Наукове та теоретичне обґрунтування складу і технології безводних гелів протигрибкової дії з похідними імідазолу

Размещено на http://www.allbest.ru/

МІНІСТЕРСТВО ОХОРОНИ ЗДОРОВ'Я УКРАЇНИ

НАЦІОНАЛЬНИЙ ФАРМАЦЕВТИЧНИЙ УНІВЕРСИТЕТ

УДК 615.014.22:615.454.1:615.282

НАУКОВЕ ТА ЕКСПЕРИМЕНТАЛЬНЕ ОБґРУНТУВАННЯ СКЛАДУ І ТЕХНОЛОГІЇ БЕЗВОДНИХ ГЕЛІВ ПРОТИГРИБКОВОЇ ДІЇ З ПОХІДНИМИ ІМІДАЗОЛУ

15.00.01 - технологія ліків, організація фармацевтичної справи та судова фармація

АВТОРЕФЕРАТ

дисертації на здобуття наукового ступеня

доктора фармацевтичних наук

Половко Наталя Петрівна

ХАРКІВ - 2011



Дисертацією є рукопис.

Робота виконана на кафедрі косметології і аромології Національного фармацевтичного університету Міністерства охорони здоров'я України, м. Харків.

Науковий консультант: доктор фармацевтичних наук, професор Башура Олександр Геннадійович, Національний фармацевтичний університет, завідувач кафедри косметології і аромології.

Офіційні опоненти: доктор фармацевтичних наук, доцент Рубан Олена Анатоліївна, Національний фармацевтичний університет, завідувач кафедри заводської технології ліків;

доктор фармацевтичних наук, професор Калинюк Тимофій Григорович, Львівський національний медичний університет ім. Данила Галицького, завідувач кафедри технології ліків і біофармації;

доктор фармацевтичних наук, професор Мазулін Олександр Владиленович, Запорізький державний медичний університет, завідувач кафедри фармакогнозії, фармацевтичної хімії та технології ліків факультету післядипломної освіти.

Захист дисертації відбудеться « 15» квітня 2011 року о 10 годині на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 64.605.02 при Національному фармацевтичному університеті за адресою: 61002, м. Харків, вул. Пушкінська, 53.

З дисертацією можна ознайомитись у бібліотеці Національного фармацевтичного університету (61168, м. Харків, вул. Блюхера, 4).

Автореферат розісланий «14» березня 2011 року.

Вчений секретар

спеціалізованої вченої ради,

доктор фармацевтичних наук, професор Д. І. Дмитрієвський



АНОТАЦІЯ

Половко Н.П. Наукове та теоретичне обґрунтування складу і технології безводних гелів протигрибкової дії з похідними імідазолу. - Рукопис.

Дисертація на здобуття наукового ступеня доктора фармацевтичних наук зі спеціальності 15.00.01 - Технологія ліків, організація фармацевтичної справи та судова фармація. - Національний фармацевтичний університет, Харків, 2011. гель гідрофільний розчинник карбомер

Дисертація присвячена розробці науково-методичного підходу до створення лікарських засобів протигрибкової дії з похідними імідазолу - клотрімазолом, кетоконазолом та біфоназолом у формі безводних гелів.

У дисертації вперше проведено комплексне дослідження гелів на основі похідних поліакрилової кислоти і гідрофільних неводних розчинників (ГНР). Визначено залежність властивостей гелів від природи та концентрації ГНР, карбомеру, рН середовища, природи нейтралізуючого агенту, температури. Досліджено осмотичні властивості безводних гелів.

На підставі результатів фізико-хімічних, фармако-технологічних, мікробіологічних та фармакологічних досліджень запропоновано оригінальну безводну гелеву основу; розроблено склад, обґрунтовано промислову технологію лікарських засобів. За результатами комплексу фізико-хімічних, фармако-технологічних та мікробіологічних досліджень розроблено технологічні регламенти та аналітичну нормативну документацію на препарати. Запропоновано показники контролю якості, які включено до нормативної документації. Визначено умови та терміни зберігання препаратів. Доклінічними дослідженнями встановлено виражену протигрибкову активність розроблених гелів.

Ключові слова: безводні гелі, фармацевтична розробка, протигрибкові лікарські засоби, клотрімазол, кетоконазол, біфоназол, технологія.



АННОТАЦИЯ

Половко Н.П. «Научное и теоретическое обоснование состава и технологии безводных гелей противогрибкового действия с производными имидазола». - Рукопись

Диссертация на соискание научной степени доктора фармацевтических наук по специальности 15.00.01 - технология лекарств, организация фармацевтического дела и судебная фармация. - Национальный фармацевтический университет, Харьков, 2011.

Диссертация посвящена разработке научно-методического похода к созданию лекарственных препаратов противогрибкового действия с производными имидазола - кетоконазолом, клотримазолом и бифоназолом в форме безводных гелей.

В диссертационной работе впервые проведены комплексные исследования безводных гелей на основе производных полиакриловой кислоты и гидрофильных неводных растворителей (ГНР). Изучена зависимость структурно-механических и физико-химических свойств безводных гелей от структуры и концентрации гелеобразователя, природы и физико-химических свойств растворителя, нейтрализующего агента, температуры. Установлена возможность создания гелей с заданными структурно-механическими, физико-химическими свойствами путем оптимального подбора марки, концентрации карбомера и различных ГНР. На основании проведенных комплексных исследований создана оригинальная безводная гелевая основа для разработки мягких лекарственных форм с нерастворимыми или труднорастворимыми в воде лекарственными веществами.

В рамках фармацевтической разработки по результатам физико-химических, термогравиметрических и микробиологических исследований выбран оптимальный растворитель и условия растворения лекарственных субстанций.

На основании результатов физико-химических, биофармацевтических, микробиологических, фармакологических исследований с использованием метода математического планирования эксперимента разработан состав лекарственных препаратов противогрибкового действия с производными имидазола - кетоконазолом, клотримазолом, бифоназолом. Показано, что разработанные гели обладают оптимальными структурно-механическими и осмотическими свойствами. Гелевая основа обеспечивает более быстрое и полное высвобождение лекарственных веществ по сравнению с эмульсионной основой референтных препаратов. Экспериментально установлено, что по показателям микробиологической чистоты препараты соответствуют требованиям ГФУ и не нуждаются в дополнительном введении консервантов, что обусловлено антимикробными свойствами лекарственных веществ и составом основы, которая обеспечивает самоконсервирующий эффект.

На основании фармако-технологических, физико-химических исследований с учетом свойств лекарственных субстанций и гелевой основы обоснована промышленная технология производства препаратов, разработаны технологические регламенты производства гелей «Незо-Фарм», «Микоцид» и «Клотримазол-гель».

Выбраны критерии стандартизации препаратов, разработаны методики качественного и количественного определения лекарственных веществ.

На основании результатов физических, физико-химических, микробиологических, фармако-технологических исследований проведена стандартизация разработанных препаратов. Предложены показатели качества, которые включены в нормативную документацию (описание, однородность, рН, идентификация, микробиологическая чистота, количественное определение). Экспериментально подтверждена физико-химическая и микробиологическая стабильность разработанных лекарственных средств при хранении на протяжении 2 лет при комнатной температуре.

Микробиологическими исследованиями установлена выраженная противогрибковая активность, превышающая по большинству тест-штаммов активность референтных препаратов. Фармакологическими исследованиями показано, что разработанная гелевая основа и лекарственные препараты не обладают кожно-раздражающим и аллергизирующим действием, а по уровню токсичности разработанные гели (LD₅₀>2810 мг/кг), относятся к классу практически нетоксичных веществ (V класс токсичности).

Аналитическая нормативная документация и технология лекарственных препаратов - безводных гелей «Незо-Фарм» (ФС РБ 0688-07) и «Микоцид» (ФСП РБ 0885-10) внедрены в серийное промышленное производство на ООО «Фармтехнология» (Минск, республика Беларусь). Препараты зарегистрированы Министерством здравоохранения республики Беларусь (регистрационное удостоверение 07/08/1017 «Незо-Фарм» и 10/03/1253 «Микоцид»). Технология препарата «Клотримазол-гель» апробирована в условиях ОАО «ХФЗ «Красная звезда», разработаны проект МКК и технологического регламента. Данный препарат включен в Перспективный план внедрения новых препаратов на ОАО «ХФЗ «Красная звезда».

Ключевые слова: безводные гели, фармацевтическая разработка, противогрибковые лекарственные препараты, клотримазол, кетоконазол, бифоназол, технология.



SUMMARY

Polovko N.P. Scientific and theoretical foundation of technology and composition of antifungal gels with imidazole derivative. - Manuscript.

Thesis for the degree of pharmaceuticals, specialty 15.00.01 - Technology of medicine, organization of pharmacy and forensic pharmacy. - National Pharmaceutical University, Kharkov, 2011.

It demonstrates the thesis is devoted to the scientific substantiation of the composition and industrial technology waterless gels based on derivatives of acrylic acid and hydrophilic non-aqueous solvents antifungal of action of imidazole derivatives - сlotrimazol, ketoconazol and bifonazol.

The thesis contains a comprehensive study of gels based on derivatives of acrylic acid and hydrophilic non-aqueous solvents. The dependence of gel properties on the nature and concentration of the non-aqueous solvents, carbomer, pH, nature neutralize agent temperature and studies osmotic properties of waterless gels.

Based on the complex pharmaco-technological, physico-chemical, microbiological and structural-mechanical researches the original anhydrous gel base, the composition, grounded industrial technology medicine, which is standardized in the technological documentation.

As a result of complex physico-chemical, pharmaceutical, technological and microbiological studies standardized drugs have been developed. Indicators of quality control are included in the documentation. Physical-chemical and microbiological stability of the developed drugs in storage for 2 years at room temperature have been experimentally proved. Preclinical studies have expressed antifungal activity of developed gels. Pharmacological investigations have showen no acute toxicity and irritating and sensitizing action.

Key words: anhydrous gels, pharmaceutical development, antifungal drugs, klotrimazol, ketoconazol, bifonazol, technology.



ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність теми. Лікування мікозів - одна з актуальних проблем сучасної медицини. Суттєве зростання рівня грибкових патологій пов'язане зі зниженням імунітету населення, зростанням числа онкологічних та ендокринних захворювань, захворювань крові, наркоманії. Поширенню мікозів також сприяє прийом антибіотиків, цитостатиків, кортикостероїдних препаратів, пероральних контрацептивів, розвиток трансплантантної хірургії.

Широке розповсюдження мікозів серед населення різних вікових груп, тривалий та часто хронічний перебіг захворювання, певна стійкість навіть до найсучасніших методів лікування обумовлюють актуальність пошуку нових антимікотичних субстанцій, розробки та удосконалення технології антимікотичних препаратів.

Найбільш ефективними протигрибковими засобами для зовнішнього застосування є препарати групи азолів (клотрімазол, кетоконазол, біфоназол та ін.). Для них характерна висока активність по відношенню до дерматофітів, пліснявих та дріжджеподібних грибів, достатньо високий рівень проникнення у роговий шар епідермісу, відносно низька токсичність, відсутність резистентності.

Для місцевого лікування мікозів переважно використовуються лікарські засоби у формі кремів, мазей та розчинів. Менш розповсюдженою є перспективна м'яка лікарська форма (МЛФ) - гелі, що пов'язано, насамперед, з гідрофобними властивостями більшості антимікотичних субстанцій. Як відомо, гелеві основи мають цілий ряд переваг у порівнянні з іншими МЛФ. Вони не проявляють токсичної дії, більш повно і рівномірно вивільняють лікарські речовини, завдяки утворенню плівки сприяють досягненню пролонгованої дії, гігієнічні, легко наносяться, розподіляються на поверхні слизових і шкіри, їх застосування сприяє нормалізації стану шкіри за рахунок зволожуючого, ліфтингового і охолоджуючого ефектів. Однак використання гідрогелевих основ обмежує можливість створення препаратів у формі гелів з лікарськими речовинами гідрофобного характеру.

Найбільш поширеною групою гелеутворювачів, що використовуються у фармацевтичному виробництві є похідні поліакрилової кислоти, які у порівнянні з іншими гелеутворювачами: забезпечують високу в'язкість гелів при низьких концентраціях полімеру, не токсичні, характеризуються мікробіологічною і термічною стійкістю; утворюють стабільні при зберіганні гелі, в яких легко контролювати та регулювати реологічні властивості в широкому діапазоні рН, сумісні з багатьма лікарськими речовинами (ЛР) тощо.

У зв'язку з вищезазначеним, створення лікарських засобів протигрибкової дії з похідними імідазолу у формі безводних гелів на основі похідних поліакрилової кислоти та гідрофільних неводних розчинників (ГНР) для лікування грибкових уражень шкіри та нігтів є актуальною задачею фармації та медицини.

Зв'язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Дисертаційна робота виконана згідно з планом науково-дослідних робіт Національного фармацевтичного університету «Хімічний синтез, виділення та аналіз нових фармакологічно активних речовин, встановлення зв'язку «структура-дія», створення нових лікарських препаратів» (номер державної реєстрації 0198U007011) та проблемної комісії „Фармація” МОЗ і АМН України, а також згідно з Угодою про науково-технічне співробітництво між НФаУ та ТОВ «Фармтехнологія» (Білорусь).

Мета і завдання дослідження. Метою роботи є теоретичне та експериментальне обґрунтування методологічних підходів до створення м'яких лікарських засобів у формі безводних гелів та розробка на їх основі складів і технології антимікотичних препаратів із похідними імідазолу.

Для досягнення поставленої мети необхідно було вирішити наступні завдання:

· провести аналіз даних наукової літератури щодо сучасного стану проблеми створення м'яких лікарських засобів (МЛЗ) у формі гелів та терапії дерматомікозів;

· науково обґрунтувати концепцію створення лікарських препаратів(ЛП) у формі безводних гелів;

· вивчити вплив різних чинників (природи та концентрації гелеутворювачів, ГНР, нейтралізуючих агентів, температури тощо) на фізико-хімічні, реологічні та біофармацевтичні властивості гелевих основ;

· на підставі результатів фізико-хімічних, реологічних, біофармацевтичних, фармако-технологічних і мікробіологічних досліджень обґрунтувати склад препаратів на безводній гелевій основі, що містять похідні імідазолу - кетоконазол, клотрімазол та біфоназол;

· провести біофармацевтичні дослідження опрацьованих ЛП;

· розробити раціональну технологію лікарських препаратів у формі безводних гелів, провести апробацію технології гелів у промислових умовах;

· визначити термін та умови зберігання, стабільність фізико-хімічних властивостей ЛП з метою розробки нормативної документації (НД);

· впровадити розроблені лікарські препарати у промислове виробництво.

Об'єктами дослідження були обрані карбомери, гідрофільні неводні розчинники, безводні гелеві основи, антимікотичні субстанції, похідні імідазолу - кетоконазол, клотрімазол і біфоназол, розроблювані гелі з кетоконазолом, клотрімазолом і біфоназолом.

Предметом дослідження було наукове обґрунтування створення безводних гелевих основ з похідними поліакрилової кислоти (ПАК) та ГНР, методологія розробки складів і промислових технологій МЛЗ у формі безводних гелів протигрибкової дії, що містять як діючі речовини кетоконазол, клотрімазол і біфоназол.

Методи дослідження. При вирішенні поставлених у роботі завдань були використані сучасні методи дослідження:

· фізичні (термогравіметричні), фізико-хімічні (потенціометричне визначення рН, високоефективна рідинна хроматографія, газова хроматографія, спектрофотометрія), структурно-механічні (структурна в'язкість, напруга зсуву, швидкість зсуву, тиксотропні властивості);

· біофармацевтичні (вивільнення діючих речовин in vitro, осмотичні властивості гелів);

· фармако-технологічні методи дослідження лікарських препаратів (опис, ідентифікація, однорідність, маса вмісту контейнеру);

· мікробіологічні (визначення протигрибкової активності та мікробіологічної чистоти лікарських засобів);

· математичне планування експерименту з метою оптимізації складу безводної гелевої основи;

· фармакологічні (визначення токсичності, алергезуючої та місцевоподразнюючої дії гелевої основи та розроблених лікарських засобів).

Опрацювання експериментальних даних проводили за допомогою методів математичної статистики.

Наукова новизна одержаних результатів. Вперше проведено комплексні дослідження фізико-хімічних, структурно-механічних і біофармацевтичних властивостей безводних гелів, утворених карбомерами при використанні в якості дисперсійного середовища гідрофільних неводних розчинників.

Вперше визначена залежність реологічних і біофармацевтичних властивостей гелів від концентрації та типу карбомеру, складу дисперсійного середовища, хімічної природи гідрофільних неводних розчинників, нейтралізуючих агентів, рН, температури.

Вперше запропоновано нову оригінальну основу для МЛФ - безводний гель, що містить похідні поліакрилової кислоти - карбомери та гідрофільні неводні розчинники. Новизну дослідження з розробки безводних гелевих основ підтверджено патентом України (№ 49336 «Гелева основа для лікарських та косметичних засобів»).

Вперше на підставі всебічних фізико-хімічних, реологічних, біофармацевтичних, фармакологічних і мікробіологічних досліджень науково обґрунтовано склад і технологію трьох лікарських препаратів антимікотичної дії у формі безводних гелів із похідними імідазолу: «Клотрімазол_гель» (із клотрімазолом), «Незо_Фарм» (із кетоконазолом) та «Мікоцид» (із біфоназолом). На підставі проведених досліджень науково обґрунтовано методологічний підхід до створення антимікотичних лікарських препаратів у формі безводних гелів із похідними імідазолу.

Практичне значення одержаних результатів роботи полягає в тому, що на підставі комплексних фармако-технологічних, фізико-хімічних, біофармацевтичних та мікробіологічних досліджень із використанням методу математичного планування експерименту обґрунтовано склад і розроблено оптимальну технологію лікарських препаратів протигрибкової дії на основі похідних імідазолу - кетоконазолу, клотрімазолу та біфоназолу у формі безводних гелів. Розроблено і впроваджено у фармацевтичне виробництво технологію промислового виробництва препаратів «Незо-Фарм» (реєстраційний номер 07/08/1017) та «Мікоцид» (10/03/1253). Препарати зареєстровані, впроваджені у виробництво та серійно випускаються ТОВ «Фармтехнологія» (м. Мінськ, республіка Білорусь). Розроблено та апробовано в умовах ВАТ «ХФЗ «Червона зірка» технологію препарату «Клотрімазол» (акт впровадження від 18.05.2010 р.). Розроблено та затверджено НД на препарати «Незо-Фарм» (ФС РБ 0688-07), «Мікоцид» (ФСП РБ 0885-10), розроблено проект МКЯ на препарат «Клотрімазол-гель». Запропоновано вид упаковки та умови зберігання, встановлено терміни придатності препаратів.

Результати наукових досліджень впроваджені до навчального процесу кафедри технології біологічно активних сполук, фармації та біотехнології Національного університету «Львівська політехніка» (акт впровадження від 12.04.10), курсу технології ліків Тернопільського державного медичного університету ім. І.Я. Горбачевського (акт впровадження від 03.11.2009), кафедри технології ліків, організації та економіки фармації Луганського державного медичного університету (акт впровадження від 03.04.2009), кафедри технології ліків Запорізького державного медичного університету (акт впровадження від 17.12.2009), кафедри технології ліків, організації та економіки фармації Донецького національного медичного університету ім. М.Горького (акт впровадження від 15.10.2009), кафедри технології лікарських засобів Одеського державного медичного університету (акт впровадження від 18.03.2010), кафедри фармацевтичної технології і біофармації НМАПО імені П.Л. Шупика (акт впровадження від 03.03.2010), кафедри технології органічних речовин та фармацевтичних препаратів ДВНЗ «Український державний хіміко-технологічний університет», м. Дніпропетровськ (акт впровадження від 24.05.2010), кафедри фармацевтичної технології з курсом підвищення кваліфікації і перепідготовки кадрів Вітебського державного ордена Дружби Народів медичного університету (акт впровадження від 20.05.2010), кафедр промислової фармації та заводської технології ліків Національного фармацевтичного університету (акти впровадження від 27.09.2010 р. та 5.10.2010 р. відповідно).

Особистий внесок здобувача. У комплексному дослідженні, над яким працював творчий колектив співавторів публікацій, особисто здобувачем здійснено:

· визначення мети, завдання і методологічних підходів, згідно з якими обрано об'єкти і методи дослідження;

· науковий аналіз, інтерпретацію та узагальнення літературних даних за визначеним напрямком;

· дослідження з вивчення біофармацевтичних властивостей гелів;

· обробку, науковий аналіз та узагальнення результатів фізико-хімічних, структурно-механічних, біофармацевтичних, мікробіологічних, фармакологічних досліджень.

· теоретичне обґрунтування методології і критеріїв стандартизації складу та технології лікарських препаратів у формі безводних гелів із кетоконазолом, клотрімазолом і біфоназолом.

· наукове обґрунтування та оформлення фармацевтичної розробки, аналітичної та технологічної документації на розроблені лікарські препарати.

Апробація результатів дисертації. Основні положення дисертаційної роботи доповідалися та обговорювалися на: науково-практичній конференції з міжнародною участю «Сучасні досягнення фармацевтичної технології» (Харків, 2008), науково-практичній конференції з міжнародною участю «Фармацевтична технологія. Історія розвитку та погляд у майбутнє» (Харків, 2008), VI Міжнародній науково-практичній конференції «Фармацевтичне право, судова фармація та доказова фармація в удосконаленні системи національної безпеки у медико-фармацевтичному кластері Єврорегіону - «Слобожанщина» (Харків, 2009), 3-й науково-практичній конференції «Науково-технічний прогрес і оптимізація технологічних процесів створення лікарських препаратів» (Тернопіль, 2009), науково-практичній конференції з міжнародною участю «Актуальні питання створення нових лікарських засобів» (Харків, 2010), VIII з'їзді фармацевтичних працівників республіки Білорусь (Вітебськ, 2010), науково-практичній конференції з міжнародною участю «Сучасні аспекти медицини і фармації» (Запоріжжя, 2010), VІІ з'їзді фармацевтів України (Харків, 2010), Міжнародній науково-практичній конференції «Актуальные научные достижения» (Чехія, Прага, 2010).

Публікації. За матеріалами дисертаційної роботи одержано патент України, опубліковано 42 наукові роботи, у тому числі 26 статей, з них 25 у наукових фахових виданнях (у т.ч. 8 одноосібних) та 16 тез доповідей.

Обсяг і структура дисертації. Обсяг і структура дисертації. Дисертаційна робота викладена на 356 сторінках машинописного тексту і складається із вступу, огляду літератури (розділ 1), експериментальної частини власних досліджень (розділ 2-6), загальних висновків, додатків, списку використаних джерел. Робота ілюстрована 69 таблицями та 90 рисунками. Список використаних джерел містить 381 найменування, з яких 97 - іноземних. Обсяг основного тексту - 274 сторінки.



ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ

Сучасні підходи до створення антимікотичних лікарських препаратів для місцевого застосування у формі гелів

У розділі проаналізовано і узагальнено сучасний стан лікування грибкових уражень шкіри, слизових оболонок, нігтів; встановлено основні проблеми терапії мікозів. На основі аналізу проведених маркетингових досліджень визначена актуальність розробки антимікотичних засобів на основі похідних імідазолу (клотрімазолу, кетоконазолу та біфоназолу) у формі гелів.

Проаналізовано сучасні аспекти виробництва гелів, номенклатуру гелеутворювачів, що використовуються у фармацевтичному виробництві. Наведено характеристику гелеутворювачів на основі похідних ПАК та обґрунтовано перспективність створення безводних гелевих основ з похідними ПАК і ГНР та розробки з їх використанням антимікотичних препаратів.

На основі проведеного аналізу наукової літератури окреслено напрямки створення антимікотичних засобів у формі безводних гелів.

Обґрунтування загальної концепції створення безводних гелів протигрибкової дії та об'єкти і методи їх досліджень

У даному розділі обґрунтовано загальну концепцію та методологію проведення досліджень зі створення безводних гелевих основ та розробки на їх основі антимікотичних засобів із похідними імідазолу.

Загальна методика дисертаційного дослідження включає декілька етапів. На першому етапі дослідження на основі аналізу даних фахової літератури та маркетингового аналізу ринку МЛФ протигрибкової дії було обрано лікарську форму - безводний гель та лікарські речовини - похідні імідазолу (кетоконазол, біфоназол, клотрімазол). Другим етапом було дослідження властивостей гелів на основі похідних ПАК і ГНР з метою розробки складу безводної гелевої основи. Третім етапом було наукове та експериментальне обґрунтування складу антимікотичних препаратів. Четвертим етапом наших досліджень була розробка технології та стандартизація безводних антимікотичних гелів. На останніх етапах було проведено дослідження мікробіологічних, фармакологічних та токсикологічних властивостей розроблених препаратів.

У розділі також наведено характеристику об'єктів дослідження: лікарських та допоміжних речовин, безводних гелевих основ та розроблених лікарських препаратів протигрибкової дії; обґрунтовано вибір методик, що використовувалися для проведення досліджень; описано як загальноприйняті, так і розроблені або модифіковані нами методики органолептичних, фізичних, фізико-хімічних, реологічних, фармако-технологічних, фармакологічних та мікробіологічних досліджень.

Дослідження властивостей безводних гелів на основі похідних поліакрилової кислоти

Даний розділ присвячено дослідженню властивостей гелів на основі похідних поліакрилової кислоти та ГНР. Для вивчення залежності властивостей гелів від структури карбомеру, його концентрації, природи розчинника, значення рН нами були досліджені гелі карбомеру різних марок, які мають подібну молекулярну масу (близько 4х10⁶), але відрізняються структурою, співвідношенням кількостей гомополімерів і кількості поперечних зшивок. Карбомери марок 940 та 980 відносяться до гомополімерів - полімерів акрилової кислоти, зшитих алілпентаерітритом. При сополімерізації карбомеру марки 940 використовуються бензол, а для інших обраних карбомерів - суміш розчинників етилацетат та циклогексан, тому вони відрізняються наявністю в своєму складі залишкового розчинника. Карбомер марки Ultrez 10 є інтерполімером - сополімером акрилової кислоти, модифікованим ефіром поліетиленгліколю з алкіловою кислотою з ланцюгом (С₁₀-С₃₀). Карбомер марки Ultrez 21 та 2623 - сополімер акрилової кислоти, модифікований алкілакрилатом з довгим ланцюгом (С₁₀-С₃₀) і зшитий алілпентаерітритом.

Як дисперсійне середовище використовували етанол, гліцерин, пропіленгліколь, дипропіленгліколь, ПЕО-200, 400 та 600. Обрані розчинники відрізняються за полярністю, молекулярною масою та іншими показниками, що дає можливість отримувати різні за властивостями гелі. Для дослідження залежності в'язкості та стабільності гелів від значення рН використовували такі нейтралізуючі агенти, як 10% розчин NаOH, органічні аміни: диетаноламін (ДЕА) та триетаноламін (ТЕА). Експериментальні зразки гелів готували шляхом диспергування гелеутворювача у відповідному ГНР при повільних оборотах мішалки.

На першому етапі дослідження вивчали властивості спиртових гелів. Для дослідження залежності показників структурної в'язкості від концентрації, марки карбомеру та значення рН розчину готували гелі з 1, 2, 3, 4 та 5% карбомеру. Отримані результати вказують на те, що на структурну в'язкість спиртових гелів суттєво впливає не тільки концентрація, але в певній мірі й структура карбомеру.

Так, різке збільшення структурної в'язкості спиртових гелів карбомерів 940, 980 відбувається при їх концентрації більше 2 %, для карбомеру марок Ultrez 10 та 21 - більше, ніж 3%; найбільш в'язкими виявляються концентровані дисперсії карбомерів 940 і 980, а найменш в'язкими - карбомеру 2623, що пов'язано з різницею в структурі обраних для дослідження карбомерів. Слід також зазначити, що карбомери, модифіковані алкіловою кислотою з ланцюгом (С₁₀-С₃₀), потребують більш тривалого часу для набухання.

При визначенні структурно-механічних властивостей встановлено, що спиртові гелі карбомерів характеризуються наявністю нижньої межі плинності та пластичним типом плину (в досліджуваному діапазоні градієнтів швидкості зсуву - 18,6 - 93 с^-1).

Псевдопластичний тип плину характерний для низьких концентрацій карбомеру, зокрема для 2 % спиртового гелю карбомеру марок 2623 та Ultrez 10. Зі збільшенням концентрації карбомеру змінюється тип плину, збільшуються показники в'язкості і з'являються тиксотропні властивості, що пов'язано зі зміцненням коагуляційної структури дисперсії. Відзначено, що карбомери марок 940 та 980 у порівнянні з іншими в етанолі швидше утворюють гелі, які характеризуються більш високими реопараметрами.

При дослідженні спиртових гелів визначено, що введення лугів до їх складу на початку призводить до незначного підвищення показників структурної в'язкості, подальше ж введення нейтралізуючих агентів до рН вище 5,5-6,0, залежно від структури карбомеру та природи лугу, призводить до руйнування гелеподібної структури та кристалізації карбомеру. Це можна пояснити, виходячи з механізму утворення спиртових гелів карбомеру, який пов'язаний з наявністю карбоксильної групи у карбомера та гідроксильної групи в етанолі. Виникнення між ними водневих зв'язків призводить до зміни конфігурації молекули карбомеру (її розкручування), що сприяє підвищенню в'язкості розчину, а за певних концентрацій гелеутворювача - і утворенню гелів. При введенні лугів відбувається нейтралізація карбоксильних груп, водневі зв'язки розриваються, що на першому етапі призводить до подальшого розкручування молекули і, як наслідок, спостерігається незначне підвищення в'язкості. Відтак, у кінці процесу утворена нерозчинна в етанолі сіль випадає в осад.

Таким чином, використання спиртових гелів потребує досить високої концентрації гелеутворювача (2 - 4% залежно від структури останнього) та контролю за значенням рН, тільки за цих умов забезпечується необхідна в'язкість та стабільність спиртових гелів карбомеру. Використання спиртових гелів економічно недоцільно, крім того вони можуть спричинити цілий ряд негативних ефектів - знежирення, зневоднення та пересушування шкіри.

Для визначення впливу неводних розчинників на в'язкість спиртових гелів використовували 1% гель карбомеру марки 980 до складу якого вводили гліцерин, пропіленгліколь та ПЕО-400 в концентрації 20, 40 та 60%. Визначено що введення обраних ГНР призводить до збільшення в'язкості: так введення 60% ПЕО-400 збільшує показники в'язкості майже у 7,5 разів; гліцерину - більше ніж у 5 разів; пропіленгліколю - в 2,5 рази, що вказує на можливість впливати на в'язкість спиртових гелів шляхом введення різних за природою ГНР.

Одним з найбільш поширених неводних розчинників у фармацевтичному виробництві є гліцерин, який підвищує стабільність лікарських форм, показники в'язкості, впливає на осмотичні властивості МЛФ, забезпечує зволожуючу та пом'якшуючу дію на шкіру. Тому наступним етапом було дослідження гліцеринових гелів карбомерів. Для цього готували експериментальні зразки гліцеринових гелів карбомеру 980 з концентрацією гелеутворювача 0,25; 0,5; 0,75; 1,0; 1,5; 2,0 та 3,0 %.

Визначено, що зразки з вмістом 0,25% карбомеру 980 мають низькі реопараметри, а різке підвищення в'язкості відбувається при збільшенні концентрації гелеутворювача від 0,5 до 2 % .

Наведені реограми гліцеринових гелів із різною концентрацією карбомеру 980 при температурі 20^оС вказують на те, що вже при вмісті 1% карбомеру гелі мають пластичний тип плину і в досліджуваному діапазоні градієнтів швидкості зсуву характеризуються наявністю нижньої межі плинності та незначними тиксотропними властивостями. Гліцеринові гелі з вмістом даного гелеутворювача вище 3% характеризуються високими реопараметрами (з>20000 мПа•с).

З метою визначення залежності показників в'язкості від марки карбомеру готували дослідні зразки гліцеринових гелів карбомеру марок: 940, Ultrez 10, Ultrez 21 та 2623 у порівнянні з попередньо дослідженими гелями карбомеру 980.

Відзначено, що залежно від концентрації та марки карбомеру показники в'язкості отриманих гелів відрізняються. Більш високі значення структурної в'язкості мають гелі, утворені карбомерами марок 2623, Ultrez 10 та 21, що обумовлено їх структурою (наявність алкільного радикалу С₁₀-С₃₀ у карбомерів даних марок сприяє утворенню гелів з більш високими показниками в'язкості, однак підвищує термін їх набухання).

Слід відзначити, що гліцеринові гелі дослідних марок як до, так і після нейтралізації характеризуються незадовільними сенсорними характеристиками (вони занадто липкі).

З метою визначення впливу етанолу на реологічні властивості гліцеринових гелів досліджували 1% гелі марок 2623, Ultrez 10 та 980. Відзначено, що при введенні етилового спирту в концентрації 10, 30 і 50% відбувається певне розрідження гелів. Характерно, що при введенні етанолу гліцеринові гелі втрачають липкість, що позитивно впливає на їх споживчі характеристики.

Узагальнюючи результати дослідження властивостей гліцеринових гелів карбомерів різних марок, слід відзначити, що оптимальними за показниками в'язкості є гелі, що містять від 0,25 до 1,5% гелеутворювача, залежно від марки останнього. При нейтралізації гліцеринових гелів лугами спостерігається значне підвищення показників в'язкості, що дає змогу використовувати гелеутворювач у концентрації від 0,05 до 0,5% залежно від марки карбомеру, природи нейтралізуючого агенту, властивостей лікарських та допоміжних речовин у складі гелів. Введення до складу гліцеринових гелів етанолу або спиртовмісних субстанцій призводить до значного зниження реопараметрів гелів.

Поряд з гліцерином у складі МЛФ застосовуються гліколі, які знайшли широке використання у фармацевтичному виробництві як розчинники, зволожуючі та вологоутримуючі речовини, пенетранти всмоктування. Тому наступним етапом наших досліджень було вивчення властивостей гліколевих гелів карбомеру на прикладі карбомеру марки 980. Як дисперсійне середовище використовували пропіленгліколь та дипропіленгліколь.

Експериментально визначено, що гліколеві гелі характеризуються більш високими реопараметрами у порівнянні зі спиртовими та низькими у порівнянні з гліцериновими гелями. В'язкість пропіленгліколевих гелів дещо нижча у порівнянні з дипропіленгліколевими гелями, що пояснюється більш високими значеннями даного показника для самого розчинника.

За результатами дослідження встановлена залежність в'язкості гелів від концентрації гелеутворювача - зразки з вмістом до 0,5% карбомера мають низькі реопарамерти. Оптимальними показниками в'язкості володіють пропіленгліколеві гелі, що містять 2-3,5% карбомеру 980, а дипропіленгліколеві- 1,5 - 3% карбомеру.

При вивченні залежності властивостей гліколевих гелів від природи та кількості нейтралізуючого агенту досліджували зміну структурної в'язкості і стабільності 0,5 % пропіленгліколевого гелю карбомеру 980 (з початковим значенням в'язкості 700 мПа•с і значенням рН 4,6) та 0,5% дипропіленгліколевого гелю карбомеру 980 (з початковим значенням в'язкості 750 мПа•с і значенням рН 4,8). Експериментально встановлено, що введення лугів різної природи приводить до підвищення в'язкості гліколевих гелів карбомера.

На графіках залежності структурної в'язкості гелів від природи та кількості нейтралізуючого агента спостерігається максимум значення, після чого в певному інтервалі рН структурна в'язкість практично не змінюється зі збільшенням вмісту лугу.

Найбільш виражене підвищення показників в'язкості пропіленгліколевих та дипропіленгліколевих гелів спостерігається при їх нейтралізації ДЕА та ТЕА. Гелі, нейтралізовані розчином NаOH, стабільні у вузькому діапазоні рН, при значенні рН вище 7,0 відбувається їх поступове розрідження.

З метою визначення залежності властивостей гелів від структури карбомеру досліджували зразки гліколевих гелів карбомерів марок 940, Ultrez 10, Ultrez 21 та 2623.

Експериментально визначено, що гліколеві гелі карбомерів різних марок відрізняються за показниками структурної в'язкості; так карбомери марок 940 та 980 мають дещо нижчі показники в'язкості у порівнянні з іншим маркам, що, як було вже зазначено, пов'язано з різницею у хімічній структурі досліджуваних карбомерів.

З метою визначення впливу етанолу на реологічні властивості гліколевих гелів досліджували 2% гелі марок 980 та 2623. При введенні етанолу в концентрації 10, 30 та 50% до складу гліколевих гелів відзначено зменшення структурної в'язкості при підвищенні концентрації етанолу.

У результаті дослідження гліколевих гелів, встановлено, що показники в'язкості гелів залежать від концентрації гелеутворювача, рН середовища, природи нейтралізуючого агенту. Дипропіленгліколеві гелі мають декілька вищі показники в'язкості. Визначено, що оптимальними за показниками в'язкості являються пропіленгліколеві гелі, які містять від 1,0 до 3,5%, а дипропіленгліколеві - від 1,0 до 2,5% гелеутворювача, залежно від марки останнього. Слід також зазначити, що введення лугів до складу гліколевих гелів призводить до підвищення показників в'язкості (оптимальним вмістом гелеутворювача при використанні нейтралізуючих агентів є 0,25 - 1,0%, залежно від марки карбомеру), а етанолу - до їх розрідження.

Наступним етапом вивчення властивостей безводних гелів було дослідження поліетиленоксидних гелів карбомерів різних марок. В ході експериментальної роботи вивчали залежність структурної в'язкості зразків гелів від концентрації гелеутворювача, його марки та значення рН розчину. При дослідженні залежності в'язкості від концентрації гелеутворювача готували експериментальні зразки гелів карбомеру марок Ultrez 10, 980 та 2623 на ПЕО-400 з концентрацією гелеутворювача 0,25; 0,5; 0,75; 1,0; 1,5; 2,0 та 3,0 %. Як свідчать результати досліджень (рис. 11), в'язкість гелів, незалежно від марки карбомеру, поступово підвищується при збільшенні концентрації гелеутворювача. Дослідні зразки з вмістом 0,25% карбомеру мають низькі показники в'язкості. Різке підвищення показників відбувається при збільшенні концентрації карбомеру від 0,5 до 3 %. Оптимальні значення в'язкості гелі мають у діапазоні концентрацій від 0,75 до 2% залежно від марки карбомеру.

При визначенні впливу лугів на властивості поліетиленоксидних гелів встановлено, що введення нейтралізуючих агентів, незалежно від їх природи, призводить до розрідження з подальшою деструкцією гелів. На наш погляд, це можна пояснити механізмом утворення поліетиленоксидних гелів карбомеру. За рахунок міжмолекулярної взаємодії атому кисню простого ефіру ПЕО та полярних карбонільних груп похідних ПАК з утворенням водневих зв'язків відбувається втрата молекулою карбомеру спіралевидності, що забезпечує високі показники в'язкості розчину карбомеру в поліетиленоксидах. Введення лугів приводить до руйнування комплексів поліетиленоксиду з похідними поліакрилової кислоти та обумовлює зниження показників в'язкості з подальшим висолюванням карбомеру.

Для визначення закономірностей, які характеризують властивості поліетиленоксидних гелів карбомерів, досліджували гелі карбомеру марок 980 та 2623, в яких як дисперсійне середовище використовували ПЕО-200 та ПЕО-600. Дослідні зразки готували з вмістом гелеутворювача 0,5; 0,75; 1,0; 1,5; 2,0 та 3,0%. Результати дослідження, представлені на рис. 12, свідчать, що в'язкість поліетиленоксидних гелів залежить не тільки від концентрації гелеутворювача, марки карбомеру, але й у певній мірі від молекулярної маси поліетиленоксиду.

У результаті дослідження поліетиленоксидних гелів визначено, що показники в'язкості гелів залежать від структури гелеутворювача, молекулярної маси поліетиленоксиду; оптимальними за показниками в'язкості є гелі, що містять 0,75-2,0% гелеутворювача; введення нейтралізуючих агентів приводить до деструкції поліетиленоксидних гелів.

Порівнюючи властивості гелів на основі похідних поліакрилової кислоти на різних гідрофільних неводних розчинниках, можна зробити висновок, про можливість варіювати показниками в'язкості шляхом добору різних за природою ГНР та введенням до складу гліколевих та гліцеринових гелів нейтралізуючих агентів. Крім того, слід зазначити, що швидкість набухання карбомерів в ГНР у першу чергу залежить від хімічної структури карбомеру, полярності, в'язкості та молекулярної маси ГНР.

За результатами проведених нами досліджень встановлено, що гелі з необхідними фізико-хімічними та структурно-механічними властивостями утворюються при оптимальному співвідношенні різних за природою ГНР. Визначено, що в гелях можна варіювати вмістом таких розчинників, як гліцерин і ПЕО-400 у концентрації до 45 %, а етанол 96 % - у концентрації до 25%, у тому випадку, коли до складу гелів не вводяться луги та речовини з основними властивостями, а оптимальна в'язкість досягається необхідним співвідношенням ГНР. Підвищення в'язкості можна забезпечувати введенням лугів за умови, що вміст етанолу та ПЕО-400 не перевищує 25%, а при наявності у складі дисперсійного середовища суміші даних ГНР їх вміст не повинен перевищувати 15%.

Експериментально визначено, що гелі карбомерів на ГНР мають низьку осмотичну активність і абсорбують незначну кількість води, що пов'язано з утворенням просторової сітки карбомеру, яка знижує осмотичні властивості неводних розчинників, та подвійною спрямованістю процесів: абсорбцією рідини гелями та дифузією низькомолекулярних ГНР через напівпроникну мембрану. Гелева структура значно зменшує гіперосмолярну дію неводних розчинників.

Наукове обґрунтування складу антимікотичних гелів

У даному розділі наведено результати теоретичних та експериментальних досліджень з розробки складу безводних гелів протигрибкової дії з похідними імідазолу - клотрімазолом, кетоконазолом та біфоназолом.

На першому етапі розробки складу антимікотичних гелів нами досліджено розчинність кетоконазолу, клотрімазолу та біфоназолу в ГНР. За результатами досліджень розчинником обрано пропіленгліколь, в якому біфоназол розчиняється при кімнатній температурі, а кетоконазол та клотрімазол - при температурі 60±10^оС. Стабільність лікарських речовин (ЛР) при розчиненні за обраних умов підтверджена термогравіметричними дослідженнями, результати яких представлені на рис. 13. Експериментально визначено, що в досліджуваному діапазоні температур не відбувається розклад лікарських субстанцій. При температурі 150^оС для біфоназолу і кетоконазолу та 140^оС для клотрімазолу відбувається плавлення субстанцій. Починаючи від температури плавлення до 250^оС, спостерігається втрата лише 1% ваги зразків, що свідчить про термостабільність лікарських речовин.

При визначенні оптимальних технологічних параметрів дослідні зразки гелів, до складу яких вводили лікарські субстанції, розчинені у пропіленгліколі за різних температурних умов (20-30, 40-50, 60-70 та 80-100^оС) підлягали мікробіологічним дослідженням. Протигрибкову активність зразків вивчали методом дифузії в агар по відношенню до С.albicans ATCC 885-653 та A.niger ATCC 16404. Як свідчать результати, наведені в табл. 3, підвищення температури розчинення лікарських субстанцій - кетоконазолу та клотрімазолу від 20 до 70^оС практично не впливає на їх протигрибкові властивості, а при нагріванні розчинника до температури 80-100^оС, спостерігається зниження активності лікарських речовин. Нагрівання біфоназолу при розчиненні приводить до значного зниження його активності.

Таким чином, з огляду на результати термогравіметричних та мікробіологічних досліджень нами було обґрунтовано умови розчинення кетоконазолу та клотрімазолу: температура 60±10^оС, а біфоназолу - кімнатна температура (20±5^о С).

З метою розробки науково-обґрунтованого складу та технології антимікотичних гелів було проведено комплекс фізико-хімічних, структурно-механічних та біофармацевтичних досліджень. При дослідженні гелів карбомеру на ГНР встановлена залежність їх властивостей від концентрації та структури гелеутворювача, природи й концентрації ГНР та значення рН розчину. Визначено, що при виборі оптимального співвідношення таких ГНР, як етанол, гліцерин, дипропіленгліколь, пропіленгліколь та ПЕО-400, ПЕО-600 можливо отримати гелі необхідної в'язкості із вмістом гелеутворювача від 1,0 до 2% без введення нейтралізуючого агенту. Враховуючи гідрофобні властивості обраних лікарських речовин, використання в складі основи води приведе до зниження їх розчинності, що свідчить про доцільність використання безводної гелевої основи для створення антимікотичних препаратів з похідними імідазолу. Тому задачею наших подальших досліджень було обґрунтування складу гелевої основи, яка забезпечить розчинність, стабільність лікарських речовин, максимальну ступінь їх вивільнення, необхідні структурно-механічні властивості тощо.

ГНР, які виконують роль дисперсійного середовища, обирали, насамперед, з огляду їх впливу на властивості безводних гелів карбомеру. Попередніми дослідженнями визначено, що гліцерин сприяє утворенню гелів з максимальними показниками в'язкості, тоді як спиртові гелі характеризуються низькими реопараметрами. Введення етанолу до складу гелів на інших ГНР призводить до їх розрідження і, відповідно, потребує підвищення концентрації гелеутворювача. ГНР, навпаки, підвищують в'язкість спиртових гелів. Так встановлено, що при введенні ПЕО-400 та гліцерину до складу спиртових гелів спостерігається значне підвищення їх в'язкості. Як було визначено, залежно від природи ГНР дещо відрізняються і осмотичні властивості гелів. Позитивним моментом, пов'язаним із введенням у гелі різних за природою ГНР, насамперед пропіленгліколю та гліцерину, може бути їх пом'якшуюча і зволожуюча дія на шкіру, що виявляється при певних концентраціях указаних розчинників, та зменшення висихання гелів протягом технологічного процесу. Крім того, із літературних даних відомо, що пропіленгліколь та ПЕО-400 сприяють вивільненню лікарських речовин з основи.

При розробці складу гелевої основи нами були визначені показники структурної в'язкості ряду модельних основ, у складі яких змінювали концентрацію гелеутворювача та ГНР. Крім того, вивчали вплив концентрації гелеутворювача та складу дисперсійного середовища на осмотичні властивості розроблених основ і кінетику вивільнення лікарських речовин.

Аналізуючи залежність показників структурної в'язкості від співвідношення ГНР на модельних зразках 1-8, спостерігається зниження в'язкості по мірі зростання вмісту етанолу та зменшення - гліцерину і ПЕО-400 (зразок 2 та 6 у порівнянні зі зразком 5). Зміна показників в'язкості відбувається і при варіюванні концентрації гелеутворювача. Зразок 4 характеризується досить низькими показниками в'язкості, і, навпаки, зразок 1 характеризується високими реопараметрами. Зразки 7, 8, що не містять етанол, мають досить високі показники в'язкості та характеризуються незадовільними сенсорними характеристиками. Результати визначення в'язкості дослідних зразків підтверджують дані про те, що етанол розріджує гелі, а гліцерин та ПЕО-400 підвищує в'язкість гелів. При концентрації етанолу більше 15% необхідно підвищувати концентрацію гелеутворювача.

За результатами визначення показників в'язкості встановлено, що оптимальний вміст етанолу - до 15%, а гліцерину та ПЕО-400 - в діапазоні концентрацій 15-35%. За цієї концентрації можна отримати задовільні за реологічними та органолептичними показниками гелі. У меншій мірі на в'язкість гелів впливає пропіленгліколь, однак саме ПГ та ПЕО-400, як відомо, впливають на осмотичні властивості гелів та швидкість вивільнення лікарських речовин із основи.

Нами, з використанням методу діалізу через напівпроникну мембрану, було досліджено вплив складу гелевої основи на динаміку вивільнення лікарських субстанцій. Так, як обрані антимікотичні субстанції, похідні імідазолу, володіють гідрофобними властивостями, можна передбачити, що їх перехід у діалізну рідину буде неоднозначним. Однак той факт, що в гелях вони знаходяться у розчиненому стані, а використані у складі гелів ГНР також спроможні до проникнення через напівпроникну мембрану - все це створює умови для їх дифузії.

При дослідженні впливу природи та концентрації ГНР на кінетику вивільнення лікарських субстанцій з безводної гелевої основи готували ряд модельних основ, до складу яких вводили 2% кетоконазолу (табл. 5).

Кількісне визначення кетоконазолу у діалізаті проводили на базі ДНДЛ з контролю якості лікарських засобів під керівництвом ст.наук.сп. Губарь С.М методом ВЕРХ.

Вміст кетоконазолу в діалізній рідині (фосфатному буфері з рН 5,5) при його вивільненні з гелів, що містять більш високу концентрацію ПЕО-400, виявляється вище, ніж вміст кетоконазолу в діалізній рідині при вивільненні з основи при мінімальній кількості ПЕО-400 і зростає по мірі росту концентрації поліетиленоксиду від 15 до 35% при тому більш виражено при зростанні вмісту поліетиленоксиду від 15 до 25%. По мірі підвищення вмісту етанолу від 5 до 25% також спостерігається певне зростання кількості вивільненого кетоконазолу.

Враховуючи вищесказане про вплив ГНР на реологічні властивості гелевих основ й повноту вивільнення ЛР та базуючись на результатах, отриманих у попередніх дослідженнях, при розробці складу основи використовували такі ГНР, як етанол 96%, гліцерин, пропіленгліколь та ПЕО-400.

Для вибору оптимального співвідношення ГНР у складі модельних зразків варіювали концентрацією етанолу, гліцерину та ПЕО-400. Враховуючи той факт, що гліцерин забезпечує максимальні показники в'язкості, однак утворені ним гелі мають незадовільні споживчі властивості, його включено до складу модельних зразків у концентрації від 5 до 35%. Етанол впливає на повноту вивільнення ЛР, сприяє розрідженню гелів, однак, являючись легко летючим розчинником, при випаровуванні може змінювати якісні характеристики отриманих гелів. Крім того, високий вміст етанолу в складі гелів може призводити до пересушування та подразнення уражених грибком ділянок шкіри, тому його вміст варіювали від 15 до 35%. ПЕО-400 вводили від 5 до 25%, так як у даному інтервалі концентрацій він впливає на показники в'язкості гелів та вивільнення ЛР. Найменший вплив на в'язкість гелів виявляє пропіленгліколь, крім того він є розчинником антимікотичних субстанцій, тому є необхідним компонентом гелевої основи.

...