час як тенденція до зниження титрів РФ і СРБ була статистично не значущою. У хворих 2-ої підгрупи, навпаки, незважаючи на уповільнення ШОЕ і відсутність зміни рівнів СРБ, РФ і АЦЦП, протягом 12-місячного періоду спостерігалося достовірне (p<0,05) підвищення IgM-АКА та IgA-АБТ, а також відсутність будь-якої позитивної динаміки концентрації КГ і інших досліджуваних гуморальних факторів.

При оцінці річної динаміки показників даних дЕхоКГ і ХМЕКГ було встановлено, що використання ГХ в комбінації з терапією МТ і фолієвою кислотою у пацієнтів 1-ої підгрупи не призвело до значущої достовірної динаміці основної кількості структурно-функціональних величин міокарда, спостерігалися лише позитивні зміни параметрів діастолічної функції міокарда у вигляді збільшення потоку Е - 0,87±0,02 м/с (до лікування ГХ - 0,80±0,02 м/с, р<0,01) і скорочення періоду IVRT - 80,0±1,4 мс (до лікування ГХ - 86,2±1,9 мс відповідно, р<0,05). У 2-ій підгрупі через 12 місяців спостереження було виявлено негативні зміни показників дЕхоКГ: збільшення ІММ ЛШ (133,0±3,8 г/м2 проти 124,5±3,0 г/м2, р<0,01), що супроводжувалося погіршенням діастолічної функції міокарда у вигляді зменшення показника Е (р<0,01) і призвело до ще більш вираженого зменшення співвідношення Е\А - на 10,62 % (р<0,01) та подовження інтервалів IVRT і DТ - на 11,98 % (р<0,01) і 6,71 % (р<0,01). Також було встановлено факт збільшення в цій групі хворих розміру ЛП - 3,88±0,07 см проти 3,70±0,06 см до момента спостереження (р<0,01).

Після застосування ГХ у пацієнтів 1-ої підгрупи виявлено зниження відсотка реєстрації частої СЕ на 21,74 % (р<0,05), одиночної ШЕ на 47,82 % (р<0,01) і ранньої ШЕ на 43,48 % (р<0,01), в той час у пацієнтів, що не одержували ГХ, позитивна динаміка показників, які характеризують порушення серцевого ритму, була відсутня.

Таким чином, отримані дані демонструють можливість корекції виявлених порушень гуморальної ланки імунної системи у хворих на РА. Додавання ГХ до базисної терапії МТ сприяло зниженню продукції КГ, АКА і АБТ і супроводжувалося уповільненням росту ІММ ЛШ, прогресування діастолічної дисфункції міокарда і порушень серцевого ритму. Незважаючи на нетривалий період спостереження за хворими і відносно невеликий за чисельністю контингент пацієнтів, які приймали комбіновану терапію МТ і ГХ в даному дослідженні, слід вважати перспективним подальше вивчення можливості уповільнення прогресування ГЛШ при застосуванні такої комбінації базисних препаратів.

ВИСНОВКИ

У дисертаційній роботі вирішено актуальне завдання ревматології - встановлено взаємозв'язок між підвищенням рівня в крові антикардіоліпінових антитіл, кріоглобулінів, антитіл до білка теплового шоку hsp 60, ревматоїдного фактора і патологічними змінами структурних та функціональних показників серця у хворих на РА, а також обґрунтовано можливість корекції порушень гуморального імунітету включенням в комплекс лікування хворих на РА гідроксихлорохіну.

1. Серед хворих на РА частота розповсюдженості ІХС складає 12,65 %, АГ - 31,84 %, ХСН - 21,22 %, дисліпідемії II b типу - 27,62 % і II а типу - 9,52 %, недостатності мітрального клапана з гемодинамічно значущою регургітацією - 1,22 %, стенозу аортального отвору - 4,9 %, перикардиту - 6,12 %. У 33,46 % хворих на РА виявляються органічні зміни клапанного апарату серця у вигляді ущільнення та фіброза стулок мітрального (18,37 %), аортального (11,84 %) і трикуспідального (3,25 %) клапанів, які не супроводжуються гемодинамічно значущими змінами черезклапанного кровотоку.

2. Серед хворих на РА з відсутністю діагностованих захворювань серця, окрім контрольованої АГ, у 36,43 % пацієнтів виявляються ехокардіографічні ознаки ГЛШ з підвищенням ІММ ЛШ і відсутністю збільшення ВТС ЛШ, що спостерігається вже в ранньому періоді РА та не залежить від ступеня активності запального процесу в суглобах та наявності супутньої АГ.

3. У хворих на РА з відсутністю діагностованих захворювань серця, окрім контрольованої АГ, виявляються ознаки порушення ритму серця у вигляді підвищення частоти реєстрації частої суправентрикулярної екстрасистолії (в 3,9 рази, р<0,05), появи частої (11,63 %, р<0,05), групової (10,08 %, р<0,05), парної (14,73 %, р<0,05), ранньої (22,48 %, р<0,01) шлуночкових екстрасистолій, а також збільшення середньої тривалості інтервалів QT/RR (на 23,68 %, р<0,01), QTc (активний період моніторування - на 22,82 % і пасивний період ХМЕКГ - на 16,18 %, р<0,01) і зміни добової ВРС.

4. Для хворих на РА є характерним підвищення сироваткової концентрації антикардіоліпінових антитіл, кріоглобулінів, антитіл до білка теплового шоку hsp 60, що більше виражено при нетривалому перебігу РА, а також корелює з титрами РФ (від r=0,42, р<0,01 до r=0,57, р<0,01) та СРБ (від r=0,21, р<0,05 до r=0,40, р<0,01) і розвитком синдрому Рейно (від r=0,39, р<0,01 до r=0,53, р<0,01).

5. Підвищення рівня гуморальних імунних факторів (антикардіоліпінових антитіл, кріоглобулінів, антитіл до білка теплового шоку hsp 60) у хворих на РА корелює з такими структурно-функціональними змінами серця, як: розвитком ГЛШ (від r=0,49, р<0,05 и до r=0,72, р<0,01), порушенням діастолічної функції ЛШ у вигляді зниження відношення Е/А (від r=-0,24, р<0,05 до r=-0,66, р<0,05) та подовження IVRT (r=0,69, р<0,01) і DT (r=0,66, р<0,05), підвищенням частоти ранньої шлуночкової екстрасистолії (від r=0,53, р<0,05 до r=0,78, р<0,01) і частої суправентрикулярної екстрасистолії (від r=0,38, р<0,05 до r=0,45, р<0,01).

6. Застосування протягом 12 місяців у хворих на РА гідроксихлорохіну супроводжується достовірним зниженням продукції антикардіоліпінових антитіл, кріоглобулінів, антитіл до білка теплового шоку hsp 60, а також уповільненням прогресування структурно-функціональних порушень серця.

ПРАКТИЧНІ РЕКОМЕНДАЦІЇ

1. З метою ранньої діагностики структурно-функціональних порушень серця у хворих на РА показано проведення дЕхоКГ і ХМЕКГ з вивченням ВТС і ІММ ЛШ, показників систолічної та діастолічної функції міокарда, а також виявленням ектопічних порушень серцевого ритму, добової ВРС і середньої тривалості інтервалів QTc, QT/RR.

2. За наявності ранніх ознак ГЛШ і порушень ритму серця у хворих на РА доцільно досліджувати, крім визначення АЦЦП, РФ і СРБ, рівень гуморальних імунних факторів: антикардіоліпінових антитіл, кріоглобулінів, антитіл до білка теплового шоку hsp 60.

3. У разі підвищення титрів антикардіоліпінових антитіл, кріоглобулінів, антитіл до білка теплового шоку hsp 60 у хворих на РА показано призначення базисної терапії метотрексатом (в комбінації з фолієвою кислотою) і гідроксихлорохіном у добовій дозі 400 мг протягом одного року з контролем рівня гуморальних імунних факторів.

СПИСОК ОПУБЛІКОВАНИХ ПРАЦЬ ЗА ТЕМОЮ ДИСЕРТАЦІЇ

1. Алексеева А. А. Особенности показателей эхокардиографии у больных ревматоидным артритом / А. А. Алексеева // Таврический медико-биологический вестник. - 2010. - Т. 13, № 3 (51). - С. 7-10.

2. Алексеева А. А. Особенности гуморального аутоиммунного ответа у больных ревматоидным артритом / А. А. Алексеева // Таврический медико-биологический вестник. - 2010. - Т. 13, № 4 (52). - С. 7-10.

3. Алексеева А. А. Особенности гуморального иммунитета у больных ревматоидным артритом / А. А. Алексеева // Перспективи медицини та біології. - 2010. - Т. 2, № 2. - С. 7-10.

4. Алексеева А. А. Взаимосвязь структурно-функциональных показателей миокарда и сывороточных концентраций антикардиолипиновых антител, антител к белкам теплового шока и криоглобулинов у больных ревматоидным артритом / А. А. Алексеева // Таврический медико-биологический вестник. - 2011. - Т. 14, № 2 (54). - С. 15-18.

5. Алексеева А. А. Распространенность заболеваний сердечно-сосудистой системы и анализ липидного спектра у больных ревматоидным артритом / А. А. Алексеева // Крымский терапевтический журнал - 2011. - № 1 (16). - С. 68-70.

6. Кошукова Г. Н. Вариабельность сердечного ритма как маркер синдрома вегетативной дисфункции у больных ревматоидным артритом / Г. Н. Кошукова, А. В. Петров, А. А. Алексеева, Е. М. Доля // Проблемы, достижения и перспективы развития медико-биологических наук и практического здравоохранения : тр. Крымского гос. мед. ун-та им. С. И. Георгиевского. - 2008. - Т. 144, ч. 5. - С. 59-62. (Здобувачем самостійно проведено клінічне обстеження усіх пацієнтів, статистична обробка матеріалу, написання статті).

7. Петров А. В. Ехокардіографічні ознаки порушення геометрії міокарда та експресія деяких гуморальних імунних факторів у хворих на ревматоїдний артрит / А. В. Петров, Г. А. Алексєєва // Український рематологичний журнал. - 2010. - № 3 (41). - С. 51-56. (Здобувачем самостійно проведено клінічне обстеження хворих, проаналізовано та статистично оброблено матеріали дослідження, взято участь у написанні статті).

8. Петров А. В. Особенности гуморального иммунного ответа у больных ревматоидным артритом при разных типах ремоделирования миокарда / А. В. Петров, А. А. Алексеева, Г. Н. Кошукова, Е. Г Пономарева // Крымский терапевтический журнал. - 2010. - № 2. - С. 116-118. (Здобувачем виконано обстеження груп хворих, співставлення отриманих результатів лабораторного обстеження та їх узагальнення, статистична обробка матеріалу, взято участь у написанні статті).

9. Алексеева А. А. Анализ нарушений сердечного ритма у больных ревматоидным артритом в зависимости от длительности течения заболевания /А. А. Алексеева // Український медичний альманах. - 2009. - Т. 12, № 2 (дод.). - С. 4-6.

10. Белоглазов В. А. Взаимодействие основних регуляторних систем организма / В. А. Белоглазов, Г. Н. Кошукова, А. А. Алексеева // Крымский терапевтический журнал. - 2007. - № 2(9), Т.2. - С. 24-30. (Здобувачем самостійно проведено вивчення літературних джерел, сумісно оформлено роботу).

11. Петров А. В. Феномен ускоренного развития атеросклероза при ревматических заболеваниях: роль системного воспаления / А. В. Петров, А. А. Алексеева, К. В. Белоглазова // Кровообіг та гемостаз. - 2009. - № 1-2. - С. 30-37. (Здобувачем самостійно проведено вивчення літературних джерел, взято участь у підготовці статті до друку).

12. Кошукова Г. Н. Особенности вариабельности сердечного ритма у больных ревматоидным артритом / Г. Н. Кошукова, А. А. Алексеева, Е. М Доля // Материалы Российского Национального конгресса кардиологов. - Москва, 2008. - С. 196. (Здобувачем проведено клінічне обстеження хворих та взято участь у написанні тез).