Особливості порушення та корекція кальцієвого обміну при черепно-мозковій травмі на фоні глюкокортикоїдного остеопорозу

Размещено на http://www.allbest.ru/

Міністерство охорони здоров'я України

Харківський національний медичний університет

ОСОБЛИВОСТІ ПОРУШЕНЬ ТА КОРЕКЦІЯ КАЛЬЦІЄВОГО ОБМІНУ ПРИ ЧЕРЕПНО-МОЗКОВІЙ ТРАВМІ НА ФОНІ ГЛЮКОКОРТИКОЇДНОГО ОСТЕОПОРОЗУ

14.03.04 - патологічна фізіологія

Автореферат

дисертації на здобуття наукового ступеня кандидата медичних наук

ЗЕНЬКО Наталія Анатоліївна

Харків-2011

Дисертацією є рукопис

Робота виконана в Донецькому національному медичному університеті ім. Максима Горького Міністерства охорони здоров'я України.

Науковий керівник: доктор медичних наук, професор Крюк Юрій Якович, Донецький національний медичний університет ім. Максима Горького МОЗ України, професор кафедри патологічної фізіології.

Офіційні опоненти:

доктор медичних наук, професор Шевченко Олександр Миколайович, Харківський національний медичний університет МОЗ України, в.о. завідувача кафедри патологічної фізіології;

доктор медичних наук, доцент Кононенко Надія Миколаївна, Національний фармацевтичний університет МОЗ України (м. Харків), завідувач кафедри патологічної фізіології.

Захист відбудеться 9 червня 2011 року об 11.00 годині на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 64.600.03 при Харківському національному медичному університеті (61022, м. Харків, пр. Леніна, 4).

З дисертацією можна ознайомитись у бібліотеці Харківського національного медичного університету (61022, м. Харків, пр. Леніна, 4).

Автореферат розісланий «___» травня 2011 р.

Вчений секретар спеціалізованої вченої ради канд. мед. наук, доцент О.Ю. Степаненко.

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність теми. Сучасний етап розвитку суспільства характеризується неухильним зростанням травматизму, збільшенням частоти і тяжкості поєднаних пошкоджень (Ельский В.Н. и др., 2003; Селезнев С.А. и др., 2006; Ivanov D.E. et al., 2009). За даними ВООЗ, смертність від травм займає третє місце після серцево-судинних і онкологічних захворювань, а у людей у віці до 40 років виходить на перше місце (Ельский В.Н. и др., 2006; Усенко Л.В. и др., 2009). У структурі загального травматизму, за даними ВООЗ, ураження головного мозку складають 25-30 % (Зяблицев С.В., 2008). На частку черепно-мозкової травми (ЧМТ) припадає 2/3 смертельних результатів (Єльський В.М. та ін., 2008). Серед усіх ушкоджень поєднана ЧМТ складає 89,4 % (Возіанов О.Ф. та ін., 2007). Травми мозку є однією з причин високої інвалідності та тимчасової втрати працездатності (Куршакова И.В., 2002; Климовицкий В.Г. и соавт., 2007). Летальність від ЧМТ зростає у випадку приєднання до неї шоку - вона збільшується до 90 % (Селезнев С.А. и др., 2006; Ельский В.Н. и др., 2002).

В останні роки зростає частота захворювань, для лікування яких хворі змушені тривалий час застосовувати глюкокортикоїдні гормони та їх аналоги (Беневоленская Л.И., 2005; Казимирко Н.К. и др., 2005; Ходжсон С., 2007; Leonard M.B., 2007). Їх використовують при ряді ревматичних, алергічних, онкологічних захворювань (Шепелькевич А.П. и др., 2007; Клюквина Н.Г. и др., 1999; Galvan Fernandez C. et al., 2007). Разом з лікувальною ефективністю глюкокортикоїдних препаратів при зазначених захворюваннях зростає і частота ускладнень у вигляді остеопорозу (Казимірко Н.К. та ін., 1999; Лагунова Н.В. и др., 2005; Mishchenko E.B. et al., 2005).

Остеопороз характеризується зниженням маси кістки в одиниці об'єму та порушенням мікроархітектоніки кісткової тканини, що призводить до збільшення крихкості кісток і високого ризику їх переломів (Беневоленская Л.И. и др., 2005; Сытый В.П., 2004; Hasegawa Y. et al., 2000). Найбільш характерними переломами при остеопорозі є переломи проксимальних відділів стегна, тіл хребців і дистальних відділів кісток передпліччя (Левит Д.А. и др., 2006; Фролькис Р.А. и др., 1997). Частота остеопорозу підвищується з віком (Коваленко В.И. и др., 2003; Cramer J. et al., 2005; Lindsay R., 2007). У структурі остеопорозу глюкокортикоїдний остеопороз займає друге місце після постменопаузального і сенільного (Гончарова Л.Д. и др., 2001; Коротаев Н.В. и др., 2006; Поворознюк В.В. и др., 2002).

Механізми глюкокортикоїдного остеопорозу, як вважають дослідники, обумовлені біологічною активністю власне глюкокортикостероїдів та опосередковуються глюкокортикоїдними рецепторами, які експресуються в остеокластах і остеобластах (Климовицкий В.Г. и др., 2005; Тесняк О.М., 2005; Leonard M.B., 2007; Bone R. et al., 2004). Поряд з цим глюкокортикоїди сприяють втраті кальцію з сечею, знижують абсорбцію кальцію в шлунково-кишковому тракті, зменшують продукцію статевих стероїдів, блокують їх анаболічний ефект на кістку (Руденко Э.В. и др., 2003; Сытый В.П., 2004; Федорович О.К. и др., 2006; Kong Y-Y. еt al., 1999; Huang W. et al., 2004).

ЧМТ, отримана на тлі глюкокортикоїдного остеопорозу, характеризується високою летальністю і частотою ускладнень (Федорович О.К. и др., 2004; Bucay N. et al., 1998). Механізми порушень кальцієвого обміну у постраждалих із супутнім остеопорозом вивчені недостатньо. Не ясно як взаємодіють глюкокортикоїди з гормонами щитовидної та паращитовидної залоз, потребує уточнення патогенетична роль кальцитоніну та прозапальних цитокінів, особливо фактора некрозу пухлин-? (ФНП-?) і інтерлейкіну-6 (ІЛ-6). Для ефективного лікування постраждалих із супутнім остеопорозом, імовірно, необхідний пошук нових терапевтичних мішеней, що лежать в основі глибоких розладів гормональної регуляції кальцієвого обміну. Ми вважаємо, що як один із засобів для корекції таких розладів може бути використаний синтетичний кальцитонін лосося, що випускається у формі препарату «Міакальцик».

Зв'язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Дисертаційна робота є фрагментом комплексної науково-дослідної роботи «Експериментальне вивчення стану системної гемодинаміки при сполучній дії на організм компонентів шахтного вибуху та електричного струму» (номер держреєстрації 0107U010166, шифр теми МК 08.01.04). Здобувач є співвиконавцем теми.

Мета і завдання дослідження. Мета дослідження - встановити патогенетичну значущість порушень кальцієвого обміну і обґрунтувати напрямок гормональної корекції при тяжкій ЧМТ, що проходить на тлі глюкокортикоїдного остеопорозу, в експерименті.

Для досягнення мети дослідження були поставлені такі завдання.

Розробити експериментальну модель тяжкої ЧМТ, що перебігає на тлі глюкокортикоїдного остеопорозу у щурів в експерименті.

Вивчити особливості кальцієвого обміну при глюкокортикоїдному остеопорозі 3 ступенів тяжкості у щурів.

Вивчити особливості кальцієвого обміну при черепно-мозковій травмі 3 ступенів тяжкості в експерименті.

Вивчити особливості патогенезу ЧМТ, що проходить на тлі остеопорозу 3 ступенів тяжкості, визначити типові особливості порушень кальцієвого обміну та індивідуальної реактивності в динаміці посттравматичної реакції.

Обґрунтувати застосування КТ і визначити його лікувальну ефективність при ЧМТ із супутнім глюкокортикоїдним остеопорозом в експерименті.

Об'єкт дослідження -- механізми ЧМТ, що перебігає на тлі глюкокортикоїдного остеопорозу.

Предмет дослідження -- особливості порушень та корекція кальцієвого обміну.

Методи дослідження. У роботі використані фізіологічні (оцінка електропровідності тканин), патофізіологічні (моделювання глюкокортикоїдного остеопорозу, ЧМТ і поєднаної їх патології), рентгенологічні (рентгенографія кісток скелета щурів), біохімічні (визначення в крові концентрації іонізованого кальцію, КТ, паратиреоїдного гормону - ПТГ, тироксину і трийодтироніну), імуноферментні (визначення в крові концентрації ІЛ-6 і ФНП-?), статистичні.

Наукова новизна одержаних результатів полягає в розробці методики експериментального моделювання і у встановленні невідомих раніше сторін патогенезу та лікування ЧМТ, поєднаної з глюкокортикоїдним остеопорозом. Уперше уточнено механізми порушення кальцієвого обміну і участь у ньому гормонів КТ, ПТГ, тиреотропного гормону (ТТГ), тироксину (Т4) і трийодтироніну (Т3), а також ІЛ-6 і ФНП-?. Встановлено патогенетичну роль КТ у підтримці рівня іонізованого кальцію в крові та участь у механізмах лікувальної дії.

Вперше показано, що саме обтяження посттравматичної реакції остеопорозом викликається механізмом недостатньої продукції КТ та гіперметаболізмом з відповідними змінами ПТГ, ТТГ, Т4, Т3 і показниками гіперцитокінемії. Дефіцит синтезу і виділення КТ є підставою для екзогенного введення вказаного гормону при ЧМТ з лікувальною метою.

Практичне значення одержаних результатів полягає в розробці рентгенологічних та лабораторних критеріїв тяжкості експериментального глюкокортикоїдного остеопорозу, ЧМТ і поєднаної їх патології. Воно також визначається вдосконаленням методики експериментального моделювання ЧМТ та остеопорозу. Важливе значення мають обґрунтування та оцінка лікувальної ефективності міакальцику, а також уточнення показань для його застосування при ЧМТ і супутньому глюкокортикоїдному остеопорозі.

Результати дослідження впроваджені в практику відділень Донецької обласної травматологічної лікарні, клінік Інституту травматології та ортопедії Донецького національного медичного університету ім. Максима Горького, Інституту невідкладної і відновної хірургії ім. В.К. Гусака АМН України, а також у навчальний процес на кафедрах патологічної фізіології Донецького і Луганського медичних університетів.

Особистий внесок здобувача. Здобувачем проведено патентно-інформаційний пошук, аналіз літературних даних, виконано всі дослідження на тваринах. Автор самостійно моделював остеопороз, ЧМТ і визначав фізіологічні, біохімічні та імунологічні показники. Здобувач самостійно виконав статистичний аналіз. Нею запропоновані критерії тяжкості глюкокортикоїдного остеопорозу. Автором написані самостійно всі розділи дисертації та автореферат, підготовлені до друку статті та тези. Здобувачем у цьому дослідженні не були використані результати та ідеї співавторів публікацій.

Апробація результатів дослідження. Основні положення дисертації доповідались і обговорювались на Всеукраїнській науково-практичній конференції «Медицина. Наука - 2009» (Полтава, 2009), 5-й міжнародній науково-практичній конференції (Полтава, 2010), на засіданнях обласних науково-медичних товариств травматологів-ортопедів і патофізіологів (Донецьк, 2009-2010).

Публікації. За результатами дослідження опубліковано 7 наукових праць, з яких 6 статей у журналах, рекомендованих ВАК України, 1 тези в матеріалах конференції.

Структура та обсяг дисертації. Дисертація викладена на 147 сторінках, складається зі вступу, огляду літератури, розділу, у якому викладено матеріали і методи, двох розділів результатів власних досліджень, обговорення результатів, висновків, практичних рекомендацій. Список використаної літератури містить 204 найменування: 101 вітчизняних джерело, 103 зарубіжних джерела. Дисертація ілюстрована 13 таблицями і 30 рисунками, які займають 20 повних сторінок.

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ

Матеріал і методи дослідження. Експериментальні дослідженння виконані на 341 білому беспорідному щурі-самцю масою 250-300 г, які знаходилися на стандартному раціоні при вільному доступі до їжі та води в умовах виварію НДІ травматології й ортопедії Донецького національного медичного університету ім. Максима Горького. У роботі використані патофізіологічні (моделювання глюкокортикоїдного остеопорозу, ЧМТ і поєднаної їх патології), фізіологічні (оцінювання електропровідності тканин), рентгенологічні (рентгенографія кісток скелета щурів), біохімічні (визначення в крові концентрації іонізованого кальцію), радіоімунологічні (визначення вмісту Т4 і Т3), імуноферментні (визначення в крові концентрації ІЛ-6 і ФНП- ?, КТ, ПТГ), статистичні. Для визначення показників кальцієвого обміну тварин у належні строки виводили з експерименту шляхом декапітації під ефірним наркозом. Досліди проводили з дотриманням Міжнародних принципів «Європейської конвенції про захист хребетних тварин, які використовуються для експериментів та інших наукових цілей» (Страсбург, 1986), що засвідчено комісією з біоетики (протокол № 8 від 29.09.09.

Остеопороз у тварин моделювали шляхом внутрішньом'язового введення метилпреднізолону (фірма «Pfizer», США) у дозі 3 мг/кг протягом 4-5 тижнів. Стан тварин після щоденного введення препарату змінювався фазно. Протягом першого тижня тварини набирали масу, хутро у них виглядало чистим, блискучим і пухнастим. Спостерігалося збільшення рухової активності, апетиту, статевої активності. Протягом другого тижня ознаки активності зникали. У тварин з'являлася байдужість до навколишнього середовища, хутро втрачало блиск і пухнастість, апетит залишався підвищеним, зникала статева активність. Далі погіршувався стан. Основна частина тварин (85 %) гинула на четвертому тижні, менша частина (15 %) - протягом п'ятого тижня. Загибель тварин відбувалася через інфекційні ускладнення (пневмонія) та серцеву недостатність (розвивався набряк легенів). На рентгенівських знімках загиблих тварин виявлялися переломи тіл хребців і типові ознаки остеопорозу.

Розроблений нами метод оцінки вираженості остеопорозу в експериментальних тварин належить до променевих методів діагностики остеопорозу. Він заснований на фіксації різниці довжини фрагмента хребетного стовпа на рентгенограмах тварин у контролі і при остеопорозі. Для кращої стандартизації фіксованих значень змінних величин згідно з розробленою нами методикою, застосовували показник R. Його знаходили за формулою

(1)

де R - показник остеопорозу; Tk - середня довжина одного хребця та міжхребцевого диска на рентгенограмі у контролі, мм; То - середня довжина одного хребця та міжхребцевого диска на рентгенограмі в динаміці експерименту, що моделює остеопороз, мм; ?d - зміна на рентгенівських знімках величини еталона довжини, мм. При однакових масштабах порівнюваних знімків ?d=0.

Враховуючи, що в експериментальних серіях досліду (в яких моделювали остеопороз), величина R змінювалася від 0 до 3, нами за величиною цього показника була запропонована трьохступенева класифікація остеопорозу. При I ступені остеопорозу R дорівнював 1 (0,91±0,09; n=20), при II ступені - 2 (1,78±0,11; n=20), при III ступені - 3 (2,84±0,16; n=20). У запропонованій класифікації нижнє значення R, рівне 1, обмежувалося достовірністю відмінностей Т від даних контрольної серії, верхнє значення, рівне 3, - тривалістю життя щурів.

ЧМТ моделювали нанесенням дозованих ударів по черепу за допомогою пружинного ударника. Попередньо череп щура фіксували в спеціальному пристрої. Сила удару по черепу становила 1325 Н/см2. Наркотизованого щура фіксували у верстаті за допомогою лямок. Зводили пружину механічного ударника і залишали зведений механізм на запобіжнику. У потрібний момент, прибираючи фіксатор пружинного механізму, здійснювали удар. При відпрацюванні методики моделювання посттравматичної реакції всі параметри сили і частоти ударів підбирали експериментально, вивчаючи частоту летальності і досліджуючи морфологічні зміни в зоні травми черепа і мозку. На остаточному етапі розробки моделі морфологічні дослідження показали, що при описаному способі моделювання ЧМТ перелому кісток черепа не настає. Розтин головного мозку у тварин виявляв наявність підокістних, субдуральних, епідуральних гематом, гематом на основі черепа, ділянок розчавлення мозкової тканини в зоні удару (кори і скроневих часток), набряку тканини гіпофіза. У зоні протиудару - в основі лобових і скроневих часток мозку - були ушкодження у вигляді вогнищ розчавлення мозкової тканини і дифузних дрібнокрапкових крововиливів. У цілому, травма мозку ідентифікувалася як ЧМТ середнього та тяжкого ступенів тяжкості.

Летальність у гострому періоді ЧМТ (до 1 доби) склала 40,0 %. Тривалість життя тварин при ЧМТ середнього ступеня тяжкості була в широкому інтервалі значень - від 12 до 75 годин, в середньому (34,5±3,3) години. Для виявлення причини такого великого розкиду даних, а також врахування ролі індивідуальної реактивності щурів при ЧМТ застосовували методику, пов'язану з виміром електрошкірного опору, розроблену С.Є. Золотухіним (1998). За допомогою цієї методики визначали типи посттравматичної реакції (обчислювали R у динаміці). У динаміці ЧМТ на підставі значень R диференціювали три її основні типи. Перший тип реакцій щурів, що загинули на третю добу після травми, названий нами «збудливим», другий тип реакцій щурів, що загинули на другу добу, - «проміжним», а третій тип реакцій щурів, які загинули протягом першої доби, - «гальмівним».

При моделюванні поєднаної патології спочатку моделювали остеопороз, а потім відтворювали ЧМТ.

Ефективність міакальцику (кальцитоніну лосося) при модельованій ЧМТ, при остеопорозі, а також при ЧМТ, що розвивається у тварин з остеопорозом, вивчали у відповідних серіях за збільшенням тривалості життя щурів, яких лікували препаратом (дослідна група), у порівнянні з часом життя щурів без лікування (група контролю). Механізм дії препарату при ЧМТ, при остеопорозі, а також при ЧМТ у щурів з остеопорозом вивчали за зазначеними біохімічними та імунологічними показниками крові. У серіях з травмуванням щурів препарат уводили через 4 години після нанесення ЧМТ і визначення за допомогою R відповідного типу посттравматичної реакції. Міакальцик уводили внутрішньочеревинно у дозі 25 МО/кг (в об'ємному еквіваленті це становило 0,4 мл/кг офіцинального розчину). У серіях з остеопорозом без травми після оцінювання тяжкості глюкокортикоїдного остеопорозу припиняли введення преднізолону і починали лікування щурів, уводячи їм протягом 3 днів міакальцик. У контролььній серії також після діагностики потрібного ступеня тяжкості остеопорозу припиняли введення преднізолону.

Результати досліджень та їх обговорення. Для вивчення змін кальцієвого обміну, найбільш важливих параметрів нейроендокринного статусу, в тому числі й гормонів КТ, ПТГ, ТТГ, Т4 та Т3, цитокінової відповіді (ІЛ-6, ФНП-?) при ЧМТ і супутньому глюкокортикоїдному остеопорозі різного ступеня тяжкості виконали дослідження і отримали такі результати.

У травмованих (без остеопорозу) тварин, що розрізняються за типами перебігу посттравматичної реакції, були відмінності і у вираженості досліджуваних показників. Найбільш вираженими були зміни при гальмівному типі, менше вираженими - при проміжному, найменше - при збудливому. При гальмівному типі посттравматичної реакції, зокрема, концентрація іонізованого кальцію знижувалася на 31,8 % (p<0,05), концентрація КТ збільшувалася в 1,6 разу (p<0,05), ПТГ - у 3,7 разу (p<0,05), ТТГ - в 2,8 разу (p<0,05), Т4 - в 1,6 разу (p<0,05). Концентрація Т3, навпаки, при гальмівному типі знижувалася на 22,1 % (p<0,05). Найбільшого рівня досягали показники цитокінів у сироватці крові. Концентрація ІЛ-6 при гальмівному типі збільшилася в 5,6 разу (p<0,05), а ФНП-? - в 27 разів (p<0,05).

При збудливому типі, на відміну від гальмівного типу, реєструвалася гіперкальціємія з підвищенням рівня кальцію на 102 % у порівнянні з рівнем контролю (p<0,05). Відхилення в концентрації гормонів та цитокінів виражені меншою мірою. Зокрема, концентрація КТ збільшувалася на 41 % (p<0,05), ПТГ - у 2,1 разу (p<0,05), ТТГ - в 1,4 разу (p<0,05), Т4 - на 72 % (p<0,05). Рівень Т3 не змінювався. Концентрація цитокінів, ІЛ-6 і ФНП-? збільшувалася в порівнянні з показником при гальмівному типі також менше. Концентрація ІЛ-6 перевищила контроль на 70 % (p<0,05), а ФНП-? - в 9,9 разу (p<0,05). Середнє положення займали відхилення біохімічних і імунологічних показників, що реєструються при проміжному типі посттравматичної реакції. Зокрема, концентрація іонізованого кальцію була на 19 % вище, ніж у контролі (p<0,05). Концентрація КТ була на 78 % вище, ніж у інтактних тварин (p<0,05), ПТГ - на 96 % (p<0,05), ТТГ - у 2,1 разу (p<0,05), Т4 - в 1,2 разу (p<0,05). Концентрація Т3 відповідала контрольній величині. Показники цитокінів підвищувалися таким чином: ІЛ-6 - у 2,9 разу (p<0,05), а ФНП-? - в 18,6 разу (p<0,05). Зміна всіх вивчених біохімічних та імунологічних показників при ЧМТ свідчили про складні взаємозв'язки кальцію, тропних гормонів, що регулюють функцію щитовидної та паращитовидної залоз, гормонів самих цих залоз та цитокінів - ІЛ-6 і ФНП-?. Звертало на себе увагу, що при трьох типах посттравматичної реакції відмічалася гіпо-, нормо- і гіперкальціємія. При тяжкому варіанті перебігу посттравматичної реакції - при гальмівному типі, реєстрували гіпокальціємію, а при збудливому типі - гіперкальціємію. КТ і паратирин, беручи участь у підтримці гомеостазу кальцію, відображали окремі сторони механізму розвитку гіпо- і гіперкальціємії. Несприятливий перебіг посттравматичної реакції при її гальмівному типі викликали такі зміни вивчених показників, які, ймовірно, характеризували недостатню активацію остеобластів (або вимкнення цієї ланки), недостатню канальцеву реабсорбцію Са2+ нирками (або вимкнення цієї ланки), активацію остеокластів, посилення гіперметаболізму. Сприятливий перебіг посттравматичної реакції при її збудливому типі, навпаки, спричиняли такі зміни вивчених показників, що характеризували адекватну активацію остеобластів КТ, адекватну канальцеву реабсорбцію Са2+ нирками, помірну активацію остеокластів ПТГ і гальмування механізмів гіперметаболізму.

В окремій серії експериментів ми вивчали зміну показників кальцієвого обміну та активності цитокінів при глюкокортикоїдному остеопорозі. Рентгенологічний показник R, що збільшується при поглибленні остеопорозу, свідчив про виражені зміни, які відбуваються у структурі хребта. Максимальні зміни цього показника мали місце при тяжкому остеопорозі. Зміна рівня іонізованого кальцію в сироватці крові при остеопорозі I-III ступенів носили хвилеподібний характер: при остеопорозі легкого ступеня мала місце гіперкальціємія з підвищенням рівня кальцію в 1,5 разу відносно контролю (p<0,05). При остеопорозі середнього ступеня тяжкості концентрація кальцію поверталася до первинних значень. При остеопорозі тяжкого ступеня спостерігалася гіпокальціємія зі зниженням вмісту іонізованого кальцію на 58 % відносно контролю (p<0,05). Рівень КТ при наростанні тяжкості остеопорозу також підвищувався: спочатку на 40 % (p<0,05), а потім в 1,8 і 1,4 разу у відповідність з остеопорозом середньої тяжкості і тяжким остеопорозом (p<0,05). Рівень ПТГ, на відміну від рівня КТ, поступово знижувався. При легкому остеопорозі він був максимальним і перевищував рівень контролю в 1,8 разу (p<0,05). При остеопорозі середньої тяжкості рівень ПТГ в 1,6 разу був вище контрольних значень (p<0,05). При тяжкому остеопорозі рівень ПТГ лише на 57 % (p<0,05) перевищував контроль. Концентрація ТТГ повторювала коливання ПТГ: рівень ТТГ був максимальний при легкому і мінімальний при тяжкому остеопорозі (p<0,05). Концентрація гормонів щитовидної залози Т3 і Т4 не підпорядковувалася хвилеподібному характеру коливань: концентрація Т4, коли підвищилась на 40 % (p<0,05) при остеопорозі легкого ступеня, практично не змінювалась при остеопорозі середньої тяжкості і тяжкому остеопорозі. Концентрація Т3, знизившись на 50 % (p<0,05) від рівня контролю при остеопорозі легкого ступеня тяжкості, також практично не змінювалась при остеопорозі середньої тяжкості і тяжкому остеопорозі. Рівень ІЛ-6 при остеопорозі I-II ступенів тяжкості не відрізнявся від рівня контролю. При тяжкому остеопорозі вміст
ІЛ-6 різко підвищувався у 2,8 разу (p<0,05). Рівень ФНП-? при легкому остеопорозі підвищувався відносно контролю в 1,4 разу (p<0,05), при остеопорозі середнього ступеня тяжкості - у 4,6 разу (p<0,05), при тяжкому остеопорозі - у 19 разів (p<0,05).

Отримані результати свідчили про те, що зміни кальцієвого обміну при глюкокортикоїдному остеопорозі відбивали, в першу чергу, ефекти глюкокортикоїдного гормону метилпреднізолону. Зміни вмісту КТ, ПТГ, ТТГ, Т4, Т3 носили вторинний характер, обумовлений наслідком дії метилпреднізолону. Підвищення концентрації цих гормонів при глюкокортикоїдному остеопорозі носили компенсаторний характер, спрямований на підтримання гомеостазу, зокрема, рівня іонізованого кальцію. Зі зростанням тяжкості остеопорозу спостерігалися більш глибокі зміни вмісту КТ, ПТГ та цитокінів - ІЛ-6 і ФНП-?. При остеопорозі середнього ступеня і тяжкому остеопорозі його патогенез обтяжується розвитком системної запальної реакції.

Остеопороз впливав як на частотний розподіл типів посттравматичної реакції, так і на тривалість життя щурів. При легкому остеопорозі розподіл тварин за типами посттравматичної реакції ще зберігався: мав місце гальмівний, проміжний тип і збудливий. Однак рівномірна частота типів, як у контролі, змінювалася. У 60 % щурів розвивався збудливий тип, у 26,7 % - проміжний і у 13,3 % - гальмівний. Такий розподіл типів був у прогностичному відношенні більш сприятливим, ніж у контролі. Однак реальна тривалість життя тварин з різними типами була менше, ніж у контролі.

Тривалість життя щурів при збудливому типі посттравматичної реакції скорочувалася на 27,6 % (p<0,05), при проміжному типі на 21,1 % (p<0,05), при гальмівному вона не змінювалася.

Зниження тривалості життя травмованих тварин з остеопорозом легкого ступеня тяжкості свідчило про несприятливу в патогенетичному плані ролі остеопорозу. Протиріччя в сприятливій частоті розподілу типів посттравматичної реакції і несприятливому в порівнянні з контролем кінцевим результатом - тривалістю життя щурів, пояснювалося різною роллю стану, зумовленого дією глюкокортикоїдного гормону метил преднізолону, в початковому періоді травми і в наступних періодах травматичної хвороби головного мозку. Мабуть, метилпреднізолон на початковому етапі посттравматичної реакції перешкоджав механізмам розвитку шоку (його протишокова дія), але не сприяв розвитку інших механізмів, які дозволили б організму вийти з критичної ситуації, включивши механізми саногенезу. Пригнічення функціональної активності імунокомпетентних клітин, функції імунної системи в цілому і катаболічна дія метилпреднізолону на обмін виявилися обтяжуючою ланкою в патогенезі ЧМТ.

Тривалість життя щурів у контролі (травма без остеопорозу) і при остеопорозі різного ступеня тяжкості при різних типах посттравматичної реакції (усі дані в групах кожного типу посттравматичної реакції статистично різняться між собою і контролем, p<0,05)

При остеопорозі середнього ступеня тяжкості розподіл тварин за типами посттравматичної реакції змінювався в бік розвитку проміжного і гальмівного її типів. Проміжний тип розвивався у 26,7 %, гальмівний - у 73,3 %. Зрушення в бік указаних типів посттравматичної реакції свідчило про те, що вихідний рівень щурів, у яких мав місце остеопороз середнього ступеня тяжкості, характеризувався зниженням опірності організму, пригніченням механізмів його захисту і компенсації, мав ознаки виснаження, характерні для однойменної стадії стрес-реакції. Такий несприятливий тип реагування щурів підтверджувався і відповідним рівнем тривалості життя тварин. При проміжному типі посттравматичної реакції тривалість життя щурів зменшилася на 38,1 % (p<0,05), при гальмівному типі - на 53,9 % (p<0,05).

При остеопорозі тяжкого ступеня у всіх тварин розвивався гальмівний тип посттравматичної реакції і тривалість життя щурів скорочувалася до самого мінімуму (на 78,2 %; p<0,05). Таке реагування тварин на механічне пошкодження вказувало на різке пригнічення всіх захисних і компенсаторних реакцій організму.

Таким чином, остеопороз обтяжував всі типи посттравматичної реакції новими механізмами і погіршував прогноз життя травмованих тварин.

Враховуючи отримані дані про тривалість життя щурів, для вивчення змін біохімічних та імунологічних показників обрані 2 групи тварин. У першій групі ЧМТ моделювали у щурів, що мали остеопороз легкого ступеня (n=30). У цих щурів розвивався один з трьох типів посттравматичної реакції. Через 4 години після травми щурів забивали декапітацією і здійснювали забір крові для досліджень. У другій групі щурів ЧМТ моделювали в щурів, що мали остеопороз середнього ступеня тяжкості (n=20). У цих щурів розвивалися тільки проміжний і гальмівний типи посттравматичної реакції. Через 4 години після травми щурів забивали декапітацією і здійснювали забір крові для досліджень (таблиця).

У щурів з остеопорозом і травмою за усіма дослідженими показниками були, в порівнянні з контролем (інтактними тваринами), суттєві відмінності. Найбільш вираженими були зміни показників у тварин, які до моделювання травми мали остеопороз середнього ступеня тяжкості, а всередині цієї (другої) групи - у щурів, що мали гальмівний тип посттравматичної реакції. Так, рівень іонізованого кальцію у щурів з остеопорозом середнього ступеня з гальмівним типом посттравматичної реакції знижувався на 37 % (p<0,05). Концентрація КТ збільшувалася у 2,0 разу (p<0,05), ПТГ - у 4,2 разу (p<0,05), ТТГ - у 2,1 разу (p<0,05), Т4 - у 2,0 разу (p<0,05). Рівень ІЛ-6 підвищувався у 8,8 разу (p<0,05), ФНП-? - в 34 рази! Найменшими були зміни показників у щурів з легким остеопорозом, у яких розвивався збудливий тип посттравматичної реакції. Рівень кальцію у цих щурів знижувався на 8,0 % (p<0,05). Рівні КТ, ПТГ, ТТГ, Т4 підвищувалися не більше ніж у 1,8 разу в порівнянні з показниками інтактних щурів. Між тим, рівень цитокінів був підвищений в більше число разів. Так, рівень ІЛ-6 був у 4,4 разу вище контрольних значень (p<0,05), ФНП-? - в 15 разів (p<0,05).

При однакових типах посттравматичної реакції найбільш глибокі зміни біохімічних та імунологічних показників були у щурів з початково більш тяжким остеопорозом. Що стосується конкретних механізмів підтримання кальцієвого гомеостазу при ЧМТ, обтяжений остеопорозом, то в порівнянні з показниками при травмі, що не обтяжена остеопорозом, виявлялися відмінності.

При збудливому типі, обтяженому легким остеопорозом, нормокальціємія (а не гіперкальціємія!) підтримувалася завдяки більш високій продукції КТ (p<0,05). Незважаючи на більше збільшення концентрації КТ у крові, рівень кальцію при проміжному та гальмівному типах посттравматичної реакції знижувався сильніше. Це зниження було викликано підвищенням рівня як ПТГ, так і ТТГ, Т4, Т3. Особливо сильно рівні ТТГ, Т4, Т3 збільшувалися при гальмівному типі. Це свідчило про граничну активацію гіпоталамо-гіпофізарно-тиреоїдної системи та про порушення принципу зворотної регуляції секреції ТТГ периферичними гормонами щитовидної залози. Ці порушення також могли бути викликані порушенням рецепції периферичними тканинами гормонів щитовидної залози (зміною порога чутливості).

Зміна біохімічних та імунологічних показників крові в остеопоретичних щурів при різних типах перебігу посттравматичної реакції (M±m)

Примітка. p<0,05; достовірно у порівнянні з показником: * контролю; # тварин, що мають остеопороз легкого ступеня; ^ тварин, що мають остеопороз середнього ступеня тяжкості

Рівень гіперцитокінемії у щурів з обтяженим перебігом посттравматичної реакції також був виражений сильніше, ніж у травмованих щурів без обтяження остеопорозом (p<0,05). Рівень ФНП-? при всіх типах посттравматичної реакції також був вищий, ніж у травмованих щурів без обтяження остеопорозом (p<0,05). Такі зміни рівня гіперцитокінемії, особливо взяті з урахуванням інших гормональних чинників, свідчили про крайній ступінь гіперметаболізму (катаболізму) при проміжному і гальмівному типах посттравматичної реакції у щурів з остеопорозом.

Таким чином, обтяження перебігу посттравматичної реакції остеопорозом викликалося механізмом відносної недостатньої продукції КТ та гіперметаболізму з відповідними ендокринологічними змінами ПТГ, ТТГ, Т4, Т3 і показниками гіперцитокінемії. У цілому, результати дослідження свідчили про те, що при ЧМТ, при остеопорозі і поєднанні цих патологій були загальні патогенетичні ланки. Ці ланки вказували на можливість одночасної і єдиної лікарської корекції. Одним із препаратів, який міг би зробити такий лікувальний вплив на ланки патогенезу посттравматичної реакції у тварин з остеопорозом, є гормон кальцитонін лосося, що випускається фармакологічною промисловістю під назвою «Міакальцик». Виходячи з фармакодинаміки міакальцику можна було припустити, що при лікуванні ним тварин з ЧМТ на тлі остеопорозу могла очікуватися лікувальна ефективність препарату за рахунок пригнічення остеолізу, деякої остеопоретичної дії на початковому етапі посттравматичної реакції (при наявності у щурів гіперкальціємії) і, можливо, за рахунок анальгезії. Зазначені відомості дозволяли провести апробацію лікувальної ефективності міакальцику у тварин з ЧМТ на тлі остеопорозу.

Ефективність міакальцику (кальцитоніну лосося) при ЧМТ вивчали за збільшенням тривалості життя щурів, яких лікували препаратом (дослідна група), в порівнянні з часом життя щурів без лікування (група контролю).

Міакальцик, що вводили щурам, збільшував тривалість життя щурів, а частотний розподіл щурів за типами реакцій не змінювався. Останнє вказувало на однакові умови проведення експериментів і про головну роль індивідуальної реактивності у розвитку типів, що диференціюються, посттравматичної реакції. Говорячи про збільшення тривалості життя щурів після травми, ми звертали увагу на те, що це збільшення відбувалося у тварин з проміжним і гальмівним типами посттравматичної реакції. У тварин з проміжним типом збільшення тривалості життя склало 7,5 години (p<0,05), а у щурів з гальмівним - 12,2 години (p<0,05). За отриманими даними, міакальцик впливав на механізми розвитку ЧМТ, тобто міакальцик мав лікувальну ефективність при ЧМТ.

Ефективність міакальцику при глюкокортикоїдному остеопорозі вивчали також за збільшенням тривалості життя щурів з остеопорозом, яким уводили препарат (дослідна група), і щурів з остеопорозом без уведення препарату (контрольна група). У кожній групі було по 24 особини. У залежності від модельованої тяжкості остеопорозу в кожній групі виділяли по 3 підгрупи щурів. У дослідній серії після оцінки тяжкості глюкокортикоїдного остеопорозу припиняли введення преднізолону і починали лікування щурів, уводячи їм протягом 3 днів міакальцик в дозі 25 МО/кг (в об'ємі 0,4 мл/кг офіцинального розчину). У контрольній серії також після діагностики потрібного ступеня тяжкості остеопорозу припиняли введення преднізолону. При вивченні тривалості життя щурів з остеопорозом загальний період спостереження за тваринами склав 1 місяць.

Тривалість життя щурів з остеопорозом, яких лікували міакальциком, збільшувалася на 11,8 доби (p<0,05) тільки в підгрупі тварин, які мали легкий остеопороз. Більше того, у тварин цієї підгрупи в 50 % було виживання. У лікованих тварин, що мали остеопороз середнього та тяжкого ступеня, зберігалася тільки тенденція до незначного збільшення тривалості життя (p>0,05).

Таким чином, міакальцик мав лікувальну ефективність у відношенні остеопорозу легкого ступеня тяжкості, тобто він міг, мабуть, протидіяти механізмам неускладненого остеопорозу.

Ефективність міакальцику при глюкокортикоїдному остеопорозі і ЧМТ моделювали з урахуванням даних, отриманих в дослідах, в яких вивчали тривалість життя. Це означало, що дослідну (лікування міакальциком) і контрольну групу (поєднана патологія без лікування) становили щури, у яких перед травмою моделювали тільки остеопороз легкого та середнього ступенів тяжкості. У дослідній і контрольній серіях було по 15 щурів. Міакальцик тваринам дослідної серії вводили одноразово в дозі 25 МО/кг.

У результаті дослідження встановлено, що у тварин дослідної і контрольної серій відмінності спостерігалися тільки в одному випадку: вони були у тварин з гальмівним типом посттравматичної реакції і супутнім остеопорозом легкого ступеня. У щурів цієї підгрупи збільшувалася в порівнянні з контролем на 7,5 години тривалість життя (p<0,05). Відсутність відмінностей у частоті розподілу типів посттравматичної реакції, як і у випадку з розподілом типів посттравматичної реакції у тварин без остеопорозу, вказувало як на провідне значення в цьому диференціюванні ролі індивідуальної реактивності організму, так і на стандартність умов проведення експериментів.

За отриманими даними, міакальцик мав лікувальну ефективність тільки відносно гальмівного типу посттравматичної реакції, що розвивається у тварин при супутньому остеопорозі легкого ступеня тяжкості.

Вивчення активності міакальцику також проводили за зміною біохімічних і імунологічних показників крові у щурів з остеопорозом, що мали до моделювання травми остеопороз легкого ступеня. У дослідах використовували дві серії тварин: дослідну - з уведенням препарату і контрольну - без уведення. Міакальцик уводили внутрішньочеревинно через 4 години після травми. Дослідну і контрольну серії набирали після диференціювання типів посттравматичної реакції з щурів з гальмівним типом. У дослідну і контрольну серії було взято по 8 щурів відповідного типу. Тварин для забору крові на дослідження забивали у дослідній і контрольній серіях одночасно через 8 годин після травми.

Нами показано, що у щурів з гальмівним типом посттравматичної реакції та остеопорозом легкого ступеня через 8 годин після травми (контрольна серія) спостерігалися глибокі порушення метаболізму Са2+, виражена нейроендокринна реакція і гіперцитокінемія. Досліджені біохімічні показники у цій серії мали приблизно такі ж зміни, як і у щурів аналогічної серії, але з більш раннім забоєм - 4 години після травми. Деяка різниця у вираженості показників у щурів, забій яких ми проводили через 8 годин, пов'язана з більш визначеними механізмами, що характеризують тяжкість і незворотність патологічного процесу у тварин з гальмівним типом посттравматичної реакції та остеопорозом (вони стосуються, в першу чергу, рівня іонізованого кальцію та цитокінів - ІЛ-6 і ФНП-?). У цілому, в цих дослідженнях контрольної серії підтверджено тяжкий стан тварин і позначені механізми патогенезу на рівні зазначених ланок.

У тварин, яким уводили внутрішньочеревинно міакальцик, спостерігалися зміни, що відрізняються від контролю (травма без лікування). Звертало на себе увагу, що зростала на 15,8 % (p<0,05) концентрація іонізованого кальцію, різко в 3,2 разу збільшувалася концентрація КТ (p<0,05), в 1,4 разу зростала концентрація ПТГ (p<0,05) і в 1,2 разу - концентрація ТТГ (p<0,05). При цьому на 36 % знижувалася концентрація Т4 (p<0,05). Рівень Т3 не змінювався. Рівень ІЛ-6 знижувався в 1,3 разу (p<0,05), а ФНП-? - в 1,6 разу (p<0,05). Зміни всіх показників слід вважати сприятливими, оскільки у тварин з аналогічною масою і дозою міакальцику спостерігалося збільшення тривалості життя. Сприятливу картину стану тварин, порівняно з контрольною групою, також підкреслюють збільшення концентрації кальцію і деяке зниження цитокінових показників. Концентрація КТ, яка зросла в 3,2 разу, говорила про екзогенно введений кальцитонін (у складі фармпрепарату «Міакальцик»), який детектувався використовуваним аналітичним методом. Збільшення концентрації ПТГ і ТТГ після введення міакальцику щурам з гальмівним типом посттравматичної реакції та остеопорозом також слід вважати результатом дії міакальцику. Виходячи з функціонально антагоністичних механізмів впливу КТ і ПТГ на кістки і кальцієвий обмін в цілому, можна було б припускати, що рівень ПТГ після введення КТ лосося повинен знижуватися. Насправді він збільшився, причому підвищився і рівень ТТГ. Підвищення вмісту ПТГ та ТТГ в крові викликано, ймовірно, посиленням гіпофізарного синтезу і викиду гормонів у кров. Лікувальна дія міакальцику при ЧМТ, ймовірно, реалізувалася за рахунок механізму його нейротропної дії на ЦНС і зокрема на гіпоталамо-гіпофізарну систему. Міакальцик також міг зменшувати інтоксикацію організму токсичними продуктами кишечника. Ймовірно, завдяки цьому механізму концентрація ІЛ-6 в крові знижувалася в 1,3 разу (p<0,05), а концентрація ФНП-? - в 1,6 разу (p<0,05).

Таким чином, результати впливу міакальцику на окремі показники кальцієвого обміну, нейроендокринної цитокінової реакції у тварин з гальмівним типом посттравматичної реакції та остеопорозом свідчили про виражену лікувальну дію препарату.

остеопороз травма мозковий кальцієвий

ВИСНоВКИ

У дисертації представлено теоретичне обґрунтування результатів і досягнуто вирішення наукового завдання - на підставі вивчення показників кальцієвого обміну встановлено патогенетичну значущість цих метаболічних порушень і запропоновано напрямок гормональної корекції при черепно-мозковій травмі, яка перебігає на тлі глюкокортикоїдного остеопорозу, в експерименті.

1. Розроблено експериментальну модель ЧМТ, що перебігає на тлі глюкокортикоїдного остеопорозу у щурів. Ця модель передбачає початкове моделювання остеопорозу шляхом внутрішньом'язового введення метилпреднізолону у дозі 3 мг/кг на добу протягом 4-5 тижнів під безпосереднім щотижневим рентгенологічним контролем довжини попереково-грудного відділу хребта щура і врахування ступеня зменшення середньої довжини одного хребця цього сегмента, за яким і визначають тяжкість остеопорозу. Сама ж ЧМТ моделюється у щурів з остеопорозом шляхом нанесення однократного удару електромагнітним ударником по черепу щурів силою 1325 Н/см2.

2. Зміна кальцієвого обміну при стандартній ЧМТ залежить від особливостей індивідуальної реактивності організму, що моделює перебіг посттравматичної реакції і укладається у три типи: збудливий, проміжний і гальмівний. При збудливому типі реєструється гіперкальціємія із підвищенням рівня кальцію на 102 % відносно контролю (p<0,05). Концентрація КТ збільшується на 41 % (p<0,05), ПТГ - у 2,1 разу (p<0,05), ТТГ - в 1,4 разу (p<0,05), Т4 - на 72 % (p<0,05). Рівень Т3 не змінюється. При гальмівному типі посттравматичної реакції спостерігається гіпокальціємія зі зниженням рівня кальцію на 31,8 % (p<0,05) і збільшенням концентрації КТ в 1,6 разу (p<0,05), ПТГ - у 3,7 разу (p<0,05), ТТГ - у 2,8 разу (p<0,05), Т4 - в 1,6 разу (p<0,05). Концентрація Т3, навпаки, знижується на 22,1 % (p<0,05). Середнє положення займають відхилення біохімічних показників при проміжному типі посттравматичної реакції. Зміни кальцієвого обміну при трьох типах посттравматичної реакції корелюють з рівнем гіперцитокінемії.

3. Зміна кальцієвого обміну при глюкокортикоїдному остеопорозі залежить від його тяжкості. При легкому остеопорозі має місце гіперкальціємія з підвищенням рівня кальцію в 1,5 разу відносно контролю (p<0,05). При остеопорозі середнього ступеня тяжкості має місце нормокальціємія, при остеопорозі тяжкого ступеня - гіпокальціємія зі зниженням рівня кальцію на 58 % (p<0,05). Зміни концентрації КТ, ПТГ, ТТГ, Т4 і Т3 мають компенсаторний характер, спрямований на підтримку рівня іонізованого кальцію в крові. Із зростанням тяжкості остеопорозу спостерігаються більш глибокі зміни в концентрації КТ, ПТГ та цитокінів - ІЛ-6 і ФНП-?.

4. Остеопороз обтяжує перебіг всіх типів перебігу посттравматичної реакції і зменшує тривалість життя щурів. Збудливий тип посттравматичної реакції у травмованих тварин розвивається в 60 % випадків тільки при легкому за тяжкістю остеопорозі. Проміжний тип розвивається при остеопорозі легкого та середнього ступенів тяжкості у 27,6 % випадків. Гальмівний тип посттравматичної реакції розвивається у травмованих щурів при всіх варіантах остеопорозу: у 13,3 % - при легкому, в 73,3 % - при середньої тяжкості і в 100 % - при важкому. Обтяження перебігу посттравматичної реакції остеопорозом викликається механізмом недостатньої продукції КТ та гіперметаболізму з відповідними змінами ПТГ, ТТГ, Т4, Т3 і показниками гіперцитокінемії.

5. Міакальцик (кальцитонін лосося) справляє лікувальну ефективністю при ЧМТ. У тварин з проміжним типом посттравматичної реакції він збільшує тривалість життя на 7,5 години (p<0,05), а у щурів з гальмівним типом - на 12,2 години (p<0,05).

6. Міакальцик збільшує на 11,8 доби (p<0,05) тривалість життя щурів з глюкокортикоїдним остеопорозом легкого ступеня і не впливає на тривалість життя щурів з остеопорозом середнього та тяжкого ступенів.

7. У тварин з поєднаною патологією (ЧМТ на тлі остеопорозу) лікувальна ефективність міакальцику виявляється тільки у відношенні гальмівного типу посттравматичної реакції, що розвивається у тварин з легким ступенем остеопорозу. У цій підгрупі щурів тривалість їх життя в порівнянні з контролем (без лікування) збільшується на 7,5 годин (p<0,05).

СПИСОК ПРАЦЬ, ОПУБЛІКОВАНИХ ЗА ТЕМОЮ ДИСЕРТАЦІЇ

1. Расстройства кальциевого обмена при черепно-мозговой травме, протекающей на фоне стероидного остеопороза / Н. Н. Шпаченко, Н. А. Зенько, С. Е. Золотухин, Т. М. Чирах // Актуальні проблеми сучасної медицини : Вісник Української медичної стоматологічної академії. - Полтава, 2009. - Т. 9, вип. 4. - С. 166-171. (Особисто здобувачем надані дані про зміни показників кальцієвого обміну, проведено статистичний аналіз).

2. Особенности нарушения кальциевого обмена при черепно-мозговой травме, протекающей на фоне стероидного остеопороза в эксперименте / Ю. Я. Крюк, Н. А. Зенько, С. Е. Золотухин, Н. Н. Шпаченко, А. А. Баешко, В. П. Коробов // Питання експериментальної та клінічної медицини. - 2009. - Т. 2, вип. 13. - С. 149-160. (Особисто здобувачем проведено експерименти, аналіз результатів, написано статті).

3. Применение кальцитонина для коррекции расстройств, вызванных глюкокортикоидным остеопорозом, черепно-мозговой травмой и их сочетанием в экспериментте / Ю. Я. Крюк, Н. А. Зенько, С. Е. Золотухин, А. В. Махнева, Ю. И. Стрельченко // Загальна патологія та патологічна фізіологія. - 2009. - Т. 4, № 2. - С. 35-40. (Особисто здобувачем проведений аналіз результатів дослідження ефективності кальцитоніну в експерименті, обґрунтовані дані про доцільність проведення клінічної апробації препарату).

4. Роль кальцитонина, паратрина и тиреоидных гормонов в нарушении кальциевого обмена при экспериментальном глюкокортикоидном остеопорозе / Ю. Я. Крюк, С. В. Зяблицев, Н. А. Зенько, С. Е. Золотухин, Г. С. Аусси, А. В. Махнева // Питання експериментальної та клінічної медицини. - 2010. - Т. 1, вип. 14. - С. 206-211. (Особисто здобувачем здійснені експерименти, розроблені критерії тяжкості глюкокортикоїдного остеопорозу, проведено статистичний аналіз і узагальнення даних, написана стаття).

5. Коррекция черепно-мозговой травмы, сочетанной с глюкокортикоидным остеопорозом, кальцитонином / С. Е. Золотухин, Н. Н. Шпаченко, Н. А. Зенько, В. П. Коробов, Т. М. Чирах // Український морфологічний альманах. - 2010. - Т. 8, № 3. - С. 183-184. (Особисто здобувачем проведено експерименти, корекцію глюкокортикоїдного остеопорозу, статистичний аналіз і узагальнення даних, написано статтю).

6. Эффективность миакальцика при лечении остеопоретических крыс тяжелой черепно-мозговой травмы по данным изменения отдельных показателей кальциевого обмена и цитокинов / С. Е. Золотухин, Н. А. Зенько, Т. Н. Чирах // Травма. - 2010. - Т. 11, № 5. - С. 495-500. (Особисто здобувачем проведено експерименти, корекцію глюкокортикоїдного остеопорозу, статистичний аналіз і узагальнення даних, написано статтю).

7. Эффективность коррекции черепно-мозговой травмы, сочетанной с глюкокортикоидным остеопорозом кальцитонином (экспериментальное исследование) / С. Е. Золотухин, Н. Н. Шпаченко, Ю. Я. Крюк, Н. А. Зенько, Г. С. Аусси. // Розвиток наукових досліджень 2009 : V міжнар. наук.-практ. конф., 23-25 листопада 2009 р. : тези доповідей. - Полтава, 2009. - С. 66-70. (Особисто здобувачем надані дані про зміни показників кальцієвого обміну, проведено статистичний аналіз).

АНОТАЦІЯ

Зенько Н.А. Особливості порушення та корекція кальцієвого обміну при черепно-мозковій травмі на фоні глюкокортикоїдного остеопорозу. - Рукопис.

Дисертація на здобуття наукового ступеня кандидата медичних наук за спеціальністю 14.03.04 - патологічна фізіологія. - Харківський національний медичний університет, МОЗ України. - Харків, 2011.

Дисертаційна робота присвячена виявленню особливостей та основних закономірностей формування порушень кальцієвого обміну при черепно-мозковій травмі (ЧМТ), що проходить на тлі глюкокортикоїдного остеопорозу, та обґрунтуваннь корекції цих порушень міакальциком.

У роботі використані патофізіологічні (моделювання глюкокортикоїдного остеопорозу, травми та сполученої їх патології), фізіологічні (оцінювання електропровідності тканин), рентгенологічні (рентгенографія кісток скелета щурів), біохімічні (визначення в крові концентрації іонізованого кальцію, кальцитоніну, паратиреоїдного гормону, тироксину та трийодтироніну), імуноферментні (визначення в крові концентрації ІЛ-6 і ФНП-?), статистичні методи.

ЧМТ моделювали наданням дозованих ударів по черепу за допомогою пружинного ударника. Заздалегідь череп щура фіксували в спеціальному пристрої. Сила удару по черепу складала 1325 Н/см2. Типи посттравматичної реакції визначали за допомогою модифікованого методу вимірювання електропровідності шкіри за допомогою R в динаміці. Нами розроблено експериментальну модель ЧМТ, що перебігає на тлі глюкокортикоїдного остеопорозу, і критерії тяжкості самого остеопорозу.

У дисертаційній роботі вивчено вплив розладів нейроендокринної та цитокінової відповіді при ЧМТ і глюкокортикоїдному остеопорозі на механізми розладів кальцієвого обміну. Встановлені нові механізми розладів кальцієвого обміну, які уточнюють діагностику і оцінку тяжкості травми, що проходив на тлі глюкокортикоїдного остеопорозу.

Запропоновані шляхи корекції порушень кальцієвого обміну при тяжкій механічній травмі, ускладненій глюкокортикоїдним остеопорозом. У роботі проведені фармакологічна оцінка і патогенетичне обґрунтування застосування при цьому виді патології фармакологічного аналога кальцитоніну - міакальцику.

Ключові слова: черепно-мозкова травма, глюкокортикоїдний остеопороз, обмін кальцію, міакальцик.

АННОТАЦИЯ

Зенько Н.А. Особенности нарушения и коррекция кальциевого обмена при черепно-мозговой травме на фоне глюкокортикоидного остеопороза. - Рукопись.