Комплексне лікування хворих з післяопіковими стриктурами стравоходу (клініко-експериментальне дослідження)

Автореферат

дисертації на здобуття наукового ступеня

доктора медичних наук

Комплексне лікування хворих з післяопіковими стриктурами стравоходу (клініко-експериментальне дослідження)

Савві Сергій Олександрович

Офіційні опоненти:

Дисертація на здобуття наукового ступеня доктора медичних наук за спеціальністю 14.01.03 - хірургія. - Харківська медична академія післядипломної освіти, Харків, 2010.

Дисертаційна робота присвячена оптимізації лікування хворих з післяопіковими стриктурами стравоходу шляхом удосконалення методів консервативного лікування, дилятаційної терапії та реконструктивно-відновних операцій. Розроблено нову експериментальну модель хімічного опіку стравоходу, завдяки якої розширено уявлення про перебіг післяопікових стриктур під впливом нових методів місцевої консервативної терапії з використанням "Тіофосфаміду", кріовпливу або НВЧ-випромінювання. В клінічній частині дослідження виконано ретроспективний та проспективний аналіз історій хвороб 314 хворих з хімічними опіками стравоходу з 1993 по 2008 рр. В результаті дослідження запропоновано нову класифікацію хімічних опіків стравоходу та їх наслідків й алгоритм комплексного лікування з використанням нових та удосконалених пристроїв та методик місцевої консервативної та дитятаційної терапії на кожному етапі лікування хворих. Розроблено та впроваджено нові методи оперативних втручань з використанням відеоторакоскопічних технологій та двохетапних операцій, що дозволило знизити частоту неспроможності езофагоанастомозу та післяопераційну летальність з 12% до 5,9%, а також підвищити показники якості життя. Впровадження запропонованого алгоритму дозволило знизити частоту незадовільних результатів лікування післяопікових стриктурах стравоходу ІІІ ступеня на 11,3%, IV ступеня - на 16,7%

Ключевые слова: післяопікові стриктури стравоходу, комплексне лікування, безпосередні та відділені результати.

Савви С.А. Комплексное лечение больных с послеожоговыми стриктурами пищевода (клинико-экспериментальное исследование). - Рукопись.

Диссертация на соискание научной степени доктора медицинских наук по специальности 14.01.03 - хирургия. - Харьковская медицинская академия последипломного образования, Харьков, 2010.

Диссертационная работа посвящена оптимизации лечения больных с послеожоговыми стриктурами пищевода путем совершенствования методов дилятационной терапии, реконструктивно-восстановительных операций и консервативного лечения. Разработана новая экспериментальная модель химического ожога пищевода, которая позволяет на экспериментальных животных осуществить дозированное местное воздействие агрессивных химических агентов без значимых системных эффектов. С помощью разработанной модели расширены представления о течении послеожоговых стриктур пищевода под влиянием предложенных новых методик местной консервативной терапии с использованием "Тиофосфамида", криовоздействия и СВЧ-излучения. Разработан оригинальный СВЧ-излучатель, который вводится в просвет пищевода с помощью стандартного желудочного зонда и обеспечивает эффективный локальный нагрев пораженного участка пищевода с минимальным влиянием на окружающие ткани. стравохід хімічний опік

В клинической части исследования выполнен ретроспективный и проспективный анализ историй болезни 314 больных с химическими ожогами пищевода с 1993 по 2008 гг. В результате исследования предложена новая классификация химических ожогов пищевода и их последствий, которая отражает наиболее значимые аспекты их этиопатогенеза и позволяет разработать индивидуальную тактику лечения на основании предложенного алгоритма комплексного лечения. Разработаны и внедрены новые устройства и методики местной консервативной и дилятационной терапии на каждом этапе лечения больных с химическими ожогами пищевода и их последствиями. Обоснованы индивидуальные показания к использованию разработанных методов лечения. Предложенные методы дилятационной терапии способствовали повышению эффективности лечения и снизили риск специфических осложнений.

Разработаны и внедрены новые методы оперативных вмешательств с использованием видеоторакоскопических технологий, двухэтапных операций, которые снизили травматичность операций и риск развития местных и общих осложнений, что позволило снизить частоту несостоятельности пищеводных анастомозов с 12% до 5,9%, а также повысить показатели качества жизни больных.

Комплексное лечение с использованием усовершенствованных и разработанных методов воздействия на процессы формирования рубцовой ткани, дилятационной терапии и новых методов оперативных вмешательств позволило снизить частоту неудовлетворительных результатов лечения послеожоговых стриктур пищевода III степени на 11,3%, IV степени - на 16,7%.

Ключевые слова: послеожоговые стриктуры пищевода, комплексное лечение, непосредственные и отдаленные результаты.

Savvi S.O. Complex treatment of patients with post-burn esophageal strictures (clinical-experimental study). - The manuscript.

Thesis for Doctor of medical science degree by specialty 14.01.03 - surgery. - Kharkov medical academy of postgraduate education, Kharkiv, 2010.

Dissertation is devoted to the optimization of treatment of patients with post-burn esophageal strictures by improvement of methods of conservative treatment, dilation therapy and reconstructive operations. The new experimental model of esophageal corrosive burn was developed, thanks to which knowledge about flow of post-burn esophageal strictures under influence of new methods of local conservative therapy with Thiophosphamidum, cryotherapy and microwave irradiation was expanded. In clinical part the retrospective and prospective analysis of case histories of 314 patients with corrosive esophageal burns from 1993 till 2008 is performed. As a result of research new classification of the corrosive esophageal burns and their consequences and algorithm of complex treatment with use of new and advanced methods of local conservative and dilatation therapy is offered at each stage of treatment of patients. New methods of operative interventions with use of videothoracoscopy technologies and two-stage operations were developed and introduced, that has allowed to lower frequency of esophageal anastomotic leak and postoperative lethality from 12 % to 5,9 %, and also to improve indicators of quality of a life. Introduction of the offered algorithm has allowed to lower frequency of unfavorable results of treatment of post-bum esophageal strictures of Grade III for 11,3% and Grade IV - for 16,7%.

Keywords: post-burn esophageal stricture, complex treatment, the early and late results.

Список прийнятих скорочень

ГАГ - глікозаміноглікани

ДМТ - дефіцит маси тіла

НВЧ - надвисока частота

Загальна характеристика роботи

Актуальність теми дослідження. Лікування стриктур стравоходу, що розвиваються в результаті хімічного опіку, залишається однією з найбільш складних проблем хірургії (Г.Л. Ратнер та ін, 1998; А.Ф. Черноусов та ін., 2000, 2003; О.Г. Дубровін, 2005; Д.Ю. Кривченя та ін., 2007; J.W. Poley та ін., 2004; J.D. Kneeviж та ін., 2007). У формуванні та прогресуванні рубцевого переродження тканин бере участь безліч механізмів, серед яких основну роль відводять хронічному езофагіту, патологічним рефлюксам, загальним і місцевим порушенням метаболізму (Н.Н. Волобуев, А.Ю. Белоконь, 2002; Т.П. Пинчук та ін., 2003; Д.Ю. Кривченя та ін., 2007; С.С. Ксенофонтов, 2007). На клітинному рівні утворення рубцевої тканини пов'язують із порушеннями репаративної регенерації, у першу чергу, процесів диференціювання сполучної тканини, активності фібробластів і синтезу колагену, які залежать від стану імунної системи (А.Ройт та ін., 2000; Є.І.Змушко, 2001; S. Luo та ін., 2001; A.A. Maglara та ін., 2003). Урахування цих процесів є необхідним при лікуванні опікових стриктур стравоходу, основною метою якого є відновлення повноцінного транзиту їжі з ротоглотки до шлунку (Т.П. Пинчук, 2003; О.М. Білозерцев, 2006; М.М. Багіров, 2007).

При лікуванні рубцевих стриктур стравоходу використовується комплексний підхід, що включає дилятаційні процедури: бужування, балонна дилятація та стентування (Д.Ю. Кривченя, А.Г. Дубровін, 2001; В.Н. Перепелицин та ін., 2002; Д.Ю. Кривченя та ін., 2005; М.Ю. Сизий, 2005, 2006; И.Н. Зятьков та ін., 2007; С.И. Киркилевский та ін.; 2007; D.D. Ferguson, 2005), оперативні втручання: симптоматичні та реконструктивно-відновні операції (А.Ф. Черноусов, 2000, 2003; М.М. Багіров та ін., 2007; Р.І. Верещако, 2008; J.D. Kneeviж та ін., 2007), а також різні методи консервативного симптоматичного та специфічного лікування: антибактеріальна, антисекреторна, антирефлюксна терапія, нормалізація загального гомеостазу та процесів регенерації (М.М. Абакумов та ін., 2007; G. Ekingen та ін., 2005). Базовими методами лікування в усіх випадках є дилятаційна терапія й реконструктивно-відновні операції. Їх переваги та недоліки обговорюються протягом багатьох років, однак, до останнього часу загальноприйнятої тактики лікування немає.

Основою дилятаційних методів лікування є механічне розтягування рубцевозміненої стінки стравоходу з боку його просвіту. Найбільш часто використовується бужування, історія розвитку якого нараховує більше ста років. Запропоновано десятки модифікацій методу, що відрізняються за термінами проведення, швидкістю та напрямком бужування, інструментальним забезпеченням, технікою проведення бужів та контролем за їх просуванням по стравоходу та ін. Ефективність методу, за даними різних авторів, сягає 80-95% (Г.Л. Ратнер та ін., 1998; А.Ф. Черноусов та ін., 2000; И.Н. Зятьков та ін., 2007; R. Raymondi та ін., 2008). У деяких випадках бужування технічно складно або неможливо, зокрема, при високій локалізації та малому діаметрі стриктури, при наявності звитої та протяжної стриктури, що різко підвищує ризик небезпечних для життя ускладнень, головним чином, перфорацій стравоходу (Н.Н. Волобуєв та ін., 2001; О.Г. Дубровін, 2002; N.M. Gupta, L. Kaman, 2004).

Іншим розповсюдженим методом дилятаційної терапії є балонна дилятація, при якій розширення стриктури стравоходу здійснюється за допомогою катетера з балоном, що наповнюється повітрям або рідиною (Д.Ю. Кривченя, А.Г. Дубровін, 2001; В.Н. Перепелицин та ін., 2002; М.Ю. Сизий, 2005, 2006; В.В. Бойко та ін., 2005; L.C. Lan та ін., 2003). Цей метод дозволяє прицільно розташувати катетер в області найбільш ригідної частини стриктури, а контрольоване підвищення тиску усередині балону дозволяє здійснити дозоване розширення стриктури, що значно знижує ризик ятрогенної травми стравоходу.

При повній облітерації стравоходу, багаторазових невдалих спробах дилятаційної терапії, стравохідно-респіраторних норицях, ускладненнях дилятаційних процедур, при протяжних ригідних стриктурах, поєднаних стриктурах глотки, стравоходу та шлунку застосовується оперативне лікування (Р.Б. Мумладзе, О.Л. Бакіров, 2000; В.Ф. Саєнко та ін., 2002, 2004; А.Ф. Черноусов та ін., 2004; H. Bothereau та ін., 2007). Найбільш часто для пластики стравоходу використовуються товста кишка та шлунок, причому існують протилежні думки про те, який із цих методів пластики є кращим (Т.В. Катцен та ін., 2003; Р.І.Верещако, 2008; L. Farran-Teixido, 2008]. Більша частина хірургів використовує для езофагопластики товсту кишку. Її основною перевагою для використання як трансплантата є магістральний тип кровопостачання, що дозволяє створити трансплантат необхідної довжини; можливість вибору сегменту для створення трансплантата залежно від особливостей кровопостачання товстої кишки; більша, у порівнянні з іншими сегментами шлунково-кишкового тракту, стійкість товстої кишки до порушень кровопостачання (Л.Д. Роман та ін., 2003; Р.І.Верещако, 2008) Тобто, функціонально-пластичні можливості товстої кишки повністю відповідають необхідним характеристикам штучного стравоходу, при цьому подальша адаптація товстої кишки, що залишилася, і повна компенсація її функцій відбувається протягом 2-6 міс. (С.С. Ксенофонтов та ін., 2007).

Серед прихильників товстокишкової пластики стравоходу існує ряд розбіжностей. Деякі хірурги переважно використовують праву половину ободової кишки (М.М. Велігоцький та ін., 2002; H. Bothereau та ін., 2007; E.H. Raboei, R. Luoma, 2008), у тому числі з ілеоцекальним сегментом з довгою клубовою петлею (Z. Popovici, 2003; E.H. Raboei, R. Luoma, 2008), інші - поперечно-ободову кишку (R.O. Dantas, R.C. Mamede, 2002), хоча більшість авторів все ж віддає перевагу лівим відділам ободової кишці. Крім цього, немає єдиної думки щодо вибору оптимального оперативного доступу, шляхів проведення трансплантату, методів анастомозування й ряду інших аспектів виконання реконструктивно-відновних операцій. При цьому об'єктивно оцінити ефективність того або іншого підходу дуже складно, тому що необхідно враховувати безліч факторів, пов'язаних як із клінічними особливостями хворого, так і особливостями оперативної техніки. Крім цього, необхідно відзначити досить високу післяопераційну летальність і частоту ранніх і пізніх післяопераційних ускладнень і хвороб штучного стравоходу (П.Ф. Гюльмамедов, 1999; І.Є. Судових, Ю.В. Чикинев, 2006; J.S. Domreis та ін., 2002). Цим пояснюється стримане відношення багатьох хірургів до езофагопластики. Основним аргументом відмови від розширення показань до езофагопластики є стійке відновлення працездатності та повна соціальна адаптація більш, ніж 80% хворих після дилятаційної терапії (Г.Л. Ратнер та ін., 1998).

У зв'язку із вищевикладеним, удосконалення методів лікування післяопікових стриктур стравоходу є досить актуальною проблемою. Перспективним є подальший розвиток методів дилятаційної терапії й реконструктивно-відновних операцій. Крім цього, значний інтерес має вивчення можливості впливу на проліферативну активність фібробластів тканин стравоходу. До маловивчених шляхів впливу на ці ланки патогенезу відносяться місцева антипроліферативна терапія, у тому числі, кріотерапія та СВЧ-терапія, які широко застосовуються в медицині, головним чином, в онкологічній і дерматологічній практиці з метою локальної деструкції патологічних тканин та для модуляції процесів регенерації, зокрема при гіпертрофічних і келоїдних рубцях (Е.Г. Санакаева, 2008; P. Gabriele та ін., 2000; Y. Har-Shai та ін., 2003; S.K. Calderwood та ін., 2005).

Таким чином, при лікуванні післяопікових стриктур стравоходу залишаються актуальними ряд питань, у тому числі, визначення показань до різних методів лікування, підвищення безпеки та ефективності дилятаційних методів лікування і реконструктивно-відновних операцій, а також вивчення ефективності місцевої антипроліферативної терапії.

Зв'язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Дисертація виконана у відповідності із науковою тематикою ДУ "Інститут загальної та невідкладної хірургії Академії медичних наук України" у відділенні захворювань стравоходу та шлунково-кишкового тракту і є частиною науково-дослідної роботи: "Розробити діагностичний і лікувальний алгоритм хімічних опіків стравоходу та їх ускладнень" (№ держ. реєстрації 0106U001451), де кандидат мед. наук, старший науковий співробітник Савві С.О. є відповідальним виконавцем.

Мета дослідження - поліпшення результатів лікування хворих з післяопіковими стриктурами стравоходу шляхом удосконалення методів дилятаційної терапії, реконструктивно-відновних операцій і консервативного лікування.

Задачі дослідження:

1. Розробити експериментальну модель хімічного опіку та післяопікової стриктури стравоходу.

2. В експерименті вивчити вплив місцевої аплікації тіофосфаміду на процеси формування післяопікової стриктури стравоходу та стан імунної системи експериментальних тварин.

3. Провести експериментальне дослідження впливу місцевої гіпотермії на перебіг репаративних процесів після хімічного опіку стравоходу.

4. У стендовому експерименті розробити НВЧ-випромінювач та обгрунтувати оптимальні режими НВЧ-терапії для лікування післяопікових стриктур стравоходу.

5. Вивчити ультраструктуру біоптатів супрастенотичної та субстенотичної ділянок стравоходу та вплив дилятаційної терапії на морфологічну структуру стінки ураженого стравоходу.

6. Запропонувати нові та удосконалені методи бужування на різних стадіях утворення рубцевої тканини.

7. Розробити нові способи оперативного лікування післяопікових стриктур стравоходу.

8. Розробити алгоритм комплексного лікування хімічних опіків стравоходу в ранньому та пізньому післяопіковому періоді.

9. Вивчити безпосередні та віддалені результати впровадження нових методів лікування хворих з хімічними опіками стравоходу та їх ускладненнями.

Об'єкт дослідження - післяопікові стриктури стравоходу.

Предмет дослідження: динаміка патоморфологічних змін в ділянці стриктури стравоходу, супра- і субстенотичних його відділів при використанні стандартних процедур і під впливом локальної терапії, стан імунної системи, методи дилятаційної терапії і оперативного лікування та їх результати.

Методи дослідження: загальноклінічні, рентгенологічні, гістологічні, ультрамікроскопічні, біохімічні, імунологічні, статистичні.

Наукова новизна отриманих результатів. Автором вперше запропоновано модель експериментального опіку стравоходу, яка дозволяє здійснити дозований вплив агресивної речовини на стравохід без значної системної дії. За допомогою цієї моделі уточнені особливості кислотних та лужних опіків стравоходу та вперше встановлено позитивний вплив місцевої аплікації тіофосфаміду на динаміку регенераторних процесів у стінці ураженого стравоходу.

Вперше встановлено, що, незалежно від характеру хімічного агента, після однократної аплікації цитостатичного препарату "Тіофосфамід" відбувається прискорене завершення ексудативної фази запалення та зменшується виразність порушень проліферативних процесів регенерації зі зниженням надлишкового новоутворення компонентів сполучної тканини.

Вперше в експерименті встановлено, що хімічні опіки стравоходу супроводжуються змінами всіх ланок імунітету з його стимуляцією за аутоімунним типом. Ці зміни можуть бути важливою ланкою гіперпроліферативних процесів в стінці ураженого стравоходу після його хімічних опіків. Вперше встановлено, що місцеве застосування тіофосфаміду нормалізує клітинну та гуморальну ланки імунітету не викликаючи значної системної дії.

Вперше теоретично обгрунтовано та доказано в експерименті, що місцева гіпотермія в ділянці хімічного опіку стравоходу призводить до заміни рубцевої тканини, що сформувалася після хімічного опіку, на рубцеву тканину, новостворену після кріогенного некрозу, яка не має ознак патологічної регенерації, у меншому ступені продукує колагенові волокна та міжуткову речовину сполучної тканини, що лежить в основі позитивного ефекту кріогенного впливу на післяопікові стриктури стравоходу.

Автором розроблено оптимальну конструкцію НВЧ-випромінювача, котрий може бути введений у просвіт стравоходу через стандартний шлунковий зонд. Вперше у стендовому експерименті визначено безпечний режим НВЧ-опромінення для одержання протизапального ефекту з метою лікування хронічного посткорозивного езофагіту, поліпшення мікроциркуляції в зоні рубцево-змінених тканин та їх розм'якшення для зменшення ригідності тканин в області стриктури.

Автором вперше при ультрамікроскопічному дослідженні встановлено, що незалежно від характеру хімічного агента у хворих з хімічними опіками стравоходу розвиваються рубцеві зміни його поверхневих і глибоких шарів з редукцією мікроциркуляції, спостерігаються дистрофічні та деструктивні зімни ультраструктури клітин стінки стравоходу вище та нижче ділянки ураження. Бужування стравоходу супроводжується мікророзривами поверхневих та глибоких шарів стравоходу, які викликають загострення запальних процесів і є додатковою причиною гіперпроліферативних реакцій.

Автором вперше розроблено нові методи вібраційного бужування з розташуванням вібратора у дистальній частині бужа, що дозволяє здійснити позитивний вплив на супрастенотичну ділянку ураженого стравоходу. Вперше на підставі гістологічних досліджень доведено, що запропоновані методи вібраційного бужування не викликають глибоких мікророзривів стравоходу, при цьому розширення просвіту стравоходу відбувається не за рахунок утворення дефектів і розривів, а за рахунок розтягування колагенового каркасу та новоутворення міжуткової речовини сполучної тканини без синтезу колагенових волокон.

Запропоновано нову класифікацію хімічних опіків стравоходу та їх наслідків, що відображає найбільш значимі аспекти їх етіопатогенезу і дозволяє розробити індивідуальну тактику лікування, в якій враховані раніше запропоновані класифікації, а також результати власних клінічних і експериментальних досліджень.

Теоретично обґрунтовано, розроблено та впроваджено в практику нові та удосконалені відомі пристрої та методики місцевої консервативної та дитятаційної терапії на кожному етапі лікування хімічних опіків стравоходу та їх наслідків. Обґрунтовано індивідуальні показання застосування розроблених методів з урахуванням давнини хімічної травми, внутрішнього діаметра стриктури, її довжини та ригідності, інших ускладнень та загального стану хворих.

Автором вивчено технічні особливості оперативних втручань, які застосовуються при лікуванні ранніх та пізніх ускладнень хімічних опіків стравоходу. Вперше обґрунтовано, розроблено та впроваджено у практику двохетапні торакоскопічні методи реконструктивно-відновлювальних операцій з приводу післяопікових стриктур стравоходу, що дозволяють підготовити трансплантат до анастомозування, зменшують травматичність оперативних втручань та знижують ризик місцевих та загальних ускладнень.

Вперше на підставі аналізу особистих експериментальних та клінічних даних запропоновано алгоритм комплексного лікування хворих з хімічними опіками стравоходу та їх наслідками з урахуванням давнини травми, особливостей місцевих уражень та загального стану хворих, включаючи патогенетично обґрунтовані методи консервативного лікування, дилятаційної терапії та оперативних втручань. Вперше здійснено аналіз віддалених результатів лікування та якості життя хворих з післяопіковими стриктурами стравоходу у залежності від основного методу лікування

Практичне значення отриманих результатів. Використання розробленої тактики комплексного лікування дозволило покращити безпосередні та віддалені результати лікування хворих з хімічними опіками стравоходу та їх наслідками, сприяло зниженню частоти ускладнень та летальності хворих.

Розроблені та захищені патентами України процес бужування стриктур стравоходу, процес діалізу стравоходу, процес дренування середостіння і плевральної порожнини, пристрій для лікування стенозів трубчастих органів, процес лікування стриктур стравоходу, спосіб лікування гострої фази опіку стравоходу, спосіб експериментального моделювання хімічного опіку стравоходу, пристрій для інтубації стравоходу, пристрій для бужування і ентерального харчування, які дозволили удосконалити процес лікування післяопікових стриктур та інших ускладнень хімічних опіків стравоходу у різні фази післяопікового періоду.

Запропоновані пристрої та методи впроваджені в практику роботи відділення хірургії стравоходу та шлунково-кишкового тракту ДУ "Інститут загальної та невідкладної хірургії АМН України", кафедри хірургії №1 Вінницького національного медичного університету, хірургічних відділень Харківської міської клінічної лікарні швидкої та невідкладної медичної допомоги ім. проф. О.І.Мєщанінова, Полтавського обласного клінічного диспансеру, Сумської клінічної лікарні №1.

Особистий внесок здобувача. Наукові положення та результати, які виносяться на захист, отримані дисертантом особисто. В опублікованих працях автору належить розробка концепції, збір та узагальнення клінічного матеріалу. Їм самостійно проводився аналіз отриманих результатів, впровадження рекомендацій відповідно до основних положень дослідження. Автором виконано більш 70% оперативних втручань у хворих, представлених у дослідженні. Морфологічні дослідження виконані на базі відділення патоморфології ДУ "Інститут загальної та невідкладної хірургії АМН України".

Апробація дисертації. Основні положення дисертації повідомлені та обговорені на обласній науково-практичній конференції "Актуальні питання невідкладної хірургії органів черевної порожнини" (Харків, 1993), науково-практичній конференції "Актуальні питання хірургічної гастроентерології" (Харків, 1994), ХVІІ з'їзді хірургів України (Львів, 1994), ХІХ з'їзді хірургів України (Харків, 2000), ХХІ з'їзді хірургів України (Запоріжжя, 2005), Українському конгресі радіологів "УКР'2009" (Судак, 2009), наук.-практ. конф. з міжнародною участю та школі-семінарі "Актуальні питання ультразвукової діапевтики. Сучасні технології в ультразвуковій діагностиці патології внутрішніх органів, судин та м'яких тканин" (Судак, 2009), на науково-практичній конференції з міжнародною участю "Актуальні питання невідкладної хірургії (Харків, 2009), на 22-му Європейському конгресі патологів (22nd European Congress of Pathology, Florence, Italy, 2009).

Публікації за темою дисертації

За темою дисертації опубліковано 30 наукових праць, з них 24 наукових праці у спеціалізованих виданнях, що входять у перелік ВАК України, 6 тез конференцій. Отримано 10 Патентів України.

Обсяг і структура дисертації. Дисертація викладена на 297 сторінках, складається із вступу, огляду літератури, п'яти розділів власних досліджень, підсумку, висновків, списку використаних джерел та додатку. Роботу ілюстровано 23 таблицями та 75 рисунками. Додаток містить 7 таблиць. Список використаних джерел містить 330 найменувань, у тому числі 183 кирилицею та 147 латиницею.

Основний зміст роботи

Матеріал і методи дослідження. Дисертаційна робота є клініко- експериментальним дослідженням та виконана на базі відділення захворювань стравоходу та шлунково-кишкового тракту ДУ "Інститут загальної та невідкладної хірургії АМН України". Експериментальні дослідження були виконані для вивчення особливостей процесів регенерації стінки стравоходу після його опіку різними хімічними агентами, змін імунологічних і біохімічних показників під впливом місцевої цитостатичної і кріогенної терапії. Окрема частина експерименту присвячена розробці НВЧ-випромінювача для локальної НВЧ-терапії післяопікових стриктур стравоходу. Клінічне дослідження включало розробку, впровадження та апробацію пристроїв і способів дилятаційної терапії, удосконалення технології реконструктивно-відновних операцій, аналіз досвіду надання спеціалізованої медичної допомоги хворим з післяопіковими стриктурами стравоходу з 1993 по 2008 рр.

Перед початком експерименту проводили обґрунтування виду та кількості експериментальних тварин; оформлення протоколу розробки експериментальної моделі та проведення досліджень відповідно до принципів Гельсінської декларації, прийнятої Генеральною асамблеєю Всесвітньої медичної асоціації, Конвенції Ради Європи, відповідним положенням ВООЗ, Міжнародної ради медичних наукових товариств, Міжнародного кодексу медичної етики, законам України та вимог комітету з біоетики ДУ "ІЗНХ АМНУ". Для вивчення впливу місцевої цитостатичної терапії використані статевозрілі щури лінії Вістар вагою 200-300 г. Наркотизованій тварині (внутрішньом'язовий наркоз із введенням кетаміну в дозі 12,5 мг/100 г ваги тварини) через ротоглотку в просвіт стравоходу вводився судинний катетер з гумовим балоном на дистальному кінці. Після його проведення в просвіт шлунка балон роздувався й катетер підтягувався в проксимальному напрямку до фіксації в стравохідно-шлунковому переході. Потім у просвіт стравоходу проводився другий судинний катетер і через нього вводився хімічний агент - 32 щурам - каустична сода (0,5 мл 30% NaOH) (2 група) і 34 щурам сірчана кислота (0,5 мл 30% H2SO4) (1 група). Після експозиції хімічного агента в просвіті стравоходу протягом трьох хвилин здійснювалася його аспірація та катетер видалявся. (рис. 1). 16 щурам 1 групи на третю добу після опіку каустичною содою (1а група), та 17 щурам після опіку сірчаною кислотою (2а група) на 3-ю добу після опіку виконувалася одноразова аплікація цитостатичного препарату "Тіофосфамід" у дозі 0,05 мг/100 г ваги тварини протягом 15 хвилин аналогічно методиці, використаної при моделюванні опіку. До нанесення опіку, на 2_у, 3-ю, 7-у та 21-у добу у тварин здійснювався забір крові для імунологічних і біохімічних досліджень. Вилучення матеріалу для гістологічного дослідження здійснювалося у відповідний термін після виведення тварин з досліду шляхом їх декапітації під внутрішньом'язовим наркозом кетаміном.

Рис. 1. Рентгенограма щура зі стриктурою стравоходу (зазначено стрілкою).

Для вивчення ефекту кріовпливу після хімічного опіку стравоходу у якості експериментальних тварин використано 9 самців свиней крупної білої породи віком 6-8 міс., вагою 50-60 кг (3 тварин з гіпотермією неураженого стравоходу та по 3 тварини з гіпотермією після лужного або кислотного опіку).

У стендовому експерименті для розробки конструкції НВЧ-випромінювача вивчені діелектричні параметри рубцевої тканини в режимі іn vіtro методом відкритого кінця коаксіальної лінії.

В клінічній частині дослідження виконано ретроспективний та проспективний аналіз історій хвороб 314 хворих з хімічними опіками стравоходу з 1993 по 2008 рр. Основною причиною хімічного опіку стравоходу в 152 (48,41%) випадках був випадковий прийом усередину концентрованого лужного розчину, в 52 (16,56%) хворих - електроліту (акумуляторна рідина); в 68 (21,66%) хворих - концентрованих кислот, невідома речовина - в 42 (13,38%) хворих. Серед постраждалих переважали хворі від 30 до 59 років. Основним видом лікування в 147 (46,82%) хворих було бужування твердими бужами; в 141 хворого (44,90%) - вібраційне бужування; в 17 (5,41%) - балонна дилятація; в 9 (2,87%) - стентування стриктури стравоходу.

Реконструктивно-відновлювальні операції виконані у 42 хворих. Крім цього, в 67 хворих (21,34%) виконана гастростомія: в 48 (15,29%) випадках - як підготовчий етап перед реконструктивно-відновною операцією та в 21 (6,69%) випадку у комплексі лікування з дилятаційною терапією. 6 (1,91%) хворих були оперовані з приводу ятрогенних розривів стравоходу після дилятаційних заходів, один хворий - з приводу стравохідно-бронхіальної нориці.

Крім цього, всі хворі одержували комплексну консервативну терапію, спрямовану на відновлення трофологічного статусу, нормалізацію водно-електролітних порушень, а також антибактеріальну, протизапальну, антисекреторну, антирефлюксну та симптоматичну терапію за показаннями.

У всіх хворих оцінювалися клініко-анамнестичні дані та об'єктивні критерії, що характеризують трофічний статус. Оцінювали виразність дисфагії, дефіцит маси тіла (ДМТ), концентрацію загального білка та альбуміну в крові; вміст лімфоцитів. Тяжкість стану хворого визначали за допомогою шкали SAPS (Simplified Acute Physiology Score) на підставі загально прийнятих параметрів. До обов'язкового протоколу обстеження хворих входили рентгенологічне та ендоскопічне дослідження стравоходу та верхніх відділів шлунково-кишкового тракту. За необхідністю виконували рентгентелевізійне дослідження за допомогою ангіографічного апарату "Trіdoras-Optіmas-1000" фірми Siemens (Німеччина). Для комплексної оцінки клінічних і рентгенологічних даних використовували класифікацію Г.Л. Ратнера й В.И. Белоконєва (1982).

Оцінку віддалених результатів проводили через 8 і більше міс. після оперативного втручання, у не оперованих хворих - через 16-20 міс після хімічного опіку. При цьому аналізували наявність загальних і гастроентерологічних скарг, трофологічний статус, дані об'єктивного дослідження. При підозрі на наявність порушень прохідності стравоходу, дисфункції верхніх відділів шлунково-кишкового тракту або інших ускладнень додатково виконували ендоскопічне та/або рентгенконтрастне дослідження. Для оцінки якості життя використаний опитувач SF-36 (J.E. Ware, M. Kosinski, S.D. Keller, 1994).

Для морфологічного дослідження використовувався експериментальний матеріал, отриманий після виведення лабораторних тварин з експерименту, а також інтраопераційний матеріал, отриманий від хворих. Для загальної оцінки досліджуваних тканин виготовлялися препарати, забарвлені гематоксиліном і еозином. Для виявлення та диференціювання сполучнотканинних структур використовувалися препарати, пофарбовані фукселеном на еластичні волокна за Вейгертом з дофарбовуванням пікрофуксином за методом Ван-Гізон. Крім цього, застосовувалися такі гістохімічні методики, як фарбування методом Фельгена-Россенбека та фарбування за методом Браше. За допомогою Шик-реакції за Мак-Манусом Хочкісом виявляли нейтральні глікозаміноглікани (ГАГ), а Хейл-реакцією з толуїдиновим синім - кислі ГАГ. Комплекс гістологічних, гістохімічних, морфометричних і цитофотометричних досліджень проводився на мікроскопі Olympus BX-41 з використанням програм Olympus DP-Soft (Version 3:1) і Microsoft Excel.

У 8 хворих проведені електронно-мікроскопічні дослідження. Матеріалом були шматочки тканини слизової оболонки, отримані при ендоскопічному дослідженні, а також висічені під час оперативного лікування. Ультратонкі зрізи після контрастування цитратом свинцю вивчали під електронним мікроскопом ЕМВ-100 БР при прискорювальній напрузі 75 кв.

Під час імунологічного дослідження в експерименті визначали вміст сироваткових імуноглобулінів класів А, М та G, вміст циркулюючих імунних комплексів (ЦІК), аутоімунних антитіл, субпопуляцій Т-лімфоцитів (CD3+, CD4+, CD8+) та фагоцитарну активність нейтрофільних гранулоцитів у лейкоцитарній суспензії.

Всі отримані дані оброблялися з використанням стандартного офісного пакета Microsoft Office 2003 та пакету статистичних програм SPSS 13,0. Статистичний аналіз виконано з використанням частотного аналізу та непараметричних методів: для порівняння кількісних показників критерій Мана-Уітні; для порівняння якісних показників - критерій ч2 та критерій Фішера. Розходження вважали значимими, при ймовірності нульової гіпотези менш 5% (P<0,05).

Результати власних досліджень.

В експерименті встановлено, що на 2-у добу після лужного опіку виявляється глибокий колікваційний некроз і розвивається виражена запальна реакція ексудативного характеру. До 7-ї доби експерименту зберігаються ознаки ексудативного запалення в зоні ушкодження, а ознаки колагенізації виражені вкрай слабко, що свідчить про розвиток патологічної регенерації. На 21-у добу формується грубий сполучнотканинний рубець із фокусами келоїду причому процеси новоутворення сполучної тканини тривають інтенсивно, що є основою формування післяопікових стриктур. При опіку стравоходу кислотою відбувається коагуляційний некроз слизової оболонки й підслизової основи. Некротичні маси відмежовуються від неушкоджених тканин лейкоцитарним валом до 3-ї доби, а до 7-ї доби відзначається макрофагальна реакція на фоні високого рівня морфо-функціональної активності фібробластів. До 21-ї доби формується грубий сполучнотканинний рубець. При цьому активність фібробластів зберігається, що свідчить про продовження рубцювання тканин стравоходу. Тобто, при опіку кислотою або лугом є явні ознаки активних фібропластичних процесів.

Гістологічні дослідження, виконані після локального застосування тіофосфаміду, виявили, що після опіку лужним розчином на 7-у добу процеси утворення гіпергрануляцій були виражені слабкіше. До 21-ї доби епітелізація слизової оболонки завершувалася, причому вогнища келоїду були відсутні. Аналогічні тенденції виявлені у тварин після аплікації тіофосфаміду у тварин з опіком стравоходу кислотою. Таким чином, тіофосфамід пригнічує надлишкову проліферативну активність фібробластів та сприяє нормалізації синтезу колагенових волокон і міжуткової речовини сполучної тканини. Імунологічні дослідження в тих же тварин виявили зниження активності Т-цитотоксичних лімфоцитів, що може лежати в основі позитивних змін метаболізму сполучної тканини.

У більш пізньому періоді (на 10-14 добу з моменту опіку) вивчена ефективність локального кріовпливу. В експериментальній моделі встановлено, що після кріогенного впливу істотних некротичних змін тканин не відбувається, але знижується інтенсивність синтезу колагенових волокон і, відповідно, ступінь рубцювання тканин стравоходу, що ми пов'язуємо з поліпшенням процесів неоангіогенезу та нормалізацією функціональної активності фібробластів внаслідок зниження інтенсивності запальних реакцій.

Іншим перспективним методом впливу на сформовану післяопікову стриктуру стравоходу є надвисокочастотна терапія (НВЧ-терапія). У стендовому експерименті з тканиною рубцево-зміненого стравоходу був розроблений пристрій, що дозволяє ввести НВЧ-випромінювач у просвіт стравоходу через стандартний шлунковий зонд, та визначено безпечний режим НВЧ-опромінення для одержання протизапального ефекту, поліпшення мікроциркуляції в зоні рубцево-змінених тканин та їх розм'якшення.

При вивченні особливостей морфологічної картини тканин стравоходу у хворих з хімічним опіком до лікування були виділені дві основні групи патологічних змін: 1) біопсійний матеріал з активним розвитком грануляційної тканини та ознаками гострого езофагіту; 2) біопсійний матеріал з посиленою епітелізацією і відновленням слизової оболонки стравоходу. Наявність першої групи морфологічних змін свідчить про підвищений ризик розвитку стриктур стравоходу та про необхідність заходів, спрямованих на пригнічення інтенсивності запальної реакції та проліферативної активності фібробластів.

В результаті електронно-мікроскопічних досліджень біоптатів тканин стравоходу у хворих з післяопіковими стриктурами встановлено, що глибина і ступінь виразності зміни тканин нижче стриктури лежать у межах фізіологічної компенсації. Вище стриктури, поряд з дистрофічними, з'являються і деструктивні порушення у вигляді осередкового лізису внутрішньоклітинних мембранних структур, що може бути причиною неефективного дилятаційного лікування.

Крім цього, вивчено патоморфологічну картину тканин стравоходу після дилятаційних заходів. Встановлено, що після бужування виникають механічні ушкодження: розриви покривного епітелію та міжуткової речовини сполучної тканини, де починається інтенсивний синтез компонентів сполучної тканини з наступним рубцюванням. При використанні вібраційного бужування значних ушкоджень не виявляється. Розширення просвіту стравоходу при даному методі відбувається переважно, за рахунок розтягання колагенового каркасу й, відповідно, новоутворення лише міжуткової речовини сполучної тканини без синтезу колагенових волокон.

З урахуванням отриманих даних була запропонована модифікована класифікація хімічних опіків стравоходу та їх наслідків, яка дозволяє розробити індивідуальну тактику лікування. Дана класифікація була покладена в основу складання індивідуальної програми лікування хворих з хімічними опіками стравоходу та їх наслідків.

В гострій стадії хімічного опіку стравоходу консервативна терапія є основним методом лікування. Вона включає місцеві та загальні методи, спрямовані на елімінацію та нейтралізацію ушкоджуючого агента, оптимізацію перебігу раньового процесу, лікування та профілактику посткорозійного езофагіту і інших запальних та інфекційних ускладнень. В наших спостереженнях були використані нові методи місцевого лікування хімічних опіків. Зокрема, для прискорення очищення опікової поверхні стравоходу від некротичних мас і раньового детриту використовується методика діалізу стравоходу з використанням двохбалонного зонду, який створює замкнутий простір з ізоляцією ураженої ділянки стравоходу та наступним безперервним введенням лікувального препарату, його аспірацією, разом з продуктами післяопікового ураження. Модифікація цього методу на підставі даних експериментальних досліджень дозволила використати місцеву цитостатичну терапію (введення цитостатика та його експозиція з наступною аспірацією). Показанням до виконання місцевої цитостатичної терапії були ознаки патологічної проліферації в області опіку на фоні вираженого перифокального запалення.

Найбільш широке застосування знайшла дилятаційна терапія. Для оптимізації процесу бужування нами були запропоновані технічні та методичні удосконалення, новизну яких підтверджено патентами України. Були розроблені та впроваджені у клінічну практику декілька нових методів вібраційного бужування. Удосконалення цього методу дилятаційної терапії проходило у двох напрямках: методика проведення бужа та зміна конструктивних особливостей його вібруючого кінця. Також знайшов застосування метод тимчасового стентування, для якого використовувалися фірмові прилади, і оригінальні пристрої, розроблені в клініці, які мали функцію протекторів стравоходу під час бужування.

Також були використані нові та удосконалені методи оперативних втручань. Зокрема використовувалася методика подовження тонкокишкового трансплантату шлунком, методика запланованої релапаротомії. Під час пластики стравоходу шлунком для створення трансплантату великої довжини, останній викроювали з великої кривизни шлунка за допомогою зшиваючих апаратів фірми "Етікон". Для оптимізації вибору того або іншого методу пластики враховували індивідуальні особливості ангіоархітектоніки товстої кишки за допомогою ангіографічного дослідження, для підготовки трансплантату виконували оклюзію артерій. Для зменшення травматичності оперативного втручання запропонована двохетапна тактика пластики стравоходу.

На першому етапі формується трансплантат, ентеро- або кологастроанастомоз та формується стравоприймальна нориця шляхом виведення проксимального кінця трансплантата на передню черевну стінку, праву або ліву бічну грудну стінку, залежно від місця запланованого езофагального анастомозу. На завершальному етапі після компенсації стану хворого формували езофагоанастомоз.

Вдосконалені також способи лікування ускладнених стриктур стравоходу. При наявності стравохідно-респіраторних нориць за допомогою мініінвазивних ендоскопічних технологій ідентифікували вустя нориці, виконували його катетеризацію і оклюзію катетером-оклюдером, клейовими композиціями, діатермокоагуляцією та інфільтрацією лікувальними композиціями. При залученні у норицю великих бронхів застосовували часткову обтурацію бронха в області нориці спеціально розробленим стентом-спіраллю. При складних траео- і бронхостравохідних норицях та наявності перифокального інфільтрату застосовувалися розроблені в клініці методики виключення сегмента стравоходу, що несе норицю, з одночасною пластикою стравоходу. При ятрогенних ушкодженнях стравоходу оперативне втручання виконувалося незалежно від часу, що пройшов з моменту виявлення ускладнення. Ушивання дефекту стінки стравоходу виконували атравматичним шовним матеріалом в один ряд, для зміцнення лінії швів застосовували "Тахокомб". Для лікування медіастиниту було запропоноване роздільне дренування середостіння та плевральної порожнини двома трубками, які позакорпорально поєднуються на вакуум-аспіраторі Редона.

З урахуванням використання різних поєднань методів, модифікацій застосованих пристроїв і способів, для оцінки ефективності запропонованих розробок були сформовані групи хворих у залежності від стадії захворювання та від основного методу лікування.

У гострому та підгострому періодах опікової хвороби (до 5 доби з моменту опіку) надійшли 10 хворих: 1 (10%) - з поверхневим опіком (І ступеня), 3 (30%) - з опіком ІІ ступеня, 5 (50%) - з опіком ІІІ ступеня; 1 (10%) - з глибоким опіком (ІV ступеня). Традиційна комплексна терапія у хворих з поверхневим опіком (І-ІІ ступеня) призвела до позитивного ефекту у всіх постраждалих. У хворих з опіком ІІІ ступеня використовувалося зрошення зони ушкодження препаратами місцевої дії. В трьох випадках додатково застосовано місцевий діаліз стравоходу та раннє бужування стравоходу вібраційним методом з використанням трубки протектора. В одному випадку через два місяці виявлена післяопікова стриктура ІІ ступеня. У хворого з опіком ІV ступеня опіку розвилася післяопікова стриктура з порушенням прохідності стравоходу ІІІ ступеня.

У підгострому періоді опіку надійшло 24 хворих: 5 (21%) хворих із ІІ ступенем опіку, 17 (71%) - із ІІІ 2 (8%) - із ІV ступенем опіку. У хворих із ІІ ступенем опіку в всіх випадках вдалося запобігти розвитку післяопікових стриктур стравоходу. З 17 хворих із ІІІ ступенем опіку, в 8 випадках (47%) при наявності вираженого посткорозійного езофагіту застосовано діаліз стравоходу з використанням місцевих антисептиків і некролітичних препаратів і раннього бужування стриктури після усунення явищ езофагіту. В 3 випадках додатково використана локальна цитостатична терапія тіофосфамідом. В ранньому післяопіковому періоді у цих хворих виконано вібраційне бужування з використанням трубки-протектора. При використанні локальної цитостатичної терапії в двох випадках досягнута нормальна прохідність стравоходу, в одному випадку виявлена стриктура з ІІ ступенем порушення прохідності стравоходу. У 5 хворих, без застосування локальної цитостатичної терапії, у двох випадках розвилася стриктура стравоходу з ІІ та ІІІ ступенем непрохідності стравоходу. В 9 хворих із ІІІ ступенем опіку без ознак езофагіту проводилася терапія препаратами місцевої дії, системна протизапальна та антибактеріальна терапія. У чотирьох пацієнтів застосоване раннє вібраційне бужування. Післяопікова стриктура ІІ ступеня у відділеному періоді виявлена в одному випадку. У п'яти пацієнтів дилятаційна терапія була розпочата через 22-28 діб після опіку. При цьому в двох випадках порушення прохідності стравоходу усунені після двох курсів бужування, у трьох випадках - були потрібні повторні курси дилятаційної терапії.

У двох пацієнтів з опіком ІV ступеня виявлені стравохідно-бронхіальні нориці. В цих випадках застосовано ендоскопічне лікування: санаційна бронхоскопія, декомпресія стравоходу та роз'єднання порожнини нориці та стравоходу. Із цією метою в одному випадку використана діатермокоагуляція вустя нориці і його пломбування медичним клеєм КЛ-3. У другому випадку застосована інфільтрація зони навколо вустя нориці за допомогою ендоскопічного інжектора сумішшю силікону та дексаметазону, а також бронхоскопічне виключення нориці стентом-спіраллю. В обох хворих досягнуте закриття нориці, однак, надалі у хворих розвинулися стриктури стравоходу з непрохідністю стравоходу ІІІ ступеня. У пізньому післяопіковому періоді в одному випадку у зв'язку з рецидивом нориці хворий був прооперований: виконане виключення сегмента стравоходу, що несе норицю, із одномоментною пластикою стравоходу шлунком. У другому випадку, рецидиву нориці не було, однак, розвинулася стриктура стравоходу, що вимагала тривалої дилятаційної терапії. Через 6 міс. після опіку досягнуто відновлення прохідності стравоходу (діаметр максимального звуження 15 мм).

В ранньому післяопіковому періоді надійшло 32 хворих, лікування яких залежало від виразності посткорозійного езофагіту та порушення прохідності стравоходу. Посткорозійний езофагіт виявлено у 14 (43,8%) хворих, у тому числі в 11 (34,4%) випадках з ознаками гіперпроліферативного процесу. Діаліз стравоходу застосовано у 8 хворих з явищами вираженого поскорозивного езофагіту. Встановлено, що використання діалізу стравоходу сприяло зменшенню строків усунення гострих запальних явищ до 5,8±1,4 у порівнянні із традиційною консервативною терапією - 7,6±1,2 діб (P=0,027). В 2 (25%) випадках вдалося запобігти розвитку стриктури.

Рання дилятаційна терапія використана у 27 пацієнтів даної групи: 17 (63%) - вібраційне бужування монолітним бужем з поперечною вібрацією та знаходженням вібратора на проксимальному відділі бужа, в 10 (37%) хворих - використовувалося вібраційне бужування, доповнене захисною гумовою трубкою-протектором. При використанні модифікованого вібраційного бужування з використанням трубки-протектора розвитку стриктури стравоходу вдалося запобігти в 40,9% хворих, в 36,4% хворих діаметр стриктури відповідав І-ІІ ступеню порушення прохідності стравоходу, в 18,2% випадків - ІІІ ступеню та в одному випадку (4,5%), також на фоні глибокого опіку - ІV ступеню непрохідності стравоходу. Розходження в порівнянні з ІІ групою статистично достовірні (Р=0,040 у відповідності із критерієм ч2). Загострення езофагіту зареєстровано в 3 (13,6%) пацієнтів цієї групи. Тобто, можна стверджувати, що при використанні трубки-протектора знижується частота розвитку виражених стриктур стравоходу і відзначається зниження частоти загострення езофагіту після бужування.