Диференційоване застосування системних і небулізованих глюкокортикостероїдів при загостренні бронхіальної астми

Размещено на http://www.allbest.ru/

МІНІСТЕРСТВО ОХОРОНИ ЗДОРОВ'Я УКРАЇНИ

Кримська республіканська установа «Науково-дослідний інститут фізичних методів лікування І медичної кліматології ІМЕНІ І.М.Сєченова»

УДК: 616.248-036.65 : 615.7.357 : 615.835.5.03

14.01.27 -- пульмонологія

Автореферат

дисертації на здобуття наукового ступеня

кандидата медичних наук

ДИФЕРЕНЦІЙОВАНЕ ЗАСТОСУВАННЯ СИСТЕМНИХ І НЕБУЛІЗОВАНИХ ГЛЮКОКОРТИКОСТЕРОЇДІВ ПРИ ЗАГОСТРЕННІ БРОНХІАЛЬНОЇ АСТМИ

Ульченко Ірина Григорівна

Ялта - 2011

Дисертацією є рукопис.

Робота виконана в Кримській республіканській установі «Науково-дослідний інститут фізичних методів лікування і медичної кліматології ім. І.М.Сєченова» МОЗ України.

НАУКОВИЙ КЕРІВНИК:

доктор медичних наук, професор Солдатченко Сергій Сергійович, Кримська республіканська установа “Науково-дослідний інститут фізичних методів лікування і медичної кліматології ім. І.М.Сєченова» МОЗ України, директор.

ОФІЦІЙНІ ОПОНЕНТИ:

доктор медичних наук, старший науковий співробітник Савченко Валентин Михайлович, Кримська республіканська установа «НДІ фізичних методів лікування і медичної кліматології ім. І. М. Сєченова» МОЗ України, завідуючий відділом медичних інформаційних систем і комп'ютерних технологій;

доктор медичних наук, професор Родіонова Вікторія Всеволодівна, Дніпропетровська державна медична академія МОЗ України, професор кафедри госпітальної терапії №1 та профпатології.

Захист відбудеться 04 липня 2011 р. о 14-00 годині на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 53.610.01 при Кримській республіканській установі «Науково-дослідний інститут фізичних методів лікування і медичної кліматології ім. І.М.Сєченова» (98603, м. Ялта, вул. Мухіна, 8).

З дисертацією можна ознайомитися в бібліотеці Кримської республіканської установи «Науково-дослідний інститут фізичних методів лікування і медичної кліматології ім. І.М.Сєченова» (98603, м. Ялта, вул. Мухіна, 8).

Автореферат розісланий 03 червня 2011 р.

Вчений секретар спеціалізованої вченої ради О.Ф.П'янков

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність теми. Бронхіальна астма (БА) є важливою проблемою охорони здоров'я [Global initiative for Asthma, 2006 (GINA-2006); Чучалин А.Г., 2007]. У всьому світі страждає близько 300 мільйонів хворих [GINA-2006]. За даними Національного інституту фтизіатрії і пульмонології ім. Ф.Г.Яновського, реальна поширеність БА серед дорослого населення України перевищує 4%. Близько 2,5 млн. людей в Україні страждають на БА [Фещенко Ю. І., 2000, 2001, 2007]. Загострення БА є однією з найчастіших причин звернення пацієнтів за медичною допомогою. Тяжкість загострення БА може значно варіювати: від легкої, при якій достатня терапія в домашніх умовах, до дуже тяжкої з дихальною недостатністю, що вимагає лікування у відділеннях інтенсивної терапії. Лікування загострення БА залишається однією з найскладніших проблем сучасної пульмонології. У багатьох випадках неадекватне лікування загострення призводить до його повторення в короткі терміни і повторної госпіталізації в стаціонар [GINA-2006; Фещенко Ю. І., 2000; Федосеев Г.Б., 2006; Чучалин А.Г., 2007].

GINA-2006 з доповненнями в подальші роки розглядає системні глюкокортикостероїди (ГКС) як основні препарати для лікування загострень БА. Численні рандомізовані контрольовані дослідження показали, що використання системних ГКС у хворих із загостренням БА, у тому числі з тяжким загостренням, призводить до швидкого розв'язання бронхіальної обструкції [Rowe B.H., 1992; Rodrigo G., 1999, 2004; Edmonds M.L. et al., 2002] і значно знижує ризик рецидивів загострення захворювання після виписування із стаціонару [Rowe B.H. et al., 1999; Edmonds M.L. et al., 2000]. Серйозними недоліками терапії системними стероїдами є високий ризик розвитку побічних ефектів. Крім того, системні ГКС мають відносно повільний початок дії -- їх ефект наступає не раніше, ніж через 6-24 години від початку терапії [Rodrigo G., 1999, 2004; Edmonds M. et al., 2002; Vuillermin P.J. et al., 2007].

В той же час отримані результати клінічних досліджень про більш швидку дію небулізованих ГКС при їх інгаляційному призначенні (протягом 3 годин) [Ребров А.П., 2004; Rodrigo G., 1998, 2005]. Попередні дані говорять про те, що небулізовані ГКС можуть бути альтернативою системним ГКС у дорослих хворих із загостренням БА. В декількох проведених дослідженнях показано, що ефективність інгаляційних ГКС, що призначаються за допомогою дозованого аерозольного інгалятора і спейсера, або небулайзера [Фещенко Ю.І., 2002; Mitchell C.A. et al., 1995; Williams L.K et al., 2004; Rodrigo G.J., 2005; Vuillermin P.J. et al., 2007], не поступається системним стероїдам.

Однак, виконані раніше дослідження були або нерандомізованими, або мали короткий термін спостереження, або вивчали ефекти дуже високих доз інгаляційних ГКС [Фещенко Ю.І., 2002; Ребров А.П., 2004; Vuillermin P.J. et al., 2007], що утрудняє включення схем інгаляційних стероїдів в сучасні рекомендації ведення хворих із загостренням БА. Також не проводилося порівняльне вивчення тривалості лікувальних ефектів системних і інгаляційних ГКС після лікування тяжкого загострення БА, їх впливи на перебіг захворювання і якість життя хворих.

Зв'язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Робота була виконана в рамках плану наукових досліджень Кримської республіканської установи «НДІ фізичних методів лікування і медичної кліматології імені І.М. Сєченова за темою «Система управління лікуванням і медичною реабілітацією хворих на хронічні запальні захворювання легенів в Автономній республіці Крим» (номер державної реєстрації 0108U001191). Термін виконання -- 2008-2010 рр.

Мета дослідження - обґрунтування диференційованого застосування небулізованих і системних ГКС в лікуванні тяжкого загострення БА.

Задачі дослідження:

1. Вивчити чинники ризику і визначити роль різних видів попередньої терапії ГКС в розвитку тяжкого загострення у хворих на БА.

2. Оцінити клінічну ефективність застосування небулізованих ГКС (будесоніду і флутиказону пропіонату) порівняно з системним преднізолоном у хворих з тяжким загостренням БА.

3. Порівняти клінічну безпеку застосування небулізованих (будесоніду і флутиказону пропіонату) і системних (преднізолону) ГКС у хворих з тяжким загостренням БА. терапія небулізований преднізолон загострення

4. Вивчити і зіставити віддалені результати застосування небулізованих і системних ГКС в лікуванні хворих з тяжким загостренням БА.

5. Обґрунтувати і розробити рекомендації по безпечному застосуванню системних ГКС в лікуванні тяжких загострень БА.

Вид дослідження: відкрите контрольоване дослідження.

Об'єкт дослідження: загострення БА.

Предмет дослідження: чинники виникнення і розвитку БА, патологічні прояви у хворих на БА, лікувальні ефекти небулізованої і системної терапії ГКС, якість життя хворих, клінічні параметри перебігу захворювання.

Матеріал дослідження: 166 хворих на БА.

Методи дослідження: клінічне обстеження хворих (демографічні і антропометричні параметри, відомості про особливості життя хворого, розвиток, перебіг і особливості лікування захворювання; оцінка поточного стану хворих), вивчення функції зовнішнього дихання (спірографія), лабораторне дослідження (загальний аналіз крові і мокротиння), визначення якості життя хворих.

Методи аналізу: методи варіаційної статистики, кореляційний аналіз.

Наукова новизна здобутих результатів. Доповнені уявлення про основні причини розвитку тяжкого загострення БА і визначена роль різних видів гормональної стероїдної терапії у виникненні такого загострення. Доведена однакова безпосередня ефективність, а по клінічних показниках і переважання такої, при лікуванні тяжкого загострення БА небулізованими ГКС порівняно з преднізолоном. Вперше показана можливість рівноцінного лікування тяжкого загострення БА небулізованим флутиказоном пропіонатом порівняно з системним ГКС преднізолоном.

Вперше продемонстровано у віддаленому періоді більш сприятливий перебіг захворювання, у тому числі більш високий контроль, і більш висока якість життя хворих за показниками, що відображають їх психічний стан, у разі лікування тяжкого загострення БА небулізованими ГКС порівняно з преднізолоном. Показано, що застосування для лікування тяжкого загострення БА небулізованих ГКС є більш безпечним як під час лікування, так і у віддаленому періоді, ніж використання системного ГКС преднізолону.

Вперше для прогнозування безпеки застосування системних ГКС в лікуванні тяжкого загострення БА розроблена формалізована модель (показник безпеки системної гормонотерапії), що включає 14 показників дослідження, яка володіє достатньою точністю (84.6%) передбачення задовільного (клінічно прийнятного) і незадовільного (клінічно неприйнятного) віддаленого результату лікування.

Практична значущість здобутих результатів. Для лікування тяжких загострень БА запропоновано застосування небулізованих ГКС будесоніду і флутиказону пропіонату, які володіють більшою безпекою і більш високою клініко-функціональною ефективністю порівняно з системними ГКС. Використання небулізованих ГКС в лікуванні тяжкого загострення БА істотно зменшує кількість загострень і викликів швидкої допомоги, збільшує тривалість сприятливого періоду і усилює контроль перебігу захворювання, призводить до поліпшення психічної складової якості життя хворих. У випадках застосування в лікуванні тяжкого загострення БА системних ГКС запропонована формалізована модель прогнозу безпеки такого лікування.

Результати дослідження упроваджені в роботу Військово-медичної служби ГУ СБУ в Автономній Республіці Крим, Кримської республіканської установи «Науково-дослідний інститут фізичних методів лікування і медичної кліматології імені І.М. Сєченова», Кримської республіканської установи «Клінічна лікарня імені М.Семашка», кафедр терапії і пульмонології факультету післядипломної освіти Кримського державного медичного університету імені С.І.Георгієвського, міської клінічної лікарні №9 м. Дніпропетровська.

Особистий внесок здобувача. Дисертаційна робота є самостійним дослідженням автора. Особиста участь дисертанта полягала в узагальненні спеціальної літератури; визначенні мети і задач дослідження; в розробці методології дослідження; складанні плану обстеження хворих і методології здійснення лікування; в систематизації і математичній обробці отриманих даних, а також в їх аналізі і узагальненні, формуванні висновків і практичних рекомендацій. Автор особисто займався упровадженням в практику основних положень дисертації, готував матеріали до публікацій.

Апробація результатів дисертації. Основні положення дисертації доповіли на V Міжнародній науково-практичній конференції "Актуальні проблеми госпітальної медицини" (Севастополь, 2007), Міжнародній науково-практичній конференції «Актуальні проблеми курортології і медичної реабілітації» (Одеса, 2007), науково-практичній конференції «Актуальні питання діяльності санаторно-курортних установ в сучасних умовах», присвяченої 100-річчю заснування санаторію «Примор'я» (Євпаторія, 2007), VII республіканському конгресі курортологів і фізіотерапевтів «Актуальні питання організації курортної справи, курортної політики і фізіотерапії АР Крим» (Євпаторія, 2007), XVII Національному конгресі з хвороб органів дихання (Росія, Казань, 2007), I Національному астма-конгресі (Київ, 2007), VIII Республіканському конгресі курортологів і фізіотерапевтів АР Крим "Актуальні питання організації курортної справи, курортної політики і фізіотерапії АР Крим" (Євпаторія, 2008), II Національному астма-конгресі (Київ, 2008), I Національному конгресі «Людина і ліки - Україна» (Київ, 2008), III З'їзді фізіотерапевтів і курортологів України (Ялта, 2008), IV З'їзді фтизіатрів і пульмонологів України (Київ, 2008), XVIII Національному конгресі з хвороб органів дихання (Росія, Єкатеринбург, 2008), XVIII Конгресі Європейського респіраторного товариства (Berlin, 2008), III Національному астма-конгресі (Київ, 2009), Республіканській науково-практичній конференції «Актуальні питання діагностики і лікування бронхіальної астми» (Київ, 2009).

Публікації. За темою дисертації опубліковано 19 праць, у тому числі 5 самостійних. З них в науково-медичних журналах опубліковані 3 (самостійних - 1), в збірках наукових праць - 5 (самостійних - 1), в збірках матеріалів і тез конференцій - 10 (самостійних - 1) праць. Видані методичні рекомендації, затверджені МОЗ України. В атестованих ВАК України виданнях опубліковано 8 праць.

Структура і об'єм дисертації. Дисертація складається із вступу, 6 розділів (огляд літератури, матеріали і методи дослідження, 3 розділи з викладом матеріалу власних досліджень, аналіз і обговорення результатів дослідження), висновків, практичних рекомендацій, списку літератури, який включає 207 джерел, у тому числі 89 вітчизняних і 118 зарубіжних. Дисертація викладена на 167 сторінках (основний об'єм - 145 сторінок), містить 40 таблиць та 15 малюнків.

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ

Матеріал і методи дослідження

Матеріал дослідження. Матеріалом дослідження послужили клінічні дані 166 хворих на БА. Чоловіків було 70 (42.17%), жінок - 96 (57.83%) осіб. Вік обстежуваних варіював від 18 до 60 років і в середньому склав 45.81±8.21 років. Середній ступінь тяжкості БА діагностовано у 130 (78.31%) хворих і тяжкий ступінь - у 36 (21.69%). Тяжке загострення БА встановлено у 121 (72.89%), його відсутність (фаза ремісії) - у 45 (27.11%) хворих.

Відповідно до задач дослідження всі хворі були розподілені на декілька груп. Для вивчення чинників, що обумовлюють розвиток тяжкого загострення БА, була сформована група хворих з тяжким загостренням чисельністю 95 чоловік і група хворих без загострення захворювання - 45 чоловік. Для вивчення ефективності і безпеки застосування ГКС 95 пацієнтів з тяжким загостренням БА були розподілені на 3 групи: 32 пацієнти, які використали в лікуванні загострення будесонід, 33 пацієнти - флутиказон пропіонат і 30 пацієнтів -преднізолон per os. В екзаменаційній групі чисельністю 26 чоловік проведена перевірка точності моделі прогнозу безпеки застосування преднізолону в лікуванні тяжкого загострення БА.

Методи дослідження. Клінічне обстеження хворих включало опит, огляд, виявлення фізикальних змін. Вивчалися демографічні і антропометричні параметри, відомості про особливості життя хворого, дані про особливості розвитку захворювання і про особливості перебігу захворювання в попередній рік до загострення. Оцінка поточного стану хворих проведена за наступними клінічними критеріями: тест контролю астми (Asthma Control Test - АСТ), кількість нападів задухи за добу, вираженість нападів задухи, вираженість задишки за шкалою Борга в період без нападів задухи [Borg G., 1982], фізична активність в денний час (ФАДЧ) [Савченко В.М., 2001], частота дихання (ЧД), частота серцевих скорочень (ЧСС), участь в акті дихання допоміжної мускулатури (УАДДМ) [Patrick W. et al., 1996], вираженість свистячого дихання [Авдеев С.Н. и соавт., 2006], рівень артеріального тиску (АТ), вираженість депресії по Беку [Вейн А.М. и соавт., 2002].

З лабораторних методик використали загальний аналіз крові, цитологічне дослідження мокротиння і визначення рівня глюкози в крові. Функція зовнішнього дихання оцінювалася за даними спірографії, виконаної з використанням спіроаналізатора MicroLab Micro Medical Ltd (Велика Британія). Аналізували об'єм форсованого видиху за 1 секунду (ОФВ1), зміряного у відсотках від належної величини (НВ), відношення ОФВ1 до форсованої життєвої ємності легенів (ОФВ1/ФЖЄЛ), пікову швидкість видиху (ПШВ). Методом пікфлоуметрії визначали добові коливання ПШВ (ПШВдк).

Якість життя хворих (ЯЖ) вивчена за допомогою запитальника MOS 36-Item Short-Form Health Survey (SF-36). Використовувався офіційний російськомовний аналог [Чучалин А.Г., 1999]. За наслідками анкетування проводився розрахунок 8 параметрів: фізичної активності (ФА), ролі фізичних проблем в обмеженні життєдіяльності (РФП), болю, життєздатності (ЖЗ), соціальної активності (СА), ролі емоційних проблем в обмеженні життєдіяльності (РЕП), психічного здоров'я (ПЗ) і загального здоров'я (ЗЗ). Кожний показник обчислювався відповідно до шкали від 0 до 100 балів, при цьому, чим був нижче бал, тим гірше розцінювалося ЯЖ.

Методи лікування. 95 хворим з тяжким загостренням БА було проведено лікування таким чином:

1) 32 хворих отримали будесонід (суспензію ПУЛЬМІКОРТ®, 0,5 мг/мл, AstraZeneca) на фізіологічному розчині хлориду натрію (2-3 мл) через компресорний інгалятор Pari Master з небулайзером LL;

2) 33 хворих отримали флутиказон пропіонат (суспензія ФЛІКСОТИД™ небули™, 2 мг/2 мл, GlaxoSmithKline) на фізіологічному розчині хлориду натрію (2-3 мл) через компресорний інгалятор Pari Master з небулайзером LL;

3) 30 пацієнтам був призначений пероральний преднізолон 40 мг/доб.

Тривалість терапії у всіх групах складала, як мінімум, 7 днів.

Методи обробки результатів дослідження. Статистичний опис вибірок здійснювали методами оцінки варіаційних рядів. При цьому визначали середнє арифметичне (М) і стандартне відхилення середнього арифметичного (у). Тип розподілу параметрів у варіаційному ряді встановлювали за критерієм Шапіро-Уїлка. Значущість відмінностей між вибірками встановлювалася за допомогою параметричних (t-критерій Ст'юдента) і непараметричних (Т-критерій Вілкоксона, U-критерій Манна-Уїтні) методів для залежних і незалежних вибірок. Достовірність відмінностей між відносними частотами визначалася обчисленням t-критерія Ст'юдента. Критерієм достовірності оцінок служив рівень значущості з вказівкою вірогідності помилкової оцінки (р). Взаємозв'язок між ознаками вивчали шляхом обчислення коефіцієнта Спірмена (с). Оцінка різниці середніх і коефіцієнти кореляції вважалися значущими при р<0.05. Обробка даних дослідження виконувалася за допомогою програмного продукту STATISTICA 5.0 (фірма StatSoft, США).

Результати власних досліджень та їх обговорення

Чинники ризику тяжкого загострення БА. У 140 хворих на БА були вивчені чинники, що призводять до виникнення тяжкого загострення БА. Встановлено, що хворі з тяжким загостренням були на 5 років старше (у 65.8% хворих вік дорівнював або перевищував 50 років) порівняно з хворими без загострення і в 59.4% випадків мали рівень доходу нижче за прожитковий мінімум (без загострення - в 2.1% випадків). Тяжке загострення БА було обумовлено неправильною організацією лікування в попередній рік. Істотно, що пацієнти з тяжким загостренням для лікування своєї хвороби в 62.1% випадків використовували переважно бета2-агоністи короткої дії (БАКД) у великих дозах і лише періодично бета2-агоністи тривалої дії (БАТД) (в 25.2% випадків) і інгаляційні ГКС (в 50.5% випадків). В 90.5% випадків ці пацієнти не проводили базисну лікарську терапію, в 84.2% випадків не використовували для лікування захворювання небулайзери і в 65.26% випадків про них не чули. Ці хворі в 87.4% випадків практично не відвідували «астма-школи» і в 75.5% були схильні до використання немедикаментозних методів лікування.

В порівнянні з відсутністю загострення у хворих із загостренням БА набагато частіше реєструвалися супутні хвороби у вигляді артеріальної гіпертонії - в 57.9% випадків (без загострення - в 33.3% випадків, р<0.01), гіперглікемії - в 26.3% випадків (без загострення - в 11.1% випадків, р<0.05), прояви виразкової хвороби - в 22.1% випадків (без загострення - в 6.66% випадків, р<0.01) і гастриту - в 27.4% випадків (без загострення - в 8.89% випадків, р<0.01), визначалася інвалідність по хворобі в 45.3% випадків (без загострення - в 20.0% випадків). ЯЖ хворих на БА в період загострення була істотно зниженою, а за відсутності загострення не відрізнялася від рівня ЯЖ в популяції.

Нами встановлено, що терапія ГКС грала важливу роль у формуванні перебігу БА. В попередній рік до тяжкого загострення захворювання пацієнти тільки у половині випадків (50.5%) приймали інгаляційні ГКС (за відсутності загострення - в 71.1% випадків, р<0.05), а в 23.2% випадків гормональними препаратами не користувалися. Вид гормональної терапії також визначав перебіг захворювання, розвиток супутніх хвороб і рівень ЯЖ хворих на БА. Так, використання системних ГКС в лікуванні БА призводило до більшої кількості загострень (на 0.62±1.13 випадків, р<0.001), госпіталізацій (на 0.41±1.05 випадків, р<0.01) і викликів швидкої допомоги (на 2.11±1.82 випадків, р<0.001) в рік, супроводжувалося більшою частотою артеріальної гіпертензії (на 19.7%, р<0.05), проявів гастриту (на 25.0%, р<0.05) і виразкової хвороби (на 21.5%, р>0.05 - < 0.1) порівняно з лікуванням інгаляційними ГКС. ФА при використанні системних ГКС була нижче на 3.09 бали, СА - на 8.22 бали (р<0.05), РЕП - на 6.23 бали, ПЗ - на 7.91 бали (р<0.05) і ЗЗ - 4.38 бали порівняно з хворими БА, які до загострення приймали інгаляційні ГКС. Хворі, що застосовували для лікування БА системні ГКС, в 48.0% випадків мали рівень доходу нижче за прожитковий мінімум (при використанні інгаляційних ГКС - в 29.2% випадків).

Оцінка безпосередньої ефективності застосування небулізованих будесоніду і флутикозону пропіонату порівняно з пероральним використанням преднізолону у хворих із загостренням БА. Нами проведено рандомізоване контрольоване дослідження для порівняння клінічної ефективності застосування небулізованих будесоніду і флутиказону пропіонату, а також системного преднізолону у хворих з тяжким загостренням БА (табл. 1).

32 хворим з тяжким загостренням БА був призначений небулізований будесонід в дозі 4-8 мг/сутки протягом 7 днів. Це дозволило зменшити кількість нападів задухи на 3.23 випадки за добу (з 4.35±0.61 до 1.12±0.40 разів на добу, р<0.001), вираженість задишки - на 5.20 балів (з 7.26±1.82 до 2.06±1.20 балів, р<0.001), обмеження ФАДЧ - на 1.30 бали (з 1.82±0.33 до 0.52±0.20, р<0.001), ЧД - на 8.22 дихань за хвилину (з 26.14±2.57 до 17.92±1.84 дихальних рухів за хвилину, р<0.001), УАДДМ - на 2.33 бали (з 2.61±1.24 до 0.28±0.33 балів, р<0.001), вираженість свистячого дихання - на 1.75 бали (з 2.38±0.54 до 0.63±0.46 балів, р<0.001). Застосування будесоніду сприяло збільшенню ОФВ1 на 21.99% (з 45.23±12.34 до 67.22±10.31% від НВ, р<0.001), ОФВ1/ФЖЄЛ - на 16.90% (з 61.53±10.64 до 78.43±9.17%, р<0.001), ПШВ - на 21.52% (з 40.85±14.21 до 62.37±11.07% від НВ, р<0.001) і зменшенню ПШВдк - на 14.87% (з 35.21±17.53 до 20.34±13.34%, р<0.001). При лікуванні загострення БА будесонідом ЧСС зменшилася на 32.96 удари за хвилину (з 112.4±13.32 до 79.45±11.83 ударів за хвилину, р<0.001), систолічний АТ знизився на 11.87 мм рт. ст. (з 132.1±16.50 до 120.2±11.20 мм. рт. ст., р<0.001), діастолічний АТ - на 7.89 мм рт. ст. (з 84.32±10.41 до 76.43±6.40 мм. рт. ст., р<0.001), вираженість депресії зменшилася на 3.88 ум. од. (з 20.25±2.54 до 16.37±2.05 ум. од., р<0.001). При використанні будесоніду відносна кількість еозинофілів в крові зменшилася на 1.30% (з 5.67±2.84 до 4.37±2.74%), кількість еозинофілів в мокротинні - на 15.61 клітин в полі зору (з 31.24±17.26 до 15.63±14.36 клітин в полі зору, р<0.001) і вміст в крові глюкози - на 0.31 ммоль/л (з 5.11±1.06 до 4.80±0.70 ммоль/л).

Флутіказон пропіонат був призначений 33 хворим з тяжким загостренням БА в дозі 4-8 мг/сутки протягом 7 днів. Включення флутиказону пропіонату призвело до зменшення нападів задухи на 3.20 випадки за добу (з 4.26±0.67 до 1.04±0.36 разів на добу, р<0.001), вираженості задишки - на 5.61 балів (з 7.67±1.67 до 2.06±1.16 балів, р<0.001), обмеження ВАДЧ - на 1.23 бали (з 1.75±0.41 до 0.52±0.16 балів, р<0.001), ЧД - на 9.21 дихань за хвилину (з 26.46±2.74 до 17.25±1.90 дихальних рухів за хвилину, р<0.001), УАДДМ - на 2.33 бали (з 2.53±1.28 до 0.20±0.33 балів, р<0.001) і інтенсивності свистячого дихання - на 1.62 бали (з 2.31±0.44 до 0.69±0.40 балів, р<0.001). При такому лікуванні тяжкого загострення ОФВ1 збільшився на 23.06% (з 44.77±13.76 до 67.83±10.05% від НВ, р<0.001), ОФВ1/ФЖЄЛ - на 17.84% (з 60.35±12.22 до 78.19±10.06, р<0.001), ПШВ - на 22.12% (з 40.03±14.82 до 62.15±10.83% від НВ, р<0.001), а ПШВдк зменшилися на 15.02% (з 35.05±18.13 до 20.03±13.83%, р<0.001). Застосування флутиказону також дозволило зменшити ЧСС на 31.27 удар за хвилину (з 110.1±13.12 до 78.83±9.78 ударів за хвилину, р<0.001), понизити систолічний АТ на 12.4 мм рт. ст. (з 131.8±15.37 до 119.4±10.06 мм. рт. ст., р<0.001) і діастолічний АТ - на 9.4 мм рт. ст. (з 85.56±10.77 до 76.16±6.66 мм. рт. ст., р<0.001), зменшити вираженість депресії на 4.44 ум. од. (з 21.11±2.13 до 16.67±2.11 ум. од., р<0.001). При використанні флутиказону відносна кількість еозинофілів в крові зменшилася на 1.44% (з 5.74±2.76 до 4.30±2.49%, р<0.05), кількість еозинофілів в мокротинні - на 13.48 клітин в полі зору (з 29.82±18.54 до 16.34±14.27 клітин в полі зору, р<0.01) і вміст глюкози в крові - на 0.33 ммоль/л (з 5.08±0.95 до 4.75±0.67 ммоль/л).

Лікування тяжкого загострення БА преднізолоном в дозі 40 мг/добу протягом 7 днів проведено 30 хворим. Воно сприяло зменшенню нападів задухи на 2.36 випадки за добу (з 4.42±0.65 до 2.06±0.46 разів на добу, р<0.001), вираженості задишки - на 3.86 бали (з 7.34±1.72 до 3.48±1.16, р<0.001), обмеження ФАДЧ на 0.90 балів (з 1.70±0.36 до 0.80±0.18 балів, р<0.001), ЧД - на 7.26 дихань в хвилину (з 25.94±2.64 до 18.68±2.24 дихальних рухів за хвилину, р<0.001), УАДДМ - на 2.12 бали (з 2.84±1.20 до 0.72±0.45 балів, р<0.001) і інтенсивності свистячого дихання - на 1.60 бали (з 2.45±0.61 до 0.85±0.51 балів, р<0.001). Застосування преднізолону дозволило збільшити ОФВ1 на 18.87% (з 44.58±12.63 до 63.45±11.28% від НВ, р<0.001), ОФВ1/ФЖЄЛ - на 14.76% (з 60.87±11.21 до 75.63±9.47%, р<0.001), ПШВ - на 16.91% (з 40.23±13.93 до 57.14±10.78% від НВ, р<0.001) і зменшити ПШВдк на 12.41% (з 34.68±18.21 до 22.27±12.83%, р<0.01). Також при такому лікуванні ЧСС зменшилася на 24.68 удари за хвилину (с 107.2±15.73 до 81.55±10.25 ударів за хвилину, р<0.001), систолічний АТ знизився на 6.29 мм рт. ст. (з 134.5±20.88 до 128.2±12.46 мм. рт. ст.), діастолічний АТ - на 3.50 мм рт. ст. (з 86.24±11.52 до 82.74±7.06 мм. рт. ст.), а вираженість депресії зменшилася на 2.10 ум. од. (з 19.78±2.63 до 17.68±1.92 ум. од., р<0.001). Відносна кількість еозинофілів в крові після застосування преднізолону зменшилася на 1.56% (з 5.82±2.76 до 4.26±2.68%, р<0.05), кількість еозинофілів в мокротинні - на 9.52 клітин в полі зору (з 30.52±18.25 до 21.00±15.53 клітин в полі зору, р<0.05), а вміст глюкози в крові збільшився на 0.95 ммоль/л (з 5.17±1.12 до 6.12±1.82 ммоль/л, р<0.05).

Отже, динаміка всіх показників дослідження при використанні небулізованих ГКС будесоніду і флутиказону пропіонату в лікуванні тяжкого загострення БА була багато в чому однаковою. Подібна динаміка відзначена і з боку показників функції зовнішнього, вмісту в крові і мокротинні еозинофілів і при використанні преднізолону. Проте, застосування небулізованих будесоніду і флутиказону пропіонату призводило до більш вираженого поліпшення клінічного стану хворих, у тому числі психічного, до більшого зниження рівня АТ і вмісту в крові цукру порівняно з преднізолоном.

Таблиця 1 - Динаміка клініко-функціональних показників у хворих на БА в результаті проведеного лікування загострення (M±у)

Примітка. * - статистично значущі відмінності порівняно з 1-м днем (* - р<0.05, ** - р<0.01, *** - р<0.001), # - з 7-м днем при лікуванні преднізолоном.

Нами були вивчені віддалені результати застосування різних видів ГКС в лікуванні тяжкого загострення БА в їх зіставленні (рис. 1). Встановлено, що через 6 місяців після лікування загострення контроль перебігу БА був істотно кращим при використанні небулізованих ГКС: АСТ при лікуванні будесонідом дорівнював 17.45±2.18 ум.од., флутиказоном пропіонатом - 18.23±2.2.06 ум.од., а преднізолоном - 15.27±2.21 ум.од. (р<0.001 порівняно з будесонідом і флутиказоном). Вираженість депресії за шкалою Бека у віддаленому періоді після лікування загострення небулізованими ГКС була істотно нижчою (будесонід - 15.32±2.26 ум. од, флутиказон - 15.04±2.48 ум. од.), ніж після лікування преднізолоном (17.43±2.75 ум. од.; р<0.01 в порівнянні будесонідом і р<0.001 порівняно з флутиказоном), і відповідала рівню «м'якої депресії» (після лікування преднізолоном - помірна депресія).

Також виявлено, що після лікування тяжкого загострення преднізолоном протягом 6 місяців рецидиви загострення виникали 1.41±0.57 разів (після лікування будесонідом - 0.86±0.71 разів (р<0.01), флутиказоном - 0.79±0.73 разів (р<0.001)), що було наслідком розвитку в 44.44% випадків 2-х загострень (при лікуванні будесонідом - в 17.86% випадків (р>0.05) і флутиказоном - в 17.24% випадків (р>0.05)). Встановлена більша тривалість сприятливого періоду перебігу хвороби (до першого загострення) у хворих на БА після лікування тяжкого загострення небулізованими ГКС: при використанні будесоніду - 5.22±1.23 місяців, флутиказону - 5.53±1.31 місяців, а при лікуванні преднізолоном - 3.56±1.14 місяців (р<0.001 порівняно з будесонідом і флутиказоном). Після лікування тяжкого загострення БА будесонідом протягом наступних 6 місяців було зареєстровано в середньому 0.59±0.64 випадків виклику швидкої допомоги, флутиказоном - 0.56±0.58 випадків і преднізолоном - 1.04±0.71 випадків (р<0.05 порівняно з будесонідом, р<0.01 порівняно з флутиказоном), що указувало на більш сприятливий перебіг захворювання при використанні небулізованих ГКС.

Застосований для лікування тяжкого загострення БА вид гормональної терапії впливав на відношення хворих до подальшого лікування свого захворювання. Так, після лікування загострення БА будесонідом і флутиказоном пропіонатом пацієнти були більш схильні застосовувати БАТД - в 41.38-42.86% випадків, ніж після лікування преднізолоном - в 25.93% випадків. Це ж стосується і використання інгаляційних і небулізованих ГКС: після лікування загострення будесонідом і флутиказоном пацієнти стали їх застосовувати в 53.57-55.17% випадків, а після лікування преднізолоном - лише в 22.22% випадків (р<0.05). Також пацієнти після лікування загострення будесонідом і флутиказоном стали в подальшому частіше застосовувати небулайзери - в 46.43-51.72% випадків, ніж після лікування преднізолоном - в 22.22% випадків (р>0.05 - <0.05). Можна відзначити і те, що після лікування загострення будесонідом і флутиказоном пацієнти стали частіше відвідувати «астма-школи» - в 27.59-32.14% випадків, ніж після лікування преднізолоном - в 14.81% випадків.

Нами також вивчено ЯЖ хворих на БА через 6 місяців після лікування ГКС тяжкого загострення БА в їх зіставленні (рис. 1). Системні і небулізовані ГКС привели до однакових фізичних можливостей пацієнтів (ФА, РФП) і до однакового рівня показників «біль» і ЖЗ. З другого боку, після лікування тяжкого загострення БА небулізованими будесонідом і флутиказоном СА пацієнтів була істотно вищою (будесонід - 66.25±12.02 балів, флутиказон - 65.34±11.44 балів), ніж після лікування преднізолоном (59.25±10.35 балів, р<0.05 порівняно з будесонідом і флутиказоном). У свою чергу, лікування загострення преднізолоном погіршило психічний стан хворих, що виразилося зниженням показника РЕП до 45.28±13.43 балів (при лікуванні будесонідом і флутиказоном цей показник дорівнював відповідно 57.61±14.21 і 56.72±13.12 балів, р<0.05 в обох випадках) і показника ПЗ - до 46.36±12.76 балів (при лікуванні будесонідом і флутиказоном - відповідно 54.42±13.53 і 54.84±13.48 балів, р<0.01 в обох випадках). В якійсь мірі можна говорити про більш низький рівень ЗЗ пацієнтів через 6 місяців після їх лікування преднізолоном (45.62±11.14 балів) порівняно з лікуванням загострення будесонідом (50.93±12.45, р>0.05 - <0.1) і флутиказаном (51.68±11.71, р>0.05 - <0.1).

Через один рік після лікування тяжкого загострення в стаціонарі була вивчена інвалідність хворих на БА. Виявлено, що при лікуванні загострення будесонідом в подальший рік інвалідами по хворобі стали 28.57% хворих, флутиказоном - 24.14% хворих і преднізолоном - 40.74% хворих (t=1.915, р>0.05 порівняно з будесонідом, t=1.982, р>0.05 порівняно з флутиказоном). У всіх групах хворих була встановлена переважно 3-я група інвалідності (17.24-18.52%).

Отже, застосування в лікуванні тяжкого загострення БА небулізованих ГКС будесоніду і флутиказону пропіонату більш істотно покращувало у віддаленому періоді контроль захворювання і його перебіг, призводило до більш низького рівня депресії хворих порівняно з преднізолоном, а лікування загострення БА преднізолоном погіршувало у віддаленому періоді психічну складову ЯЖ хворих (підвищення РЕП, зниження рівня ПЗ).

Оцінка клінічної безпеки застосування небулізованих будесоніду і флутикозону пропіонату порівняно з пероральним використанням преднізолону у хворих із загостренням БА. Для встановлення клінічної безпеки застосування гормональних препаратів в лікуванні тяжкого загострення БА нами проаналізовані побічні ефекти протягом періоду лікування загострення в стаціонарі і протягом 6 місяців після лікування тяжкого загострення.

В період лікування загострення БА небулізованими ГКС були виявлені побічні ефекти у вигляді кашлю після інгаляції (7.14%), підвищення АТ (3.57-7.14%), безсоння (3.57%), занепокоєння і тривожності (3.57%), посилення апетиту (3.57-7.14%), сухості в роті (3.57%) і гіперглікемії (3.57%). У пацієнтів, що приймали системний преднізолон, небажаних реакцій було більше. У них частіше за все реєструвалося посилення апетиту - 42.86% (р<0.01 - 0.001 порівняно з небулізованими ГКС), підвищення АТ - 28.57% (р<0.05 - 0.01), гіперглікемія - 25.0% (р<0.05) і болі в епігастрії - 14.29% (р<0.05). Також в 10.71% випадків виявлялося безсоння, в 17.86% випадків - занепокоєння і тривожність, в 10.71% випадків - печія, в 7.14% випадків - болі в суглобах і кістках, в 10.71% випадків - нудота і спрага, в 3.57% випадків - сухість в роті і сухість шкіри.

Протягом 6 місяців після лікування загострення БА преднізолоном в 51.85% випадків періодично або постійно виявлялася артеріальна гіпертонія (при використанні небулізованих ГКС - в 14.28-13.79% випадків, р<0.01), в 48.14% випадків - гіперглікемія (при використанні небулізованих ГКС - в 13.79-17.86% випадків, р<0.05 - 0.01), в 37.04% випадків - ознаки виразкової хвороби (при використанні небулізованих ГКС - в 6.90-7.14% випадків, р<0.05) і в 44.44% випадків - ознаки гастриту (при використанні небулізованих ГКС - в 10.34-14.28% випадків, р<0.05).

Отже, у хворих з тяжким загостренням БА будесонід і флутиказона пропіонат, застосовані за допомогою небулайзера, в порівнянні з пероральним преднізолоном, володіли більшою клінічною безпекою як під час лікування загострення, так і протягом 6 місяців після цього.

Обґрунтування безпеки застосування системних ГКС в лікуванні тяжкого загострення БА. Не дивлячись на переваги небулізованих ГКС, в лікуванні загострень БА досить часто використовуються ін'єкційні і пігулкові форми системних гормональних препаратів. Нами встановлено, що пацієнти із загостренням БА в 26.3% випадків, а пацієнти без загострення - в 17.8% випадків застосовували (у тому числі кілька разів в рік) системні ГКС в лікуванні захворювання. Тому важливо знати клінічні умови, за яких можливе безпечне застосування системних ГКС.

Для обґрунтування клінічної безпеки застосування системних ГКС нами були вивчені віддалені результати (через 6 місяців) лікування загострень БА і встановлено, що при застосуванні преднізолоном перебіг захворювання був неконтрольованим, в межах якого можна умовно виділити задовільний (АСТ 15.0 ум. од.) і незадовільний (АСТ < 15.0 ум. од.) результат лікування.

В подальшому на основі кількісних характеристик ознак і кореляційного аналізу були виділені початкові (перед лікуванням загострення) показники, за якими можна передбачити можливий віддалений результат лікування тяжкого загострення преднізолоном, тобто задовільний (клінічно прийнятний) і незадовільний (клінічно неприйнятний). Так, варіанти віддаленого результату лікування тяжкого загострення хворих на БА залежали від рівня контролю БА (АСТ =-0.38, р<0.01), вираженості депресії хворих (=0.36, р<0.01) у момент обстеження і були напряму пов'язані з віком хворих (=0.30, р<0.05). Віддалений результат лікування преднізолоном тяжкого загострення також істотно залежав від тривалості хвороби (=0.31, р<0.02), кількості загострень захворювання (=0.35, р<0.01), кількості госпіталізацій (=0.34, р<0.02) і кількості викликів швидкої допомоги в попередній рік (=0.33, р<0.02).

Зумовити подальший віддалений результат лікування преднізолоном тяжкого загострення БА також могли частота, з якою зустрічається артеріальна гіпертонія (=0.28, р<0.05), і два початкові показники ЯЖ хворих - РЕП в обмеженні життя (=-0.30, р<0.05) і рівень ПЗ хворих (=-0.34, р<0.02). В якійсь мірі віддалений результат лікування загострення БА преднізолоном залежав від використання в попередній рік БАКД (=0.25, р>0.05), БАТД (=-0.24, р>0.05), інгаляційних ГКС (=-0.27, р>0.05) і відвідин пацієнтами «астма-шкіл» (=-0.24, р>0.05).

Враховуючи можливість розрізнення двох варіантів віддаленого результату лікування тяжкого загострення БА преднізолоном, нами запропонований інтегральний показник безпеки системної гормонотерапії (ПБСГТ), визначення якого дозволяло прогнозувати клінічно прийнятний і неприйнятний результати. ПБСГТ обчислювався як сума перетворених (формалізованих) значень, включених в нього показників дослідження: 1) тест контролю астми; 2) вираженість депресії; 3) вік; 4) тривалість хвороби; 5) кількість загострень; 6) кількість госпіталізацій; 7) кількість викликів швидкої допомоги; 8) артеріальна гіпертонія; 9) використання БАКД; 10) використання БАТД; 11) використання інгаляційних ГКС; 12) відвідини «астма-шкіл»; 13) ЯЖ: роль емоційних проблем і 14) ЯЖ: психічне здоров'я.

Принцип формалізації показників дослідження полягав в доданні значущості (кількісно) градаціям, що відображають ті характеристики хворих, які здатні привести до незадовільного результату лікування. ПБСГТ, обчислений таким чином, у хворих із задовільним результатом лікування склав 171.810.8 ум. од., з незадовільним результатом - 196.813.3 ум. од. Рішення про можливий задовільний віддалений результат лікування преднізолоном тяжкого загострення БА приймалося при значенні ПБСГТ 183 ум. од., а про незадовільний результат - при значенні ПБСГТ 184 ум. од.

В подальшому на екзаменаційній вибірці чисельністю 26 чоловік, сформованої вже без участі розробників ПБСГТ, була встановлена точність прогнозу віддаленого результату лікування тяжкого загострення преднізолоном, яка для незадовільного результату лікування склала 86.7%, задовільного - 81.1%, а в цілому - 84.6%.

ВИСНОВКИ

В дисертації наведене наукове рішення актуальної задачі клінічної пульмонології, що виявляється в обґрунтуванні диференційованого застосування небулізованих і системних глюкокортикостероїдів (ГКС) в лікуванні тяжкого загострення БА.

1. Тяжке загострення БА є наслідком неправильного лікарського лікування в попередній період, яке характеризується використанням хворими переважно бета2-агоністів короткої дії у великих дозах (62.1%), рідкісним періодичним застосуванням бета2-агоністів тривалої дії (25.2%) і інгаляційних ГКС (50.5%), відсутністю постійної базисної лікарської терапії (90.5%). Тяжке загострення зазвичай розвивається у хворих віком близько 50 років (65.8%) з рівнем доходу нижче за прожитковий мінімум (59.4%). Хворі з таким загостренням не відвідують «астма-школи» (87.4%), не використовують для лікування захворювання небулайзери (84.2%) і схильні до застосування немедикаментозних методів лікування (75.5%).

2. Вид гормональної терапії БА визначає перебіг захворювання, розвиток супутніх хвороб і рівень якості життя хворих. Використання системних ГКС в лікуванні БА призводить до більшої кількості загострень (на 0.62±1.13 випадків), госпіталізацій (на 0.41±1.05 випадків) і викликів швидкої допомоги (на 2.11±1.82 випадків) в рік, до більш частої артеріальної гіпертензії (на 19.7%), проявів гастриту (на 25.0%) і виразкової хвороби (на 21.5%), гіперглікемії (на 19.0%), до більш низького рівня параметрів якості життя хворих, що відображають їх психічний стан, порівняно з застосуванням інгаляційних ГКС.

3. Застосування небулізованих будесоніду і флутиказону пропіонату, системного ГКС преднізолону для лікування тяжкого загострення БА призводить до однакових функціональних результатів і однакових зсувів вмісту в крові і мокротинні еозинофілів. Небулізовані ГКС більш істотно покращують клінічний стан хворих, у тому числі психічний, зменшуючи депресію, знижують рівень артеріального тиску і вміст в крові глюкози порівняно з преднізолоном.

4. Використання небулізованих будесоніду і флутиказону пропіонату в лікуванні тяжкого загострення істотно покращує перебіг БА у віддаленому періоді, що виражається меншою кількістю загострень (на 0.55-0.62 випадків), більшою тривалістю сприятливого періоду перебігу хвороби (на 1.66-1.97 місяців), зменшенням викликів швидкої допомоги (на 0.45-0.48 випадків), а також призводить до поліпшення психічної складової якості життя хворих (зниження ролі емоційних проблем і підвищення рівня психічного здоров'я) порівняно з застосуванням преднізолону. Через 6 місяців після лікування тяжкого загострення БА небулізованими будесонідом і флутиказоном пропіонатом контроль перебігу астми був набагато краще (17.45-18.23 ум.од.), ніж після лікування преднізолоном (15.27 ум.од.).

5. У хворих з тяжким загостренням БА будесонід і флутиказон пропіонат, застосовані за допомогою небулайзера, володіють більшою клінічною безпекою як під час лікування загострення, так і протягом 6 місяців після цього порівняно з пероральним преднізолоном. Використання для лікування тяжкого загострення БА преднізолону призводить до більш частої появи у віддаленому періоді артеріальної гіпертонії (на 37.6-38.1%), гіперглікемії (на 30.2-34.3%), проявів виразкової хвороби (на 29.9-30.1%) і гастриту (на 30.1-34.1%) порівняно з небулізованими ГКС.

6. У випадках застосування системного ГКС в лікуванні тяжкого загострення БА слід спрогнозувати безпеку такого лікування, для чого розроблена формалізована модель у вигляді обчислення «показника безпеки системної гормонотерапії», що включає 14 показників дослідження, які початковими значеннями статистично значущо визначають відмінності між задовільним (клінічно прийнятним) і незадовільним (клінічно неприйнятним) віддаленими результатами лікування. Точність такого прогнозу запропонованою моделлю складає 84.6%.

Рекомендації щодо науково-теоретичного та практичного використання здобутих результатів

1. Для лікування тяжких загострень БА необхідна небулайзерна терапія за допомогою струменевих інгаляторів, що забезпечують респірабельну фракцію не менше 50%, об'єм наповнення небулайзерної камери не менше 5 мл, залишковий об'єм не більше 1 мл, час інгаляції не більше 15 хвилин при об'ємі розчину 5 мл, швидкість потоку повітря 6-10 л/хв, тиск 2-7 Бар, продуктивність не менше 0,2 мл/хв.

2. При тяжкому загостренні БА слід віддавати перевагу застосуванню будесоніду (суспензія ПУЛЬМІКОРТ®, 0,5 мг/мл, AstraZeneca) або флутиказону пропіонату (суспензія ФЛІКСОТИД™ небули™, 2 мг/2 мл, GlaxoSmithKline) на фізіологічному розчині хлориду натрію (2-3 мл) через компресорний інгалятор тривалістю не менше 7 днів.

3. У випадках застосування системного ГКС в лікуванні тяжкого загострення БА (преднізолон реr os в дозі 40 мг/сут) слід побудувати прогноз безпеки такого лікування і визначити можливий задовільний (клінічно прийнятний) або незадовільний (клінічно неприйнятний) віддалений результат лікування. Для цього рекомендується використовувати показник безпеки системної гормонотерапії, що включає 14 показників дослідження. Умови обчислення цього показника і прийняття рішення про можливий віддалений результат лікування тяжкого загострення ГКС представлені в наступній формалізованій карті.

СПИСОК ОПУБЛІКОВАНИХ ПРАЦЬ

1. Ульченко И.Г. Современные ингаляторы: принципы работы и технические решения / И.Г.Ульченко // Вестник физиотерапии и курортологии. - 2007. - №1. - С.10-13.

2. Медицинская реабилитация больных хроническими неспецифическими заболеваниями легких / С.С.Солдатченко, С.Г.Донич, И.П.Игнатонис, А.Г.Мальченко, И.Г. Ульченко // Вестник физиотерапии и курортологии. - 2007. - №2. - С.7-9.

3. Солдатченко С.С. Медицинская реабилитация в пульмонологической клинике / С.С.Солдатченко, С.Г.Донич, И.Г.Ульченко // Украинский пульмонологический журнал. -2008. - №3 (Додаток). - С.47-49.

4. Реабилитация больных хроническими заболеваниями легких: обзор литературы и собственные данные /С.С.Солдатченко, С.Г.Донич, И.П.Игнатонис, А.Г.Мальченко, И.Г.Ульченко // Актуальные вопросы курортологии, физиотерапии и медицинской реабилитации: труды Крымского республиканского НИИ имени И.М.Сеченова. Ялта, 2006. Том XVII. Часть 2. С.72-88.

5. Небулайзерная терапия: теоретические аспекты и материальное обеспечение / С.С.Солдатченко, С.Г.Донич, И.П.Игнатонис, И.Г.Ульченко // Актуальные вопросы курортологии, физиотерапии и медицинской реабилитации: труды Крымского республиканского НИИ имени И.М.Сеченова. Ялта, 2004. Том XV. Часть 2. С.73-79.

6. Организация медицинской реабилитации больных хроническими заболеваниями легких в Автономной Республике Крым / С.С.Солдатченко, С.Г.Донич, И.П.Игнатонис, Н.А.Овсянников, И.Г.Ульченко // Актуальные вопросы курортологии, физиотерапии и медицинской реабилитации: труды Крымского республиканского НИИ имени И.М.Сеченова. Ялта, 2007. Том XVIII. Часть 1. С.78-82.

7. Ульченко И.Г. Качество жизни больных бронхиальной астмой при разных вариантах лекарственного лечения обострений заболевания / И.Г.Ульченко // Актуальные вопросы курортологии, физиотерапии и медицинской реабилитации: труды Крымского республиканского учреждения "НИИ имени И.М.Сеченова". Ялта, 2009. Том XX. С.72-91.

8. Ульченко И.Г. Приверженность к лечению больных бронхиальной астмой при разных вариантах лекарственного лечения обострений заболевания / И.Г.Ульченко // Актуальные вопросы курортологии, физиотерапии и медицинской реабилитации: труды Крымского республиканского учреждения "НИИ имени И.М.Сеченова". Ялта, 2009. Том XХI. С.101-119.

9. Клинико-функциональная оценка применения небулизированнного фликсотида у больных с тяжелым обострением бронхиальной астмы / С.С.Солдатченко, С.Г.Донич, И.П.Игнатонис, И.Г.Ульченко // Вестник морского врача. - 2007. - №4. Тезисы V Международной научно-практической конференции «Актуальные проблемы госпитальной терапии». - С.280.

10. Донич С.Г. Небулизированные кортикостероиды в комплексной терапии бронхиальной астмы / С.Г.Донич, С.С.Солдатченко, И.Г.Ульченко // Вестник физиотерапии и курортологии. - 2007. - Специальный выпуск. Материалы научно-практической конференции «Актуальные вопросы деятельности санаторно-курортных учреждений в современных условиях», посвященной 100-летию основания санатория «Приморье» (Евпатория). - С.117.

11. Солдатченко С.С. Сравнение эффективности небулізованих и системных кортикостероидов у больных с тяжелым обострением бронхиальной астмы / С.С.Солдатченко, С.Г.Донич, И.Г.Ульченко, И.П.Игнатонис // XVII Национальный конгресса по болезням органов дыхания: сборник резюме. - Казань, 2007. - С.99.