Размещено на http://www.allbest.ru/

МІНІСТЕРСТВО ОХОРОНИ ЗДОРОВ'Я УКРАЇНИ

НАЦІОНАЛЬНИЙ МЕДИЧНИЙ УНІВЕРСИТЕТ

імені О. О. Богомольця

УДК:616.151.5.616.13-072:[616.12-009.72-

039.37+616.127-005.8]-036.11-3708-053.9

ГОСТРИЙ ІНФАРКТ МІОКАРДА У ХВОРИХ ПОХИЛОГО ТА СТАРЕЧОГО ВІКУ: КЛІНІЧНІ ОСОБЛИВОСТІ, ЕМОКОАГУЛЯЦІЙНІ, ЕНДОТЕЛІАЛЬНІ, ПРОЗАПАЛЬНІ ПОРУШЕННЯ ТА ЇХ КОРЕКЦІЯ

14.01.11- кардіологія

Автореферат дисертації на здобуття наукового ступеня

доктора медичних наук

БАТУШКІН ВАЛЕРІЙ ВОЛОДИМИРОВИЧ

Київ - 2009



Дисертацією є рукопис

Роботу виконано на кафедрі пропедевтики внутрішньої медицини № 1 Національного медичного університету імені О.О.Богомольця, м.Київ.

Науковий консультант член-кореспондент АМН України, доктор медичних наук, професор Нетяженко Василь Захарович, Національний медичний університет імені О. О. Богомольця МОЗ України, завідувач кафедри пропедевтики внутрішньої медицини № 1, м. Київ

Офіційні опоненти: доктор медичних наук, професор Бабиніна Лідія Яківна, Національна медична академія післядипломної освіти імені П. Л. Шупика МОЗ України, професор кафедри сімейної медицини, м.Київ

доктор медичних наук, професор Шумаков Валентин Олександрович, Національний науковий центр «Інститут кардіології імені академіка М. Д. Стражеска» АМН України, керівник відділу інфаркту міокарда та відновлювального лікування, м. Київ

доктор медичних наук Копиця Микола Павлович, Державна установа «Інститут терапії імені Л. Т. Малої АМН України», завідувач відділом гострого інфаркту міокарда, м. Харків.

Захист відбудеться 19.03.2009 р. о 13-30 годині на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 26.003.08 при Національному медичному університеті імені О.О. Богомольця МОЗ України за адресою: 03057, м.Київ, проспект Перемоги, 34.

З дисертацією можна ознайомитися у бібліотеці Національного медичного університету імені О. О. Богомольця МОЗ України (03057, м. Київ, вул. Зоологічна, 1).

Автореферат розісланий 18.02.2009 р.

Вчений секретар

спеціалізованої вченої ради,

доктор медичних наук, доцент Т. Й. Мальчевська



АНОТАЦІЯ

Батушкін В. В. Гострий інфаркт міокарда у хворих похилого та старечого віку: клінічні особливості, гемокоагуляційні, ендотеліальні, прозапальні порушення та їх корекція. - Рукопис.

Дисертація на на здобуття наукового ступеня доктора медичних наук за спеціальністю 14.01.11 - кардіологія. - Національний медичний університет імені О. О. Богомольця, Київ, 2009.

В роботі запропоноване вирішення актуальної науково-практичної проблеми, пов'язаної з визначенням патофізіологічних механізмів несприятливого перебігу ГІМ у хворих похилого та старечого віку на основі комплексної оцінки порушення коагуляційно - тромбоцитарного гемостазу, функції ендотелію, активації системного запалення. Робота базується на даних обстеження 512 хворих на ГІМ, 191 -віком до 65 років, 156- віком 65-74 роки та 165 - старше 74 роки. Продемонстровані патофізіологічні особливості порушення регуляції коагуляційного гемостазу та функції ендотелію у хворих на ГІМ віком 65-74 роки та старше 74 років, які характеризуються більшим підвищенням рівнів спонтанної та індукованої агрегації тромбоцитів, зростом прокоагулянтного потенціалу плазми, значними порушеннями судиннорухальної активності ендотелію. Порушення гемокоагуляційного гемостазу у хворих старше 74 років пов'язані не тільки зі значною активацією прокоагулянтних факторів та глибоким пригніченням системи фібринолізу, а й з істотним зменшенням інгібіторів згортання (система антитромбін ІІІ - протеїн С). Визначена роль активації локальної запальної відповіді на утворення вогнища ураження в міокарді в розвитку погіршення внутрішньосерцевої динаміки та прогресування патологічного післяінфарктного ремоделювання в похилому та старечому віці. Були визначені основні біохімічні фактори прогнозування ризику несприятливого перебігу ГІМ у хворих похилого та старечого віку в однорічний термін. Визначені особливості впливу фібринолітичних антикоагулянтних та ендотелійкорегуючих препаратів на патофізіологічні процеси розвитку ускладнень ГІМ в групах хворих віком 65-74 роки та старше 74 років. Протягом року після інфаркту досліджена послідовність відновлення взаємозв'язків поміж порушеною функцією ендотелію та коагуляційно-тромбоцитарними факторами гемостазу внаслідок розробленої терапії у хворих на ГІМ похилого та старечого віку.

Ключові слова: гострий інфаркт міокарда у хворих похилого та старечого віку, клінічні особливості, гемокоагуляційні, ендотеліальні, прозапальні порушення та їх корекція.



АННОТАЦИЯ

Батушкин В. В. Острый инфаркт миокарда у больных пожилого и старческого возраста: клинические особенности, гемокоагуляционные, эндотелиальные, провоспалительные нарушения и их коррекция. - Рукопись.

Диссертация на соискание ученой степени доктора медицинских наук по специальности 14.01.11 - кардиология. - Национальный медицинский университет имени А. А. Богомольца, Киев, 2009.

В работе предложено решение актуальной научно-практической проблемы, связанной с определением патофизиологических механизмов неблагоприятного протекания ОИМ у больных пожилого и старческого возраста на основе комплексной оценки нарушений коагуляционно - тромбоцитарного гемостаза, функции эндотелия, активации системного воспаления. Работа базируется на данных обследования 512 больных c ОИМ: 191 - возрастом до 65 лет, 156 - 65-74 года и 165 - старше 74 лет. Продемонстрированы патофизиологические особенности нарушения регуляции коагуляционного гемостаза и функции эндотелия у больных ОИМ возрастом 65-74 года и старше 74 лет, которые характеризовались большим повышением уровней спонтанной и индуцированной агрегации тромбоцитов, ростом прокоагулянтного потенциала плазмы, значительными нарушениями сосудодвигательной активности эндотелия. Нарушение гемокоагуляционного гемостаза у больных старше 74 лет связаны не только со значительной активацией прокоагулянтних факторов и глубоким угнетением системы фибринолиза, но и существенным уменьшением ингибиторов свертывания (система антитромбин ІІІ - протеин С). Определена роль активации локального воспалительного ответа на образование очага поражения в миокарде в развитии ухудшения внутрисердечной гемодинамики и прогрессирования патологического постинфарктного ремоделирования в пожилом и старческом возрасте. Были выделены основные биохимические факторы прогнозирования риска неблагоприятного исхода ОИМ у больных пожилого и старческого возраста в однолетний срок. К ним следует отнести повышенные уровни С-РП, тропонина І и гиперфибриногенемию. Одновременное повышение значений трех лабораторных показателей - количества лейкоцитов, фибриногена и С-РП, либо двух маркеров - тропонина І и С-РП - можно считать надежными и високочувствительными предикторами развития повторного ОИМ, инсульта или смерти у лиц пожилого возраста на протяжении первого месяца или первого года с момента развития инфаркта. Выделены особенности влияния фибринолитических, антикоагулянтных и эндотелийкорректирующих препаратов на патофизиологические процессы развития осложнений ОИМ в группах больных возрастом 65-74 года и старше 74 лет. В работе было показано, что повышенный уровень С-РП и гиперфибриногенемия после ФЛТ могут быть маркерами увеличения относительного риска рецидивов инфаркта или ишемических инсультов в одномесячный срок наблюдения. При оценке разных режимов антикоагулянтной терапии было отмечено, что более быстрое восстановление активности фибринолитической системы с возрастанием уровня протеина С возникает при использовании эноксапарина или фондапаринукса после ФЛТ чем нефракционированного гепарина. Это позволяет уменшить частоту летальних исходов, рецидивов инфаркта, развития сердечной недостаточности у больных в возрасте старше 65 лет.

На протяжении года после инфаркта исследована последовательность восстановления взаимосвязей между нарушенной функцией эндотелия и коагуляционно-тромбоцитарными факторами гемостаза в результате разработанной терапии у больных с ОИМ пожилого и старческого возраста. Восстановление функции эндотелия под воздействием раннего назначения ингибитора АПФ периндоприла связано с дополнительным снижением уровней интерлейкина-6 и тумор-некротического фактора б, угнетением индуцированной агрегации тромбоцитов и ассоциируется с улучшением показателей внутрисердечной гемодинамики и улучшением однолетнего прогноза протекания болезни.

Ключевые слова: острый инфаркт миокарда у больных пожилого и старческого возраста, клинические особенности, гемокоагуляционные, эндотелиальные, провоспалительные нарушения и их коррекция.



SUMMARY

Batushkin V. V. Acute myocardial infarction in declining and senile patients: hemocoagulative, endothelial, proinflammatory violations and their correction. - Manuscript.

Dissertation for academic degree doctor's of medical sciences in speciality 14.01.11 - cardiology. - National Medical University named by O. O. Bohomolets, Kiyv, 2009.

The work is devoted decision of actual scientific- practical problem of pathophysiologic mechanisms in unfavorable motion of AMI for elderly patients on the base of complex estimation of violation coagulative-platelet hemostasis, function of endothelium, activation of system inflammation. Work is based on information of observation und examination of 512 patients with AMI - 191 -in age before 65 years, 156 - in age 65-74 years and 165 - more than 74 years. The pathophysiologic features of disturbances of coagulative hemostasis and endothelial function in patients with AMI in age 65-74 and after 74 years, which are characterized by the greater increases of levels of spontaneous and inductive platelets agregation, by growth of procoagulative potential in plasma, considerable violations of vasоmotore activity of endothelium. Disturbances of hemocoagulative hemostasis in patients after 74 years related not only to the considerable activating of procoagulative factors and deep depression of the system of fibrinolysis but also with the substantial diminishing inhibition of the system antitrombin ІІІ - protein C. The role of activating of local inflammatory answer is certain for formation zone necrosis in myocardium by development of worsening of intracardial hemodynamics and progress of pathological postinfarction remodeling for advanced ages. The basic biochemical factors of risk prognosis for unfavorable motion of AMI were detected for elderly patients in an one-year term. The features of influencing fibrinolytic are certain anticoagulant and correctors endothelium function on the patophysiologic processes of development of AMI complications in groups patients by age 65-74 years and more than 74. For one-year after infarction the sequence of proceeding in intercommunications is explored between the broken function of endothelium and coagulative-platelets factors as a result of the developed therapy of AMI in elderly patients. похилий інфаркт міокарда тромбоцитарний

Key words: acute myocardial infarction in the patients of declining and senile years, clinical features, hemocoagulative, endothelial, proinflammatory violations and their correction.



ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність теми. Активна розробка та впровадження сучасних алгоритмів лікування хворих на гострий інфаркт міокарда (ГІМ) впродовж останніх десяти років суттєво вплинула на зниження смертності, зменшення частоти інфарктів та післяінфарктної серцевої недостатності, скорочення термінів госпіталізації (Management of ACS: Acute coronary syndromes without persistent ST-segment elevation, 2006; ACC/AHA Guidelines for the management of pts with ST-elevation myocardial infarction, 2007).

Загальна кількість фатальних та нефатальних ГІМ впродовж 1985-2006 років в країнах Європи скоротилася. Так, в Німеччині їх зменшення становило 24 % серед чоловіків та 22 % серед жінок (Lwel H. et al., 2006). Однак, прогноз перебігу ГІМ, за думкою провідних кардіологів, покращився незначно (Arnold J. M. et al., 2006; Goodman S. G. et al., 2006; Pitt B. et al., 2007). Було визначено, що 35 % всіх смертей внаслідок ГІМ, припадає на перший день захворювання, кожну третю смерть серед чоловіків та четверту серед жінок можна було б попередити (Bodi V. et al., 2005).

За період з 1995 по 2007 роки, поширеність та захворюваність на ІХС в Україні збільшилась в 2 рази, в тому числі, ГІМ - на 8,9 % та 20 %. У всіх вікових групах рівень смертності внаслідок серцево-судинних захворювань серед населення України значно перевищує західноєвропейські показники, а в працездатному віці у 10 разів такий у Франції.

Необхідно підкреслити, що середній вік хворих на ГІМ у світі значно збільшився. Серед випадків ГІМ, що були зареєстровані в 2006 році у країнах Центральної Європи, дві третини чоловіків та одна третина жінок мали вік 75 років та більше. У зв'язку з цим, майже 90 % хворих на ГІМ мають більше 4 несприятливих факторів ризику гострих коронарних подій (British Heart Foundation. Coronary Heart Disease Statistics Database. London, 2007). Разом з тим, близько 30% хворих старечого віку, що були госпіталізовані в перші 12 годин ГІМ з елевацією сегменту ST не отримують жодного виду реперфузійної терапії (Alexander K.P. et al., 2007).

Госпітальна летальність внаслідок ГІМ серед осіб старечого віку в Україні, в 3 рази, а кількість повторних інфарктів (реінфарктів) - в 1,7 рази вище ніж в загальній популяції хворих на ГІМ (Волков В. И., 2005; Пархоменко О. М., Іркін О. І., 2007). Протягом року після перенесеного інфаркту міокарда помирає кожний п'ятий хворий (10125 осіб з 49142 - в 2007 році). Частота нестабільної стенокардії у осіб похилого віку, які перенесли ГІМ, становить більше 60 %, а ознаки хронічної серцевої недостатності визначаються майже у 80 % хворих (Амосова К. М., 2006; Шумаков В. О., 2007; Лизогуб В. Г., Кузько М. В., 2007; Коваленко В. М., Корнацький В. М., 2008).

Широка розповсюдженість ГІМ серед осіб похилого та старечого віку, обмежена діагностика, пізня госпіталізація, високий рівень ускладнень та летальних наслідків, зумовлюють важливість подальшого вивчення механізмів патогенезу та пошук нових схем індивідуальної терапії ГІМ в осіб старших вікових груп.

Серед основних детермінант, що беруть участь в патогенезі ГІМ, найбільш важливим є зв'язок пошкодження нестабільної атеросклеротичної бляшки з активацією тромбоцитів, каскадом згортання крові, прозапальних цитокінів та комплементу на фоні вираженої ендотеліальної дисфункції (Griendling K. K. et al., 2008).

Проведені чисельні багатоцентрові клінічні дослідження з впливу медикаментозної терапії на перебіг та прогноз ГІМ, показали широку варіабельність ефективності лікування в залежності від віку хворих. Активне використання фібринолітиків (ASSENT-4PCI, 2004) при ГІМ, антикоагулянтів та антитромбоцитарних засобів (ExTRACT-TIMI 25, 2005; OASIS 5 та 6, 2006; COMMIT, 2006; CRUSADE, 2007), інгібіторів АПФ (НОРЕ, 2004; РREAMI, 2006) підкреслило істотні обмеження їх широкого використання у хворих на ГІМ в похилому та старечому віці. Стандартне використання ендоваскулярних втручань в гострому періоді ІМ (GUSTO II-B, 2004; OPUS-TIMI 16, 2005) показало недостатній успіх в осіб старше 80 років (Cowee M. P. et al., 2008).

На сучасний момент визначено, що у хворих похилого та старечого віку частіше, ніж у молодшому спостерігається несприятливий перебіг інфаркту міокарда незалежно від використання у лікуванні ГІМ комбінованої антитромботичної терапії, яка включає гепарин, аспірин, інгібітор глікопротеїнових рецепторів ІІв/ІІІа (Волков Г. Л. і співавт., 2005; Willeh S. N. et al., 2006).

Опубліковані раніше дані про важливе значення змін індукованої агрегації тромбоцитів у патогенезі ГІМ свідчать про перспективність вивчення тромбоцитарно-плазмових взаємодій сучасних антитромботичних, антикоагулянтних та ендотелійкоректуючих препаратів у хворих похилого віку. Однак, ці дослідження носять поодинокий та суперечний характер. Практично відсутня інформація про роль порушень функції ендотелію у хворих на ГІМ похилого віку та її вплив на тромбоцитарно-коагуляційні взаємодії при несприятливому перебізі ГІМ. Наукові роботи Коркушко О. В., Лішневської В. Ю., 2005; Fox K. F. et al., 2005; Mehilli J. et al., 2006; Cho L. et al., 2007 визначають вікові відмінності гемокоагуляційного та тромбоцитарного гемостазу. Так, в осіб похилого віку, які мають хронічну ІХС (ХІХС) відмічаються зміни гемоваскулярного гемостазу з порушенням вазомоторної, антитромбоцитарної, антикоагулянтної та фібринолітичної активності ендотелію. Дестабілізація гемоваскулярного гомеостазу при старінні також може бути пов'язана з активацією вільнорадикального окислення та локальних запальних реакцій.

Отже, вірне розуміння вказаних процесів допоможе формуванню адекватних підходів до лікування ГІМ у осіб похилого віку. З цих позицій найбільш важливим, на наш погляд, є вивчення значущості основних патогенетичних факторів у специфічності клінічного перебігу ГІМ в похилому та старечому віці.

Об'єктивний аналіз ефективності сучасних антикоагулянтних, антитромбоцитарних та судинноактивних препаратів можливий тільки на основі комплексної оцінки клініко-гемодінамічних, тромбоцитарно-коагуляційних та нейрогуморальних показників гомеостазу. Їх обробка дозволить поглибити знання про патофізіологічні механізми несприятливого перебігу інфаркту міокарда, показати найбільш ефективні та безпечні схеми сучасної терапії ГІМ у хворих похилого віку.

Зв'язок роботи з науковими програмами, планами, темами.

Дисертаційна робота затверджена Проблемною комісією «Кардіологія і ревматологія» МОЗ та АМН України (протокол засідання № 250 від 25.11.2004 р.) і є фрагментом планової науково-дослідної роботи кафедри пропедевтики внутрішньої медицини № 1 Національного медичного університету імені О. О. Богомольця «Особливості змін гемокоагуляційного гемостазу у хворих з різними формами гострих коронарних синдромів у процесі антитромботичного лікування» 2003-2005 (державний реєстраційний № 0102U000782), «Особливості перебігу ішемічної хвороби серця у різних категорій хворих» 2006-2008 (державний реєстраційний № 0105U006878), а здобувач співвиконавцем.

Мета дослідження. На основі вивчення порушень коагуляційного та тромбоцитарного гемостазу, функції ендотелію та змін прозапальних показників встановити патофізіологічні механізми несприятливого перебігу ГІМ в похилому та старечому віці для оптимізації діагностики та лікування.

Завдання дослідження:

1. Дослідити патофізіологічні особливості регуляції коагуляційного гемостазу та функції ендотелію при ГІМ у хворих віком 65-74 роки та старше 74 років на основі вивчення тромбоцитарно-плазмової рівноваги та факторів запалення.

2. Визначити вплив тривалого порушення коагуляційно-тромбоцитарного гемостазу та ендотеліальної дисфункції на розвиток ускладнень ГІМ в похилому та старечому віці.

3. Висвітити основні фактори патогенезу, що погіршують відновлення функції ендотелію в похилому та старечому віці.

4. З'ясувати особливості порушень гемокоагуляційного гемостазу та змін фібринолітичної системи при різних варіантах несприятливого перебігу ГІМ у хворих старше 74 років.

5. На основі комплексної оцінки порушеннь гемокоагуляційного потенціалу та факторів запалення з'ясувати найбільш інформативні клініко-біохімічні показники для визначення раннього (одномісячного) та віддаленого (однорічного) прогнозу несприятливого перебігу ГІМ в похилому та старечому віці.

6. Оцінити вплив системного запального процесу на розвиток ускладнень ГІМ, динаміку процесів післяінфарктного ремоделювання та прогресування хронічної серцевої недостатності у похилому та старечому віці.

7. Визначити особливості впливу сучасних антикоагулянтних, анти-тромбоцитарних та вазоактивних препаратів на патогенетичні процеси розвитку ускладнень ГІМ в групах хворих віком 65-74 роки та старше 74 років.

8. Дослідити послідовність відновлення взаємозв'язків поміж порушеною функцією ендотелію та тромбоцитарними факторами гемостазу внаслідок розробленої терапії у хворих на ГІМ похилого віку та старечого віку.

Об'єкт дослідження: гострий інфаркт міокарда.

Предмет дослідження: функціональний стан ендотелію, коагуляційно-тромбоцитарні компоненти гемостазу та виразність запальної відповіді при несприятливому перебізі хвороби та реалізація ефективності лікування ГІМ у хворих похилого та старечого віку в процесі однорічного терміну спостереження.

Методи дослідження.

Загальноклінічні, інструментальні (ЕКГ, моніторинг ЕКГ та АТ, динамічна двомірна ехокардіографія, тести з дозованим фізичним навантаженням).

Оцінка функціонального стану ендотелію - шляхом вивчення судиннорухової функції за допомогою лазерної допплеровської флоуметрії з проведенням тесту реактивної гіперемії.

Оцінка функціонального стану тромбоцитів - методом лазерної агрегатометрії. Вивчалась спонтанна та індукована агрегація тромбоцитів.

Оцінка гемокоагуляційної ланки гемостазу - шляхом вивчення антитромботичного, антикоагулянтного резервів крові та фібринолітичної системи гемостазу.

Оцінка глибини некрозу міокарда - шляхом серійного визначення активності біохімічних маркерів ушкодження (КФК-МВ, міоглобіну, тропоніну І).

Вивчення маркерів локального та системного запалення - С-реактивного протеїну біохімічним методом, цитокінів та фактору росту (ТНФ-б) - за допомогою імуноферментного аналізу.

Статистичний аналіз - з використанням пакетів прикладних комп'ютерних програм Statistica v.6, SPSS v.13, SYSTAT 11.00.01.

Наукова новизна одержаних результатів.

В роботі вперше було:

- показано, що у хворих на ГІМ віком 65-74 та старше 74 років, на відміну від хворих молодше 65 років, патофізіологічні зміни гемоваскулярного гомеостазу характеризуються більшим підвищенням рівнів спонтанної та індукованої агрегації тромбоцитів, зростом прокоагулянтного потенціалу плазми, значними порушеннями судиннорухової активності ендотелію;

- тривала ендотеліальна дисфункція, яка супроводжується порушеннями тромбоцитарного гемостазу, асоціюється з розвитком повторних ішемічних подій протягом року у хворих на ГІМ віком 65-74 роки;

- порушення гемокоагуляційного гемостазу у хворих старше 74 років пов'язані не тільки зі значною активацією прокоагулянтних факторів та глибоким пригніченням системи фібринолізу, а й з істотним зменшенням інгібіторів згортання - система антитромбін ІІІ-протеїн С;

- доведено, що порушення стану гемоваскулярного гомеостазу у похилому віці пов'язане з активацією локальної запальної відповіді на утворення вогнища ураження в міокарді, що спричиняє погіршення внутрішньосерцевої гемодинаміки та служить додатковим фактором прогресування патологічного післяінфарктного ремоделювання;

- показано, що основними біохімічними факторами прогнозування ризику несприятливого перебігу ГІМ у хворих похилого та старечого віку в однорічний термін необхідно вважати підвищені рівні С-РП, тропоніну І та гіперфібриногенемію. Одночасне підвищення значень трьох лабораторних показників- кількості лейкоцитів, фібриногену та С-РП, або двох маркерів - тропоніну І та С-РП - можна вважати надійними та високочутливими предикторами розвитку повторного ГІМ, інсульту або смерті у осіб похилого віку протягом першого місяця та першого року з моменту розвитку інфаркту міокарда;

- підвищений рівень С-РП та гіперфібриногенемія після фібринолітичної терапії (ФЛТ) можуть бути маркерами збільшення відносного ризику рецидивів інфаркту міокарда та ішемічних інсультів в одномісячний термін спостереження;

- визначено, що більш швидке відновлення активності фібринолітичної системи зі зростанням рівню протеїну С виникає при застосуванні еноксапарину або фондапаринуксу після ФЛТ, що дозволяє зменшити частоту летальних виходів, рецидивів інфаркту міокарда, розвитку серцевої недостатності у хворих віком старше 65 років;

- відновлення функції ендотелію під впливом раннього призначення ІАПФ периндоприлу пов'язане з додатковим зменшенням рівнів ІЛ-6 та ТНФ-б, пригніченням індуктованої агрегації тромбоцитів та асоціюється з покращанням показників внутрішньосерцевої гемодинаміки та поліпшенням однорічного прогнозу перебігу хвороби.

Практичне значення одержаних результатів.

В процесі дослідження було показано, які при ГІМ в похилому та старечому віці, на відміну від хворих віком до 65 років, виникають специфічні зміни гемоваскулярного гомеостазу, які характеризуються підвищенням рівнів спонтанної та індукованої агрегації тромбоцитів, зростом прокоагулянтного потенціалу плазми, пригніченням судиннорухової активності ендотелію.

Сповільнений зріст ПОШК та ІР, як прояв дисфункції ендотелію разом з підвищенням значень агрегації тромбоцитів у хворих віком 65-74 роки може бути критерієм високого ризику розвитку повторного інфаркта або нестабільної стенокардії протягом року з моменту захворювання.

Основними біохімічними факторами прогнозування ризику несприятливого перебігу ГІМ у хворих похилого та старечого віку в однорічний термін необхідно вважати лейкоцитоз, підвищені рівні С-РП, тропоніну І та гіперфібриногенемію. Одночасне підвищення значень трьох лабораторних показників- кількості лейкоцитів, фібриногену та С-РП можуть свідчити про ймовірний розвиток повторного ГІМ, інсульту або смерті в осіб похилого віку протягом першого місяця, високі рівні тропоніну І та С-РП - про розвиток несприятливих подій протягом першого року з моменту розвитку інфаркту міокарда.

Високі значення С-РП та гіперфібриногенемія після ФЛТ можуть бути маркерами збільшення відносного ризику рецидивів інфаркту міокарда або ішемічного інсульту в одномісячний термін спостереження.

Застосування еноксапарину або фондапаринуксу після ФЛТ, на відміну від НФГ, більш швидко відновлює активність фібринолітичної системи та сприяє зросту рівню протеїну С, що дозволяє зменшити частоту летальних виходів, рецидивів інфаркту міокарда, розвитку серцевої недостатності у хворих віком старше 65 років.

У старечому віці визначається більша ніж у віці до 74 років частота резистентності тромбоцитів до клопідогрелю, що проявляється недостатнім пригніченням АДФ-індукованої агрегації тромбоцитів у 37,3 % хворих старше 74 років, які приймали клопідогрель і приводить до збільшення відносного ризику ранніх ішемічних подій.

Раннє призначення ІАПФ периндоприлу швидше, ніж каптоприлу або лізіноприлу відновлює функцію ендотелію та зменшує рівні ІЛ-6 та ТНФ-б в плазмі, що асоціюється з покращанням показників внутрішньосерцевої гемодинаміки та поліпшенням однорічного прогнозу перебігу хвороби.

Впровадження результатів у практику. Практичні рекомендації, що базуються на основних положеннях дисертаційної роботи, втілені в практику відділень кардіології та гострого інфаркту міокарда МКЛ № 5 м. Київ, кардіологічному відділенні Дорожної клінічної лікарні ст.Київ, Черкаського обласного кардіологічного диспансеру, відділення кардіології Сумської обласної лікарні, МКЛ № 17 м. Харків, Центрального військового шпиталю м. Київ, відділення інфаркту міокарда Київського науково-практичного центру швидкої медичної допомоги та медицини катастроф, відділу реанімації та інтенсивної терапії Національного наукового центру «Інститут кардіології ім. акад. М. Д. Стражеска», відділення кардіореанімації Одеської міської клінічної лікарні № 3, відділення реанімації та інтенсивної терапії Івано-Франківської клінічної лікарні, що підтверджено відповідними актами. Результати дослідження та окремі висновки увійшли в навчальний посібник для лікарів і слухачів курсів підвищення кваліфікації вищих медичних навчальних закладів ІV рівня акредитації «Стрес-ехокардіографія». Практичне значення результатів дослідження підтверджується деклараційними патентами України на винахід: «Спосіб попередження ранніх ускладнень інфаркту міокарда із патологічним зубцем Q» (Деклараційний патент 71479А 7 А61Р9/10 UA) 15.11.2004, «Спосіб діагностики порушення функціонального стану ендотелію периферичних артерій в осіб з гострим коронарним синдромом.» (Деклараційний патент на корисну модель 7425 7 А61В8/06) 15.06.2005.

Особистий внесок здобувача. Дисертантом особисто був проведений патентно-інформаційний пошук та здійснений аналіз наукової літератури за тематикою дисертації, визначена мета та сформульовані конкретні завдання роботи, розроблені план та методологія досліджень. Автором самостійно відбирались та обстежувались тематичні хворі. Виконаний клінічний етап дослідження, який включав клінічне обстеження, аналіз даних лабораторних досліджень, навантажувальні тести - ВЕМ, холтерівський моніторинг ЕКГ та АТ, ехокардіографію. В ході дослідження самостійно проводив агрегатометрію, вивчення реологічних властивостей крові, судиннорухової функції ендотелію. Автором проаналізовані та узагальнені результати клінічних, інструментальних та лабораторних досліджень, проведений статистичний аналіз з використанням пакетів прикладних комп'ютерних програм Statistica v.6, SPSS v.13, SYSTAT 11.00.01. Дисертант особисто апробував та впровадив в практику диференційований підхід до призначення препаратів, які впливають на стан гемоваскулярного гомеостазу у хворих на ГІМ похилого та старечого віку. Імуноферментні дослідження цитокінів та фактору росту (ТНФ-б) були проведені в центральній імунологічній лабораторії Міського центру СНІДУ м. Київ. Аналіз та обробка одержаних результатів, оформлення наукової роботи у вигляді дисертації зроблені автором самостійно.

Апробація результатів дисертації. Основні положення роботи викладені у доповідях та статтях, опубліковані у матеріалах конференцій. Результати дисертації були представлені на VI Альпо-Адреатичному конгресі з кардіології (Словаччина, 1998), VI Конгресі кардіологів України (Київ, 2000), 5-му Конгресі кардіологів країн СНД (Узбекистан, 2006), І Міжнародному конгресі лікарів внутрішньої медицини (Київ, 2005), I Міжнародній конференції «Клинические исследования лекарственных средств» (Росія, 2001), ІІІ Міжнародній конференції «Клинические исследования лекарственных средств» (Росія, 2003), 1-му Національного конгресу лікарів внутрішньої медицини (Київ, 2005), 2-му Національному конгресі лікарів внутрішньої медицини «Міждисциплінарні підходи до впровадження сучасних рекомендацій діагностики та лікування в загальну практику» (Київ, 2008), сесіях ННЦ «Інститут кардіології ім. М. Д. Стражеска», присвячених пам'яті академіка М. Д. Стражеска (Київ, 2003, 2004), науково-практичній конференції з міжнародною участю «Актуальні проблеми реконструктивної хірургії та реабілітації» (Єгипет 2005), науково-практичній конференції «Сучасні проблеми кардіології та ревматології - від гіпотез до фактів» (Київ, 2002), Українського симпозіуму з міжнародною участю «Актуальні напрямки сучасної лабораторної діагностики серцево-судинних захворювань» (Київ, 2007), науково-практичній конференції «Фундаментальна медицина - практиці охорони здоров'я» (Київ, 2008), конференціях Української Асоціації лікарів-інтерністів (2003-2008). Апробація дисертації відбулась на засіданні апробаційної вченої ради Національного медичного університету імені О. О. Богомольця «Загальні питання внутрішніх хвороб» 26 вересня 2008 р (протокол № 10).

Публікації. За матеріалами дисертації опубліковано 42 наукових роботи, серед них 11 статей в спеціалізованих журналах, 26- в затверджених ВАК України, 1 - в збірці праць. Фрагменти окремих розділів увійшли у навчальний посібник. Результати представлені у вигляді 2 тез на міжнародних з'їздах та конференціях.

Обсяг та структура дисертації. Основний текст дисертації, викладений на 378 сторінках машинописного тексту, містить 89 таблиць та ілюстрований 24 рисунками. Дисертація складається із вступу, огляду літератури, клінічної характеристики обстежених хворих та опису досліджень, 9 розділів власних досліджень, заключення, висновків та практичних рекомендацій. Бібліографічний покажчик містить 412 наукових джерел, з яких 127 робіт кирилицею та 289 латиницею.



ОСНОВНИЙ ЗМІСТ

Клінічна характеристика та методи дослідження. При виконанні роботи обстежено 572 хворих на гострий інфаркт міокарда (ГІМ), що були госпіталізовані у інфарктне відділення КМКЛ № 5 протягом перших 24 годин з початку розвитку больового синдрому. Діагноз гострого інфаркту міокарда був встановлений на підставі клінічних, електрокардіографічних та біохімічних критеріїв, згідно рекомендацій Комітету експертів ВООЗ та Європейської спілки кардіологів 2008 року.

В процесі однорічного спостереження, 34 особи померло від некардіальних захворювань, 18 пацієнтів не змогли закінчити дослідження і були виключені з остаточного аналізу. З дослідження були також виключені хворі з серцевою недостатністю ІІб-ІІІ ст. за класифікацією Василенка В.Х.-Стражеска М.Д., з тяжкою формою цукрового діабету, гострим порушенням мозкового кровообігу зі стійкою неврологічною симптоматикою, деменцією, неконтрольованою артеріальною гіпертензією, тяжкою печінковою або нирковою недостатністю, гормонозалежною бронхіальною астмою. Хворі з супутніми вродженими порушеннями системи гемостазу, гострими запальними процесами, онкологічними та захворюваннями сполучної системи не включалися в дослідження.

До остаточного аналізу увійшли результати обстеження 512 хворих на ГІМ. Згідно віку, всі хворі були розподілені на 3 підгрупи - до 65 років -191 хворий (І група), віком 65-74 роки - хворі похилого віку (Фролькіс В. В.1967), - 156 осіб (ІІ група) та віком старше 74 років - 165 осіб, що сформували ІІІ групу.

Ми не знайшли достовірних вікових відмін у розмірі та локалізації ІМ. однак, у хворих старечого віку достовірно частіше ніж у хворих І групи відмічався в анамнезі попередній ІМ (р<0,05) та АГ (р<0,05). Частота попередньої стенокардії достовірно частіше зустрічалася серед хворих ІІ та ІІІ групи - у 95 (60,9 %) та 131 (79,4 %) хворих відповідно.

У всіх хворих вивчали клінічний перебіг хвороби, динаміку формування зони некрозу шляхом визначення активності сироваткової КФК та її ізоформи МВ, міоглобіну та тропоніну І в периферійній венозній крові.

В субдослідженнях оцінювали динаміку гемокоагуляційних та тромбоцитарних змін, швидкість відновлення функції ендотелію під впливом наступних препаратів: стрептокінази - у 78 хворих, урокінази - у 20 хворих, тканинного активатора плазміногену - у 13 хворих, еноксапарину - у 83 хворих, синтетичного пентасахариду фондапаринуксу - у 53 хворих. Клопідогрель призначався 84 хворим. ІАПФ периндоприл приймав 61 хворий, лізіноприл - 56 хворих, каптоприл - 86 хворих.

Для вирішення поставлених завдань, були вивчені основні показники гемоваскулярного гемостазу: функціональний стан ендотелію, тромбоцитів, лейкоцитів, прокоагулянтні та антикоагулянтні фактори плазми, показники системи фібринолізу, а також маркери локального та системного запалення, які можуть впливати на його дестабілізацію.

Функціональну активність ендотелію досліджували флоуметричним методом за допомогою тесту реактивної гіперемії. Венозна оклюзивна флоуметрія характеризувалась вимірюванням об?ємної швидкості кровотоку до- та на висоті тесту, визначався приріст об'ємної швидкості кровотоку (ПОШК) з вираховуванням індексу реактивності (ІР) за оригінальною методикою (патент на корисну модель № 7425 7 А61 В8/06 від 15.06.2005).

Аналіз плазмового гемостазу - частково активований тромбопластиновий час (ЧАТЧ), тромбіновий час (ТЧ) визначали в гемокоагуляційній лабораторії кафедри пропедевтики внутрішньої медицини № 1 Національного медичного університету імені О. О. Богомольця за стандартними коагулологічними методиками, рівень фібриногену (ФН) - за допомогою хронометричного методу (за Клаусом). Фібринолітичний потенціал оцінювали за фібринолітичною активністю еуглобуліну плазми (ФАЕП), антикоагулянтну активність - за динамікою рівнів антитромбіну ІІІ (АТ ІІІ) та протеїну С (ПС). Для виведення нормативних вікових показників гемостазу паралельно вивчали зразки плазми крові, отриманої у попередньо обстежених 22 хворих на хронічну ІХС старше 65 років (середній вік 69,2±4,1 р.).

Стан тромбоцитарного гемостазу оцінювали за динамікою рівнів спонтанної та індукованої агрегації тромбоцитів. Дослідження проводили на двохканальному лазерному аналізаторі агрегації тромбоцитів 230LA БІОЛА турбідіметричним методом. Оцінювали рівні спонтанної та індукованої агрегації тромбоцитів. В якості індукторів використовували АДФ в кінцевій концентрації 5 мкмоль/л, адреналін - 1 мкмоль/л та колаген 0,1 мг/мл. За кривою світлопускання реєструвались 2 основних показники агрегації - ступінь агрегації та її швидкість.

В клініко-біохімічній лабораторії київської міської клінічної лікарні № 5 проводилося визначення концентрації С-РП за допомогою турбідіметричного методу на багатофункціональному біохімічному аналізаторі. Використовувався діагностичний набор фірми Cormаy (Польща). Визначене попередньо у 22 хворих на хронічну ІХС віком старше 65 років, межове значення С-РП становило 10 мг/л.

Дослідження цитокінів та фактору росту проводилося в центральній імунологічній лабораторії Київського міського центру СНІД. Визначення інтерлейкінів 6 та 1Я (ІЛ-6, ІЛ-1Я), тумор-нектотичного фактору-б (ТНФб) у сироватці проводилося за допомогою набору реагентів виробництва ООО «Контур Протеїна» Росія. Для визначення рівнів показників був використаний твердофазний імуноферментний метод з додаванням пероксидази хрону в якості індікатора. Визначені попередньо у 22 хворих на хронічну ІХС віком старше 65 років, межові значення інтерлейкінів 6 та 1Я становили 6 та 34 пг/мл, ТНФ б- 50 пг/мл відповідно.

З аналізу були виключені хворі з підвищеним рівнем С-РП внаслідок супутнього запалення, пухлин, інфекції або печінкової недостатності, із середнім або важким ступенем ниркової недостатності (креатинін плазми більше 200 мкг/л) для запобігання хибно-позитивної реакції міоглобіну.

За допомогою клініко-інструментального дослідження оцінювали структурно-функціональний стан міокарда з визначенням показників внутрішньосерцевої гемодинаміки за допомогою ЕХО-КГ в 2-мірному режимі за стандартною методикою, діагностику ішемії шляхом використання ВЕМ, аналіз несприятливих порушень серцевого ритму реєстрували шляхом добового моніторування ЕКГ за Холтером з використанням реєстратора «Custo Тerra» Німеччина. Запис піддавався наступному комп'ютерному аналізу на персональній ІВМ РС/АТ.

Оцінку параметрів внутрішньосерцевої гемодінаміки проводили за допомогою ехокардіографа «Sonosite-2 Simens» Німеччина в чотирьохкамерній позиції. Синхронізацію проводили за комплексом QRS контрольно-орієнтовної ЕКГ. Вивчалися кінцевосистолічний об'єм (КСО), кінцеводіастолічний (КДО) об'єм, з наступним розрахунком кінцевосистолічного та кінцеводіастолічного індексів, фракції викиду лівого шлуночка.

Статистичну обробку результатів проводили за допомогою пакета прикладних програм Statisticа 6.0. Аналіз виживання - за методом множинних оцінок Каплана-Майєра. Для оцінки достовірності використовували t критерій Ст'юдента, критерій чІ за Пірсоном, з поправкою Йєтса у невеликих вибірках, Мантель-Хензеля. Аналіз розбіжності частот виконувався з використанням таблиць 2х2 з обчисленням відносного ризику (ВР), відношення шансів (ВШ) і 95 % довірчого інтервалу (ДІ). Аналіз кореляції кількісних ознак обчислювали за методом Спірмена, кількісних та якісних або порядкових ознак - методом Кендалла.

Результати дослідження та їх обговорення.

На першому етапі роботи було вивчено особливості функціонального стану гемоваскулярного гемостазу, а також розглянуто механізми впливу порушень гемокоагуляційних, ендотеліальних та прозапальних факторів на перебіг гострого інфаркту міокарда в осіб похилого та старечого віку.

Вихідний рівень спонтанної агрегації тромбоцитів був найвищим в групі хворих на ГІМ віком 65-74 роки- 14,1±1,3 % (у хворих контрольної групи - 8,2±0,2 %; р<0,05). Зі збільшенням віку, у групі старше 74 років він на 20,2 % (р<0,05) був нижчим, що майже співпадало з показником в групі молодше 65 років. У хворих на ГІМ похилого та старечого віку визначалося істотне збільшення і індукованої агрегаційної здатності тромбоцитів, що проявлялося в зрості, по відношенню до хворих на хронічну ІХС, кривої АДФ - залежної агрегації на 17,7 % та 19,2 % (р<0,05), адреналін-індуктованої на 23,3 % та 21,0 % (р<0,05) відповідно. Значення колаген-залежної агрегації тромбоцитів в І групі становило 29,7±1,4 %, ІІ - 32,0±1,4 %, в ІІІ - 30,4±1,5 %, що відповідно на 34,4 %, 44,8 % та 37,6 % (р<0,05 для всіх груп) було більшим ніж у хворих з ХІХС. Рівень колаген-індукованої агрегації опосередковано відображає ступінь можливої адгезії тромбоцитів при пошкодженні ендотелію. Важливим, в цьому аспекті, представляється максимальне підвищення рівнів колаген-залежної агрегації серед хворих на ГІМ у віковій категорії 65-74 роки. Очевидно, що надмірна адгезія тромбоцитів у хворих похилого віку приводить до більш значної активації тромбоутворення в першу добу ГІМ та подальшого ушкодження судинної стінки біологічно активними сполуками, які вивільняються з консолідованих тромбоцитів (van der Zee P. M. et al., 2005).

Порушення тромбоцитарного гемостазу асоціювалися з більшою кількістю повторних ішемічних подій - рецидиву інфаркту міокарда, інсульту, післяінфарктної нестабільної стенокардії в перший місяць після інфаркту міокарда. Ми визначали тісний кореляційний зв'язок поміж частотою підвищення колаген-індукованої агрегації тромбоцитів та розвитком серцево-судинної смерті (r=0,837; р<0,01) у хворих віком 65-74 роки, помірний у віці старше 74 роки (г=0,377; р=0,06) та молодше 65 рокiв (r=0,301; р=0,07). Даний факт дозволяє характеризувати низьку антиагрегантну активність ендотеліоцитів як значимий фактор дестабілізації перебігу ГІМ у хворих похилого віку. За допомогою метода рангової кореляції Кендалла, ми виявили прямий кореляційний зв'язок поміж частотою розвитку нестабільної стенокардії та підвищенням показників адреналін-залежної (r=0,752; n=34; 95 % ДІ 0,558-0,928; р<0,05), повторного інфаркту та колаген-залежної (r=0,668; n=28; 95 % ДІ 0,617-0,705; р<0,05) агрегації тромбоцитів серед хворих віком 65-74 роки. Був відсутнім зв'язок підвищених рівнів агрегації тромбоцитів та маніфестації ознак серцевої недостатності.

Порушення тромбоцитарного гемостазу у хворих похилого та старечого віку супроводжувалися певними гемокоагуляційними змінами. Майже у всіх обстежених хворих, в першу добу захворювання, визначався істотний зріст показників згортання крові: час згортання крові був вкорочений на 24,4 % (р<0,05), ЧАТЧ, що характеризує активність факторів внутрішнього шляху згортання - на 28,9 % (р<0,05), ТЧ - на 32,1 % (р<0,05). Серед встановлених механізмів гемокоагуляційних змін, при ГІМ у віці молодше 65 років, вони виникають переважно за рахунок підвищення коагуляційних властивостей, про що свідчить вкорочення ЧАТЧ та ТЧ на 27,1 % (р<0,05) та 13,9 % (р>0,05), що поряд з помірним зростом фібриногену на 13,5 % характеризують значне прискорення кінцевого етапу системи згортання - перетворення фібриногену у фібрин. Разом з тим, у хворих на ГІМ в похилому та старечому віці більш низькі значення ЧАТЧ та ТЧ, що вказували на значну гіперкоагуляцію, поєднувалися з певним дефіцитом інгібіторів, блокуючих дію тромбіну. На це вказувало зменшення рівнів АТІІІ та ПС, що прогресувало зі збільшенням віку хворих на ГІМ. Максимальні зміни спостерігалися у хворих старше 74 років: значення АТ ІІІ та ПС були на 39,1 % (р<0,05) та 35,3 % (р<0,05) меншими ніж в І групі. У 43 (25,2 %) обстежених нами хворих старечого віку, активність ПС не перевищувала 50 %, що свідчило про грубу патологію системи згортання та корелювало з іншими маркерами тромбінемії. Частота розвитку композитної кінцевої точки смерть+реінфаркт+інсульт у цих хворих зростала майже в 2 рази (65,1 % проти 35,2 % ВШ 3,63 95 % ДІ 1,82-7,11 (р<0,001), чутливість 59,4 %, специфічність 84,0 %, позитивна прогностична цінність 65,1 %, негативна прогностична цінність 64,8 %).

Окрім коагуляційних та тромбоцитарних порушень, важливим патогенетичним механізмом ГІМ в осіб похилого та старечого віку, який реалізується і в тому числі шляхом впливу на показники гемокоагуляційного гемостазу, є розвиток ендотеліальної дисфункції.

Порушення функції ендотелію при ГІМ у хворих похилого та старечого віку носить більш глибокий ніж в осіб молодшого віку характер - значення ПОШК та ІР в першу добу становили: у хворих віком до 65 років - 3,92±0,1см/хв. та 0,618±0,04 у. од., віком 65-74 роки - 3,51±0,1см/хв. та 0,544± 0,04 у. од., віком старше 74 років - 3,45±0,1см/хв. та 0,550±0,04 у. од., що на 11,0 % (р>0,05), 20,2 % (р<0,05) та 22,4 % (р<0,05) відповідно були нижчими ніж у групі хворих на хронічну ІХС. Відновлення функції ендотелію перебігало повільніше у хворих похилого та старечого віку, зумовлюючи більшу частоту виникнення несприятливих подій, як у госпітальний період, так і в однорічний термін після інфаркту. Порушення функціонального стану ендотелію асоціювалося з вірогідним збільшенням відносної частоти випадків - смерть, повторний інфаркт міокарда або інсульт на 21,6 % в однорічний термін ВР 1,45; 95 % ДІ 1,12-1,88; р<0,01.

Серед проаналізованих нами 22 клініко-анамнестичних факторів у 321 хворого на ГІМ, основними, що впливали на погіршення функції ендотелію у похилому та старечому віці вважалися - передуюча інфаркту недостатність кровообігу р<0,001, супутні цукровий діабет р<0,001 або артеріальна гіпертензія р<0,003, жіноча стать р=0,052. Відносний ризик виникнення ендотеліальної дисфункції у жінок з ГІМ віком старше 74 років в 3,73 рази вищий ніж в групі віком 65-74 роки ВР 3,73; 95 % ДІ 1,703-8,137; р<0,003. Жінки з порушеною функцією ендотелію були більш старшого віку (р<0,03), частіше мали супутній ЦД (р<0,03), частіше палили (р=0,071).

Тривала ендотеліальна дисфункція частіше зустрічалася у хворих на хронічну серцеву недостатність, негативно впливала на розвиток лівошлуночкової дисфункції та ознаки лівошлуночкової дилятації в похилому та старечому віці, підвищуючи їх частоту на 26,3 % та 39,3 % р<0,002 відповідно.

Одним із наслідків розвитку інфарктного вогнища можна вважати запуск процесів локального запалення, про наявність яких свідчать підвищені рівні прозапальних цитокінів та фактору росту. Рівні ІЛ-1Я ІЛ-6 вже в першу добу ГІМ у похилих осіб були вищими, ніж у хворих на ХІХС аналогічного віку відповідно в 2,2 рази (р<0,05), на 21,9 % (р>0,05) .

Натомість, прогностичних значень ці показники набували наприкінці 1 місяця ГІМ. Так, рівень ІЛ-6 в 1 місяць з моменту ГІМ зростав з 18,3±2,6 до 44,2±4.4 пг/мл (р<0,05), ІЛ-1Я з 30,6±6,8 до 38,6±7,0 пг/мл (р>0,05), ТНФ-б- з 34,6±8,7 до 98,4±6,8 пг/мл (р<0,005). Підвищення рівнів прозапальних інтерлейкінів та ТНФ-б в плазмі крові хворих на ГІМ можна вважати не тільки показником активності запальних реакцій, порушення стабільності гемоваскулярного гомеостазу, активації внутрішньосудинного тромбоутворення, а й фактором ушкодження кардіоміоцитів шляхом безпосереднього впливу цитокінів на геном, ферментативні реакції, обмінні та енергетичні процеси в них (Gresele P. et al., 2008).

Для обґрунтування ролі порушення гемостазу, ендотеліальної дисфункції у формуванні ускладнень ГІМ та визначення найбільш потужних прогностичних показників несприятливого перебігу хвороби, нами була проаналізована динаміка показників тромбоцитарно-коагуляційного гемостазу, функції ендотелію та запальної відповіді в групах з ускладненим та сприятливим перебігом ГІМ протягом року з моменту інфаркту міокарда. Основними компонентами несприятливого перебігу ГІМ у хворих похилого та старечого віку вважалися: серцево-судинна смерть, рецидив або повторний інфаркт міокарда, ішемічний інсульт, нестабільна (післяінфарктна) стенокардія (ПІС) та прояви гострої (ГЛШН) або тяжкої хронічної серцевої недостатності (ХСН). Додатково ми досліджували характер та частоту порушень серцевого ритму та провідності.

Згідно результатів дослідження, у хворих на ускладнений перебіг ГІМ зміни тромбоцитарного гемостазу були більш виражені. Високий рівень спонтанної агрегації тромбоцитів (більше 14,0 %) визначався у 72,6 % хворих з несприятливим перебігом, тоді, як у групі без ускладнень їх кількість була достовірно меншою - 18,7 % (р<0,05). Більш висока агрегаційна активність тромбоцитів у відповідь на інкубацію адреналіном у групі з несприятливим перебігом хвороби - 62,6±2,4 % (46,3±1,8 % у групі без ускладнень) (р<0,05), АДФ - 60,5±2,1 % та 56,4±1,8 % відповідно (р>0,05), колагеном - 38,8±2,1 % та 29,1±1,8 % відповідно (р<0,05), характеризують один з головних патофізіологічних механізмів високого ризику тромбогенезу у хворих на ГІМ похилого та старечого віку.

Основним патофізіологічним наслідком порушення тромбоцитарного гемостазу протягом 1 місяця з моменту ГІМ вважався розвиток повторних ішемічних подій, частота яких залежала від віку. Так, кількість реінфарктів достовірно зростала в 2,5-7,3 рази незалежно від віку хворих, достовірний зріст випадків ПІС був визначений тільки в групі хворих віком старше 74 років (у 8,7 разів p<0,03).

Збільшення кількості інсультів визначалося тільки у групі до 65 років (в 1,8 рази; р=0,6) як і частота серцево-судинної смерті, що достовірно зростала в групі до 65 років в 6,0 разів (р<0,005).

Необхідно зазначити, що частота розвитку СН в ранній термін ГІМ не залежала від тромбоцитарних змін (р>0,05).

В однорічний термін спостереження, порушення тромбоцитарної агрегації мали більш значний вплив на розвиток несприятливих подій (рис.4). Частота летальних випадків в групі до 65 років зростала в 3,2 рази (р<0,05), у віці 65-74 роки в 6,5 разів (р<0,001) старше 74 років в 2,4 рази (р=0,073), реінфаркту в 10,3, 11,4, 6,7 разів відповідно (р< 0,001), випадків НС в 4,9, 7,8 відповідно в групах віком до 65 та 65-74 роки (р<0,001), в 2,3 рази (р=0,09) в групі віком старше 74 років.

Висока агрегаційна здатність тромбоцитів у хворих віком до 74 років негативно впливала на частоту розвитку СН, збільшуючи її майже в 3 рази, тоді як у віці старше 74 років, вона не мала достовірного впливу (р=0,64). На відміну від одномісячного терміну спостереження, в однорічний період висока агрегаційна активність тромбоцитів у хворих похилого та старечого віку мала більший негативний вплив на розвиток інсультів, підвищуючи їх частоту в 1,4-1,7 рази (р>0,05).

Прогресування ендотеліальної дисфункції з подальшим зниженням показників судиннорухової функції ендотелію створювали додаткові передумови як для погіршення кровотоку у судинах, так і для прогресування коронарного атеросклерозу. Значення приросту об'ємної швидкості кровотоку (ПОШК) та індекс реактивності судин (ІР) у першу добу ГІМ в групі несприятливого перебігу та в групі без ускладнень дорівнювали 3,4±0,2 см/хв. та 3,2±0,1 см/хв. (р>0.05), ІР - 0,541±0,04 у. од., та 0,504±0,04 у. од. (р>0,05) відповідно. Втім, більш важливим ми вважали зріст досліджуваних показників на 10 добу у групі без ускладнень (на 21,8 % для ПОШК та на 30,2 % для ІР, р<0,05), тоді як, у групі з несприятливим перебігом, динаміка показників була меншою та недостовірною. В одномісячний термін ГІМ значення ПОШК в групі зі сприятливим перебігом інфаркту зростало до 4,4±0,1 см/хв., в групі порівняння - лише до 3,6±0,1 см/хв. (р<0,05), ІР - відповідно - до 0,714±0,08 у. од. та - 0,628±0,1 у. од. (р<0,05), що свідчило про певний зв'язок розвитку ранніх ускладнень ГІМ з тривалим порушенням синтезу ендотелієм вазоактивних сполук.

...