Клініко-патогенетичні механізми розвитку жовтяниць новонароджених, шляхи корекції

Размещено на http://www.allbest.ru/

МІНІСТЕРСТВО ОХОРОНИ ЗДОРОВ'Я УКРАЇНИ

ЛЬВІВСЬКИЙ НАЦІОНАЛЬНИЙ МЕДИЧНИЙ УНІВЕРСИТЕТ

ІМЕНІ ДАНИЛА ГАЛИЦЬКОГО

УДК 616.36-008.5-053.31

14.01.10 - педіатрія

АВТОРЕФЕРАТ

дисертації на здобуття наукового ступеня

кандидата медичних наук

КЛІНІКО-ПАТОГЕНЕТИЧНІ МЕХАНІЗМИ РОЗВИТКУ ЖОВТЯНИЦЬ НОВОНАРОДЖЕНИХ, ШЛЯХИ КОРЕКЦІЇ

Янковська Андріяна Олексіївна

Львів - 2011

Дисертацією є рукопис

Робота виконана на кафедрі дитячих хвороб з курсом дитячих інфекційних хвороб медичного факультету Ужгородського національного університету МОН України

Науковий керівник: доктор медичних наук, професор,Горленко Олеся Михайлівна, Ужгородський національний університет МОН України, медичний факультет, завідувач кафедри дитячих хвороб з курсом дитячих інфекційних хвороб

Офіційні опоненти: доктор медичних наук, професор, Добрянський Дмитро Олександрович Львівський національний медичний університет імені Данила Галицького МОЗ України, професор кафедри педіатрії

доктор медичних наук, професор, Шунько Єлизавета Євгенівна,Національна медична академія післядипломної освіти імені П.Л. Шупика МОЗ України, завідувач кафедри неонатології

Захист дисертації відбудеться «9» квітня 2011 р. о 11 год на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 35.600.04 при Львівському національному медичному університеті імені Данила Галицького МОЗ України (79010, м. Львів, вул. Пекарська, 69).

З дисертацією можна ознайомитись у бібліотеці Львівського національного медичного університету імені Данила Галицького МОЗ України (79000, м. Львів, вул. Січових Стрільців, 6).

Автореферат розісланий «25» лютого 2011 р

Вчений секретар спеціалізованої вченої ради, кандидат медичних наук, доцент А.І. Попович

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність теми. Однією з актуальних проблем сучасної неонатології є жовтяниці у новонароджених, частота яких останніми роками має тенденцію до зростання (Безкаравайный Б. А., 2006; Ворона Л. Д., 2008; Чуриліна А. В., 2006).

Не дивлячись на численні дослідження, проведені в різні роки для вивчення цього поширеного стану періоду новонародженості, актуальність даної проблеми обумовлена тим, що неонатальна жовтяниця (НЖ) спостерігається у більшості новонароджених і переважно є фізіологічною, однак, в окремих дітей може перебігати несприятливо (нефізіологічна, значна або небезпечна жовтяниця), а також може бути симптомом численних захворювань, рання діагностика і своєчасне лікування яких визначають подальший їх перебіг і прогноз (патологічна жовтяниця) (Коржинський Ю. С., 2006; Сміян І. С., 2006).

Останніми роками помітно збільшилась частка новонароджених, в яких негемолітичні гіпербілірубінемії характеризуються затяжним перебігом (Глуховская О. А., 2008; Черняева Е. С., 2007; Mladenovic M., 2007; Шунько Є. Є., 2006; Коржинський Ю.С., 2004). Проблема НЖ набула нової актуальності наприкінці 90-х років зі зростанням кількості повідомлень про випадки ядерної жовтяниці з тих країн, в яких з 1994 р. почали застосовувати нові рекомендації Американської академії педіатрії щодо немедикаментозної корекції гіпербілірубінемії негемолітичного походження, згідно з якими фототерапію і замінне переливання крові почали проводити за наявності вищих показників загального білірубіну у сироватці крові (Amirshaghaghi A., 2008; Bhutani V.K., 2008; Kaplan M., 2008; Maisels M.G., 2006).

У літературі фактично відсутні дані про особливості мікробної флори кишечника у новонароджених з НЖ, особливо за умови її затяжного перебігу, хоча розвиток і фізіологічної, і пролонгованої жовтяниці може бути пов'язаний з порушенням біотопу кишечника (Шадрін О.Г., 2008; Таищева Н.Б., 2004). У цьому контексті недостатньо вивченим залишається питання клінічної ефективності застосування пре- і пробіотиків, у новонароджених з НЖ.

У ряді країн, включаючи Україну, розроблені національні рекомендації щодо надання медичної допомоги новонародженим з жовтяницями (Manning D., 2007; Eggert L. D., 2006). Однак, у літературі постійно з'являється нова інформація щодо негативного впливу різних рівнів білірубіну на організм дитини і методи можливої корекції жовтяниць (Olusanya B.O., 2009).

Отже, поглиблене вивчення особливостей етіології, патогенезу і клінічного перебігу НЖ залежно від рівнів білірубіну, формування відповідних груп ризику і виявлення тих випадків НЖ, в яких новонароджені дійсно потребують додаткового обстеження і лікування, так само, як і пошук альтернативних засобів корекції є актуальною проблемою неонатології, яка має важливе теоретичне і практичне значення та потребує додаткового дослідження.

Зв'язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Дисертаційна робота виконувалась згідно з планом науково-дослідних робіт кафедри дитячих хвороб медичного факультету Ужгородського національного університету та є фрагментом комплексних державних бюджетних тем „Ендо- та екзоекологія дитячого організму, мінеральний гомеостаз та шляхи його корекції” (державний реєстраційний номер 0105U007683), та „Екологічно-залежні дефіцитні стани у дітей та підлітків, розробка реабілітаційних програм” (державний реєстраційний номер 0109U000879).

Мета дослідження - підвищити ефективність лікування доношених новонароджених зі значною затяжною неонатальною жовтяницею на підставі вивчення окремих ланок гомеостазу й особливостей мікробіоценозу кишечника. доношений новонароджений неонатальний жовтяниця

Завдання дослідження

Вивчити особливості клінічного перебігу затяжних жовтяниць у новонароджених залежно від наявних чинників ризику і показників білірубіну у сироватці крові.

Дослідити вміст імуноглобулінів Е (IgЕ) і G (IgG), інтерлейкінів 2, -4 (IL-2, IL-4), рівні трийодтироніну (Т3), тироксину (Т4), тиротропного гормону (ТТГ) і мікроелементів (заліза, міді, йоду, цинку) у крові дітей із затяжною неонатальною жовтяницею залежно від рівнів гіпербілірубінемії.

Визначити мікроскопічні, хімічні і біохімічні особливості калу і стан мікробіоценозу кишечника у дітей із затяжною неонатальною жовтяницею залежно від рівнів гіпербілірубінемії.

Оцінити ефективність застосування лактулози у дітей зі значною затяжною неонатальною жовтяницею з урахуванням клініко-лабораторних показників.

Об'єкт дослідження: затяжна неонатальна жовтяниця у доношених немовлят на виключно грудному вигодовуванні.

Предмет дослідження: клініко-лабораторні показники стану різних органів і систем у дітей із затяжною неонатальною жовтяницею та їх динаміка під впливом корекції.

Методи дослідження: загальноклінічні, біохімічні, імуноферментні, атомно-абсорбційні, фотометричні, бактеріологічні, інструментальні, статистичні.

Наукова новизна одержаних результатів. На підставі вперше проведеного комплексного клініко-лабораторного обстеження немовлят із затяжною неонатальною жовтяницею у Закарпатському регіоні України одержано нові дані про сучасні особливості її перебігу. Зокрема, встановлено тенденцію до зростання поширеності цього стану і збільшення кількості випадків значної затяжної жовтяниці, які потребують додаткового обстеження і лікування.

Показано наявність вірогідного зв'язку між показниками здоров'я матерів, особливостями перебігу вагітності і пологів з одного боку і ризиком виникнення й особливостями клінічного перебігу пролонгованих неонатальних жовтяниць з іншого. Вищі показники загального білірубіну сироватки (ЗБС) крові визначались у немовлят, народжених від матерів з соматичною й акушерсько-гінекологічною патологією, ускладненим перебігом вагітності та пологів.

Доведено наявність взаємозв'язку між особливостями мікробіоценозу кишечника і рівнем гіпербілірубінемії у новонароджених. Вищі рівні ЗБС крові достовірно частіше виявлялись у немовлят з нижчим вмістом біфідо- і лактобактерій, а також іншими ознаками патологічної мікробної колонізації (зокрема, більшою кількістю умовнопатогенних мікроорганізмів).

Встановлено клінічну ефективність застосування лактулози у дітей зі значною затяжною неонатальною жовтяницею. Показано, що призначення цього пребіотичного препарату забезпечує швидку нормалізацію показників вмісту ЗБС крові; відновлення або збільшення кількості бактерій - представників нормальної кишкової мікрофлори; зниження титру, звуження спектру або елімінацію умовнопатогених мікроорганізмів; вищі темпи збільшення маси тіла; зменшення частоти кишкових дисфункцій; позитивну мікроскопічну динаміку результатів копрологічного дослідження; зменшення активності ферментів альфа-амілази (АА) і лужної фосфатази (ЛФ) у вмісті товстого кишечника; а також зниження рН калу.

Практичне значення отриманих результатів. Використання визначених чинників ризику несприятливого перебігу неонатальних жовтяниць полегшить формування відповідних груп ризику, дозволить підвищити ефективність профілактичних і лікувальних заходів, а також покращити кінцеві результати надання медичної допомоги цій категорії новонароджених.

Немовлятам з неонатальною жовтяницею, яка характеризується нефізіологічним перебігом, рекомендовано мікробіологічне дослідження калу, що дозволить точніше підібрати адекватну патогенетично обґрунтовану терапію і контролювати її ефективність. Результати впровадження в практику методу корекції мікробіоценозу кишечника лактулозою демонструють достатньо високу ефективність цього препарату у немовлят зі значною неонатальною жовтяницею. Його використання дозволить поповнити сучасний комплекс відповідних лікувально-профілактичних заходів.

Результати дослідження впроваджено в практику роботи міської дитячої клінічної лікарні м. Ужгорода, центральної районної лікарні м. Хуст, м. Сваляви м. Рахів і м. Тячів Закарпатської області. Матеріали роботи використовуються в навчальному процесі на медичному факультеті Ужгородського національного університету.

Особистий внесок здобувача. Автором самостійно проведено аналіз та узагальнення основних наукових досліджень, що виконані вітчизняними та зарубіжними фахівцями за даною темою; визначено мету й основні завдання дослідження, розроблено його методологію. Самостійно проведено клінічні спостереження, оцінку лабораторних даних, з використанням стандартних комп'ютерних програм автором виконано статистичну обробку даних, сформульовано основні положення роботи, обґрунтовано висновки і практичні рекомендації. Підготовлено до друку наукові праці, виступи, матеріали до впровадження наукових розробок у практичну діяльність лікувальних закладів.

Апробація результатів дисертації. Основні положення дисертації викладено й обговорено на ХII конгресі Світової федерації українських лікарських товариств 25-28 вересня 2008 р. у м. Івано-Франківськ; республіканській науково-практичній конференції з міжнародною участю „Современная кардиология - от науки к практике” 1-2 жовтня 2008 р. у м. Феодосія; ХІІ з'їзді товариства мікробіологів України ім. С. М. Виноградського 25-30 травня 2009 р. у м. Ужгород; VІІІ Конгресі дитячих інфекціоністів Росії „Актуальные вопросы инфекционной патологии и вакцинопрофилактики у детей” 16-18 грудня 2009 р. у м. Москва; науково-практичній конференції з міжнародною участю „Біогеохімічні аспекти збереження здоров'я людини” 8-9 квітня 2010 р. у м. Ужгород; ІІІ конгресі Європейської Академії Педіатрії 23-26 жовтня 2010 р.у м. Копенгаген, Данія.

Публікації на тему дисертації. Основні положення дисертації викладено в 13 наукових публікаціях, з них 8 - у фахових виданнях, рекомендованих ВАК України, 1 стаття у матеріалах конференції, 4 тези доповідей конференцій.

Обсяг та структура дисертації. Роботу викладено на 171 сторінці комп'ютерного тексту, вона складається зі вступу, п'яти розділів, висновків, практичних рекомендацій і списку літератури, що містить 315 джерел (з них 193 наукових джерел, написаних кирилицею, і 122 публікації латинським шрифтом) і займає 37 сторінок. Дисертація містить 36 таблиць і 8 рисунків.

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ

Матеріали і методи дослідження. Для досягнення мети і вирішення задач даного дослідження проведено комплексне обстеження 432 новонароджених дітей, які протягом 1999-2009 рр. перебували на стаціонарному лікуванні в Ужгородській міській дитячій клінічній лікарні. Основними критеріями залучення у дослідження була наявність у дитини непрямої гіпербілірубінемії, яка походить з раннього неонатального періоду, за відсутності супутньої соматичної патології та перебування на виключно грудному вигодовуванні.

Відповідно до завдань роботи було сформовано дві групи пацієнтів залежно від максимального рівня ЗБС крові. Першу групу склали 139 дітей з рівнем ЗБС крові від 80 до 200 мкмоль/л (середній показник - 159,30±2,53 мкмоль/л). До складу другої групи увійшли 293 новонароджених з рівнем ЗБС крові від 201 мкмоль/л і вище (середній рівень - 305,41±5,08 мкмоль/л). Відсоткова кількість хлопчиків і дівчаток у групах не відрізнялась. Вік дітей на момент дослідження ЗБС крові коливався від 14 до 31 дня (середній показник у дітей з першої групи становив 22,21±0,48 днів, а з другої - 21,46±0,35 днів; р > 0,05). Усі новонароджені госпіталізовані за скеруванням дільничного педіатра.

Для вивчення результатів корекції виявлених порушень мікроекології кишечника і кишкових дисфункцій діти з другої групи були поділені на дві підгрупи (А і В). Немовлята з підгрупи А (n=32) отримували фототерапію, а дітям з підгрупи В (n=31) додатково призначали препарат лактулози. Доза лактулози становила 1 мл/кг/добу, розділена на два прийоми; тривалість застосування - 1 місяць. Вік дітей на момент додаткового призначення лактулози коливався від 27 до 31 дня (середній вік у підгрупі А становив 29,22±0,19 днів проти 29,23±0,20 днів у підгрупі В; р > 0,05). Усі діти перебували під постійним клінічним спостереженням і були обстежені з використанням стандартних клінічних методів. У всіх випадках враховували й аналізували показники стану здоров'я матерів, їх акушерсько-гінекологічний анамнез, особливості перебігу даної вагітності, пологів і післяпологового періоду, а також раннього неонатального періоду. Додатково оцінювали дані медичної, статистичної і звітної документації.

Обраний комплекс лабораторних методів дослідження включав: загальний аналіз крові (всім дітям на момент госпіталізації); визначення загального білірубіну та його фракцій (всім дітям на момент госпіталізації і дітям із другої групи на 3 і 10 добу лікування); загального білка (всім дітям на момент госпіталізації і дітям підгруп А і В на 10 добу лікування); активність аланінамінотрансферази (AлAT) (усім дітям на момент госпіталізації і дітям з підгруп А і В на 10 добу лікування) за загальноприйнятими методиками (Меньшикова В. В., 1987). За допомогою імуноферментного аналізу вивчали динаміку сироваткових рівнів IgG (тест-система фірми „Вектор-Бест”, м. Новосибірськ, РФ) й IgE (тест-система фірми „Алкор-Біо”, м. Санкт-Петербург, РФ), концентрації IL-2 й IL-4 у сироватці крові визначали за допомогою тест-системи фірми „Вектор-Бест” (м. Новосибірськ, РФ), а рівні Т3, Т4 і ТТГ - за допомогою тест-системи фірми „Алкор-Біо” (м. Санкт-Петербург, РФ) з використанням твердофазного імуноферментного аналізу (55 дітям з першої групи на момент госпіталізації, дітям з підгруп А і В - на момент госпіталізації і через місяць). Вміст окремих мікроелементів (міді, цинку, заліза та йоду) у сироватці крові та сечі немовлят (55 дітям з першої групи на момент госпіталізації, дітям з підгруп А і В на момент госпіталізації і через місяць), а також у грудному молоці і сироватці крові матерів (55 матерям дітей з першої групи і матерям немовлят з підгруп А і В на момент госпіталізації) визначали атомно-абсорбційним і фотометричним методами.

Для оцінки функціонального стану кишечника здійснювали біохімічне дослідження калу з визначенням активності ферментів ЛФ (уніфікованим методом, використовуючи набір фірми „Pliva Lachema Diagnostika”) й АА (амілокластичним уніфікованим методом Каравея) у копрофільтратах (103 дітям з першої і 224 - із другої групи, немовлятам з підгруп А і В також в динаміці, через місяць). Проводили мікроскопію і хімічне дослідження калу за загальноприйнятими методиками (визначали рН калу за допомогою тест-смужок) (103 дітям з першої і 224 - із другої групи, дітям з підгруп А і В через місяць в динаміці). Дослідження випорожнень на дисбактеріоз (32 дітям з першої групи, 90 - із другої, дітям з підгруп А і В через місяць в динаміці) проводили шляхом визначення видового і кількісного складу мікрофлори фекалій (Куваева И.Б., Ладодо К.С., 1991).

З інструментальних методів на момент поступлення застосовували: ультразвукове дослідження органів черевної порожнини (печінка, жовчний міхур) (107 дітям з першої і 234 - із другої групи); нейросонографію (110 дітям з першої і 218 - із другої групи); електрокардіографію (89 дітям з першої і 189 - із другої групи).

Отримані цифрові дані опрацьовано за допомогою комп'ютерних програм Microsoft Office 2007 і „Statistica 6” (StatSoft Inc., США) з використанням описового, категоріального, порівняльного і кореляційного аналізу. Обчислюючи статистичні величини, вираховували середню арифметичну вибірки (М), середньоквадратичне відхилення (S) і стандартну помилку (m). Вірогідність відмінностей між середніми величинами оцінювали з використанням коефіцієнту Стьюдента (нормальний розподіл величин) або за допомогою тесту Мана-Уітні і коефіцієнтів Пірсона (для непараметричних даних). Вірогідність відмінностей між відносними величинами визначали, обчислюючи величину ксі-квадрат (ч2). Для ствердження вірогідності відмінностей використовували величину ймовірності похибки (р) - < 0,05.

Результати особистих досліджень та їх обговорення. Поширеність неонатальних жовтяниць у доношених дітей за останні 11 років має чітку тенденцію до зростання, переважно, за рахунок значної жовтяниці (з рівнем ЗБС крові понад 201 мкмоль/л), частка якої становить 67,82±2,25 % від усіх випадків.

Усі діти, залучені у дослідження, народилися за фізіологічного терміну гестації у матерів. Аналіз фізичного розвитку дітей на момент народження засвідчив, що сформовані групи істотно не відрізнялись за масою тіла й обводом голови при народженні, однак, немовлята з другої групи мали достовірно більші показники довжини тіла (р < 0,05) й обводу грудної клітки (р < 0,002). Оцінки за шкалою Апґар 8-10 балів на першій хвилині життя мала достовірно більша (p < 0,04) кількість дітей з першої групи - 115 (82,73±3,22 %) порівняно з другою групою, де таких немовлят було 216 (73,72±2,58 %). Відповідно оцінку 7 балів на першій хвилині мала достовірно більша (p < 0,02) кількість немовлят з другої групи (20,82±2,38 %) порівняно з першою групою (11,51±2,72 %). Приблизно однакова кількість дітей в обох групах отримали оцінку нижче 7 і 4 балів на першій хвилині життя (відповідно 5,04±1,86 % і 0,72±0,72 % у першій проти 4,44±1,21 % і 1,02±0,59 % другій групах; р > 0,05). Вірогідної відмінності за результатами оцінювання за шкалою Апґар на п'ятій хвилині між групами не було.

Діти, стан яких при народженні був розцінений як задовільний, були прикладені до грудей у пологовій залі в першу годину життя, зокрема у першій групі таких дітей було 105 (75,54±3,64 %), у другій - 220 (75,10±2,53 %) (р > 0,05). Аналіз особливостей харчування дітей на момент госпіталізації засвідчив, що неадекватне вигодовування (недостатня лактація матері, пізнє її становлення, мляве смоктання немовляти) відмічалось у 20 (14,39±2,99 %) дітей з першої і у 66 (22,53±2,44 %) дітей з другої групи (р < 0,05). На сумісному перебуванні новонароджених з матерями знаходились 127 (91,37±2,39 %) немовлят з першої і 246 (83,96±2,15 %) з другої групи (р < 0,04).

Не було встановлено вірогідних відмінностей між групами і за частотою профілактичних щеплень в ранньому неонатальному періоді. В пологовому будинку 52 дітям (37,41±4,12 %) з першої і 111 немовлятам (37,88±2,84 %) з другої групи було встановлено діагноз значної НЖ, з приводу якої вони отримували фототерапію.

Загальний стан усіх новонароджених на момент госпіталізації був задовільним, проте, у дітей з першої групи виявлялись краща динаміка маси тіла від народження (p < 0,02) і майже удвічі менша частота функціональних шлунково-кишкових розладів (р < 0,006). З функціональних порушень ТК у другій групі домінували такі симптоми: метеоризм (n=95 (32,42±2,74 %) проти n=31 (22,30±3,54 %) у першій групі, р < 0,03); закрепи (відповідно n=61 (20,82±2,78 %) проти n=16 (11,51±2,72 %) р < 0,02); кишкові кольки (відповідно n=65 (22,18±2,43 %) проти n=15 (10,79±2,64 %); р < 0,004); а також поєднання кількох симптомів (відповідно n=74 (25,26±2,54 %) проти n=23 (16,55±3,16 %); р < 0,04). За наявності клінічних ознак функціональних порушень ТК у дітей другої групи рівень ЗБС крові становив 310,08±7,97 мкмоль/л, а у разі їх відсутності - 285,05±4,98 мкмоль/л (р < 0,02).

Середній вік матерів дітей з першої групи становив 26,53±0,52 років, із другої групи - 26,21±0,35 років (р > 0,05). Аналіз стану здоров'я жінок показав, що здоровими були 40 (28,78±3,85 %) матерів немовлят з першої і 49 (16,72±2,18 %) - із другої групи (p < 0,004). Супутню соматичну патологію діагностовано у 45 (32,37±3,98 %) матерів дітей з першої проти 129 (44,03±2,91 %) матерів немовлят із другої групи (p < 0,02). Зокрема, звертала на себе увагу вища поширеність анемії ІІ ступеня під час вагітності (20 випадків (14,39±2,99 %) у жінок з першої проти 67 випадків (22,87±2,46 %) у вагітних з другої групи; p < 0,04). ЗБС крові у дітей із другої групи, народжених здоровими матерями, становив 267,20±8,20 мкмоль/л, а за наявності супутньої патології - 312,76±5,77 мкмоль/л (p < 0,001).

Під час аналізу даних анамнезу жінок порушення репродуктивної функції (запальні захворювання статевої сфери, полікістоз яєчників, викидні тощо) було виявлено у 55 (39,57±4,16 %) матерів дітей з першої й у 116 (39,59±2,86 %) - із другої групи (р > 0,05). За наявності порушень репродуктивної сфери у матерів рівень ЗБС крові у їх дітей із другої групи становив 318,74±8,75 мкмоль/л, а у разі відсутності таких порушень - 294,78±5,86 мкмоль/л (p < 0,05).

Сформовані групи не відрізнялись за кількістю попередніх вагітностей і пологів у матерів. Ускладнений перебіг вагітності спостерігався у матерів 69 (49,64±4,26 %) дітей з першої групи й у 187 (63,82±2,81 %) - із другої групи (p < 0,005). Найбільш статистично значущими чинниками ризику були хронічна фето-плацентарна недостатність (ХФПН) (n=16 (11,51±2,72 %) у першій групі проти n=65 (22,18±2,43 %) у другій групі; р < 0,008); ранній токсикоз (відповідно n=40 (28,78±3,85 %) проти n=112 (38,23±2,84 %); р < 0,05). За фізіологічного перебігу вагітності у матерів ЗБС крові немовлят із другої групи становив 274,15±5,75 мкмоль/л, а у разі ускладненого - 323,13±6,93 мкмоль/л (p < 0,001). За наявності токсикозу у матерів ЗБС крові у немовлят із другої групи становив 342,88±9,69 мкмоль/л, у разі загрози переривання вагітності - 340,02±12,25 мкмоль/л, у випадку розвитку ХФПН - 355,85±12,86 мкмоль/л, а за відсутності зазначеної патології - відповідно 282,22±4,88 мкмоль/л, 293,07±5,07 мкмоль/л і 291,02±5,00 мкмоль/л (р < 0,001 у всіх випадках).

Ускладнений перебіг пологів відзначено у 61 (43,88±4,22 %) матерів дітей з першої й у 140 (47,78±2,92 %) - другої групи (p > 0,05). У разі фізіологічного перебігу пологів ЗБС крові немовлят із другої групи становив 288,98±6,25 мкмоль/л, а у випадках ускладненого - 323,36±7,86 мкмоль/л (р < 0,001). Підсилення родової діяльності частіше використовували у матерів дітей з другої порівняно з першою групою (n=66 (22,53±2,44 %) проти n=20 (14,39±2,98 %); p < 0,05). Рівень ЗБС крові у немовлят із другої групи за умови застосування у їхніх матерів родопідсилення становив 344,67±13,26 мкмоль/л проти 293,99±5,05 мкмоль/л у разі самовільного перебігу пологів (p < 0,002).

У дітей з другої групи достовірно вищими порівняно з першою групою були кількість еритроцитів (відповідно (4,80±0,04) х 1012/л проти (4,40±0,05) х 1012/л; р < 0,001), вміст гемоглобіну (відповідно 160,40±1,48 г/л проти 142,90±2,28 г/л; p < 0,001) й активність АлАТ (0,27±0,01 мккат/л проти 0,23±0,01 мккат/л; p < 0,01) у крові. Водночас, немовлят зі значною жовтяницею вірогідно відрізняв достовірно нижчий рівень загального білка крові (відповідно 52,50±0,26 г/л проти 53,49±0,33 г/л; p < 0,02). При цьому всі показники гемограми і біохімічних досліджень дітей у групах спостереження були у межах вікової норми.

Рівень йоду сироватки крові у дітей з першої групи достовірно перевищував середній показник другої групи (р < 0,01). Концентрації міді і цинку сироватки крові були також нижчими у дітей зі значною жовтяницею, однак відмінності виявились недостовірними. Натомість, вміст заліза у сироватці крові немовлят з обох груп майже не відрізнявся (р > 0,05). Вміст усіх мікроелементів сироватки крові дітей коливався у межах референтних величин незалежно від важкості жовтяниці. Також не було достовірних відмінностей між рівнями мінералів у сечі немовлят залежно від важкості жовтяниці, що відповідало їх нормальному вмісту у сироватці крові. Отримані результати мікроелементного складу сироватки крові і молока матерів засвідчили референтність концентрацій мікроелементів, а також відсутність відмінностей між групами.

Рівні IL-2, IL-4, IgG, IgE, а також ТТГ, Т3 і Т4 у крові немовлят знаходились у межах референтних величин, достовірно не відрізняючись між групами.

Копрограма була патологічною у 52 (50,49±4,95 %) дітей з першої й у 139 (62,05±3,25 %) немовлят з другої групи (р < 0,05). Достовірно частіше у калі дітей зі значною жовтяницею виявлялись крохмаль (р < 0,05) і нейтральний жир (р < 0,04). Також у дітей з другої порівняно з першою групою визначався вищий вміст у калі жирних кислот, йодофільної флори, лейкоцитів і слизу (р > 0,05). Визначення рН вмісту товстого кишечника засвідчило знижену кислотність середовища у дітей зі значною жовтяницею (відповідно 5,74±0,03 проти 5,59±0,05; р < 0,02). Натомість, активність АА і ЛФ у калі була суттєво нижчою у групі немовлят без значної жовтяниці (р < 0,001).

Аналіз результатів дослідження мікробної екології товстого кишечника показав, що спектр і частота виявлення різних представників мікрофлори не залежать від важкості жовтяниці. У першій групі групі незначно частіше, ніж у другій (p > 0,05), виявляли кишкову паличку (КП) зі зниженою ферментною активністю, лактозонегативну КП, ентерококи і стафілокок епідермальний. У другій групі порівняно з першою частіше траплялися гемолітична КП (відповідно n=16 (17,78±4,05 %) проти n=4 (12,50±5,94 %)); ентеробактер (n=24 (26,67±4,69 %) проти n=8 (25,00±7,78 %)); протей (n=16 (17,78±4,05 %) проти n=4 (12,50±5,94 %)); стафілокок золотистий (n=68 (75,56±4,56 %) проти n=20 (62,50± 8,69 %)); гриби роду кандіда (n=12 (13,33±3,58 %) проти n=4 (12,50±5,94 %)), однак, всі ці відмінності не бути вірогідними (p > 0,05). Клебсієлу і фекальний стрептокок висівали лише у дітей з другої групи.

Аналіз результатів кількісного дослідження мікробіоценозу товстого кишечника виявив достовірні відмінності (р < 0,02) між кількісним вмістом лактозонегативної КП у дітей з першої [(3,25±0,64) lg КУО/г] і другої групи [(5,18±0,46) lg КУО/г]. Кількісний вміст протею вірогідно переважав у немовлят зі значною жовтяницею ((2,81±0,10) lg КУО/г проти (1,50±0,25) lg КУО/г у дітей з першої групи; р < 0,001). Епідермальний стафілокок також кількісно переважав у немовлят з другої групи (відповідно (3,77±0,10) lg КУО/г проти (1,00±0,01) lg КУО/г; р < 0,001).

Біфідо- і лактофлора були наявними у всіх немовлят в обох групах, однак, аналіз їх кількісних показників виявив певні особливості. Так, нормальний вміст біфідофлори у титрах (109-1010) виявлено у 8 (25,00±7,78 %) немовлят з першої й у 16 (17,78±4,05 %) дітей з другої групи (р > 0,05). Концентрація біфідобактерій у титрах (107-108) визначалась у 19 (59,38±8,82 %) немовлят з першої й у 43 (47,78±5,29 %) - з другої групи (р > 0,05). Натомість, низькі титри біфідобактерій (105-106) достовірно частіше виявляли у дітей з другої групи порівняно з першою (31 випадок (34,44±5,04 %) проти 5 випадків (15,63±6,52 %); p < 0,04). У дітей з першої групи, в яких визначалась біфідофлора у низьких титрах (105-106), були вищими рівні ЗБС крові порівняно з немовлятами, у яких вміст біфідофлори відповідав нормі (109-1010) (відповідно 183,00±4,36 мкмоль/л проти 162,50±8,79 мкмоль/л; р < 0,05). У немовлят із другої групи виявлялась аналогічна закономірність (337,10±16,16 мкмоль/л проти 295,63±12,72 мкмоль/л; р < 0,05).

Референтні показники лактофлори у титрах (107-108) виявлено у 16 (50,00±8,98 %) немовлят з першої й у 42 (46,67±5,29 %) немовлят із другої групи (р > 0,05). Концентрація лактобактерій у титрі 106 визначалась у 14 (43,75±8,91 %) дітей з першої й у 20 (22,22±4,41 %) дітей з другої групи (p < 0,02). Натомість, низькі титри лактобактерій (105) достовірно частіше виявлялись у дітей з другої групи порівняно з першою (28 випадків (31,11±4,91 %) проти 2 випадків (6,25±4,35 %); p < 0,005). У дітей з першої групи, у яких вміст лактофлори був нижчим за референтні показники (105), також визначались вищі рівні ЗБС крові, ніж у немовлят з нормальним вмістом лактофлори (107-108) (187,00±0,50 мкмоль/л проти 162,50±8,79 мкмоль/л; р < 0,01). У немовлят із другої групи виявлялась аналогічна закономірність (345,36±16,60 мкмоль/л проти 288,17±9,75 мкмоль/л; р < 0,01).

На фоні зменшення кількості біфідо- і лактобактерій у дітей в обох групах відзначалась проліферація інших мікроорганізмів у діагностичних титрах: у першій групі - п'ять видів (золотистий та епідермальний стафілокок, дріжжеподібні гриби, ентеробактер, протей), а у калі немовлят зі значною жовтяницею, крім вище вказаних, додатково виявлялись клебсієла і фекальний стрептокок.

У більшості дітей, залучених у дослідження, спостерігався ріст умовнопатогенних мікроорганізмів (УПМ) - у 28 (87,50±5,94 %) дітей з першої й у 82 (91,11±3,02 %) - із другої групи (р > 0,05). Щонайменше один вид УПМ реєструвався у 14 (43,75±8,91 %) немовлят з першої й у 41 (45,56±5,28 %) дитини з другої групи (р > 0,05). Асоціативний ріст (по два представника УПМ) відзначено у 14 (43,75±8,91 %) немовлят з першої й у 28 (31,11±4,91 %) дітей із другої групи (р > 0,05). Асоціації з трьох або чотирьох умовнопатогенних бактерій спостерігались тільки у немовлят зі значною жовтяницею - в 11 (12,22±3,47 %) і 2 (2,22±1,56 %) випадках відповідно. Співставлення мікроекологічних показників фекалій з рівнем ЗБС крові у дітей з першої групи показало, що у разі відсутності УПМ у калі, ЗБС крові був меншим, ніж за їх наявності (відповідно 150,00±0,25 мкмоль/л проти 177,50±3,65 мкмоль/л; p < 0,001). У дітей зі значною жовтяницею, за умови відсутності УПМ у калі, рівень ЗБС крові також був значно меншим, ніж у немовлят, колонізованих УПМ (відповідно 299,25±8,90 мкмоль/л проти 330,43±9,93 мкмоль/л; p < 0,02).

Дослідження асоціацій між якісним/кількісним складом кишкової мікрофлори і рівнем ЗБС крові у дітей зі значною жовтяницею показало, що у разі виявлення чотирьох УПМ, рівень ЗБС крові становив 480,00±0,50 мкмоль/л, що вірогідно відрізнялось від показників немовлят з нижчим рівнем кишкової колонізації (299,25±8,90 мкмоль/л - у випадках відсутності УПМ у калі проти 300,26±12,45 мкмоль/л - за наявності одного виду УПМ; 343,66±17,74 мкмоль/л - у разі виявлення двох мікроорганізмів і 371,09±20,10 мкмоль/л у разі виявлення трьох мікроорганізмів; p < 0,001 для всіх порівнянь).

За результатами аналізу глибини порушень мікробіоценозу кишечника було діагностовано різні ступені дисбактеріозу. Еубіоз спостерігався достовірно частіше у дітей з першої, ніж із другої групи (n=7 (21,88±7,42 %) проти n=8 (8,89±3,02 %); p < 0,05). Дисбактеріоз І ступеня діагностовано в 11 (34,38±8,53 %) дітей з першої й у 25 (27,78±4,75 %) немовлят із другої групи (р > 0,05). Дисбактеріоз ІІ ступеня встановлено відповідно у 14 (43,75±8,91 %) і 43 (47,78±5,29 %) дітей (р > 0,05). Дисбактеріоз кишечника ІІІ ступеня виявлено тільки у 14 (15,56±3,84 %) дітей зі значною жовтяницею. Середній ступінь дисбактеріозу кишечника у першій групі становив 1,22±0,14, проти 1,70±0,09 - у другій (p < 0,01).

Нами було встановлено прямий кореляційний зв'язок між рівнями ЗБС крові і вмістом нейтрального жиру (r=0,41 у другій групі; p < 0,05) та крохмалю (r=0,47 у другій групі; p < 0,05) у калі; наявним дисбіозом (r=0,55 у другій групі; р < 0,05); наявністю УПМ (r=0,52 у першій і r=0,54 у другій групі; р < 0,05); активністю АА (r=0,36 у першій і r=0,75 у другій групі; р < 0,05) і ЛФ (r=0,39 у першій групі і r=0,49 у другій групі; р < 0,05) у калі; а також рН калу (r=0,53 у першій і r=0,54 у другій групі; р < 0,05).

Інструментальне обстеження дітей груп спостереження (ультразвукове дослідження органів черевної порожнини, нейросонографія, електрокардіографія) не виявило патології, що доводить відсутність органічних змін у немовлят з неонатальними жовтяницями, які не мають супутньої патології.

Отже, для більшості немовлят з жовтяницями наприкінці неонатального періоду були характерні певні порушення мікроекології кишечника та кишкові дисфункції, вияв яких корелював з рівнем ЗБС крові. Отримані дані засвідчили теоретичну доцільність корекції виявлених станів і стали підставою для розробки додаткового лікувального втручання.

На початку лікування спостерігалось жовтяничне забарвлення шкіри у всіх дітей, яке охоплювало кінцівки, п'ясти рук і ступні, а також білки очей. На 3 добу лікування жовтяничне забарвлення шкіри у всіх немовлят візуально зменшилось до рівня пупка, при збереженні жовтяничного забарвлення білків очей. Через місяць у дітей, яким призначали лактулозу, жовтяничне забарвлення шкіри і білків очей не спостерігалось. У цей момент у всіх дітей з підгрупи А спостерігалось жовтяничне забарвлення шкіри лиця, шиї (у деяких і верхньої половини тулуба - 5 дітей (15,63±6,52 %)) і білків очей, що доводить доцільність тривалого застосування лактулози у разі затяжного перебігу жовтяниці.

Збільшення маси тіла на 10 добу лікування у підгрупі В становило 270,13±7,24 г, а в підгрупі А - 250,63±7,65 г (р > 0,05), що відповідало 27,01±0,72 г/добу проти 25,06±0,76 г/добу (р > 0,05). Однак, через місяць ці відмінності між підгрупами стали достовірними (відповідно 853,23±12,74 г проти 819,69±10,92 г; p < 0,05; або 28,44±0,42 г/добу проти 27,28±0,36 г/добу; p < 0,05).

На початку лікування функціональні порушення ТК спостерігались у всіх дітей. Позитивна динаміка клінічних симптомів через 10 днів від початку лікування виявлялась в обох підгрупах, однак, у підгрупі А зміни були недостовірними. У підгрупі В після проведеної корекції достовірно рідше траплялись метеоризм (p<0,001), закрепи (p<0,001) і кишкові кольки (p < 0,001). За частотою вияву цих симптомів через 10 днів від початку лікування підгрупи А і В вірогідно відрізнялись. Загалом через 10 днів від початку лікування порушення були наявні у 24 (75,00±7,78 %) дітей з підгрупи А й у 10 (32,26± 8,53 %) - з підгрупи В (р < 0,001). За результатами клінічного спостереження через місяць від початку лікування у підгрупі А у 15 (46,88± 8,96 %) дітей збереглась симптоматика функціональних порушень ТК, а у підгрупі В ці порушення були відсутні (р < 0,001).

До лікування середній показник ЗБС крові у підгрупі А становив 326,86±8,87 мкмоль/л, а у підгрупі В - 320,57±7,88 мкмоль/л (р > 0,05). На 3 добу лікування він зменшився як у підгрупі А (від 326,86±8,87 мкмоль/л до 242,66± 6,65 мкмоль/л; р < 0,001), так і в підгрупі В (від 320,57±7,88 мкмоль/л до 221,29±9,16 мкмоль/л; р < 0,001). У цей момент вірогідних відмінностей між підгрупами А і В встановлено не було (р > 0,05). Однак, темпи зниження ЗБС крові на 3 добу були достовірно більшими у підгрупі В (33,08±1,45 мкмоль/л/добу проти 28,05±1,48 мкмоль/л/добу у підгрупі А; р < 0,02). Загалом, на 3 добу лікування ЗБС крові зменшився у дітей з підгрупи В на 99,28±4,34 мкмоль/л проти 84,20±4,44 мкмоль/л у підгрупі А (p < 0,02).

На 10 добу після початку лікування у дітей з підгрупи В, які отримували лактулозу, показники ЗБС й АлАТ крові були значно нижчими, ніж в підгрупі А (відповідно 115,81±2,69 мкмоль/л проти 170,13±7,70 мкмоль/л; p < 0,001 і 0,14± 0,01 мккат/л проти 0,26±0,01 мккат/л; p < 0,001). Водночас, темпи зниження ЗБС також були достовірно більшими у підгрупі В (20,54±0,79 мкмоль/л/добу проти 15,70±0,59 мкмоль/л/добу у підгрупі А; р < 0,001). Загалом на 10 добу лікування ЗБС крові зменшився у дітей з підгрупи В на 205,38±7,86 мкмоль/л проти 157,04±5,92 мкмоль/л у підгрупі А (p < 0,001). Показники рівня загального білка у цей момент, навпаки, були достовірно нижчими у підгрупі А порівняно з підгрупою В (48,94±0,89 г/л проти 52,81±0,78 г/л; p < 0,002).

Вміст мікроелементів у сироватці крові незначно зростав у немовлят з обох підгруп в динаміці спостереження (р > 0,05). Так само, визначення системних рівнів цитокінів через місяць від початку лікування показало, що у всіх обстежених дітей спостерігалась тенденція до деякого зниження рівня IL-2 і підвищення IL-4, більше у підгрупі дітей, які отримували лактулозу, однак, без вірогідних відмінностей (р > 0,05). Аналіз динаміки рівня гормонального фону засвідчив незначне зростання показників Т3, Т4 , ТТГ, підвищення рівнів IgG і зниження IgE, більше у підгрупі В (р > 0,05), однак вони не виходили за межі референтних показників.

Аналіз результатів копрологічного дослідження показав, що нормальна копрограма до лікування визначалась у 7 (21,88±7,42 %) дітей з підгрупи А й у 9 (29,03±8,29 %) немовлят з підгрупи В (p > 0,05). Через місяць від початку лікування у підгрупі А у 14 (43,75±8,91 %), а у підгрупі В у всіх дітей копрограма була нормальною (р < 0,001). Призначення лактулози сприяло суттєвішому зменшенню активності АА (від 232,06±6,12 г/год/кг до 159,35±5,27 г/год/кг) і ЛФ (від 9955,71±96,21 од/г до 9050,00±68,66 од/г) у копрофільтратах підгрупи В; p < 0,001. Зменшення цих показників в динаміці через місяць у підгрупі А не було достовірним. Також показники АА і ЛФ після проведеного лікування через місяць були нижчими у підгрупі В проти підгрупи А (p < 0,001). На тлі лікування лактулозою ефективніше зменшувався показник рН калу (від 5,68±0,08 до 5,13±0,06; p < 0,001, порівняно з 5,63±0,09 і 5,41±0,09 у дітей з підгрупи А; p > 0,05). Показник рН калу дітей у підгрупі В через місяць був вірогідно нижчим (p < 0,01) ніж у дітей, які отримували тільки фототерапію.

Після лікування у підгрупі В зросла кількість немовлят з референтними показниками біфідофлори в титрах (109-1010) (з 5 (16,13±6,72 %) до 13 (41,94±9,01 %); р < 0,03). Низькі титри біфідофлори (105-106) не відзначалися. У підгрупі А після місяця лікування також збільшилась частка немовлят з референтними показниками біфідофлори і зменшилась відсоткова кількість дітей з недостатніми титрами, однак, ці зміни не були вірогідними (р > 0,05).

Аналогічні закономірності було встановлено і щодо вмісту лактофлори. Так, у підгрупі В частка дітей з референтними показниками (107-108) достовірно збільшилась з 45,66±9,09 % (n=14) до 70,97±8,29 % (n=22) (p < 0,04), а відсоткова кількість немовлят з низьким вмістом лактобактерій зменшилась з 25,81±7,99 % (n=8) до 6,45±4,49 % (n=2) (p < 0,04). У підгрупі А через місяць також зросла частка дітей з нормальними показниками лактофлори і відповідно зменшилась відсоткова кількість немовлят з недостатніми титрами (p > 0,05).

Після проведеної корекції у підгрупі В достовірно збільшилась частка дітей, в яких визначалась КП з нормальною ферментною активністю (з 19 (61,29±8,89 %) до 26 (83,87±6,72 %); p < 0,05) і зменшилась відсоткова кількість немовлят, в яких було ідентифіковано КП зі зниженою ферментною активністю (з 10 (32,25±8,54 %) до 3 (9,68±5,40 %); p < 0,03) або золотистий стафілокок (з n=24 (77,42±7,63 %) до 14 (45,16±9,09 %); p < 0,009). Водночас, частота колонізації золотистим стафілококом після лікування була достовірно меншою в підгрупі В, ніж у підгрупі А (n=14 (45,16±9,09 %) проти n=23 (71,88±8,08 %); p < 0,03), а епідермальні стафілококи, лактозонегативна КП і гриби роду кандіда після прийому лактулози не виявлялись взагалі.

Кількісний вміст КП з нормальною ферментною активністю у немовлят з підгрупи В зріс з (3,95±0,44) lg КУО/г до (5,05±0,28) lg КУО/г (р < 0,05). У достовірно меншій кількості після лікування лактулозою виявлялись КП зі зниженою ферментною активністю ((2,57±0,26) lg КУО/г проти (4,10±0,47) lg КУО/г у підгрупі А; р < 0,01), гемолітична КП ((2,80±0,00) lg КУО/г проти (5,62±0,92) lg КУО/г; p < 0,01), ентеробактер ((2,97±0,37) lg КУО/г проти (4,51±0,69) lg КУО/г; p < 0,05), протей ((1,45±0,32) lg КУО/г проти (2,60±0,22) lg КУО/г; p < 0,01) і золотистий стафілокок ((2,69±0,31) lg КУО/г проти (3,92±0,33) lg КУО/г; p < 0,01). У підгрупі А зменшився вміст епідермального стафілококу (p < 0,01), а грибів роду кандіда навпаки, зріс з (2,25±0,46) lg КУО/г до (2,40±0,00) lg КУО/г (р > 0,05).

Загалом у підгрупі В відсоткова кількість дітей, у калі яких була відсутня УПМ, збільшилась з 9,68±5,40 % (n=3) до 41,94±9,01 % (n=13) (p < 0,002) і, відповідно, зменшилась частка немовлят, з калу яких було виділено 2 умовно-патогенні бактерії (з 32,26±8,53 % (n=10) до 12,90±6,12 % (n=4); p < 0,02). У підгрупі А відсоткова кількість дітей без УПМ у калі збільшилась з 9,38±5,24 % (n=3) до 31,25±8,32 % (n=10) (p < 0,03). У підгрупі А зменшилась кількість дітей, колонізованих трьома УПМ (р > 0,05), а у підгрупі В таких немовлят не було.

Частка немовлят з кишковим еубіозом і дисбактеріозом І ступеня у підгрупі В збільшилась відповідно з 9,68±5,40 % (n=3) до 45,16±9,09 % (n=14) (p < 0,002) і з 29,03±8,29 % (n=9) до 54,84±9,09 % (n=17) (p < 0,04), що перевищило аналогічні показники у підгрупі А (р < 0,05). Через місяць у підгрупі В не було дітей з ознаками дисбактеріозу ІІ і ІІІ ступеня, а у підгрупі А не реєструвались випадки з дисбактеріозом ІІІ ступеня.

Загалом через 3 доби від початку лікування фототерапії потребували 3 (9,68±5,40 %) дітей з підгрупи В проти 10 (31,25±8,32 %) немовлят у підгрупі А (р < 0,03). Всього діти у підгрупі А отримали 1670 год фототерапії, а у підгрупі В - 1224 год, що складало, у середньому, відповідно 52,19±3,18 проти 39,48±3,97 год на 1 дитину (р < 0,001). Середня тривалість госпіталізації дітей з підгрупи А становила 5,19±0,18 днів, а у підгрупі В - 4,16±0,17 днів (р < 0,001).

ВИСНОВКИ

У дисертації наведено теоретичне обґрунтування і запропоновано нове практичне вирішення актуального наукового завдання сучасної педіатрії - підвищення ефективності лікування доношених немовлят зі значною затяжною неонатальною жовтяницею на підставі вивчення окремих ланок гомеостазу й особливостей мікробіоценозу кишечника.

Поширеність затяжних неонатальних жовтяниць у доношених дітей за останні 11 років має чітку тенденцію до зростання, переважно, за рахунок значної жовтяниці (з рівнем загального білірубіну сироватки понад 201 мкмоль/л), частка якої становить 67,82±2,25 % від усіх випадків.

Ризик виникнення значної затяжної неонатальної жовтяниці у доношених немовлят вірогідно підвищують такі пренатальні чинники, як анемія ІІ ступеня (22,87±2,46 %) і порушення репродуктивної функції (39,59±2,86 %) у матерів; патологічний перебіг вагітності (63,82±2,81 %), в тому числі, хронічна фето-плацентарна недостатність (22,18±2,43 %), ранній токсикоз (38,23±2,84 %) і загроза переривання (26,28±2,58 %); ускладнений перебіг пологів (47,78±2,92 %), зокрема, родопідсилення (22,53±2,44 %), кесарів розтин (19,11±2,30 %) і затяжні пологи (9,56±1,72 %).

Ризик виникнення значної затяжної неонатальної жовтяниці у доношених дітей достовірно пов'язаний з такими постнатальними чинниками, як оцінка за Апґар на 1 хв. < 7 балів (26,28±2,53 %); пізнє (> 1 доби) прикладання до грудей (24,91±2,53 %); неадекватне вигодовування (22,53±2,44 %) і відокремлення від матері (16,04±2,15 %) у ранній неонатальний період; значна неонатальна жовтяниця в акушерському стаціонарі (37,88±2,84 %); нижчі темпи збільшення маси в неонатальному періоді (16,94±0,14 г проти 17,57±0,22 г на добу у групі порівняння; p < 0,02), а також функціональні шлунково-кишкові розлади (40,27±2,87 %).

За відсутності супутньої соматичної або інфекційної патології розвиток значної жовтяниці у доношених дітей в пізньому неонатальному періоді не супроводжується виникненням мікроелементних, імунних або ендокринних порушень; у них також виявляється нормальний системний рівень окремих прозапальних цитокінів. Виникнення значної гіпербілірубінемії не пов'язано з органічними змінами або функціональними порушеннями з боку печінки, серця і головного мозку за даними інструментальних досліджень.

Встановлено, що у немовлят зі значною пролонгованою жовтяницею вірогідно частіше (62,05±3,25 %), ніж у дітей з помірною жовтяницею (50,49±4,95 %), виявляються відхилення від норми у копрограмі (р < 0,05). Розвиток значної жовтяниці достовірно асоціюється з вищим вмістом нейтрального жиру (r=0,41; p < 0,05) і крохмалю (r=0,47; p < 0,05) у калі, зниженою кислотністю кишкового вмісту (r=0,54; p < 0,05), а також вищою активністю альфа-амілази (r=0,75; p < 0,05) і лужної фосфатази (r=0,49; p < 0,05).

Новонароджених зі значною пролонгованою жовтяницею відрізняють порушення кишкового мікробіоценозу, які характеризуються зниженням вмісту біфідо- і лактобактерій, появою кишкової палички зі зміненими ферментними властивостями (лактозонегативної); проліферацією факультативної флори у діагностичних титрах (протею, клебсієли, епідермального стафілококу), а також асоціативним ростом умовно-патогенних мікроорганізмів (асоціативний ріст з 3 і 4 бактерій виявлено відповідно у 12,22±3,47 % і 2,22±1,56 % випадків за відсутності таких у групі порівняння).

Доведено, що найбільша ефективність лікування значної пролонгованої неонатальної жовтяниці досягається призначенням лактулози додатково до фототерапії. Достовірним підтвердженням ефективності комбінованої схеми терапії є позитивна динаміка клініко-лабораторних показників: прискорені темпи зниження ЗБС на 3 (33,08±1,45 мкмоль/л/добу проти 28,05±1,48 мкмоль/л/добу; р < 0,02) і на 10 добу (20,54±0,79 мкмоль/л/добу проти 15,70±0,59 мкмоль/л/ добу; р < 0,001) від початку лікування; скорочення тривалості фототерапії (39,48±3,97 год/дитину проти 52,19±3,18 год/дитину); більший приріст маси тіла (p < 0,05), а також відсутність функціональних шлунково-кишкових порушень за наявності їх у 15 дітей (46,88±8,96 %) із групи порівняння через місяць від початку лікування (р < 0,001).

Встановлено, що позитивна дія пребіотику лактулози у комплексному лікуванні доношених новонароджених зі значними затяжними жовтяницями порівняно з дітьми, які отримували тільки фототерапію, може бути пов'язаною з вірогідно меншою активністю АлАТ у сироватці крові (відповідно 0,14±0,01 мккат/л проти 0,26±0,01 мккат/л; р < 0,001); вищим вмістом рівня загального білка крові (відповідно 52,81±0,78 г/л проти 48,94±0,89 г/л; р < 0,001); меншим рН кишкового вмісту (відповідно 5,13±0,06 проти 5,41±0,09; р < 0,001); нижчою місцевою активністю АА (відповідно 159,35±5,27 г/год/кг проти 208,16±6,65 г/год/кг) і ЛФ (відповідно 9050,00±68,66 од/г проти 9636,88±86,47 од/г; р < 0,001); а також нормалізацією кишкового біоценозу.

ПРАКТИЧНІ РЕКОМЕНДАЦІЇ

До групи високого ризику щодо виникнення значної затяжної неонатальної жовтяниці слід включати доношених немовлят на грудному вигодовуванні, які народились від матерів з анемією ІІ ступеня, порушеннями репродуктивної функції (запальні захворювання статевої системи, викидні, полікістоз яєчників), хронічною фето-плацентарною недостатністю, раннім токсикозом або загрозою переривання вагітності. До цієї ж групи потрібно включати дітей, які народились за допомогою кесарського розтину, після родопідсилення або затяжних пологів; мали оцінку за Апгар на 1-й хвилині < 7 балів, були пізно прикладені до грудей, відокремлені від матерів, неадекватно вигодовувались або мали значну жовтяницю в ранньому неонатальному періоді, а також виявляли недостатнє збільшення маси тіла або клінічні ознаки функціональних шлунково-кишкових порушень в пізньому неонатальному періоді.

Щоб покращити ефективність лікування значної затяжної неонатальної жовтяниці і скоротити тривалість госпіталізації додатково призначати доношеним немовлятам із зазначеної вище групи ризику у разі виникнення у них значної жовтяниці (ЗБС крові > 200 мкмоль/л) пребіотик лактулозу по 1 мл/кг/добу у два прийоми протягом місяця.

Доцільно контролювати ефективність комплексного лікування значних затяжних неонатальних жовтяниць з використанням пребіотику за допомогою кількісного мікробіологічного дослідження калу за стандартною методикою.

СПИСОК ОПУБЛІКОВАНИХ ПРАЦЬ ЗА ТЕМОЮ ДИСЕРТАЦІЇ

1. Клініко-лабораторні характеристики кон'югаційної жовтяниці новонароджених / О. М. Горленко, Н. Г. Мальованик, О. В. Русановська, А. О. Янковська, А. І. Томей, О. А. Топчак // Наук. вісн. Ужгор. ун-ту. Сер. Медицина. - 2001. - Вип. 15. - С. 50-52. (Дисертантом проведено збір і аналіз матеріалу).

2. Конъюгационная желтуха новорожденных: анте- и интранатальные факторы риска, пути коррекции / О. М. Горленко, О. В. Русановская, А. А. Янковская, Н. Г. Мальованик // Соврем. педиатрия. - 2004. - №4. - С. 148-151. (Дисертантом проведено збір матеріалу та аналіз отриманих результатів).

3. Кардіологічні аспекти кон'югаційної жовтяниці новонароджених / О. М. Горленко, А. О. Янковська, Н. Г. Мальованик, О. А. Передрій // Проблемы, достижения и перспективы развития медико-биологических наук и практического здравоохранения: тр. Крым. гос. мед. ун-та им. С.И. Георгиевского. - Симф., 2008. - Т. 144, ч. 5. - С. 20-22. (Дисертантом проведено збір та аналіз матеріалу і даних літератури, сформульовано висновки, підготовлено статтю до друку).

4. Горленко О. М. Ендоекологічні порушення у новонароджених дітей з неонатальною жовтяницею / О. М. Горленко, А. О. Янковська // Наук. вісн. Ужгор. ун-ту. Сер. Медицина. - 2009. - Вип. 36. - С. 50-53. (Дисертантом проведено збір та аналіз матеріалу і даних літератури).

5. Горленко О. М. Кон'югаційні жовтяниці у немовлят / О. М. Горленко, А. О. Янковська, Л. В. Ігнатко // Практична медицина. - 2009. - №3. - С. 14-18. (Дисертантом проведено збір та аналіз матеріалу і літератури).