Пухлини слізної залози епітеліального ґенезу (клініка, діагностика, прогноз, лікування)

Размещено на http://www.allbest.ru/

ДЕРЖАВНА УСТАНОВА «ІНСТИТУТ ОЧНИХ ХВОРОБ І ТКАНИННОЇ ТЕРАПІЇ ім. В. П. ФІЛАТОВА АМН УКРАЇНИ»

АВТОРЕФЕРАТ

дисертації на здобуття наукового ступеня

доктора медичних наук

14.01.18 - офтальмологія

ПУХЛИНИ СЛІЗНОЇ ЗАЛОЗИ ЕПІТЕЛІАЛЬНОГО ГЕНЕЗУ

(клініка, діагностика, прогноз, лікування)

ПОЛЯКОВА СВІТЛАНА ІВАНІВНА

Одеса - 2011

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність теми. Важливою проблемою онкології є рання диференційна діагностика характеру пухлинного процесу, оскільки від цього залежить вибір правильної тактики лікування і кінцевий результат пухлинного процесу, а отже, життя хворого. Пухлини, які розвиваються у слізній залозі, мають широкий гістологічний поліморфізм. Разом з тим, проявлення клінічних ознак при цьому дуже схожі. Особливо тяжко диференціювати за клінічною картиною доброякісні та злоякісні пухлини слізної залози епітеліального генезу (ПСЗЕГ) між собою і хронічним продуктивним запаленням у слізній залозі. Існуючі якісні описи клінічного проявлення при цих пухлинах не дозволяють сформувати чіткий симптомокомплекс клінічних ознак для ранньої їх диференціації і визначити ознаки, за якими можливо прогнозувати їх перебіг, зокрема, можливість розвитку рецидива пухлини, смертності від метастазів або продовжуваного росту пухлини у порожнину черепа (Полякова С.И., 1988; Бровкина А.Ф., 1993, 1996, 2002, 2008; Heatheote J.G. et al, 1990; Parks S.L., Glover A.T., 1990; Jeffrey P.B. et al, 1995; Grossniklaus H.E. et al, 1997; Calle C. еt al, 2006; Vagefi M.R. et al, 2007; Currie Z.I., Rose G.E., 2007; Gibson A. et al, 2007; Bernardini F.P. et al, 2008).

Незважаючи на виникнення нових сучасних методів діагностики, таких як комп'ютерна томографія (КТ), ядерно-магнітний резонанс (ЯМР), пункційна біопсія, рання диференційна діагностика ПСЗЕГ різного ступеня злоякісності залишається актуальною (Bourijat P., Veillon F., 1991; Font R.L., Garner A., 1992; Arora R., Betheria S.M., 1994; Габуния Р.И., Колесникова Е.К., 1995; Rasch C. et al, 1997; Бровкина А.Ф.,1993, 2002, 2008; Бровкина А.Ф. с соавтор., 2000; Gіbson A. et al, 2007).

На сучасному етапі не викликає ніяких сумнівів роль клітинного і гуморального імунітету у розвитку пухлинного процесу. Показано значення імунологічних досліджень для вирішення проблеми етіології злоякісних новоутворень, їх специфічної діагностики, профілактики і терапії. Разом з тим, знання про стан протипухлинної резистентності організму хворих на ПСЗЕГ небагаточисленні (Grossniklaus H.E. et al, 1990; Jeffrey P.B. et al, 1995; Kodama T et al., 1995; Xing H.Q., 1998; Hasegava M. Et al, 2007). Такий стан проблеми на сьогодні не дозволяє правильно оцінити роль імунної системи у розвитку пухлинного процесу у слізній залозі, а також необхідність та доцільність імуномодулюючої терапії. В Україні такі дослідження не проводились.

В останні десятиріччя в онкології вагоме значення у питаннях диференційної діагностики пухлин надається використанню специфічних моноклональних антитіл (мкАТ) і онкомаркерів, однак відомостей про їх роль у диференційній діагностиці ПСЗЕГ у літературі практично немає (Nabioullin R. et al, 1994; Pinchouk V., Berezhnaya, 1995; Rea I.M. et al, 1999; Бережная Н.М., Чехун В.Ф., 2003; Bacherikov V.A. et al, 2004). Досліджень про можливість використання мкАТ і онкомаркерів для діагностики ПСЗЕГ і прогнозування можливого рецидиву пухлини в Україні не проводилось.

Ефективність сучасних методів лікування ПСЗЕГ залишається сумнівною, тому що відсоток хворих з рецидивами пухлин і смертність хворих продовжують залишатися високими. У 50% випадків хворі на ПСЗЕГ гинуть від метастазів, майже у 40% випадків розвивається рецидив пухлини як доброякісного (плеоморфна аденома), так і злоякісного (рак у плеоморфній аденомі, аденокарцинома, аденокістозна карцинома) характеру і у 50-60% випадків під час рецидивів у пухлині відбувається злоякісна трансформація (Полякова С.И., 1988; Heatheote J.G. et al, 1990; Бровкина А.Ф.,1993, 2002, 2008; Rosenbaum P., 1995; Bellman B. еt al, 1995).

Єдиним способом лікування ПСЗЕГ до теперішнього часу є хірургічне втручання, обсяг якого визначається у кожному конкретному випадку. Перевага віддається піднадкістковому видаленню пухлини з резекцією (або без) прилягаючої кістки. Променева терапія як додатковий метод лікування, призначається при злоякісних ПСЗЕГ. Однак доцільність променевої терапії до кінця не визначена. Хіміотерапевтичне лікування ПСЗЕГ у літературі практично не обговорюється, мабуть, у зв'язку з відсутністю специфічних для ПСЗЕГ хіміопрепаратів.

В останні роки в онкології велику увагу приділяють протипухлинній терапії інтерферонами. Зокрема, в офтальмоонкології розроблена тактика лікування інтерфероном (лаферобіоном) хворих увеальною меланомою (Величко Л.М., 2000; Малецький А.П., 2001). Одним з напрямків інтерферонотерапії є також використання індукторів інтерферону, зокрема, вітчизняного препарату аміксин (Ершов Ф.И., 1998; Оспельникова Т.П., 1998; Ершов Ф.И. с соавтор., 1998; Турьянов М.Х. с соавтор., 1998; Веліхова С.С., 1999; Андронати С.А., 1999, 2003; Соколова Г.Б. с соавтор., 2000; Бочаров Е.Ф. с соавтор., 2000; Лысенко О.Н. с соавтор., 2000; Каримова Ф.С. с соавтор., 2000; Запорожан В.Н. с соавтор., 2003; Никитин Е.В. с соавтор., 2005). Разом з тим, досліджень про доцільність інтерферонотерапії у хворих на ПСЗЕГ у закордонній і вітчизняній літературі нами не знайдено.

Такий стан проблеми біологічної поведінки, особливостей гістогенезу, стану імунної системи і протипухлинної резистентності, диференційної діагностики, профілактики і лікування ПСЗЕГ свідчить про актуальність і необхідність продовження досліджень у цьому напрямку, що дозволить підвищити ефективність диференційної діагностики і лікування ПСЗЕГ.

Зв'язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Робота виконана в рамках НДР відділу офтальмоонкології і лабораторії патоморфологічних і електронно-мікроскопічних досліджень ДУ «Інститут очних хвороб і тканинної терапії ім. В.П.Філатова АМН України»: «Розробити гістогенетичну класифікацію змішаних пухлин сльозної залози, що відображає ступінь їх злоякісності, на підставі морфологічних, морфометричних та імуногістохімічних досліджень» (2002?2004 роки), № державної реєстрації 0102U002739, у якій С.І Полякова була відповідальним виконавцем, та «Визначити значення імуноморфологічних і імунологічних методів дослідження при проведенні диференційної діагностики і контролю ефективності органозберігаючого лікування новоутворень увеального тракту, орбіти та повік”, (2007?2009 роки), № державної реєстрації 0107U002646, де С.І Полякова була співвиконавцем.

Мета дослідження. Підвищити ефективність комплексного лікування пухлин слізної залози епітеліального ґенезу на підставі вивчення клініко-морфологічних, комп'ютерно-томографічних, імунологічних особливостей, які дозволяють проводити диференційну діагностику ступеня злоякісності пухлини, прогнозувати її рецидив, а також виживання хворих.

Завдання дослідження.

1. Вивчити диференційно-діагностичну інформативність клінічних, інструментальних (комп'ютерна томографія і ядерно-магнітний резонанс), морфологічних ознак, показників імунологічного стану організму хворих, які дозволять діагностувати характер пухлини слізної залози епітеліального генезу.

2. Визначити клінічні, імунологічні та морфологічні критерії, які дозволять прогнозувати розвиток рецидиву пухлин слізної залози епітеліального генезу.

3. Вивчити рівень експресії лімфоцитами периферичної крові хворих на пухлини слізної залози епітеліального ґенезу антигенів СD7⁺, СD25⁺, СD38⁺, СD45⁺, СD54⁺, СD95⁺, СD150⁺ і натуральними кілерами (NK-клітини) ? СD16⁺, а також визначити значення рівня експресії в диференційній діагностиці характеру пухлини та прогнозуванні перебігу пухлинного процесу (рецидиви).

4. Визначити значення онкомаркерів РЕА, СА-15-3, СА-19-9, МСА, ПСА в диференційній діагностиці новоутворень слізної залози та в прогнозуванні перебігу пухлинного процесу (рецидиви).

5. Вивчити ефективність аміксину як імунокоригуючого препарату при порушенні протипухлинної резистентності організму у хворих на пухлини слізної залози епітеліального генезу.

6. Вивчити ефективність лікування хворих на пухлини слізної залози епітеліального ґенезу за даними віддалених спостережень залежно від проведеного лікування та за кривими виживання, а також визначити фактори ризику, які впливають на виживання хворих.

7. Оптимізувати тактику лікування хворих на пухлини слізної залози епітеліального ґенезу, враховуючи прогноз для життя на підставі виявлених закономірностей розвитку і прогресування пухлинного процесу, даних клініко-інструментального, імунологічного та гістоморфологічного обстеження.

Об'єкт дослідження - пухлини слізної залози епітеліального генезу.

Предмет дослідження ? інформативність клінічних, комп'ютерно-томографічних і ядерно-магнітно-резонансних ознак; імунологічний стан і протипухлинна резистентність організму; рівень експресії лімфоцитами периферичної крові антигенів СD7⁺, СD25⁺, СD38⁺, СD45⁺, СD54⁺, СD95⁺, СD150⁺, рівень вмісту онкомаркерів РЕА, СА-15-3, СА-19-9, МСА, ПСА у периферичній крові; морфологічні і ультраструктурні особливості будови пухлин слізної залози епітеліального генезу; ефективність хірургічного і комбінованого лікування; особливості перебігу (рецидиви) пухлин, виживання хворих і фактори, які впливають на них.

Методи дослідження: пальпаторний, екзофтальмометрія, візометрія, біомікроскопія, комп'ютерна томографія і ядерно-магнітний резонанс, гістоморфологічний, ультраструктурний, цитофотометричний, імуногістохімічний, імуноцитохімічний, імуноферментний, методи статистичного аналізу.

Наукова новизна одержаних результатів. Уточнені ультраструктурні особливості плеоморфних аденом слізної залози і виділені чотири типи клітин з урахуванням переважаючого в їх будові компоненту: тубулярні, базаловидні, міоепітеліальні, міксоїдні, а також уточнений гістогенез міксоїдного компоненту, що утворюється завдяки синтезу PAS-позитивних вуглеводутримуваних речовин міоепітеліальними клітинами протокових структур.

Доповнені прогностичні гістоморфологічні критерії розвитку рецидива пухлини слізної залози епітеліального генезу, якими є скупчення клітин базалоїдної і саркоматозної будови, наявність «псевдокапсули», розповсюдження пухлинних клітин по кровоносним судинам і периневральним просторам, інфільтрація пухлини лімфоцитами і плазматичними клітинами та підвищення кількісного вмісту ДНК ядер з анеуплоідією (>3 c).

Розширені знання про стан протипухлинного імунітету у хворих на пухлини слізної залози епітеліального ґенезу і показано, що тяжкість перебігу пухлинного процесу (злоякісний характер пухлини, рецидиви пухлини) зв'язані зі зниженням вмісту основних ефекторних клітин протипухлинного імунітету: Т-супресорів/цитотоксичних клітин (CD8⁺) на 4,1% і натуральних кілерів (CD16⁺?10%), яке супроводжується зниженням їх здібності до активації основних протипухлинних цитокинів інтерлейкіном-2 (CD25⁺?12%) і високою готовністю імунокомпетентних клітин до апоптозу (CD95⁺?13%), що призводить до вираженої імунодепресії.

Уточнені дані про те, що протипухлинна імунна відповідь організму хворих пухлинами слізної залози епітеліального ґенезу зв'язана також з високим рівнем експресії маркерів активації CD7⁺, CD38⁺, CD45⁺, CD150⁺ лімфоцитами крові, яке свідчить про підвищення загальної напруженості імунітету, посилення процесів проліферації лімфоцитів, що призводить до «феномену посилення пухлинного зросту», який підтверджується здібністю пухлин слізної залози до рецидиву в 36,4% випадків (при злоякісних - у 47,5%, а при доброякісних - у 23,5%) та злоякісної трансформації у 50,0% випадків, а також смертю від метастазів та продовжуваного росту пухлини у порожнину черепу у 34,8% випадків.

Доповнені наукові дані про те, що підвищення рівня онкомаркера СА-19-9 понад 35 МО/мл в периферичній крові хворих на новоутворення в слізній залозі свідчить про наявність пухлинного процесу.

Розширені знання про те, що пухлини слізної залози епітеліального ґенезу є імунозалежними, що підтверджується порушенням імунологічних реакцій, які коригуються індукцією інтерферонів б-, в-, г- типів, які стабілізують пухлинний процес, що призводить до зниження рецидивів пухлин на 20,6% при п'ятирічному терміні спостереження.

Практичне значення одержаних результатів. Уточнені дані про те, що пухлини слізної залози епітеліального генезу як доброякісного, так і злоякісного характеру у більшості випадків мають щільну консистенцію (94,0%), гладку поверхню (69,0%), частіше нерухомі (75,0%). Для диференціації злоякісних пухлин найбільш значущі такі клінічні ознаки як птоз (Д%=15,8), гіперемія кон'юнктиви, дифузна форма росту пухлини, неможливість репозиції ока (Д%=22,0), а також наявність болю при пальпації пухлини (Д%=9,4).

Уточнена диференційно-діагностична значущість комп'ютерно-томографічної симптоматики та встановлено, що у 81,0% випадків пухлини слізної залози епітеліального генезу визначаються на комп'ютерній томограмі як м'якотканинний компонент негомогенної структури: овальної або округлої форми з чіткими контурами при доброякісній пухлині (плеоморфна аденома) і неправильної форми без чітких контурів з узурацією, витонченням або деструкцією верхньо-зовнішньої кісткової стінки орбіти при злоякісних пухлинах (аденокарцинома, аденокістозний рак, рак у плеоморфній аденомі) на відміну від лімфом (у 100,0% випадків ? гомогенна структура неправильної форми без чітких контурів) і хронічного продуктивного запалення (у 76,0% випадків ? гомогенна структура неправильної форми з чіткими контурами).

Доповнені критерії диференційної діагностики пухлин слізної залози епітеліального генезу при комп'ютерно-томографічному дослідженні визначенням денситометричної щільності пухлини, яка при доброякісній ? більше + 40 ОХ, а при злоякісній ? менше + 40 ОХ, з чутливістю теста ? 88,2% і специфічністю ? 82,4% (патент України на корисну модель 47095, 2010, Бюл. № 1).

Розширені критерії диференційної діагностики характеру пухлин слізної залози на підставі імуноцитохімічного аналізу периферичної крові, які дозволяють при значенні абсолютного рівня вмісту CD16⁺, CD25⁺ і CD95⁺?100 кл/мкл та відносного рівня вмісту СD7⁺, CD38⁺, CD45⁺ і CD150⁺?12% діагностувати у 95% випадків злоякісну пухлину слізної залози епітеліального генезу (патент України на корисну модель 47098, 2010, Бюл. № 1).

Вперше розроблено спосіб прогнозування рецидива пухлин слізної залози епітеліального генезу на підставі імуноцитохімічного аналізу периферичної крові, який підтверджується зниженням абсолютного рівня вмісту СD16⁺?183 кл/мкл, СD25⁺?218 кл/мкл і СD95⁺?283 кл/мкл у таких хворих (патент України на корисну модель 47094, 2010, Бюл. № 1).

Розроблено прогностичний тест сумісної оцінки рівня вмісту у крові хворих онкомаркерів СА-19-9 і РЕА, який дозволяє при підвищенні СА-19-9>35 МО/мл і РЕА>4 нг/мл у два рази і більше в динаміці спостереження у 70 % випадків прогнозувати рецидив пухлини.

Встановлені прогностичні фактори виживання хворих на пухлини слізної залози епітеліального генезу (максимальний розмір пухлини понад 54 мм, гістологічний тип пухлини - аденокарцинома, вік хворого ? старший 45 років, наявність рецидива пухлини, чоловіча стать хворого, наявність деструкції скроневої кістки), які при різному їх сполученні дозволяють прогнозувати строк виживання хворих і, як наслідок ? вибирати найбільш адекватне лікування.

Розроблено спосіб лікування хворих на пухлини слізної залози епітеліального генезу, який полягає у проведенні комбінованого лікування (хірургічне лікування і променева терапія) з включенням імунокоригуючої терапії у вигляді перорального прийому препарату аміксин у дозі 125 мг на добу два дні поспіль на тиждень протягом п'яти тижнів, з місячною перервою ? шість курсів на рік (патент України на корисну модель 47097, 2010, Бюл. № 1).

Впровадження в практику. Результати роботи впроваджені у клінічну практику відділення офтальмоонкології та лабораторії імунології ДУ «Інститут очних хвороб і тканинної терапії ім. В.П.Філатова АМН України», у консультативно-діагностичному центрі ТОВ «Ісма-Інвест».

Особистий внесок здобувача. Ідея наукового дослідження належить здобувачу у співавторстві з професором В.В.Вітом. Особисто автором проводився аналіз вітчизняної та іноземної літератури за обраною темою, що дало змогу розробити програму виконання дисертаційної роботи, а також проведено аналіз одержаних даних, їх наукове обґрунтування. Здобувачем самостійно проведена постановка і розробка проблеми дослідження, визначена методологія роботи, проведені клінічні дослідження і хірургічне лікування хворих на епітеліальні пухлини слізної залози. Самостійно автором проліковано 110 хворих на епітеліальні пухлини і 117 хворих на хронічне продуктивне запалення слізної залози, прооперовано 98 хворих на епітеліальні пухлини слізної залози. Здобувачу належить ідея про дослідження можливості використання онкомаркерів РЕА, СА-15-3, СА-19-9, МСА, ПСА, а також вивчення панелі моноклональних антитіл СD7⁺, СD16⁺, СD25⁺, СD38⁺, СD45⁺, СD54⁺, СD95⁺, СD150⁺ у диференційній діагностиці і для контролю за лікуванням, яке проводиться хворим на епітеліальні пухлини слізної залози. Самостійно вивчена їх інформативність у диференційній діагностиці і для прогнозування рецидивів епітеліальних пухлин слізної залози. Автором самостійно проводився забір матеріалу для цитологічного дослідження за допомогою тонкоігольної аспіраційної біопсії. Здобувачем самостійно проведений статистичний аналіз даних, які отримані при комп'ютерно-томографічному і ядерно-магнітно-резонансному дослідженні і особисто належить ідея діагностичного тесту диференціації характеру пухлин слізної залози епітеліального ґенезу за денситометричною щільністю пухлини, яка визначається при комп'ютерно-томографічному дослідженні. Автором самостійно розроблена електронна база даних для хворих на новоутворення слізної залози різного ґенезу, яка включає дані клінічного, інструментального, імунологічного, імуноферментного, морфологічного, цитологічного досліджень, дані про проведене лікування і життєвий статус у динаміці спостереження, проведений аналіз отриманих даних і їх узагальнення. Ідея використання аміксину як імунокоригуючого препарату у хворих на пухлини слізної залози епітеліального ґенезу належить здобувачу. Морфологічні і ультраструктурні дослідження проведені на базі лабораторії патоморфологічних і електронно-мікроскопічних досліджень ДУ «Інститут очних хвороб і тканинної терапії ім. В.П. Філатова АМН України» при консультативній допомозі наукового керівника, д-ра мед. наук, проф. В.В.Віта. Імунологічні дослідження проведені у лабораторії імунології ДУ «Інститут очних хвороб і тканинної терапії ім. В.П. Філатова АМН України», трактовка імунологічних даних проведена автором самостійно при консультативній допомозі канд. мед. наук, ст. наук. співроб. лабораторії імунології ДУ «Інститут очних хвороб і тканинної терапії ім. В.П. Філатова АМН України» Л.М.Величко. Імуноферментні дослідження проведені в імуноферментній лабораторії Одеського обласного онкодиспансеру під керівництвом лікаря вищої категорії І.І.Гребенщикова. Аналіз отриманих даних проведений автором самостійно. Комп'ютерно-томографічні дослідження і ядерно-магнітний резонанс проводилися у Діагностичному центрі ТОВ «Ісма-Інвест» і Діагностичному центрі «Магнітайм» при консультативній допомозі професора Т.М.Бабкіної. Самостійно проведений статистичний аналіз отриманих результатів при консультативній допомозі ст. наук. співроб. О.І.Драгомирецької.

У наукових роботах, які опубліковані за темою дисертації у співавторстві, провідна роль у постановці задач дослідження, аналізі результатів, визначенні їх значущості належить дисертанту.

Апробація результатів дисертації. Основні положення дисертації доповідалися та обговорювалися на засіданнях Одеського обласного товариства офтальмологів (2003 р., 2005 р.), Житомирського обласного товариства офтальмологів (Житомир, 2005 р.), Закарпатського обласного товариства офтальмологів (Ужгород, 2008 р.), Міжнародному симпозіумі «Мікрохірургія ока. Вплив підвищених доз радіації на орган зору» (Україна, Київ, 1994), Науково-практичній конференції з міжнародною участю «Пухлини та пухлиноподібні захворювання органа зору» (Росія, Москва, 1998), Міжнародній конференції офтальмологів міст-побратимів Одеса - Генуя (Італія, Генуя, 1999), Науковій конференції офтальмологів, присвяченій 125-річчю з дня народження акад. В.П.Філатова (Одеса, 2000 р.), Міжобласній науково-практичній конференції офтальмологів Закарпатської, Івано-Франківської, Тернопільської, Хмельницької областей «Актуальні проблеми офтальмології» (Ужгород, 2004 р.), 2 Міжнародній науковій конференції офтальмологів Причорномор'я (Україна, Одеса, 2004 р.), Міжобласній науково-практичній конференції офтальмологів Тернопільської, Вінницької, Житомирської, Черкаської областей «Актуальні проблеми офтальмології» (Тернопіль, 2005 р.), Науково-практичній конференції з міжнародною участю «Нове в офтальмології, присвяченій 130- річчю з дня народження акад. В.П.Філатова. (Україна, Одеса, 2005 р.), YIII з'їзді офтальмологів Росії (Росія, Москва, 2005 р.), Міжнародному симпозіумі «Захворювання, пухлини та травматичні пошкодження орбіти» (Росія, Москва, 2005 р.), 5 симпозіумі з офтальмохірургії в Україні «Сучасні досягнення в хірургії переднього та заднього сегментів ока» з практичним семінаром «Жива хірургія» за участю міжнародних спеціалістів (Донецьк, 2007 р.), Міжнародній науковій конференції, присвяченій 100-річчю з дня народження Н.О.Пучківської «Сучасні аспекти клініки, діагностики та лікування очних хвороб» (Україна, Одеса, 2008 р.), Науково-практичній конференції офтальмологів за міжнародною участю «Філатовські читання» (Україна, Одеса, 2009 р.), Науково-практичній конференції «Актуальні питання офтальмології» (Дніпропетровськ, 2009 р.), ХII з'їзді офтальмологів України (Одеса, 2010).

Публікації. За матеріалами дисертації опубліковано 42 наукових роботи, з них 24 статті у провідних наукових фахових виданнях, рекомендованих ВАК України, 4 патенти України на корисну модель, 14 публікацій в тезах і матеріалах науково-практичних конференцій, з'їздів, симпозіумів офтальмологів.

Структура та обсяг дисертації. Дисертація написана російською мовою. Викладена на 324 сторінках комп'ютерного тексту. Складається зі вступу, огляду літератури, матеріалів та методів дослідження, 6 розділів власних досліджень, аналізу та узагальнення результатів дослідження, висновків, списку використаних літературних джерел. Ілюстрована 58 таблицями і 59 малюнками, які не виносились окремо від тексту. Список використаних літературних джерел містить 254 найменування і розміщується на 28 сторінках.

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ

пухлина слізний залоза лікування

Матеріали та методи дослідження. Інформативність клінічних симптомів у диференційній діагностиці доброякісних і злоякісних ПСЗЕГ і хронічного продуктивного запального процесу (ХПЗСЗ) у слізній залозі вивчалася у 110 хворих на ПСЗЕГ і 117 хворих на ХПЗСЗ, які проходили лікування у відділенні офтальмоонкології ДУ «Інститут очних хвороб і тканинної терапії ім. В.П.Філатова АМН України з 1989 по 2008 роки.

Інформативність комп'ютерно-томографічних симптомів вивчалася у 124 хворих (85 хворих на ПСЗЕГ, 21 хворий на ХПЗСЗ, 18 хворих на злоякісні лімфоми), магнітно-резонансних симптомів ? у 22 хворих на ПСЗЕГ.

Вивчення стану імунної системи і протипухлинної резистентності організму проведено у 115 пацієнтів (99 хворих на ПСЗЕГ і 16 практично здорових осіб). Імуноцитохімічні дослідження з використанням моноклональних антитіл CD7⁺, CD25⁺, CD38⁺, CD45⁺, CD54⁺, CD95⁺, CD150⁺ проведені у 28 хворих на ПСЗЕГ, імуноферментні дослідження з онкомаркерами РЕА, СА-19-9, СА-15-3, МСА, ПСА - у 33 хворих на ПСЗЕГ і 25 хворих на ХПЗСЗ.

Гістоморфологічні дослідження проведені у 110 хворих на ПСЗЕГ, ультраструктурні особливості ПСЗЕГ вивчалися на 15 гістопрепаратах (8 - плеоморфних аденом, 5 - аденокарцином, 2 - аденокістозні карциноми), імуногістохімічні - на 5 гістопрепаратах, цітофотометричні - на 24 гістопрепаратах.

Також вивчалися ефективність лікування і виживання 110 хворих на ПСЗЕГ власних спостережень у порівнянні з 124 хворими на ПСЗЕГ з архівного матеріалу інституту.

Статистичну обробку проводили за допомогою електронного пакету прикладних програм Statistica 9.0 для Windows, MedCalc version 9.0.1.1. (Demo). Для статистичного аналізу двох груп за якісною ознакою застосовувався аналіз таблиць спряженості з розрахунком критерію чІ статистики Пірсона. Для оцінки кількісних показників розраховували середнє арифметичне значення кожного ряду (М), стандартне відхилення (SD), рівень значимості (p), що визначає статистично значимі розбіжності. За умови достовірної вірогідності порівняльних величин (р<0,05) дані виражалися у стверджувальній формі. При оцінці відмінностей середніх значень більше двох груп використовували дисперсійний аналіз з розрахунком критерію Фішера з подальшим застосуванням критерію Н'юмана-Кейлса для парних порівнянь. Для оцінки виживання хворих використовували метод Каплан-Мейера.

Результати власних досліджень та їх обговорення. Інформативність клінічних, комп'ютерно-томографічних та ядерно-магнітно-резонансних ознак у диференційній діагностиці пухлин слізної залози епітеліального ґенезу. Серед 110 хворих на пухлини слізної залози епітеліального ґенезу (ПСЗЕГ) чоловіків було 49 (44,5%), жінок - 61 (55,5%). Середній вік (M ± SD) хворих був (45,8 ± 16,6) років, мінімальний рік ? 14, максимальний - 75 років. Права орбіта була вражена у 69 хворих (62,7%), ліва - у 41 (37,3%).

Серед 117 хворих на хронічне продуктивне запалення в слізній залозі (ХПЗСЗ) чоловіків було 45 (38,5%), жінок - 72 (61,5%). Середній вік хворих був (45,1 ± 16,1) років, мінімальний рік ? 12, максимальний - 82 роки. Права орбіта була вражена у 60 (51,3%) хворих, ліва - у 49 (41,9%), обидві орбіти ? у 8 (6,8%) хворих.

Серед ПСЗЕГ доброякісні пухлини діагностовано у 51 хворого (46,3%), до яких віднесено: плеоморфні аденоми (ПА) - 42 хворих (38,2%), мукоепідермоїдна пухлина (МУК) - 5 хворих (4,5%), міксома (МІК) - 3 хворих (2,7%) і онкоцитома (ОНК), яку діагностовано в 1 випадку (0,9%). Злоякісні пухлини діагностовано у 59 хворих (53,7%), до яких віднесено: аденокарциноми (АК) - 33 хворих (30,0%), аденокістозні карциноми (АКК) - 18 хворих (16,4%), рак у плеоморфній аденомі (РПА) - 8 хворих (7,3%).

З 110 пациєнтів хворих, які звернулися до лікаря вперше, було 95 (86,4%), а з приводу рецидива пухлини - 15 (13,6%).

Проведений дисперсійно-кореляційний аналіз частоти виявлення клінічних ознак у хворих на доброякісні і злоякісні ПСЗЕГ дозволив встановити найбільш значущі для диференційної діагностики характеру пухлини.

Встановлено, що ПСЗЕГ як доброякісного, так і злоякісного характеру в більшості випадків мають щільну консистенцію (92,2% і 96,6% відповідно), гладку поверхню (72,6% і 66,1% відповідно), частіше нерухомі (66,6% і 83,0% відповідно). Для диференціації злоякісних ПСЗЕГ найбільш значущими є такі клінічні ознаки як птоз (Д%=15,8, р=0,04), гіперемія кон'юнктиви (Д%=21,6, р=0,01), дифузна форма росту пухлини (Д%=21,5, р=0,05), неможливість репозиції ока (Д%=22,3, р=0,03), а також наявність болю при пальпації пухлини (Д%=9,4, р=0,04).

Різниця клінічної симптоматики при ПСЗЕГ і ХПЗСЗ більш виражена ніж при порівнянні доброякісних і злоякісних пухлин. Птоз верхньої повіки при запальному процесі зустрічається майже також часто, як і при пухлинах (87,2% і 79,1% відповідно), але достовірно частіше супроводжується його набряком (Д%=25,5, р=0,0001), що найбільш характерно для запальної реакції тканин. При ХПЗСЗ достовірно частіше новоутворена тканина в області слізної залози має м'яку консистенцію, ніж при ПСЗЕГ (Д%=65,4, р=0,00001). Поверхня новоутворення в слізній залозі при запальному процесі і при розвитку пухлини однаково часто буває як бугристою, так і гладкою (чІ=0,15, р=0,69). Новоутворена тканина в слізній залозі при запальному процесі частіше буває рухомою, ніж при пухлині (Д%=15,7, р=0,009). Форма росту новоутвореної тканини при запаленні частіше буває вузлуватою (Д%=12,9) і площинною (Д%=16,8), значно рідше зустрічається діфузна форма росту (Д%=20,7, р=0,0001). Зсування очного яблука новоутвореною тканиною в слізній залозі як при запаленні, так і при пухлині у більшості випадків відбувається в сторону носа (47,0% і 59,1% відповідно), разом з тим, відсутність зсування ока частіше спостерігається при запаленні (Д%=23,6, р=0,0001). Рухомість очного яблука практично однаково часто як при запаленні, так і при пухлині обмежена догори-назовні (53,8% і 58,2% відповідно), відсутність обмеження рухомості очного яблука в два рази частіше відмічається при запаленні (Д%=14,6, р=0,03). Репозиція очного яблука при запаленні в слізній залозі страждає рідше, ніж при пухлині (Д%=36,4, р=0,0001).

Таким чином, нами уточнена інформативність клінічних симптомів в диференційній діагностиці доброякісних і злоякісних пухлин слізної залози епітеліального генезу між собою та з запальними процесами в слізній залозі та показано, що найбільш інформативними є симптоми, які характеризують стан пухлинної тканини (консистенція, стан поверхні, форма росту пухлини, її рухомість і наявність болю при її пальпації).

Як показали наші дослідження клінічні симптоми ПСЗЕГ у хворих із рецидивом пухлини та без нього достовірно не відрізняються і не є інформативними для прогнозування можливого рецидива пухлини.

Проведений порівняльний аналіз комп'ютерно-томографічної симптоматики у хворих на доброякісні та злоякісні ПСЗЕГ та у хворих на лімфоми і ХПЗСЗ дозволив встановити, що в 81,0% випадків ПСЗЕГ диференціюються на комп'ютерній томограмі у вигляді м'якотканинного компонента негомогенної структури; овальної або округлої форми з чіткими контурами при доброякісній пухлині (плеоморфна аденома) і неправильної форми без чітких контурів із узурацією, витонченням або деструкцією верхньо-зовнішньої кісткової стінки орбіти при злоякісних пухлинах (аденокарцинома, аденокістозний рак, рак в плеоморфній аденомі) на відміну від лімфом (100,0% випадків ? гомогенна структура неправильної форми без чітких контурів) і хронічного продуктивного запалення (76,0% випадків ? гомогенна структура неправильної форми з чіткими контурами).

При оцінці показників денситометричної щільності (ДЩ) ПСЗЕГ при комп'ютерній томографії був розроблений диференційно-діагностичний тест на підставі визначення ДЩ пухлини, яка при доброякісній пухлині - більше +40 ОХ, при злоякісній ? менше +40 ОХ, з чутливістю теста ? 88,2% і специфічністю ? 82,4% (патент України на корисну модель 47095, 2010, Бюл. № 1).

Встановлено, що при магнітно-резонансній томографії ПСЗЕГ мають гетерогенну, гиперінтенсивну структуру в Т2 зображенні, з чіткими межами при доброякісній пухлині (плеоморфній аденомі) та нечіткими межами при злоякісних пухлинах (рак в плеоморфній аденомі, аденокарцинома и аденокістозна карцинома). Після введення магнітно-контрастної речовини інтенсивність зображення ПСЗЕГ посилюється, особливо при злоякісних пухлинах.

В алгоритмі обстеження хворих на ПСЗЕГ треба віддавати перевагу комп'ютерній томографії перед магнітно-резонансною томографією, тому що перша дозволяє одержати більш точнішу інформацію про характер пухлини в слізній залозі та про стан кісткових стінок орбіти, що є важливим для визначення об'єму хірургічного втручання.

Стан протипухлинної резистентності організму хворих на ПСЗЕГ і роль відоспецифічних антигенів в диференційній діагностиці і прогнозуванні рецидивів. Дослідження стану імунітету хворих на ПСЗЕГ показало наявність суттєвих порушень протипухлинної резистентності організму даних хворих, що найбільш виражені при злоякісних пухлинах і її рецидивах.

Встановлено, що у хворих на злоякісні ПСЗЕГ порушення протипухлинного імунітету зв'язані зі зниженням активності: цитотоксичних клітин (CD8⁺) на 4,1% (F=3,2; p?0,02), натуральних кілерів (CD16⁺)?10%, В-лімфоцитів (CD19⁺) на 8,2% (F=14,2; p?0,006), Ig G на 3,1 г/л (F=5,5; p?0,01), субпопуляцій лімфоцитів, які експресирують антиген CD25⁺?12%; з підвищенням активності: Т-лімфоцитів (CD3⁺) на 15,7% (F=7,5; p?0,001), Т-хелперів (CD4⁺) на 25,7% (F=15,1; p?0,004), імунорегуляторного індексу (CD4⁺/CD8⁺) на 4,05 (F=5,1; p?0,003), фагоцитуючої активності нейтрофилів на 16,6% (F=4,3; p?0,006); активацією субпопуляцій лімфоцитів, які експресирують антигени CD95⁺?13%, СD7⁺?12%, CD38⁺?16%, CD45⁺ та CD150⁺?14% порівняльно з практично здоровими особами.

Порушення протипухлинного імунітету у хворих на злоякісні ПСЗЕГ при рецидиві пухлини зв'язані зі зниженням активності: Т-лімфоцитів (CD3⁺) на 11,1% (F=3,3; p?0,007) і В-лімфоцитів (CD19⁺) на 6,2% (F=3,3; p?0,002), натуральних кілерів (CD16⁺)?10%, субпопуляцій лімфоцитів, які експресирують антигени СD25⁺?10%; підвищенням активності: Т-хелперів (CD4⁺) на 21,6% (F=4,5; p?0,0006), а також фагоцитуючої активності нейтрофилів на 17,4% (F=5,9; p?0,005) і активацією субпопуляцій лімфоцитів, які експресирують антигени СD95⁺?13% порівняльно з хворими при рецидиві доброякісних ПСЗЕГ.

У ході роботи вперше були визначені порогові значення відносного рівня експресії антигенів СD16⁺?10% NK-клітинами і СD7⁺?12%, CD25⁺?12%, CD38⁺?16%, CD45⁺?14%, CD95⁺?13%, CD150⁺?14% лімфоцитами периферичної крові хворих, які з вірогідністю 95% дозволяють передбачити злоякісну пухлину слізної залози єпітеліального генезу (Патент України на корисну модель 47098, 11.01.2010, Бюл. № 1).

Визначені порогові абсолютні значення рівня експресії натуральними кілерами СD16⁺<183 кл/мкл і лімфоцитами СD25⁺<218 кл/мкл, а СD95⁺<283 кл/мкл, які дозволяють виділити хворих ПСЗЕГ з даними показниками в групу ризику можливого розвитку рецидива пухлини (Патент України на корисну модель 47094, 11.01.2010, Бюл. № 1).

Відсутність достовірних відмінностей при порівняльному аналізі показників абсолютного та відносного рівней експресії антигенів CD7⁺, CD38⁺, CD45⁺, CD54⁺, CD150⁺ лімфоцитами периферичної крові хворих ПСЗЕГ з рецидивом пухлини та без нього показала, що набір мкАТ CD7⁺, CD38⁺, CD45⁺, CD54⁺, CD150⁺ не може бути використаний для прогнозування перебігу пухлинного процесу, зокрема, рецидива.

Таким чином, проведені дослідження дозволили розширити знання про стан протипухлинного імунітету у хворих на ПСЗЕГ. Показано, що тяжкість перебігу пухлинного процесу (злоякісний характер пухлини, рецидиви пухлини) зв'язана зі зниженням вмісту основних ефекторних клітин протипухлинного імунітету: Т-супресорів/цитотоксичних клітин (CD8⁺) на 4,1% і натуральних кілерів (CD16⁺?10%), яке супроводжується зниженням їх здібності до активації основним протипухлинним цитокіном - інтерлейкіном-2 (CD25⁺?12%) і високою готовністю імунокомпетентних клітин до апоптозу (CD 95⁺?13%), що призводить до вираженої імунодепресії.

Отримані дані про стан протипухлинної резистентності організму хворих на ПСЗЕГ свідчить про доцільність включення у комплекс лікування таких хворих імунокоригуючої терапії.

Інформативність онкомаркерів РЕА, СА-19-9, МСА, ПСА, СА-15-3 в диференційній діагностиці і прогнозуванні рецидивів пухлин слізної залози епітеліального ґенезу. Проведені нами дослідження рівня вмісту в периферичній крові хворих на новоутворення в слізній залозі як запального, так і епітеліального генезу онкомаркерів - МСА, ПСА, СА-15-3 показали, що їх рівень в крові не перевищує норму, тому їх не можливо використовувати для діагностики новоутворень слізної залози.

Дослідження рівня вмісту РЕА і СА-19-9 в периферичній крові хворих на ПСЗЕГ показали, що їх рівень не залежить від ступеня анаплазії і гістологічного типу ПСЗЕГ, тому що розподіл хворих з нормальними і підвищеними значеннями маркерів приблизно однаковий (р>0,05).

Порівняльний аналіз рівня вмісту РЕА і СА-19-9 в периферичній крові хворих на ПСЗЕГ і на ХПЗСЗ показав, що рівень РЕА у цих хворих достовірно не розрізнюється (F=2,76; p=0,07). Разом з тим, виявлені достовірні відмінності по рівню СА-19-9 в периферичній крові хворих на ПСЗЕГ і на ХПЗСЗ, який вище у хворих на доброякісні пухлини на (24,5±9,8) МО/мл, а на злоякісні - на (21,8±15,2) МО/мл у порівнянні з таким у хворих на запалення (F=7,5; р=0,01).

Розроблени тести сумісної оцінки вмісту в крові хворих на ПСЗЕГ і ХПЗСЗ онкомаркерів СА-19-9 і РЕА. Встановлено, що негативний тест (-/-) обох маркерів статистично достовірно частіше відмічається в групі хворих на ХПЗСЗ (76,0%), ніж у хворих на ПСЗЕГ (39,4%) (р=0,012). Слабо позитивний тест (-/+), коли підвищений вміст в крові тільки РЕА, рівноцінний в обох групах. Слабо позитивний тест (+/-), коли підвищений вміст в крові тільки СА-19-9, а також позитивний тест (+/+), коли підвищений вміст обох маркерів, відмічається у більшості хворих на ПСЗЕГ (88,9%) (р=0,05).

Проведена оцінка рівня СА-19-9 і РЕА в крові 15 хворих на ПСЗЕГ (11 хворих на злоякісні та 4 хворих на доброякісні пухлини), у яких при термінах спостереження від 6 місяців до 5 років після проведеного лікування розвились рецидиви пухлини. У хворих з рецидивом ПСЗЕГ до лікування встановлено достовірне підвищення рівня в крові СА-19-9 та його зростання в динаміці спостереження (р=0,0002), рівень в крові РЕА до лікування не перевищував норму, але також зростав у динаміці спостереження (р=0,006), що призводило до переваги в динаміці спостереження позитивного тесту (+/+) сумісної оцінки обох маркерів (рис.1.а, б).

а б

Рис. 1. Динаміка рівня СА-19-9 (а) та РЕА (б) у хворих на ПСЗЕГ без і з рецидивом пухлини (1 - до лікування, 2 - через 3 місяця, 3 - через 6 місяців)

Таким чином, в результаті проведених досліджень нами доповнені наукові дані про те, що підвищення рівня онкомаркера СА-19-9 понад 35 МО/мл в периферичній крові хворих на новоутворення в слізній залозі свідчить про наявність пухлинного процесу. Розроблено прогностичний тест сумісної оцінки рівня вмісту в крові хворих онкомаркерів СА-19-9 і РЕА, який дозволяє при зростанні СА-19-9>35 МО/мл і РЕА>4 нг/мл в два рази та більше в динаміці спостереження в 70 % випадків прогнозувати рецидив пухлини.

Гістоморфологічні та ультраструктурні особливості будови та гістогенезу пухлин слізної залози епітеліального ґенезу. Проведені гістоморфологічні та ультраструктурні дослідження ПСЗЕГ дозволили виявити гістологічні ознаки, які мають прогностичне значення відносно можливого розвитку рецидива пухлини та її злоякісного переродження.

Такими критеріями є скупчення клітин базалоїдної і саркоматозної будови, наявність «псевдокапсули», розповсюдження пухлинних клітин по кровоносним судинам і периневральним просторам, інфільтрація пухлини лімфоцитами і плазматичними клітинами, підвищення кількісного вмісту ДНК ядер з анеуплоідією (>3 c).

Особлива увага нами була приділена уточненню гістогенеза епітеліальних пухлин слізної залози. Якщо походження тубулярних структур плеоморфної аденоми відомо (протоковий епітелій), то походження та роль в гістогенезі пухлин міксоїдного, хрящеподібного і саркомоподібного компонентів досі не зовсім ясна. Гістоморфологічні, гістохімічні та імуногістохімічні дослідження показали, що зіркові клітини, які ізольовано розташовані в мукоїдній речовині гіаліноподібної тканини плеоморфної аденоми, утворюються в результаті продовженого синтезу PAS-позитивних вуглеводутримуваних речовин міоепітеліальними клітинами протокових структур плеоморфної аденоми. Про це свідчать також дані ультраструктурних досліджень, які дозволили виявити в цитоплазмі деяких подібних клітин наявність міофіламентів. Ці клітини мають також специфічні міжклітинні контакти. Очевидно, фіброзні поля в плеоморфній аденомі є результатом фібробластоподібної метаплазії міоепітеліальних клітин в умовах недостатнього кровопостачання деяких участків пухлини.

Проведені ультраструктурні дослідження дозволили виділити чотири типи клітин в будові плеоморфних аденом слізної залози, що робить доцільним уточнити їх класифікацію. При цьому слід враховувати компонент, який має перевагу в їх будові:

плеоморфна аденома з перевагою протокових диференційованих структур - протокова аденома;

плеоморфна аденома з перевагою міксоїдного і/або хрящеподібного компонента - миксома;

плеоморфна аденома з перевагою базальноклітинного компонента - базальноклітинна аденома;

плеоморфна аденома з перевагою міоепітеліального компонента - міоепітеліома.

Нами відмічений розвиток злоякісного варіанту базальноклітинної аденоми, яку можливо розцінювати як базальноклітинну карциному. Будь-яких конкретних змін у класифікації злоякісних варіантів ПСЗЕГ (аденокарцинома, аденокістозна карцинома) на теперішній час здійснювати не доцільно. Необхідно лише враховувати виявлені нами прогностичні критерії можливого розвитку рецидива пухлини.

Таким чином, нами уточнені ультраструктурні особливості плеоморфних аденом слізної залози і виділені чотири типи клітин з урахуванням переважаючого в їх будові компонента: тубулярні, базаловидні, міоепітеліальні, міксоїдні, а також уточнений гістогенез міксоїдного компоненту, що утворюється завдяки синтезу PAS-позитивних вуглеводутримуваних речовин міоепітеліальними клітинами протокових структур.

Ефективність лікування, виживання хворих і роль аміксина в комплексному лікуванні хворих пухлинами слізної залози епітеліального ґенезу. Аналіз ефективності лікування і виживання хворих на ПСЗЕГ проводився в основній групі (104 пацієнта ? власні спостереження) та в контрольній (123 пацієнта ? архівний матеріал). В основній групі живуть - 86 (82,7%), померли від метастазів і проростання пухлини у порожнину черепу - 18 (17,3%) пацієнтів. В контрольній групі живуть ? 62 (50,4%), померли від метастазів і проростання пухлини у порожнину черепу - 61 (49,6%) пацієнт.

Оцінка виживання хворих на ПСЗЕГ на різний термін спостереження з інтервалом в 24 місяця представлена у вигляді кумулятивної функції виживання за методом Каплан-Мейєра (рис.2), яка в основній групі вище, ніж в контрольній, і складає на 6-річний строк спостереження для основної групи ? 0,81, для контрольної ? 0,73, на 10-річний строк спостереження ? 0,73 і 0,56 відповідно і знижується в обох групах в подальші строки спостереження.

Рис. 2. Кумулятивна функція виживання хворих на ПСЗЕГ в основній і контрольній групах

Як видно з рисунку 2, в основній групі хворих функція виживання хворих на ПСЗЕГ вище, ніж в контрольній групі (Cox's F-test=3,4; р=0,00001).

При порівнянні тактики лікування хворих в обох групах залежно від гістологічного типу ПСЗЕГ відмічено, що у хворих на плеоморфну аденому, в основному, здійснювались органозберігаючі операції у вигляді орбітотомії, практично однаково часто як в основній (41 хворий), так і в контрольній групі (51 хворий). Екзентерація орбіти здійснювалась, в основному, у хворих на аденокарциному (14 хворих, із них 5 власних спостережень і 9 хворих з групи контролю) і аденокістозну карциному (9 хворих, із них 2 власних спостереження і 7 хворих з групи контролю).

Комбіноване лікування, в основному, призначалось хворим на злоякісні ПСЗЕГ (в основній групі ? 42 хворих, в контрольній групі - 64 хворих). При доброякісних пухлинах (плеоморфна аденома) комбіноване лікування проведено 8 хворим в основній групі та 25 хворим в контрольній групі. Різниця у тактиці лікування хворих ПСЗЕГ залежно від гістологічного типу пухлини статистично достовірна (чІ=283,0, р=0,00001).

Аналіз ефективності лікування хворих на ПСЗЕГ показав, що ці пухлини є високо злоякісними, тому що рецидиви пухлини спостерігаються в 36,4% випадків, при злоякісних пухлинах ? в 47,5%, а при доброякісних ? в 23,5% випадків, а смертність від метастазів та продовжуваного росту пухлини у порожнину черепа складає 34,8%.

Для аналізу виживання хворих на ПСЗЕГ залежно від гістологічного типу пухлини були сформовані 4 групи із всіх хворих:

1 - хворі плеоморфною аденомою - 90 пацієнтів (41,1%);

2 - хворі раком в плеоморфній аденомі -16 пацієнтів (7,3%);

3 - хворі аденокарциномою - 66 пацієнтів (30,2%) - (поєднані хворі аденокарциномою - 58, аденокарциномою в плеоморфній аденомі - 8);

4 - хворі аденокістозною карциномою - 47 пацієнтів (21,5%) ? (поєднані хворі аденокістозною карциномою ? 34, аденокістозною карциномою в плеоморфній аденомі - 5 і аденокарциномою в аденокістозній карциномі - 8).

Виключені з аналізу малочисленні групи хворих доброякісними пухлинами (міксома, мукоепідермоїдна пухлина і онкоцитома) ? 15 хворих (6,9%). Таким чином, загальна группа хворих, в якій був проведений аналіз залежності виживання хворих від гістологічного типу пухлини, склала 219 хворих. В цій групі хворих живуть на момент дослідження - 134 пацієнта (61,2%), померли - 85 (38,8%). З 85 померлих 79 хворих померли від метастазів і проростання пухлини у порожнину черепу, а 6 - від других причин і ці хворі із аналіза були виключені. Виживання хворих на ПСЗЕГ залежно від гістологічних типів пухлини відображено в таблиці 1.

Таблиця 1. Виживання хворих на ПСЗЕГ залежно від гістологічного типу пухлини

Примітка: 1 - плеоморфна аденома; 2 - рак в плеоморфній аденомі; 3 - аденокарцинома; 4 - аденокістозний рак.

Як видно з даних таблиці 1, найбільше високе число померлих хворих спостерігається в групі аденокарцином (67,69%), менше (47,73%) - в групі аденокістозних карцином, ще менше (37,5%) - в групі хворих раком в плеоморфній аденомі, мінімальне (9,09%) - в групі плеоморфних аденом (чІ=57,8, р=0,00001). Однак така форма оцінки померлих хворих і тих, які живуть, не дає уяви про розподіл померлих хворих протягом часу. Більш докладно уяву про виживання хворих на будь-який інтервал часу спостереження надає метод Каплан-Мейера, який дозволяє отримати наглядні криві виживання хворих на ПСЗЕГ з врахуванням смертності від метастазів і продовжуваного росту пухлини в порожнину черепа залежно від різних гістологічних типів пухлини (рис.3).

Рис. 3. Функції виживання хворих на ПСЗЕГ при різних гістологічних типах пухлини (1- плеоморфна аденома, 2 - рак в плеоморфній аденомі, 3 - аденокарцинома, 4 - аденокістозна карцинома)

За даними, які представлені на рисунку 3, найбільш низьке значення функції виживання відмічається у хворих на аденокарциному (3), р_1-3=0,00001; р_1-2=0,003; р_2-3=0,007; р_3-4=0,03 (по критерію Cox F-test), найбільш високе значення функції виживання - у хворих на плеоморфну аденому (1), отримана різниця статистично достовірна.

Таким чином, із проведенного аналізу виходить, що гістологічний тип пухлини слізної залози є важливим фактором, який впливає на кінцевий результат захворювання. Кращий життєвий прогноз спостерігається при плеоморфній аденомі, гірший ? при аденокарциномі, у зв'язку з чим, наявність елементів аденокарциноми в будь-якій іншій пухлині слізної залози може бути розглянутий як один із факторів ризику, що визначає негативний кінцевий результат захворювання.

З використанням кокс-регресійного моделювання (модель пропорционального ризику) були виявлені фактори ризику, які впливають на виживання хворих на ПСЗЕГ. При цьому для кількісної оцінки впливу фактора на виживння використовується експоненціальне значення коефіцієнту рівняння регресії (exp в). В таблиці 2 представлені коефіцієнти та їх статистична оцінка для найбільш значущих факторів, які впливають на виживання хворих на ПСЗЕГ.

Таблиця 2 Кількісна оцінка факторів, що впливають на виживання хворих на ПСЗЕГ, яка отримана з використанням кокс-регресійної моделі

Результати аналізу даних, які представлені в таблиці 2, свідчать про те, що лінійний розмір пухлини більше 54 мм знижує виживання хворих в 3,4 рази, наявність аденокарциноми ? в 3,0 рази, рецидива пухлини - в 1,8 раза, вік хворого більше 45 років - в 1,9 раза, чоловіча стать та деструкція скроневої кістки, що виявляється під час хірургічного втручання - в 1,7 раза. Отримані в результаті моделювання регресійні коефіцієнти дозволяють оцінити прогноз для кожного конкретного хворого та сформувати групи ризику по значенню шести ознак. Статистична оцінка моделі висока (чІ=103,5, p=0,00001). Всі ознаки, які представлені в таблиці 3, ? бінарні, що приймають два значення - фактор ризику є (х=1), або відсутній (х=0). Якщо у хворого всі х=0, то кінцевий результат захворювання найбільше сприятливий (сума факторів =0), якщо у хворого всі значення факторів х=1, то сума факторів = 13,5 і кінцевий результат захворювання максимально несприятливий.