Концепція пренатального генетичного скринінгу на основі уніфікованих лабораторних стандартів та системи контролю якості

За даними цього розділу роботи також було обґрунтовано диференційовані підходи до призначення інвазивних маніпуляцій вагітним жінкам віком більше за 35 років і жінкам з високим ризиком трисомії 18 у плода. Перерахунок вікового ризику за даними комбінованих скринінгових обстежень дозволив в цілому скоротити на 85% кількість інвазивних втручань у вагітних старшої вікової групи.

Диференційований підхід до ведення вагітних старших вікових груп особливо важливий в Україні, оскільки при загальній тенденції до дітородіння у молодому віці, вагітні більше 35 років - це, в основному, жінки, які з різних причин, частіше акушерсько-гінекологічних, не могли мати дитину раніше. Призначення інвазивних маніпуляцій викликає у цих жінок особливу заклопотаність, і у випадках обтяженого акушерсько-гінекологічного анамнезу може бути пов'язано з більшим ризиком переривання вагітності, ніж із ризиком народження хворої дитини.

Індивідуальний підхід до призначення інвазивних маніпуляцій також важливий для вагітних з високим ризиком трисомії 18 (синдром Едвардса) у плода, оскільки ці жінки внаслідок знижених рівнів РАРР-А і fв-ХГ мають високий ризик самовільного викидня і внутрішньоутробної загибелі плода у 1 триместрі вагітності і повинні бути включені також до групи акушерського ризику.

Розробка системи контролю якості пренатального генетичного скринінгу

Уніфікована система контролю якості і аудиту результатів є основною ланкою, яка поєднує між собою всі методи пренатального генетичного скринінгу і забезпечує ефективне проведення комплексу допологових обстежень. Така система в Україні на теперішній час відсутня, її розробка стала заключним етапом наукового дослідження.

Пренатальний генетичний скринінг поєднує в собі два види обстеження - лабораторний і інструментальний. Від точності розрахунку індивідуального ризику за результатами цих обстежень залежить якість формування груп високого ризику серед вагітних жінок. Навіть мала неточність у вимірюванні одного або двох маркерів призводить до серйозної помилки. Статистичне моделювання показало, що систематичне зниження рівня АФП на 10% і підвищення рівня fв-ХГ на 10% призведуть до зростання частоти хибно-позитивних результатів на 15%. Вплив некоректної оцінки скринінгових маркерів на значення індивідуального ризику вагітної.

Стан із якістю скринінгових обстежень в Україні проаналізовано за даними аудиту результатів пренатальних ехографічних обстежень, які були зроблені 15 фахівцями з інших регіонів. Також оцінено розподіл рівнів маркерів материнської сироватки 1 та 2 триместрів у 2534 зразках сироватки вагітних жінок, направлених до Донецького обласного спеціалізованого центру медичної генетики та пренатальної діагностики для зовнішньої незалежної оцінки із 6 медико-генетичних центрів України. Підсумки проведеного аудиту показали, що тільки 33% результатів відповідали визначеним стандартам оцінки, враховуючи коректність вимірювань, коефіцієнти варіації і параметри розподілу. Слід відмітити, що аудит проводився в атестованих закладах, тобто, зі встановленою відповідністю загально лабораторним методам контролю. Тим не менше, це не вплинуло на якість допологового обстеження і підкреслює, що пренатальний скринінг має низку принципових особливостей та потребує розробки власної системи контролю якості.

Засновуючись на попередньо визначених у роботі лабораторно-діагностичних стандартах пренатального генетичного скринінгу, встановлених популяційних особливостях розподілу маркерів в нормі і при патологіях плода, кореляційних залежностях, принципах розрахунку індивідуального ризику, власному досвіді проведення комплексної допологової діагностики, нами розроблено комплексну систему, яка містить чотири головних компоненти - внутрішній контроль якості, перевірку якості, оцінку якості і менеджмент якості.

Внутрішній контроль якості направлений на забезпечення точності виконання скринінгових досліджень. Перевірка якості гарантує контроль за коректністю отриманих результатів обстеження. Оцінка якості дозволяє простежити за рівнем виявлення патології та відповідністю результатів визначеним критеріям. Менеджмент якості забезпечує епідеміологічну оцінку впливу пренатального генетичного скринінгу на частоту вроджених вад розвитку і прийняття необхідних управлінських рішень.

Компоненти системи контролю тісно пов'язані між собою, так як кінцевою мірою забезпечують один результат - високу ефективність пренатальної діагностики вроджених вад розвитку. Тим не менше, кожен з них має особливі алгоритми. Для систематизації останніх запропоновано три рівні короткострокового і довгострокового моніторингу результатів пренатального скринінгу.

Щомісячний рівень контролю проводить персонал лабораторії/центру за двома критеріями - розподіл отриманих даних відносно медіани і відсоток позитивних результатів скринінгу (кількість жінок, які включені до групи високого ризику).

При задовільній якості програми медіана маркера у будь-яких 100 обраних зразках повинна лежати у п'ятивідсотковому діапазоні навколо значення 1 МоМ, тобто між 0,95 МоМ та 1,05 МоМ (рис. 9,10). Відсоток скринінг-позитивних результатів очікується рівні 5%, тобто, отримані значення у 3% або 7% вже свідчать про можливі похибки і є важливим раннім індикатором існуючої проблеми.

Щомісячний моніторинг за цими двома критеріями дозволяє своєчасно побачити і виправити системні помилки в лабораторних або функціональних дослідженнях. Наприклад, визначити лікарів з УЗД та лабораторний персонал, чиї вимірювання/оцінки відхиляються від стандартних.

Щорічний рівень контролю дозволяє проводити довгострокову оцінку якості визначеним референс-центром. Він проводиться за наступними критеріями: ступінь виявлення патології і число хибно-позитивних результатів. Для того, щоб референс-центр міг коректно проводити зовнішню оцінку якості, всі залучені до програми медичні заклади повинні суворо дотримуватися єдиних лабораторно-діагностичних стандартів, які були визначені у попередніх розділах роботи. Крім того, такий центр повинен надавати організаційно-методичну допомогу фахівцям відповідної мережі.

Виходячи із власних результатів і рекомендацій провідних міжнародних центрів пренатальної діагностики, показниками задовільної якості скринінгової програми 1 триместру є ступінь виявлення хромосомної патології не нижче 80% при рівні ХПР 5-6%, для 2 триместру - 55-60% при рівні ХПР 6-7%. Доброю якістю обстеження можна вважати детекцію 85-90% у 1 триместрі та 60-65% у 2 триместрі при рівні ХПР 3-5% і 5-6% відповідно. Високою якістю пренатального скринінгу є ступінь виявлення патології 90-95% у 1 триместрі та 65-70% - у 2 триместрі з відповідними рівнями ХПР 1-3% і 4-5%. Більш високого ступеня виявлення патології на теперішній час не досягнуто в жодній країні [K. Spencer K., 2010; K. H. Nicolaides, 2011].

Третій рівень моніторингу - епідеміологічний, критерієм оцінки якого є популяційна частота вроджених вад розвитку у регіоні проведення масових скринінгових програм і у масштабах всієї країни. Тенденції у поширеності вродженої патології визначаються за сторожовою патологією, яка має високу популяційну частоту і не складає труднощів для коректної діагностики в постнатальному періоді - хромосомні анеуплоїдії (трисомії 21-1, 18-й, 13-й хромосом), вади нервової трубки, вади передньої черевної стінки, певні множинні вади розвитку.

Внутрішній контроль якості, поряд із зовнішнім аудитом, повинен стати невід'ємною частиною повсякденної практичної діяльності закладів, які проводять пренатальні скринінгові обстеження. Розроблені нами алгоритми контролю якості, які засновані на принципах стандартизації всіх етапів, є запорукою досягнення високої ефективності допологової діагностики вродженої патології.

Таким чином, за результатами дисертаційного дослідження доведено, що пренатальний скринінг є складною системою, у якій повинні органічно поєднуватися лабораторні і клініко-діагностичні методи, приведені до єдиних стандартів та схем з постійним контролем якості.

ВИСНОВКИ

У дисертації наведено теоретичне узагальнення і нове розв'язання науково-прикладної проблеми в галузі генетики, що полягає у розробці цілісної концепції пренатального генетичного скринінгу на основі уніфікації лабораторних стандартів, створення системи контролю якості і моніторингу результатів. Отримані дані стали підставою для обґрунтування конкретних практичних заходів щодо проведення пренатальної діагностики в Україні.

1. Визначено першочергові методичні вимоги проведення біохімічного скринінгу вагітних і створено єдині діагностичні критерії оцінки результатів: використання параметрів розподілу кожного скринінгового маркера для власної популяції, відповідних медіан показників залежно від гестаційного терміну і типу тест-систем, розрахунок індивідуального ризику вагітної з урахуванням чинників впливу на рівні маркерів.

2. Показано статистично значущі розбіжності базових рівнів маркерів материнської сироватки між аналітичними методами, відмінності в медіанах РАРР-А, fв-ХГ, некон'югованого естріолу, АФП склали 28%, 14%, 9%, 15% відповідно (р<0,05). Обчислено нормативні значення біохімічних маркерів 1 та 2 триместрів для наступних аналітичних методів: твердофазний імуноферментний аналіз, імунофлуоресцентний аналіз за технологією TRACE, твердофазний двосайтовий імунофлуоресцентний аналіз за технологією Time-resolved fluorimetry.

3. Встановлено, що у загальній сукупності даних розподіл біохімічних скринінгових показників відповідає гаусівському закону (критерій Колмогорова-Смірнова для АФП=0,0688, fв-ХГ=0,1079, РАРР-А=0,0694, НЕ=0,0708). Розкид коливань фізіологічних значень біохімічних маркерів (5-й і 95-й центілі) склав: РАРР-А - 0,45-2,36 МоМ, fв-ХГ - 0,42-2,86 МоМ, АФП - 0,51-2,47 МоМ, НЕ - 0,61-2,05 МоМ. Такі значення є нижньою-верхньою границями норми біохімічних маркерів у кожному гестаційному терміні.

4. Доведено, що обраховані показники стандартного відхилення (log МоМ) РАРР-А=0,2884, fв-ХГ=0,2849 і коефіцієнта кореляції РАРР-А/fв-ХГ=0,1567 при синдромі Дауна у плода відрізняються від даних по іншим популяціям (р<0,05). Найбільш специфічним для хромосомної патології скринінговим маркером є РАРР-А у 1 триместрі, його зниження порівняно із контрольною групою відмічено для всіх анеуплоїдій -0,21 МоМ при трисомії 18; 0,27 МоМ при трисомії 13; 0,45 МоМ при трисомії 21; 0,62 МоМ при моносомії Х (р<0,01). Встановлено принципово нову закономірність змін рівня fв-ХГ при наявності або відсутності вроджених вад серця у плодів з синдромом Дауна - 1,58±0,41 МоМ і 2,73±0,56 МоМ відповідно (p<0,01).

5. Визначено чинники, що впливають на рівні біохімічних маркерів. Встановлено вплив гормонального статусу на скринінгові показники і позитивну кореляційну залежність між рівнями прогестерону та РАРР-А (r=0,41) і fв-ХГ (r=0,34). У вагітних жінок з ренальною дисфункцією виявлено значуще підвищення рівня fв-ХГ - 1,49 МоМ проти 1,06 МоМ в контролі, р<0,05. На співвідносну роль генетичних факторів у змінах біохімічних маркерів вказує встановлена кореляція їхніх рівнів при послідовних фізіологічних вагітностях: АФП - r=0,36, РАРР-А - r=0,41, fв-ХГ - r=0,45, НЕ - r=0,28.

6. Показано можливість використання результатів біохімічного скринінгу у прогнозуванні акушерських ускладнень на підставі оцінки рівня РАРР-А у 1 триместрі вагітності. Сумарна частота ускладнень у перебігу вагітності, у тому числі важкість пре-еклампсії, корелювала із рівнем РАРР-А і була тим більшою, чим нижчими були значення показника (r = - 0,652).

7. За даними статистичного моделювання і мета-аналізу підтверджено більшу чутливість скринінгу 1 триместру порівняно із 2 триместром - ступінь виявлення патології склав 89,4% і 69,8% відповідно, при рівні хибно-позитивних результатів 1,4% і 5,5% (р<0,01). Комбінований скринінг 1 триместру має найбільшу інформативність порівняно з окремим проведенням ультразвукового або біохімічного обстеження.

8. Обґрунтовано, що ранжирувана стратегія пренатального скринінгу, яка базується на оцінці біохімічних та біометричних маркерів 1 триместру і селективному призначенні скринінгового обстеження вагітним з проміжним ризиком (1/251-1/999) у 2 триместрі, є найбільш оптимальною за критерієм співвідношення ступеня виявлення патології (94,1%) і числа хибно-позитивних результатів (1,2%).

9. Доведено, що у рамках ранжируваної стратегії послідовного скринінгу РАРР-А є діагностично сильним біваріантним маркером, зважаючи на встановлену кореляційну залежність між його рівнями у 1 та 2 триместрах (r=0,8146). Показано, що скринінгова чутливість РАРР-А співпадає з такою для некон'югованого естріолу та інгібіну А і складає 62%. Підтверджено збіг ступеня виявлення патології і рівня хибно-позитивних результатів між потрійним тестом - АФП/fв-ХГ/НЕ, та запропонованою комбінацією АФП/fв-ХГ/РАРР-А.

10. Розроблено систему контролю якості на принципах стандартизації етапів пренатального генетичного скринінгу і трирівневого моніторингу результатів. Перший рівень моніторингу - аналіз симетричності розподілу маркерів відносно медіани та відсотку вагітних жінок, включених до групи ризику. Другий рівень - моніторинг ступеня виявлення патології, кількості хибно-позитивних і негативних результатів та прогностичної цінності. Третій рівень - аналіз впливу скринінгової програми на частоту сторожової патології в популяції.

Практичні рекомендації

1. Проведення біохімічного скринінгу вагітних потребує використання стандартних протоколів оцінки результатів, наявності відповідного програмного забезпечення для розрахунку індивідуального ризику вагітної, регулярного контролю якості і моніторингу результатів.

2. Запропоновано уніфіковані лабораторні стандарти для кожного етапу скринінгових обстежень, основу яких склали базові та граничні рівні біохімічних маркерів, медіани біометричних показників, коефіцієнти кореляції з урахуванням факторів, які впливають на розподіл скринінгових маркерів в популяції.

3. Рекомендовано використовувати обчислені нормативні значення і параметри розподілу РАРР-А, fвХГ, АФП, НЕ, інгібіну А для шести різних аналітичних тест-систем. Медіани, які надаються виробниками тест-систем в інструкціях до наборів, не враховують існуючі популяційні відмінності, що може призвести до систематичної помилки і зниження чутливість обстеження на 15-18%.

4. Зниження рівня РАРР-А в 11-13 тижнів нижче за 0,4 МоМ є критерієм підвищеного ризику ускладнень у перебігу вагітності, у т.ч. розвитку пре-еклампсії, та вказує на необхідність акушерського моніторингу.

5. Біохімічний скринінг у вагітних жінок з ренальною дисфункцією потребує корегування рівня fв-ХГ в залежності від показників загального білку і креатиніну у добовій сечі для обчислення індивідуального ризику.

6. Вагітних жінок із підвищеним ризиком по трисомії 18 у плода у 1 триместрі потрібно також включити до групи акушерського ризику, враховуючи низькі рівні РАРР-А і fв-ХГ, які незалежно від каріотипу плода обумовлюють відповідний високий ризик самовільного викидня і внутрішньоутробної загибелі плода у 1 триместрі вагітності.

7. Традиційне призначення інвазивних маніпуляцій жінкам старшої вікової групи без розрахунку індивідуального ризику за результатами скринуючих програм доцільно тільки після 42 років. В групі жінок віком 35-42 роки слід використовувати диференційований підхід з урахуванням результатів пренатального генетичного скринінгу для запобігання зайвих інвазивних втручань.

8. Для підвищення чутливості пренатального обстеження комп'ютерна програма з розрахунку індивідуального ризику модифікується обчисленими значеннями медіан відповідно до типу тест-систем і параметрами розподілу скринінгових маркерів для власної популяції - стандартне відхилення, коефіцієнти кореляції в нормі і при патології плода.

9. У кожній установі, де проводиться пренатальний генетичний скринінг, повинен бути впроваджений щомісячний контроль якості з метою моніторингу параметрів розподілу скринінгових маркерів і числа жінок, які включені до групи високого ризику.

СПИСОК ОСНОВНИХ НАУКОВИХ ПРАЦЬ, ОПУБЛІКОВАНИХ ЗА ТЕМОЮ ДИСЕРТАЦІЇ

1. Практическая гормонодиагностика в акушерстве и гинекологии: руководство для врачей / С. В. Зяблицев, Э. Б. Яковлева, С. Б. Арбузова, М. И. Николенко. - Донецк, 1998. - 74 с. (Особистий внесок здобувача - проведення лабораторних генетичних обстежень, статистичний аналіз і узагальнення результатів, підготовка матеріалів до друку).

2. Пренатальная диагностика синдрома Дауна на основе биохимического скрининга маркеров материнской сыворотки / С. Б. Арбузова, М. И. Николенко, Л. А. Хлевная, О. О. Федотова, В. Д. Соловьева, С. А. Малова // Цитология и генетика. - 1998 . - Т. 32, №1. - С. 66-71. (проведення лабораторних генетичних обстежень, обговорення результатів, формулювання висновків).

3. Динамика биохимических маркеров материнской сыворотки при различных хромосомных нарушениях плода / С. Б. Арбузова, М. И. Николенко, Л. А. Хлевная, О. О. Федотова, В. Д. Соловьева, С. А. Малова, А. В. Краснов // Цитология и генетика. - 1998. - Т. 32, №5. - С. 75-79. (постановка завдань, проведення лабораторних аналізів, інтерпретація отриманих результатів, підготовка матеріалів до друку).

4. Ранний мониторинг беременных с высоким акушерским и перинатальным риском / С. Н. Пернаков, С. Б. Арбузова, Н. С. Золотухин, М. И. Николенко, С. А. Малова // Збірник наукових праць Асоціації акушерів-гінекологів України. - Київ : ТМК, 1999. - С. 372-375. (постановка завдань, проведення лабораторних генетичних обстежень, статистичний аналіз даних, добір матеріалу).

5. Комплексная пренатальная диагностика хромосомных патологий / С. Б. Арбузова, М. И. Николенко, С. А. Малова, А. В. Краснов, Л. А. Хлевная // Збірник наукових праць співробітників КМАПО ім. П. Л. Щупика. - 1999. - Вип. 8, кн. 2. - С. 196-202. (постановка завдань, обговорення результатів, написання та оформлення роботи).

6. Значение некоторых показателей материнской сыворотки в прогнозе акушерских и перинатальных осложнений / С. Н. Пернаков, С. Б. Арбузова, М. И. Николенко, Н. С. Золотухин, С. А. Малова // Медико-социальные проблемы семьи. - 1999. - Т. 4, № 2. - С. 12-15. (проведення лабораторних генетичних обстежень, обговорення результатів, формулювання висновків).

7. Программа пренатальной диагностики хромосомной патологии в Донецкой области / С. Б. Арбузова, М. И. Николенко, А. В. Краснов, С. А. Малова, Е. Б. Казначеева // Архив клинической и экспериментальной медицины. - 2002. - Т. 11, № 3. - С. 340-343. (проведення лабораторних генетичних обстежень, статистичний аналіз і узагальнення результатів, підготовка матеріалів до друку).

8. Комплексная программа пренатальной диагностики в профилактике врожденной и наследственной патологии / С. Б. Арбузова, М. И. Николенко, И. А. Малеева, А. В. Краснов // Ультразвукова перинатальна діагностика. - 2002. - Вип. 15. - С. 35-38. (проведення лабораторних генетичних обстежень, обговорення результатів, формулювання висновків).

9. Ранняя профилактика хромосомных синдромов. Опыт Донецкого межобластного медико-генетического центра / С. Б. Арбузова, М. И. Николенко, А. В. Краснов, С. А. Малова, Л. А. Хлевная, Е. Б. Казначеева // Актуальні проблеми акушерства і гінекології, клінічної імунології та медичної генетики. - 2003. - Вип. 9. - С. 217-222. (постановка завдань, проведення лабораторних аналізів, інтерпретація отриманих результатів, підготовка матеріалів до друку).

10. Frequency and clinical consequences of extremely high maternal serum PAPP-A levels / H. Cuckle, S. Arbuzova, K. Spencer, J. Crossley, G. Barkai, D. Krantz, F. Muller, M. Nikolenko, D. Aitken, T. Hallahan, J. Macri, P.D. Buchanan // Prenatal Diagnosis. - 2003. - Vol. 23, № 5. - P. 385-388. (постановка завдань, проведення лабораторних генетичних обстежень, статистичний аналіз даних, добір матеріалу).

11. Зниження частоти хромосомних синдромів за допомогою сучасних методів пренатальної діагностики / С. Б. Арбузова, М. І. Ніколенко, О. В. Краснов, С. А. Малова // Збірник наукових праць співробітників КМАПО ім. П. Л. Щупика. - 2004. - Вип. 13, кн. 5. - С. 26-32. (постановка завдань, проведення лабораторних генетичних обстежень, добір матеріалу, статистичний аналіз даних).

12. Аналіз спектру хромосомних транслокацій, виявлених у ході пренатального цитогенетичного обстеження плодів / С. Б. Арбузова, Л. А. Хлівна, М. І. Ніколенко, Є. Б. Казначеєва, О. В. Краснов // Збірник наукових праць співробітників КМАПО ім. П. Л. Щупика. - 2005. - Вип. 14, кн. 6. - С. 33-39. (постановка завдань, обговорення і обробка результатів, написання та оформлення роботи).

13. Проблемні питання пренатальної діагностики спадкових і вроджених захворювань у 1 та 2 триместрах вагітності / С. Б. Арбузова, М. І. Ніколенко, В. М. Астахов, О. В. Краснов, І. В. Глазкова // Медико-соціальні проблеми сім'ї. - 2006. - Т. 11, № 2. - С. 7-10. (визначення проблеми, проведення лабораторних досліджень,узагальнення результатів і формулювання висновків, підготовка матеріалів до друку).

14. Розрахунок індивідуального ризику синдрому Дауна на основі ехографічних маркерів 2 триместру вагітності / М. І. Ніколенко, О. В. Краснов, К. В. Альохін, І. В. Глазкова, А. І. Авер'янов, С. Б. Арбузова, Н. С. Пернакова // Ультразвукова перинатальна діагностика. - 2006. - № 22. - С. 72-76. (постановка завдань, обговорення і обробка результатів, написання та оформлення роботи).

15. Опыт проведения пренатальной диагностики хромосомной патологии в 1 триместре беременности по системе "OSCAR" / С. Б. Арбузова, М. И. Николенко, И. В. Глазкова, А. В. Краснов, А. И. Аверьянов, К. В. Алехин, С. А. Малова // Пренатальная диагностика. - 2007. - Т.6, №2. - С. 99-103. (постановка завдань, проведення лабораторних генетичних обстежень, статистичний аналіз даних, узагальнення результатів).

16. Ніколенко М. І. Пренатальний скринінг - сучасні стандарти, стратегії, контроль якості / М. І. Ніколенко // Ультразвукова перинатальна діагностика. - 2008. - № 26. - С. 80-86. (визначення проблеми, проведення лабораторних досліджень, узагальнення результатів і формулювання висновків, підготовка статті до друку).

17. Арбузова С. Б. Концепція ранньої пренатальної діагностики згідно з міжнародними стандартами якості / С. Б. Арбузова, М. І. Ніколенко, І. В. Глазкова // Здоровье женщины. - 2009. - №7 (43). - С. 237-240. (проведення лабораторних генетичних обстежень, аналіз та узагальнення результатів, формулювання висновків, підготовка матеріалів до друку).

18. Арбузова С. Б. Контроль якості генетичних обстежень. Робота за спеціалізованим напрямком / С. Б. Арбузова, М. І. Ніколенко, І. В. Глазкова // Актуальні проблеми акушерства і гінекології, клінічної імунології та медичної генетики. - 2010. - Вип. 19. - С. 13-20. (визначення проблеми, організаційно-методичне забезпечення зовнішнього аудиту, проведення контролю якості, узагальнення результатів і формулювання висновків, підготовка статті до друку).

19. Ніколенко М. І. Аналітичний огляд досягнень і проблемних питань пренатального генетичного скринінгу / М. І. Ніколенко, С. Б. Арбузова // Ультразвукова перинатальна діагностика. - 2010. - № 30. - С. 42-52. (постановка завдань, аналіз і узагальнення літературних і власних даних, формулювання висновків, написання та оформлення роботи).

20. Арбузова С. Б. Принципы пренатального медико-генетического консультирования / С. Б. Арбузова, И. В. Глазкова, М. И. Николенко // Ультразвукова перинатальна діагностика. - 2010. - № 29. - С. 60-64. (добір матеріалу, статистичний аналіз даних, формулювання висновків).

21. Случай ранней пренатальной диагностики пентасомии Х-хромосомы / М. И. Николенко, А. И. Аверьянов, И. В. Глазкова, Л. А. Хлевная, С. Б. Арбузова // Пренатальная диагностика. - 2010. - Т. 9, № 2. - С. 182-185. (постановка завдань, добір матеріалу, обговорення результатів, оформлення роботи).

22. Low first-trimester pregnancy-associated plasma protein-A and Cornelia de lange syndrome / S. Arbuzova, M. Nikolenko, D. Krantz, T. Hallahan, J. Macri // Prenatal Diagnosis. - 2003. - Vol. 23, i. 10 - P. 864. (проведення лабораторних генетичних обстежень, узагальнення результатів, підготовка до друку).

23. Arbuzova S. Renal malfunction and MS markers / S. Arbuzova, M. Nikolenko // Down Screening News. -1999. - Vol. 6, issue 2. - P. 9-10. (проведення лабораторних генетичних обстежень, статистичний аналіз і узагальнення результатів, підготовка матеріалів до друку)

24. Программа комплексной пренатальной диагностики врожденной и наследственной патологии в Донецком ММГЦ / С. Б. Арбузова, М. И. Николенко, С. А. Малова, А. В. Краснов, Л. А. Хлевная, О. О. Федотова, В. Д. Соловьева // Ехографія в перінатології, гінекології та педіатрії.- V збірник наукових праць Української асоціації лікарів ультразвукової діагностики в перінатології та гінекології. - Кривий Ріг, 1999 - C. 29-31. (проведення лабораторних генетичних обстежень, статистичний аналіз і обговорення результатів).

25. Uncommon fetus's pathology detected during maternal serum screening / S. Arbuzova, M. Nikolenko, S. Malova, A. Krasnov // 9^th International Clinical Genetics Seminar: Non-Traditional Inheritance and Prenatal Diagnosis - Cyprus, July 4-9, 1998. - P. 48. (постановка завдань, проведення лабораторних аналізів, інтерпретація отриманих результатів, підготовка матеріалів до друку).

26. Комплексная пренатальная диагностика хромосомных патологий / С. Б. Арбузова, М. И. Николенко, С. А. Малова, А. В. Краснов, Л. А. Хлевная // Науково-практична конференція «Сучасний стан медичної генетики в Україні: тез. доп. - Київ, 19-20 травня, 1999. - С. 10-11. (постановка завдань, обговорення результатів, написання та оформлення роботи).

27. Results of first trimester screening in cases of fetal demise / S. Arbuzova, M. Nikolenko, T Hallahan, D Krantz, J Macri // 10^th International Conference on Prenatal Diagnosis and Therapy : Abstract Book - Barselona (Spain), June 19-21, 2000. - P. 360 (проведення лабораторних генетичних обстежень, узагальнення результатів, обговорення висновків, підготовка матеріалів до друку).

28. Сравнительная оценка эффективности пренатального скрининга хромосомной патологии в 1 и 2 триместре беременности / М. И. Николенко, С. Б. Арбузова, С. А. Малова, А. В. Краснов, Л. А. Хлевная // II-й Конгрес Української асоціації спеціалістів УЗД в перинатології, генетиці та гінекології: тез. доп. - Харків, 2000. - С. 184-185. (постановка завдань, обговорення результатів, написання та оформлення роботи).

29. Современные методы пренатальной диагностики в профилактике врожденной и наследственной патологи / С. Б. Арбузова, М. И. Николенко, А. В. Краснов, С. А. Малова, Л. А. Хлевная // Репродуктивне здоров'я: проблеми та перспективи. Матеріали науково-практичної конференції: тез. доп. - 18 травня, 2001. - С. 43-47. (постановка завдань, обговорення результатів і висновків).

30. Профілактика природжених вад розвитку на етапі пренатальної діагностики / С. Б. Арбузова, М. І. Ніколенко, С. А. Малова, О. В. Краснов, Л. А. Хлівна // Генетичний моніторинг населення України. Матеріали науково-практичної конференції: тез. доп. - Київ, 29-30 травня, 2001. - С. 62. (проведення лабораторних генетичних обстежень, обговорення результатів, формулювання висновків).

31. Ніколенко М. І. Методичні вимоги до проведення біохімічного скринінгу вагітних / М. І. Ніколенко // ІІІ З'їзд медичних генетиків України (з міжнародною участю): тез. доп. - Львів, 2-4 жовтня, 2002. - С. 23-24. (постановка завдань, проведення лабораторних досліджень, розробка методичних вимог, узагальнення, написання та оформлення роботи).

32. Арбузова С. Б. Диагностическое значение маркеров материнской сыворотки для оценки генетического и акушерского риска / С. Б. Арбузова, М. И. Николенко // Сборник материалов семинара "Клинико-диагностические алгоритмы исследований гормонов и онкомаркеров в эндокринологии, акушерстве и гинекологии": тез. док. - Донецк, 2004. - С. 59-62. (проведення лабораторних генетичних обстежень, статистичний аналіз, узагальнення результатів, підготовка матеріалів до друку).

33. Арбузова С. Б. Организация работы референс-лаборатории по биохимическому скринингу в Донецком СМГЦ / С. Б. Арбузова, М. И. Николенко // Ультразвукова перинатальная діагностика. Матеріали II Українського Конгресу з міжнародною участю (Метаболічні спадкові захворювання): тез. доп. - 2005. - № 20. - С. 114. (проведення лабораторних генетичних обстежень, обговорення результатів, формулювання висновків).

34. Арбузова С.Б. Щодо необхідності стандартизації пренатального біохімічного скринінгу / С. Б. Арбузова, М. І. Ніколенко, І. Р. Бариляк // Науково-практична школа-семінар: тез. доп. - Львів, 18-19 жовтня, 2007. - С. 5-6. (статистичний аналіз і узагальнення результатів, формулювання висновків, підготовка матеріалів до друку).

35. Арбузова С. Б. Досягнення та перспективи пренатальної діагностики в Україні / С. Б. Арбузова, М. І. Ніколенко // Матеріали IV З'їзду медичних генетиків України (з міжнародною участю): тез. доп. - Львів, 9-11 жовтня, 2008. - С. 9. (постановка завдань, обговорення результатів, оформлення роботи).

36. Николенко М. И. Роль генетического импринтинга в патогенезе триплоидий / М. И. Николенко, Л. А. Хлевная // Ультразвукова перинатальна діагностика. Матеріали IV Міжнародного конгресу «Спадкові метаболічні захворювання». - Харків, 29 листопада - 1 грудня, 2010. - № 30. - С. 149-150.

Размещено на Allbest.ru