Наукове та теоретичне обґрунтування складу і технології безводних гелів протигрибкової дії з похідними імідазолу

Для підтвердження експериментальних даних щодо кількісного співвідношення обраних ГНР нами використана математична модель планування експерименту. Обрано три незалежних фактори (2³ факторний план - три фактори, кожний має два різних рівня): фактор А - етанол 96%- інтервал варіювання 15 - 35%; фактор В - гліцерин - 5 - 35%; фактор С - ПЕО-400 - 5 - 25%.

Для математичного планування експерименту була застосована статистична графічна система STATGRAPHICS Plus for Windows. В якості функції відгуку обрано показник структурної в'язкості. За допомогою математичного регресійного аналізу було розраховано коефіцієнти регресії та одержано рівняння регресії для факторів А, В та С:

у = 1438,75 - 498,75х₁ + 448,75х₂ + 28,25х₃ - 302,5х₁х₂ - 6,25х₁х₃ + 6,25х₂х₃

Для визначення найбільш суттєвого впливу на структурно-механічні властивості нами була використана стандартизована Парето-карта.

Аналіз отриманих результатів показав, що фактори А, В і С, а також взаємодія факторів АВ мають статистично значимі ефекти. На це вказує те, що відповідні стовпці перетинають вертикальну лінію, яка представляє 95% тест для визначення значимості.

На підставі отриманої поверхні відгуку визначено максимум та мінімум значення відгуку, що дозволяє оцінити кількісне співвідношення допоміжних речовин, при яких досягається максимальний показник в'язкості гелю. Значення даних показників лежать поблизу 15% для етанолу (фактор А), 35% для гліцерину (фактор В) та 25 % ПЕО-400 (фактор С).

Таким чином, оптимальним за реологічними властивостями є склад, що містить 1% карбомеру 980, 15% етанолу, 35% гліцерину, 25% ПЕО-400 та 24% пропіленгліколю. Подальше підвищення вмісту гліцерину і ПЕО-400 призведе до зростання показників в'язкості, негативно вплине на технологічні параметри та споживчі характеристики розроблених гелів. Зниження вмісту 96% етанолу зменшить вивільнення ЛР та негативно вплине на споживчі характеристики гелевих основ, а введення понад 15% етанолу призведе до їх розрідження. Це в свою чергу обумовить необхідність підвищення вмісту карбомеру, що також зменшує вивільнення ЛР з гелевих основ.

Проведені дослідження свідчать про доцільність використання у складі безводних гелів різних за природою ГНР. Оптимально підібране співвідношення ГНР сприяє забезпеченню необхідних структурно-механічних властивостей лікарських засобів та більш повному вивільненню ЛР.

Таким чином, на підставі результатів дослідження структурно-механічних, осмотичних і біофармацевтичних властивостей гелевих основ з використанням методу математичного планування експерименту обрана концентрація карбомеру 980 та необхідне співвідношення гідрофільних неводних розчинників.

Відсутність токсичної дії розробленої основи підтверджена фармакологічними дослідженнями, проведеними на базі ЦНДЛ НФаУ під керівництвом проф. Яковлєвої Л.В. Встановлено, що за рівнем токсичності основу (LD₅₀>2810 мг/кг), можна віднести до класу практично нетоксичних речовин (V клас токсичності). Показано, що основа не проявляє подразнюючої та сенсибілізуючої дії. Склад гелевої основи, що містить 1% карбомеру 980, 15% етанолу, 35% гліцерину, 25% ПЕО-400 та 24% пропіленгліколю захищено патентом України.

Мікробіологічними дослідженнями визначено, що оптимальний вміст клотрімазолу та біфоназолу в гелях становить 1%, а кетоконазолу - 2%.

Як відомо, склад основи значно впливає на терапевтичний ефект лікарських засобів. З метою визначення повноти та швидкості вивільнення діючих речовин з розробленої гелевої основи нами на базі кафедри біотехнології НФаУ під керівництвом доц. Стрілець О.П була визначена протигрибкова активність розроблених препаратів у залежності від часу. На основі аналізу отриманих результатів можна зробити висновок, що вивільнення лікарських субстанцій з розробленої гелевої основи починається на 20 хвилині експерименту і продовжується протягом усього періоду дослідження - 24 годин.

Динаміку вивільнення лікарських субстанцій із розробленої гелевої основи у порівнянні з референтними препаратами визначали методом діалізу крізь напівпроникну мембрану. Кількісний вміст лікарських речовин у діалізаті визначали методом ВЕРХ на базі ДНДЛ з контролю якості лікарських засобів під керівництвом ст.наук.сп. Губарь С.М. Як препарати порівняння використовували креми «Кандід» (Glenmark Фармасьютікалз ЛТД, Індія), «Кетодін», (СП «Сперко», Україна) та «Біфунал» (Actavis-Балканфарма, Болгарія) на емульсійній основі.

Отримані результати показують, що більш повне вивільнення ЛР відбувається з гелевої основи у порівнянні з емульсійною, при цьому більш динамічне вивільнення спостерігається в перші 6 годин експерименту.

При дослідженні кінетики вивільнення біфоназолу встановлено, що у порівнянні з кетоконазолом та клотрімазолом вивільнення біфоназолу відбувається більш повільно та в меншій мірі. Тому з огляду на літературні посилання про вплив на ступінь вивільнення лікарських речовин, до складу розробленого гелю було введено ДМСО у концентрації 1, 2 та 3%. Відомо, що ДМСО, як пенетрант взаємодіє з ліпідами поверхневого кератинизованого шару шкіри (епідермісу), сприяє розрихленню корнеоцитів та збільшенню текучості ліпідів, за рахунок чого досягається висока концентрація лікарської речовини в зоні ураження і її оптимальне вивільнення із основи препарату.

Як свідчать результати, введення ДМСО до гелевої основи сприяє більш повному вивільненню біфоназолу. Оптимальною концентрацією є 2%, так як підвищення вмісту ДМСО до 3% не призводить до значного збільшення концентрації ЛР в діалізаті.

Представлена динаміка вивільнення біфоназолу із гелевої основи при додаванні 2% ДМСО у порівнянні з емульсійною основою референтного препарату вказує на подібну кінетику вивільнення біфоназолу незалежно від складу основи.

Одним з важливих показників, що характеризують технологічні та споживчі характеристики МЛФ є їх структурно-механічні властивості. Тому нами були досліджені реологічні властивості розробленої основи та гелів з клотрімазолом, кетоконазолом та біфоназолом.

Порівняння реограм залежності градієнту швидкості зсуву від напруги зсуву дослідних зразків показало, що лікарські субстанції суттєво не впливають на структурно-механічні властивості гелевої основи. Одержані реограми свідчать про пластичний тип плину зразків (у досліджуваному діапазоні градієнту швидкості зсуву, при температурі 20^оС); при введенні антимікотичних субстанцій не відбувається зміни типу плину порівняно з основою. Дослідні зразки гелевої основи й лікарських засобів характеризуються незначними тиксотропними властивостями. Дослідження залежності структурної в'язкості від градієнта швидкості зсуву для дослідних антимікотичних гелів при різних значеннях температури (20 та 34^оС) продемонстровані на прикладі гелю з кетоконазолом показали, що в'язкість гелів зменшується із зростанням градієнта швидкості зсуву та забезпечує необхідні параметри технологічного процесу - точність та легкість дозування в ході технологічного процесу та оптимальне намазування при застосуванні лікарських засобів.

Результати визначення залежності структурно-механічних властивостей від температури, продемонстровані на прикладі гелю кетоконазолу свідчать, що при підвищенні температури від 13 до 34^о С відбувається певне зменшення структурної в'язкості. Гелі в діапазоні температур 13 - 34^оС мають пластичний тип плину з нижньою межею плинності. Наявність петель гістерезизу вказує на незначні тиксотропні властивості дослідних зразків, які при підвищенні температури поступово зменшуються.

При порівнянні осмотичних властивостей дослідних зразків з референтними препаратами - кремами «Кандід» (Glenmark Фармасьютікалз ЛТД, Індія), «Кетодін», (СП «Сперко», Україна), «Біфунал» (Actavis-Балканфарма, Болгарія) визначено, що усі дослідні зразки проявляють низьку осмотичну активність. Аналізуючи отримані результати, слід зазначити, що кількість абсорбованої рідини складає від 5,3% для гелю з біфоназолом до 7,2% для гелю з клотрімазолом. Осмотична активність проявляється поступово протягом 5-6 годин, що пов'язано з наявністю в складі гелів ПЕО-400. Пропіленгліколь, що входить до складу гелів, обумовлює подвійну спрямованість процесу: знижує осмотичний тиск, шляхом адсорбції води з одного боку, а з іншого за рахунок гіперосмолярної дії та низької молекулярної маси пасивно дифундує через мембрану. Низька осмотична активність дослідних зразків, для антимікотичних препаратів є оптимальною, так як при наявності клінічних проявів, характерних для більшості грибкових уражень шкіри - сухість, свербіж, лущення, обрана основа забезпечить зволожуючу, пом'якшуючу та охолоджуючу дію.

До складу лікарських препаратів зазвичай вводять речовини, які надають необхідні органолептичні властивості. Для покращення органолептичних властивостей гелю клотрімазолу до його складу було введено ефірну олію шавлії. За результатами органолептичних досліджень зразків з різним вмістом ефірної олії, було обрано концентрацію запашки, яка становить 0,1%.

Таким чином, на підставі аналізу результатів фізико-хімічних, фармако-технологічних, біофармацевтичних, мікробіологічних досліджень з використанням методу математичного планування експерименту розроблено склади антимікотичних препаратів у формі безводних гелів під умовними назвами «Клотрімазол-гель», «Незо-Фарм» та «Мікоцид.

У даному розділі наведено результати досліджень з технології та стандартизації розроблених препаратів. Технологія антимікотичних гелів розроблена із урахуванням властивостей компонентів, що входять до їх складу, і властивостей гелю, як дисперсної системи. Результати експериментальних досліджень з вивчення фізико-хімічних властивостей гелів дали змогу побудувати технологічну послідовність процесів, які передбачають: диспергування карбомеру у 96% етанолі; приготування розчину - клотрімазолу, кетоконазолу, біфоназолу у пропіленгліколі з урахуванням умов розчинення антимікотичних субстанцій; послідовне введення до спиртової дисперсії карбомеру ГНР: ПЕО-400, гліцерину; введення до гелевої основи розчину лікарської субстанції в пропіленгліколі; введення при необхідності ДМСО та ефірної олії; дозування гелю у туби по 30, 0 або 50,0 г; пакування та маркування.

На препарати «Незо-Фарм» та «Мікоцид» розроблені технологічні інструкції, на препарат «Клотрімазол-гель» - технологічний регламент. Гелі «Незо-Фарм» та «Мікоцид» зареєстровані (реєстраційні номери - 07/08/1017 та 10/03/1253 відповідно) та впроваджені у промислове виробництво і серійно випускаються на ТОВ «Фармтехнологія» (м. Мінськ). Технологія препарату «Клотрімазол-гель» апробована в умовах промислового виробництва на ВАТ «ХФЗ»Червона зірка» (акт апробації від 18 травня 2010 р.).

Стандартизацію антимікотичних гелів здійснювали за показниками: опис, ідентифікація, однорідність, маса вмісту упаковки, рН, середня маса вмісту контейнеру, кількісний вміст діючих речовин, мікробіологічна чистота. Обрано та адаптовано методи ідентифікації лікарських та допоміжних речовин. Розроблено методики кількісного визначення лікарських речовин (спектрофотометричне визначення кетоконазолу та біфоназолу і титрометричне визначення клотрімазолу). Визначено, що за показниками мікробіологічної чистоти препарати відповідають вимогам НД та не потребують додаткового введення консервантів, що обумовлено антимікробною активністю лікарських речовин та складом основи, яка містить етанол, пропіленгліколь і ПЕО-400, комбінація яких забезпечує самоконсервуючий ефект. За результатами визначення стабільності якісних та кількісних характеристик розроблених гелів у процесі зберігання встановлено термін та умови зберігання препаратів - кімнатна температура (15-25^оС) протягом 2 років.

За результатами проведених досліджень розроблено та затверджено НД на препарати «Незо-Фарм» (ФС РБ 0688-07), «Мікоцид» (ФСП РБ 0885-10), розроблено проект МКЯ на препарат «Клотрімазол-гель».

Доклінічними дослідженнями встановлено протигрибкову активність розроблених препаратів. Визначено, що за активністю по відношенню до більшості обраних тест-штамів вони перевищують референтні препарати. Отримані результати свідчать про те, що дифузія активних речовин із безводної гелевої основи відбувається більш активно, ніж з препаратів порівняння - кремів та мазей на емульсійній основі.

За результатами визначення токсикологічних властивостей встановлено, що рівень токсичності розроблених безводних гелів клотрімазолу, кетоконазолу та біфоназолу знаходиться на рівні референтних препаратів: крему «Клотрімазол» 1% виробництва (GlaxoSmitKline Pharmaceuticals S.A, Польша), крему «Нізорал» 2% виробництва (Janssen Pharm., Бельгія), крему «Біфунал» 1% виробництва (Actavis-Балканфарма-Разград АТ, Болгарія). Визначено, що LD₅₀ гелів клотрімазолу, кетоконазолу та біфоназолу лежить поза межами ІV класу токсичності (LD₅₀>2810 мг/кг), що дозволяє віднести їх до класу практично нетоксичних речовин (V клас токсичності). За результатами токсикологічних досліджень встановлено відсутність подразнюючої та сенсибілізуючої дії досліджуваних гелів.

ЗАГАЛЬНІ ВИСНОВКИ

1. Вперше теоретично та експериментально обґрунтовано методологічний підхід до створення м'яких лікарських засобів у формі безводних гелів і розроблено на їх основі склад та технологію антимікотичних препаратів із похідними імідазолу.

2. Вперше проведено комплексне дослідження гелів на основі похідних поліакрилової кислоти (карбомерів марок 940, 980, Ultrez 10, Ultrez 21 та 2623) в гідрофільних неводних розчинниках (етанол 96%, гліцерин, пропіленгліколь, дипропіленгліколь, ПЕО-200, 400 та 600). При цьому встановлено, що:

- карбомери є ефективними гелеутворювачами при використанні в якості дисперсійного середовища гідрофільних неводних розчинників;

- реологічні параметри гелів залежать від концентрації гелеутворювача, складу дисперсійного середовища і мало змінюються при підвищенні температури;

- гліколеві та гліцеринові гелі підвищують свою в'язкість при введенні різних за природою нейтралізуючих агентів. Спиртові та поліетиленоксидні гелі при введенні лугів, навпаки, розріджуються з подальшою деструкцією;

- структурна в'язкість гліцеринових та гліколевих гелів карбомерів знижується при введенні 96 % етанолу, а дисперсії карбомеру в етанолі підвищують реопараметри при введенні таких ГНР, як гліцерин, ПЕО-400 та пропіленгліколь;

- гелі карбомерів на ГНР виявляють низьку осмотичну активність. Гелева структура знижує гіперосмолярну активність гідрофільних неводних розчинників. За рахунок введення різних за природою гідрофільних неводних розчинників можна регулювати не тільки структурно-механічні та осмотичні властивості лікарського препарату, але й ступінь вивільнення лікарських речовин.

3. На підставі комплексних досліджень розроблено склад оригінальної безводної гелевої основи, що містить 1% карбомеру 980, 15% етанолу, 35% гліцерину, 25% ПЕО-400 та 24% пропіленгліколю, новизну якої підтверджено патентом України (Патент України № 49336 МПК А 61К 8/00, 2009).

4. Вперше на підставі комплексу фізичних, фізико-хімічних, фармако-технологічних, мікробіологічних та фармакологічних досліджень із застосуванням методу математичного планування експерименту запропоновано склад 3-х антимікотичних препаратів у формі безводних гелів на основі похідних поліакрилової кислоти та гідрофільних неводних розчинників під умовною назвою «Незо-Фарм» (з кетоконазолом), «Мікоцид» (з біфоназолом) та «Клотрімазол-гель» (з клотрімазолом).

Обрано оптимальний розчинник - пропіленгліколь та температурний режим розчинення лікарських субстанцій. Термогравіметричними дослідженнями встановлена стабільність обраних субстанцій у діапазоні температур від 20 до 250^оС. Мікробіологічними дослідженнями визначено, що розчинення кетоконазолу, клотрімазолу та біфоназолу при температурі від 20 до 70⁰С суттєво не впливає на їх антифунгальну активність.

5. Вивчена динаміка вивільнення лікарських субстанцій із розробленої гелевої основи у порівнянні з референтними препаратами «Кандід» (Glenmark Фармасьютікалз ЛТД, Індія), «Кетодін», (СП «Сперко», Україна), «Біфунал» (Actavis-Балканфарма, Болгарія) у формі кремів на емульсійній основі. Встановлено, що більш повне вивільнення лікарських речовин відбувається з гелевої основи у порівнянні з емульсійною референтних препаратів.

Досліджено структурно-механічні та осмотичні властивості розроблених лікарських препаратів. Встановлено, що запропоновані гелі відносяться до дисперсних структурованих систем, для яких характерні пружно-пластично-в'язкі властивості. Діючі речовини суттєво не впливають на показники в'язкості гелевої основи. Розроблені гелі мають задовільні реологічні параметри, характеризуються незначними тиксотропними властивостями та осмотичною дією.

Визначено, що за показниками мікробіологічної чистоти препарати відповідають вимогам ДФУ та не потребують додаткового введення консервантів, що обумовлено антимікробною активністю лікарських речовин та складом основи, яка містить етиловий спирт, пропіленгліколь і ПЕО-400, комбінація яких забезпечує самоконсервуючий ефект.

6. На підставі фізико-хімічних, термогравіметричних, технологічних досліджень дисперсних систем з урахуванням наявного на підприємстві обладнання теоретично та експериментально обґрунтована промислова технологія розроблених лікарських засобів, яка стандартизована в технологічній документації на кожен із запропонованих препаратів.

7. Обрано та адаптовано методи ідентифікації лікарських та допоміжних речовин. Розроблено методики кількісного визначення лікарських речовин. Експериментально доведена фізико-хімічна, фармако-технологічна та мікробіологічна стабільність розроблених лікарських засобів при зберіганні протягом 2-х років при температурі 15-25^о С.

8. Мікробіологічними дослідженнями встановлено протигрибкову активність розроблених препаратів по відношенню до обраних тест-штамів. Визначено, що за активністю по відношенню до більшості тест-штамів вони перевищують референтні препарати.

9. Вивчена токсикологічна характеристика розроблених лікарських препаратів. Встановлено, що рівень токсичності гелів клотрімазолу, кетоконазолу та біфоназолу знаходиться на рівні референтних препаратів. Визначено, що розроблені гелі (LD₅₀>2810 мг/кг), можна віднести до класу практично нетоксичних речовин (V клас токсичності). Встановлено, що гелі не проявляють подразнюючої та сенсибілізуючої дії.

10. На підставі комплексу проведених фізико-хімічних, фармако-технологічних та мікробіологічних досліджень розроблена НД на лікарські препарати - безводні гелі «Незо-Фарм» (ФС РБ 0688-07), «Мікоцид» (ФСП РБ 0885-10) та «Клотрімазол-гель». Препарати «Незо-Фарм» та «Мікоцид» зареєстровані (реєстраційні номери 07/08/1017 та 10/03/1253 відповідно) та впроваджені у серійне промислове виробництво на ТОВ «Фармтехнологія» (Мінськ, республіка Білорусь). «Клотрімазол-гель» включено до Перспективного плану упровадження нових препаратів ВАТ «ХФЗ «Червона зірка».

СПИСОК ОПУБЛІКОВАНИХ ПРАЦЬ ЗА ТЕМОЮ ДИСЕРТАЦІЇ

1. Фітотерапія грибкових захворювань / О. Г. Башура, В. С. Казакова, Н. П. Кісельова, Л. С. Петровська, Т. М. Ковальова, І. І. Баранова // Ліки. - 1998. - № 5. - С. 56-64. (Особистий внесок - аналіз літературних джерел, написання статті).

2. Перспективи використання карбополів у технології косметичних та лікарських гелів / О. Г. Башура, Є. В. Гладух, І. І. Баранова, Н. П. Кісельова // Вісник фармації. - 1999. - № 2 (20). - С. 73-76. (Особистий внесок - аналіз літературних джерел, планування та проведення експериментальних досліджень, аналіз та узагальнення результатів, написання статті).

3. Половко Н. П. Вивчення структурно-механічних властивостей гелю з кетоконазолом / Н.П. Половко // Запорожский мед. журн. - 2009. - Т. 11, № 3. - С. 114 - 116.

4. Половко Н. П. Вивчення показників якості гелю з біфоназолом / Н. П. Половко // Український журнал клінічної та лабораторної медицини. - 2009. - Т.4, № 4. - С. 62-64.

5. Половко Н.П. Вивчення реологічних властивостей безводних гелів поліакрилової кислоти / Н.П. Половко // Зб. наук. пр. співробітників НМАПО. - К., 2009. - Вип. XVIII, кн. 3. - С. 379-384.

6. Половко Н.П. Вивчення фізико-хімічних властивостей гелю протигрибкової дії та його стандартизація / Н. П. Половко // Фармацевт. часопис. - 2009. - № 4 (9). - С. 41-43.

7. Половко Н. П. Вивчення осмотичних властивостей гелів карбополу на основі гідрофільних неводних розчинників / Н. П. Половко, О. Г. Башура // Запорожский мед. журн. - 2009. - Т. 11, № 5. - С. 126-128. (Особистий внесок - планування та проведення експериментальних досліджень, узагальнення результатів, написання статті).

8. Половко Н. П. Вплив розчинників та карбомерів на властивості безводних гелів / Н. П. Половко, О. Г. Башура // Вісник фармації. - 2009. - № 4 (60). - С. 39-41. (Особистий внесок - планування та проведення експериментальних досліджень, аналіз та узагальнення результатів досліджень, оформлення статті).

9. Половко Н. П. До питання стандартизації гелю з міконазолом / Н.П Половко // Запорожский мед. журн. - 2009. - Т. 11, № 2. - С. 101-102.

10. Половко Н. П Дослідження з розробки складу протигрибкових гелів / Н. П. Половко, А. О. Яремчук, О. П. Стрілець // Запорожский мед. журн. - 2009. - Т.11, № 6. - С.135-138. (Особистий внесок - планування експериментальних досліджень, підготовка зразків для експерименту, участь у проведенні експериментальної частини, узагальнення результатів, написання статті).

11. Половко Н. П. Реологические исследования спиртовых гелей полиакриловой кислоты / Н. П. Половко // Запорожский мед. журн. - 2009. - Том 11, №4. - С.103-105.

12. Половко Н. П. Реологічне вивчення безводного гелю з клотрімазолом / Н. П. Половко // Український журнал клінічної та лабораторної медицини - 2009. - Т. 4, № 3. - с. 76-78.

13. Половко Н. П. Антимікробна активність гелів клотрімазолу та біфоназолу в залежності від часу вивільнення / Н. П. Половко, О. Г. Башура, О. П. Стрілець // Клінічна фармація. - 2010 - Т. 14, № 1. - С. 39-41. (Особистий внесок - планування та проведення експериментальних досліджень, узагальнення результатів, написання статті).

14. Половко Н. П. Антимікробна активність гелю кетоконазолу в залежності від часу вивільнення методом in vitro / Н. П. Половко, О. Г. Башура, О. П. Стрілець // Запорожский мед. журн. - 2010. - Т. 12, № 1. - С. 82-83. (Особистий внесок - планування та проведення експериментальних досліджень, узагальнення результатів, написання статті).

15. Половко Н.П. Вплив неводних розчинників на реологічні властивості спиртових гелів карбомеру / Н. П. Половко, О. Г. Башура // Запорожский мед. журн. - 2010. - Т. 12, № 2. - С. 116-118. (Особистий внесок - планування та проведення експериментальних досліджень, аналіз та узагальнення результатів досліджень, оформлення статті).

16. Динаміка вивільнення кетоконазолу із безводної гелевої основи / Н. П. Половко, В. І. Гусаров, С. М. Губарь, С. М. Коваленко // Вісник фармації. - 2010. - № 3 (63). - С. 19 - 21. (Особистий внесок - планування та проведення експериментальних досліджень, участь у проведенні експериментальної частини, узагальнення результатів, написання статті).

17. Половко Н. П. Дослідження властивостей поліетиленоксидних гелів карбомеру / Н. П. Половко, О. Г. Башура // Український журнал клінічної та лабораторної медицини. - 2010. - Т. 5, № 1. - С. 46-48. (Особистий внесок - планування та проведення експериментальних досліджень, узагальнення результатів, написання статті).

18. Половко Н. П. Дослідження з впровадження антимікотичного гелю з біфоназолом / Н. П.Половко, О. Г. Башура, О. П.Стрілець // Зб. наук. праць співроб. НМАПО. - 2010. - Вип. XIX. - кн.2. - С. 583-588. (Особистий внесок - планування та проведення експериментальних досліджень, узагальнення результатів, написання статті).

19. Половко Н. П. Дослідження мікробіологічної чистоти гелю з клотрімазолом / Н. П. Половко, О. Г. Башура, О. П. Стрілець // Актуальні питання фармацевтичної і медичної науки та практики: зб. наук. ст. - Запоріжжя. - 2010. - вип. ХХІІІ, № 1. - С. 73-75. (Особистий внесок - планування та проведення експериментальних досліджень, узагальнення результатів, написання статті).

20. Половко Н. П. Обґрунтування технології антимікотичних гелів / Н. П. Половко, О. Г. Башура, А. О. Яремчук // Актуальні питання фармацевтичної і медичної науки та практики: зб. наук. ст. - Запоріжжя. - 2010. - вип. ХХIІІ, № 4. - С. 54-55. (Особистий внесок - планування та проведення експериментальних досліджень, узагальнення результатів, написання статті).

21. Половко Н. П. Вивчення реологічних властивостей гелю з біфоназолом / Н. П. Половко // Фармац. журн. - 2010. - № 2. - С. 70-73.

22. Половко Н.П. Розробка технології та дослідження гелю з клотрімазолом/ Н.П. Половко, О. Г. Башура // Фармацевт. часопис. - 2010. -№ 1 (10). - С.41-44. (Особистий внесок - планування та проведення експериментальних досліджень, узагальнення результатів, написання статті).

23. Вивчення шкірно-подразнюючої та сенсибілізуючої дії антимікотичних гелів / Л.В. Яковлєва, Н.С. Чорна, О.Б. Леницька, Н.П. Половко // Клінічна фармація. - 2010. - Т.14, № 4. - С. 24-27. (Особистий внесок - планування та участь у проведенні експериментальних досліджень, аналізі результатів та написанні статті).

24. Яремчук А.А. Сравнительное изучение противогрибковой активности лекарственных средств/ А.А. Яремчук, Н.П. Половко, О.П. Стрилец // Вестник фармации. - 2010. - №1 (47). - С. 56-60. (Особистий внесок - планування та участь у проведенні експериментальних досліджень, узагальнення результатів, написання статті).

25. Половко Н. П. Термографічний аналіз антимікотичних гелів /Н.П.Половко, О.Г.Башура // Український журнал клінічної та лабораторної медицини. - 2010. - Т.5, № 3. - С. 43-45. (Особистий внесок - планування експерименту, підготовка зразків, участь у дослідженні, узагальнення результатів, написання статті.)

26. Пат. на корисну модель № 49336 Україна, МПК 2009 А 61К 8/00. Гелева основа для лікарських та косметичних засобів / О. Г. Башура Н.П. Половко, А.О. Яремчук ; заявл. 12.11.2009; опубл. 26.04.2010, Бюл. № 8. (Особистий внесок - здійснення патентного пошуку, обробка первинної інформації, розробка складу основи, систематизація отриманих результатів, формулювання винаходу, участь у підготовці матеріалів для оформлення патенту).

27. Половко Н. П. Антимикробные аспекты действия противоперхотных шампуней / Н. П. Половко // Провизор. - 2010. - № 11. - С. 24-27.

28. Яремчук А.А. Поиск новых противогрибковых субстанций / А.А. Яремчук, Н.П. Половко // Сучасні досягнення фармацевтичної технології : матеріали першої наук.-практ. конф. з міжнар. участю, 20-21 листоп. 2008 р., м. Харків. - Х.: Вид-во НФаУ. - 2008. - С. 115-117.

29. Половко Н. П. Коррекция микрофлоры - один из факторов антисеборейного действия шампуней / Н.П. Половко, Т. Н. Ковалева // Фармацевтична технологія. Історія розвитку та погляд у майбутнє: матеріали наук-практ. конф. з міжнар. участю, 26 листоп. 2008 р., Харків. - Х.: Вид-во НФаУ, 2008. - С.218-225.

30. Половко Н. П. Вивчення розчинності та умов введення антимікотичних субстанцій до складу гелів на основі гідрофільних неводних розчинників /Н. П. Половко// Український вісник психоневрології. - 2009. - Т. 17, вип. 2. № 59. - С.166 -167.

31. Половко Н. П. Визначення впливу антимікотичних субстанцій - похідних імідазолу на осмотичні властивості гелевих основ / Н. П. Половко // Науково-технічний прогрес і оптимізація технологічних процесів створення лікарських препаратів: матеріали 3-ї наук.-практ. конф., 1-2 жовт. 2009 р., м. Тернопіль. - Тернопіль:Укрмедкнига, 2009. - С. 64-65.

32. Башура О. Г. Перспектива використання безводних гелевих основ для створення лікарських засобів протимікробної дії. / О. Г. Башура, Н. П. Половко // Ліки-людині. Сучасні проблеми створення, вивчення та апробації лікарських засобів : зб. матеріалів ХХVII наук.-практ. конф. з міжнар. участю, 4 лют. 2010 р., м. Харків.-Х.: Вид-во НФаУ, 2010. - С. 11.

33. Богуцька Н. О. Дослідження впливу температури на реологічні властивості безводних гелів / Н. О. Богуцька, Н. П. Половко / Актуальні питання створення нових лікарських засобів: зб. матеріалів Всеукраїнської наук.- практ. конф. студентів та молодих вчених, 21-22 черв. 2010 р., м. Харків. - Х.: Вид-во НФаУ, 2010. - С. 495.

34. Розробка методики визначення кетоконазолу / В. І. Гусаров, С. М. Губарь,С. М. Коваленко, Н. П. Половко // Фармація України. Погляд у майбутнє: матеріали VІІ Національного з'їзду фармац. України, 15-17 верес. 2010 р., м. Харків. - Х.: Вид-во НФаУ, 2010. - Т. 1. - С. 148 .

35. Половко Н. П. Визначення умов зберігання антимікотичних гелів з похідними імідазолу / Н. П. Половко // Фармацевтична наука: історичні аспекти формування та шляхи вдосконалення: зб. тез. VІ Регіональної наук.-практ. конф. молодих вчених та студентів, 29 квіт. 2010 р., м. Луганськ. - Луганськ: ЛДМУ, 2010. - С. 43-44.

36. Половко Н. П. Використання методу математичного планування експерименту при розробці складу антимікотичних гелів / Н. П. Половко // Фармація України. Погляд у майбутнє: матеріали VІІ Національного з'їзду фармац. України, 15-17 верес. 2010 р., м. Харків, - Х.: Вид-во НФаУ, 2010. - Т. 1. - С. 537.

37. Половко Н. П. Дослідження осмотичних властивостей поліетиленоксидних гелів карбомеру / Н. П. Половко, О. Г. Башура // Молодь - медицині майбутнього: міжнар. наук. конф. студентів та молодих вчених, присвяч. 200-річчю з дня народж. М.І.Пирогова, 22-23 квіт. 2010 р., м. Одеса. - Одеса: ОМУ, 2010. - С. 55.

38. Половко Н. П. Кінетика вивільнення клотримазолу з гелевої основи залежно від концентрації гелеутворювача / Н. П. Половко, Ю. О. Бобро, О. Г. Башура // Сучасні аспекти медицини і фармації - 2010: зб. матеріалів всеукраїнської наук. - практ. конф. молодих вчених та студентів з міжнар. участю, 13-14 трав. 2010 р. м. Запоріжжя. - Запоріжжя, ЗМУ, 2010. - С. 86.

39. Половко Н.П. Дослідження мікробіологічної чистоти гелю кетоконазолу / Н.П. Половко, О.П. Стрілець // Фармація України. Погляд у майбутнє: матеріали VІІ Національного з'їзду фармац. України, 15-17 верес. 2010 р., м. Харків, - Х.: Вид-во НФаУ, 2010. - Т. 1. - С. 538.

40. Вивчення гострої токсичності гелю кетоконазолу / Л. В. Яковлєва, Н. С. Чорна, О. Б. Леницька, Н. П. Половко // Aktualni vymozenosti vedy - 2010: маt. VI mezin. vedecko- prakt. konf., 27 cervna-5 cervencu 2010 r. Praha. - Praha, Education and Science, 2010. - Dil. 13. - Р. 33-36.

41. Вивчення гострої токсичності гелю біфоназолу / Л. В. Яковлєва, Н. С. Чорна, О. Б. Леницька, Н. П. Половко // Динамиката на съвременната наука: материалы за 6-а межнар. науч.-практ. конф.: Т.8 Лекарство, психология, социология, биология, химия и химически технология, экология, ветеринарная наука, 7-15 юли 2010 г., София. - София: «Бял ГРАД-БГ», 2010. - С. 3-5.

42. Вивчення гострої токсичності гелю клотримазолу / Л. В. Яковлєва, Н. С. Чорна, О. Б. Леницька, Н. П. Половко // Dynamika naukowych badac: маt. VI miedzn. nauk.-prakt. konf, 7-15 lipka 2010 r., Przemysl. - Przemysl: Nauka i studia, 2010. - Vol.9. - Р. 8-11.

43. Яремчук А.А. Исследования в области создания антимикотических гелей на основе полиакриловой кислоты и гидрофильных неводных растворителей / А.А. Яремчук, Н.П. Половко// Материалы VIII съезда фармацевтических работников республики Беларусь, 8-9 апреля 2010 г., г. Витебск. - Витебск, ВГМУ, 2010. - С.154 -157.

Размещено на Allbest.ru