Гострий інфаркт міокарда у хворих похилого та старечого віку: клінічні особливості, гемокоагуляційні, ендотеліальні, прозапальні порушення та їх корекція

У хворих на ГІМ похилого та старечого віку ендотеліальна дисфункція супроводжувалася більшими порушеннями тромбоцитарного гемостазу, результатом якої відношення шансів розвитку смерті, повторного інфаркту міокарда або ішемічного інсульту в групі з ендотеліальною дисфункцією зростало в 3,4 рази - ВШ 3,4; 95 % ДІ 1,640-7,036; р<0,007.

Необхідно зауважити, що найбільша прогностична значущість ендотеліально-тромбоцитарного дисбалансу визначена для розвитку післяінфарктної стенокардії (р<0,03), ранніх рецидивів ГІМ (р<0,05) та гострої лівошлуночкової недостатності Killip IIІ-VI (р<0,05).

Слід вказати на важливу роль порушення функції ендотелію в розвитку ранніх ускладнень ГІМ у хворих жіночої статі, яка у разі високих рівнів агрегації тромбоцитів асоціювалася з підвищенням частоти розвитку сукупної кінцевої точки - смерть+ реінфаркт + інсульт в 1,6-7,04 рази ВШ 2,64; 95 % ДІ 1,6-7,04; р<0,01.

Гемокоагуляційні розлади відіграють вагому роль у формуванні несприятливого перебігу ГІМ у хворих похилого та старечого віку. Підвищення показників прокоагулянтної ланки були більш важливими для прогнозу ускладнень ГІМ у хворих в молодому віці - до 65 років. Було встановлено, що відношення шансів виникнення несприятливих подій- смерть, реінфаркт, або інсульт більш ніж в 2 рази вищий при вкороченні ЧАТЧ <27 с (р<0,05), ТЧ <18 с в 2,5 рази (р<0,005), гіперфібриногенемії в 7,4 рази (р<0,001). Порушення антикоагулянтної системи зростали при підвищенні віку хворих. Для хворих старше 74 років було характерним зменшення активності АТ ІІІ нижче 60 %, що асоціювалося з підвищенням частоти досягнення сукупної кінцевої точки майже в 2,5 рази (р<0,05), тоді як в групі віком 65-74 в 1,5 рази (р<0,05). Схожі результати були отримані при дослідженні ПС, зменшення якого нижче 80 % пов'язані із збільшенням в 3,5 рази (р<0,004) частоти несприятливих подій у хворих старечого віку та в 2 рази - у віці 65-74 роки (р<0,05). Разом з тим, подовження ТПГ >7 хв. - на 48,8 % (р>0,05) та 46,0 % (р>0,05), ЧРП >120с - на 48,1 % (р>0,05) та 29,3 % (р > 0,05) зменшувало ймовірність несприятливих подій внаслідок ГІМ у хворих похилого та старечого віку.

Пригнічення функції фібринолітичної системи негативно впливало на прогноз лише в групі хворих віком старше 74 років- ВШ 1,65 95 % ДІ 0,69-3,83; р>0,05. У хворих віком до 65 років та 65-74 роки збільшення ФАЕП > 160 хв. володіє незначними передбачувальними здібностями: ВШ 0,85 95 % ДІ 0,44-1,7; р>0,05 та ВШ 1,03 95 % ДІ 0,59-1,81; р>0,05 відповідно.

Для раннього прогнозування високого ризику несприятливого перебігу ГІМ було проаналізовано динаміку найбільш важливих анамнестичних, загальноклінічних та лабораторних показників: частоту лейкоцитозу та нейтрофільного зсуву у лейкоцитарній формулі (як факторів запалення), підвищених рівнів біохімічних показників, що характеризують запалення - С-РП, запалення та стан прокоагуляційної здатності крові - фібриноген, ушкодження міокарда - тропонін І, КФК-МВ, міоглобін та їх комбінації. Результати регресійного аналізу, в ході якого була оцінена прогностична здатність окремих показників у 266 хворих на ГІМ та визначена оптимальна комбінація.

Підвищення кількості лейкоцитів (більше 13,1·10⁹) визначалося у 18 (62,1 %) хворих з групи несприятливого перебігу та у 86 (42,0 %) з групи сприятливого ВШ 2,26; 95 % ДІ 1,032-4,96; р<0,05, підвищення рівня С-РП (більше 11 мг/л) у 74 (36,1 %) сприятливого та 16 (66,2 %) несприятливого ВШ 2,18; 95 % ДІ 1,006-4,716; р<0,05, тропоніну І (більше 1,0 nг/мл) у 78 (36,0 %) з групи сприятливого та 16 (66,2 %) - несприятливого ВШ 2,0; 95 % ДІ 0,99-4,33; р=0,05, ФН (більше 5,0 г/л) у 90 (43,9 %) сприятливого та у 19 (67,8 %) несприятливого ВШ 2,43; 95 % ДІ 1,092-5,39; р<0,05.

Підвищені рівні лабораторних показників - кількості лейкоцитів, ФН, С-РП, тропоніну І, визначені в першу добу ГІМ, представляють важливу прогностичну інформацію про подальший розвиток повторного ІМ, інсульту або летальний наслідок у хворих похилого віку.

Найбільш чутливий характер гіперфібриногенемії для одномісячного прогнозу можна частково пояснити включенням механізмів раннього запалення, більшим розміром некрозу, що співпадало з більш високими значеннями міоглобіну та тропоніну І. Разом з тим, підвищений рівень тропоніну І асоціювався з несприятливим прогнозом перебігу ІМ лише в однорічний термін. Присутність високих титрів тропоніну І тісно корелює з вкороченим ТЧ та ЧРП, низькими рівнями АТ ІІІ та ПС у хворих старше 74 років протягом першого року після інфаркту міокарда.

Таким чином, одночасне підвищення значень трьох лабораторних показників - кількості лейкоцитів, фібриногену та С-РП можна вважати потужними предикторами розвитку повторного ГІМ, інсульту або смерті у осіб похилого віку протягом першого місяця ГІМ ВШ 7,49; 95 % ДІ 1,42-9,88; р<0,007.

Достовірну цінність в однорічному прогнозі мали підвищені рівні С-РП, що визначалися у 40 (19,5 %) хворих зі сприятливим перебігом та у 20 (32,8 %) з ускладненим ГІМ ВШ 2,05; 95 % ДІ 1,097-3,829; р<0,05, тропоніну І - у 74 (36,1 %) зі сприятливим та у 32 (52,4 %) з несприятливим перебігом хвороби ВШ 1,95; 95 % ДІ 1,1-3,47; р<0,05, тоді як значення фібриногену втрачувало свій прогностичний характер - ВШ 0,93; 95 % ДІ 0,481-1,744; р>0,05.

Отже, була знайдена пряма асоціаційна залежність поміж підвищенням тропоніну І та С-РП і високою частотою розвитку визначених несприятливих подій протягом першого року з моменту розвитку ІМ у осіб похилого віку. Два патофізіологічних фактори можуть пояснити вплив високих рівнів тропоніну І та С-РП для прогнозу несприятливого перебігу хвороби. По-перше - це висока ймовірність коронарної оклюзії тромбом та рецидивуючої дистальної емболізації в осіб на ГІМ. По-друге - вирішальне значення запалення в патогенезі ІМ.

Біохімічна концепція отриманих результатів частково узгоджується з потужною активацією цитокінів (результат розриву атероматозної бляшки та ушкодження міокарду). На додаток, останні мають прямі прокоагулянтні властивості (у випадку гіперфібриногенемії) та пригнічують функцію ендотелію (у разі підвищення С-РП) за рахунок зниження продукції NO.

Найбільш інформативна роль у визначенні прогнозу перебігу ГІМ у хворих похилого та старечого віку належить змінам ІЛ-6 та ТНФ-б. Достовірні розбіжності показників запальної відповіді в першу добу ГІМ спостерігалися в динаміці ІЛ-6, вихідні рівні якого, в групі хворих з несприятливим перебігом ГІМ, майже в 2,3 рази (р<0,05) були вищими ніж в групі без ускладнень. Безперечно, ІЛ-6 більше інших впливає на синтез білків гострої фази у хворих на ГІМ, тим самим погіршуючи 1-місячний прогноз хворих незалежно від віку. Разом з тим, надмірний вміст ІЛ-6 в ішемізованому міокарді посилював прояви реперфузійного синдрому в старечому віці.

В одномісячний термін спостереження, достовірна різниця досліджуваних показників визначалася тільки для ІЛ-6 та ТНФ-б, рівні яких були вищими в групі з несприятливим перебігом майже в 3,5 рази (р<0,01) починаючи з 1 місяця захворювання.

Використавши кореляційну модель Кендалла, був встановлений потужний прямий асоціативний зв'язок поміж частотою ХСН і рівнем ТНФ-б у хворих віком старше 74 років, r = 0,771 (р<0,05) та поміж частотою летального наслідку та ІЛ-6 у віковій групі 65-74 роки, r = 0,724 (р<0,05).

Отримані результати можна частково пояснити негативним впливом ІЛ-6 на гемокоагуляційний гемостаз. Був визначений тісний кореляційний зв'язок поміж високим рівнем ІЛ-6 та гіперфібриногенемією (r=0,73; p<0,05) в цих хворих.

З метою обґрунтування можливостей оптимізації лікування хворих на ГІМ похилого та старечого віку, нами були вивчені особливості впливу основних груп препаратів: фібринолітиків, антикоагулянтів, антитромбоцитарних засобів та інгібіторів АПФ (ІАПФ). Вивчення впливу медикаментозної корекції патофізіологічних порушень в перебізі ГІМ надає можливість попередження ранніх (1 місяць) та пізніх (1 рік) ускладнень у похилому та старечому віці.

Ефективність ФЛТ ми оцінювали за кількістю смертельних наслідків, ре-інфарктів, частотою реєстрованих випадків гострої або хронічної серцевої недостатності протягом першого місяця спостереження.

Введення фібринолітика приводить до різкої активації системи фібринолізу. Після ФЛТ, значення ФАЕП у хворих похилого та старечого віку достовірно вкорочується в 1,7-2,3 рази, а у 8 (14,8 %) хворих старше 74 років її рівень, навіть, становить 108,8±12,2 хв. За думкою ряду дослідників, ці зміни пов'язані з певним підвищенням рівнів ТАП в сироватці. Вказані зміни частково пояснюють ефективність ФЛТ, яка в одномісячний термін характеризувалася зменшенням смертності, частоти післяінфарктної стенокардії у всіх вікових групах.

Разом з тим, ми визначали недостовірне збільшення відносного ризику реінфарктів на 25,7 % (р=0,77) та ішемічних інсультів майже в 3,5 рази (р=0,29) в групі старечого віку. У цих хворих простежувалося збільшення рівнів ФН та С-РП у 1,5-2 рази (р<0,05), ніж в цілому по групі. Значною мірою цей ефект зумовлений активацією запальної реакції, що підтверджувався збільшенням рівнів ІЛ-6 та ІЛ-1Я. Антигенні властивості стрептокінази також можуть посилювати запальний процес.

Зменшення частоти досягнення сукупної кінцевої точки -смерть+реінфаркт+інсульт на 87,2 % (р<0,02) визначалося серед хворих на ГІМ молодше 65 років, на 57,6 % (р>0,05) у хворих віком 65-74 роки. Звертає на себе увагу тенденція до збільшення випадків ускладнень (9,4 % р>0,05) у хворих старше 74 років в одномісячний термін ГІМ. Підвищений рівнь С-РП або гіперфібриногенемія після ФЛТ визначалися у 16 (14,3 %) з 112 хворих старше 65 років, з яких у 3 (18,8 %) виник реінфаркт, 5 (31,25 %) ішемічний інсульт. В групі хворих з нормальними досліджуваними показниками означені вище ускладнення виникали достовірно рідше- лише у 4 (4,2 %) та 6 (6,25 %) відповідно. Таким чином, підвищений рівнь С-РП та гіперфібриногенемія можуть служити маркерами збільшення відносного ризику реінфарктів (18,8 % та 4,2 %, ВШ 5,3; 95 % ДІ 1,19-24,0; р<0,05; чутливість 87,6 %, специфічність 49,9 %, позитивна прогностична цінність 95.0 %, негативна прогностична цінність 39,0 %) та ішемічних інсультів (31,25 % та 6,25 %, ВШ 6,82; 95 % ДІ 1,89-24,9; р<0,003; чутливість 89,3 %, специфічність 46,8 %, позитивна прогностична цінність 94.0 %, негативна прогностична цінність 31,3 %) в одномісячний термін спостереження.

Становлять значний інтерес дані про частоту проявів гострої та хронічної серцевої недостатності внаслідок проведення ФЛТ, яка зменшувалася в одномісячний термін ІМ на 68,4 % (р<0,02) та 77,8 % (р<0,01) відповідно у хворих віком 65-74 роки та старше 74 років. Це збігалося з кращим відновленням ендотеліальної функції - на 10 день після ФЛТ, ПОШК та ІР достовірно збільшувалися на 37,2 % та 41,4 % (р<0,05) по відношенню до аналогічних показників під час госпіталізації. І хоча такий вплив ФЛТ на едотеліальну дисфункцію не можна вважати достатнім, він безумовно сприяв стабілізації гемоваскулярного гемостазу, попередженню розвитку патологічного післяінфарктного ремоделювання. Наслідком цього може служити факт зменшення частоти проявів СН у ранньому та віддаленому періоді ГІМ. Призначення ФЛТ 61 хворому на ГІМ віком 65-74 роки або 42 хворим старше 74 років дозволило попередити розвиток гострої або хронічної серцевої недостатності у 10 хворих на ГІМ.

Отже, зменшення відносного ризику досягнення композитної кінцевої точки у хворих на ГІМ віком 65-74 роки на 58,3 % (ВШ 0,42; 95 % ДІ 0,181-0,98; р=0,045) через місяць після ФЛТ, означало можливість пролікувати 46 хворих за допомогою ФЛТ, щоб попередити розвиток смерті або реінфаркту, або інсульту, або ПІС у 10 хворих на ГІМ. Разом з тим, зменшення частоти розвитку вище означених несприятливих подій на 16,4 %, у віці старше 74 років було недостовірним та носило характер тенденції - ВШ 0,84; 95 % ДІ 0,32-2,19; р>0,05. Імовірним поясненням цьому феномену може бути недостатність виробки інгібіторів тромбіну (АТ ІІІ, ПС), рівні яких були достовірно зниженими. Це дає підстави говорити, з одного боку, про складний і багатогранний механізм порушення стабільності гемоваскулярної системи у хворих на ГІМ похилого та старечого віку, а з іншого - свідчить про необхідність додаткового впливу на неї препаратами, які проявляють достатню активність у корекції гемоваскулярного гемостазу. До таких препаратів можна віднести антикоагулянти та антитромбоцитарні засоби.

Призначення антикоагулянтів - нефракційованого гепарину (НФГ), низькомолекулярного гепарину (НМГ) - еноксапарину або синтетичного пентасахариду - фондапаринуксу - приводило до значного пригнічення системи зсідання крові вже в першу добу лікування. Це стосувалося коагуляційних показників: ЧАТЧ достовірно зростав в групі еноксапарину в 3 рази (р<0,01) (з 17,8±6,7 с до 54,4±2,2 с), фондапаринуксу в 2,6 рази (р<0,05) (з 18,3±3,3 с до 48,1±2,6 с), гепарину в 5 разів (р<0,01) (з 17,8±3,2с до 87,2±2,4 с), ТЧ - відповідно - в 2, 1,9 та 2,4 рази (р<0,05) (з 14,3±2,7 с, 13,0±3,0 с, 14,8±3,0 с до 29,2±2,4 с, 25,7±2,0 с та 32,6±3,2 с). Разом з тим, необхідно зазначити, що максимальні гіпокоагуляційні зміни торкалися антикоагулянтних показників - рівні ТПГ збільшувалися з 6,4±0,6 хв. до 10,8±0,1 хв. (р<0,05) в групі еноксапарину, з 6,8±0,8 хв. до 19,4±0,08 хв. (р<0,01) в групі фондапаринуксу та з 6,7±0,6 хв. до 16,3±0,1 хв. (р<0,01) в групі НФГ, вихідні значення ЧРП -109±10,2с, 93±10,2с та 104±14,6с в процесі антикоагулянтної терапії зростали до 158±14,2с, 144±13,3с та 168±11,3с (р<0,05) відповідно, що узгоджувалося з динамікою АТ ІІІ, активність якого відновлювалася у 76,5 % хворих. Разом з тим, у хворих віком старше 74 років, спостерігалися більш низьке значення АТ ІІІ - 61,1±4,2 % (в групі до 65 та 65-74 роки 72,3±4,5 % та 75,5±7,6 % відповідно). Таким чином, на висоті терапії НФГ, значення ЧАТЧ, ТЧ, часу рекальцифікації плазми майже в 3 рази (р<0,01) були вищими ніж при надходженні хворих у стаціонар.

Антикоагулянтний вплив фондапаринуксу в першу добу призначення був дещо «м'якшим» - рівні ЧАТЧ на 43,3 % (р<0,05), ТЧ на 35,3 % (р<0,05) були меншими ніж в групі НФГ. Разом з тим, спостерігалося характерне вкорочення часу рекальцифікації плазми на 41,8 % (р<0,05) в порівнянні з НФГ, що свідчить про більш селективний вплив фондапаринуксу на активацію фактору ІІ у хворих похилого та старечого віку.

Під впливом еноксапарину або фондапаринуксу, у групі хворих старше 74 років, ПС зростав на 32,0 %, р<0,05 (з 63,7±2,7 % до 84,1±2,4 %) на 10 добу спостереження, тоді як в групі НФГ його значення майже не змінювалися - 69,3±4,8 % та 74,2±4,2 % (р>0,05) відповідно.

Аналіз частоти ускладнень або побічних дій антикоагулянтної терапії в перший місяць ІМ показав, що найбільш безпечним у хворих похилого та старечого віку виявився синтетичний пентасахарид - фондапаринукс: частота значущих геморагічних ускладнень в групі фондапаринуксу становила 5,7 %, що достовірно відрізнялося від показників групи еноксапарину, де вони спостерігалися у 14,4 % хворих (р<0,02) та НФГ - 15,2 % хворих (р<0,01).

Високий ризик геморагічних ускладнень у хворих старших вікових груп змусив нас проаналізувати ефективність різних режимів антикоагулянтної терапії за показником - користь/безпека. Для цього, була вирахувана кількість випадків ускладнень ГІМ за композитною точкою - смерть, реінфаркт, інсульт, післяінфарктна стенокардія та співставлена з частотою значущих геморагічних ускладнень - геморагічний інсульт, шлунково-кишечні та анально-генітальні кровотечі, симптомна макрогематурія, анемія.

Згідно з отриманими результатами, користь/ризик профілактики несприятливих подій відмічалася більша перевага фондапаринуксу над НФГ ніж еноксапарину - частота досягнення композитної кінцевої точки становила 43,4 % в групі фондапаринуксу та 67,4 % - НФГ (ВШ 0,37, 95 % ДІ 0,19-0,56; р<0.003) та 50,6 % в групі еноксапарину і 67,4 % - НФГ (ВШ 0,49; 95 % ДІ 0,31-0,63; р<0,03). Попередженню високого ризику кровотеч сприяла відсутність «підстьобуючого» ефекту перезбудженої фібринолітичної ланки гемостазу при призначенні фондапаринуксу, про що свідчить більше значення ФАЕП (на 36,3 %; р=0,07), ніж у групі НФГ та еноксапарину.

Таким чином, хворим на ГІМ в похилому та старечому віці, переважне призначення фондапаринуксу статистично виправдане з позиції високої ефективності та більшої безпечності в плані розвитку геморагічних ускладнень. Використання еноксапарину повинно залишатися в рутинній практиці лікування ГІМ у осіб похилого віку з точки зору його високої ефективності. З метою запобігання геморагічних ускладнень при використанні НФГ та еноксапарину у хворих старше 74 років необхідно проводити ретельний моніторинг гемокоагуляційного гемостазу.

Антитромбоцитарна терапія у складі клопідогрелю та аспірину була оцінена у 290 хворих на ГІМ, з яких - 170 отримували клопідогрель з аспірином, 120 хворих - аспірин 100 мг на добу. Згідно віку, хворі були розподілені на 2 групи - 142 хворих віком до 65 років (середній вік - 60,4±4,2 роки), з яких 84 - отримували клопідогрель з аспірином та 58- аспірин, та 148 хворих старше 65 років (середній вік 77,6±6,8 роки) - 86- на клопідогрелі та 62 на аспірині. В результаті призначення клопідогрелю протягом перших 30 днів з моменту ГІМ, смертність зменшилася вдвічі за абсолютними цифрами, однак, недостовірно (р=0,23), можливо, внаслідок невеликої кількості подій. Частота рецидиву інфаркту за абсолютними значеннями та у відсотковому визначенні була недостовірно вищою в групі аспірину (2 (2,4 %) та 7 (5,9 %) відповідно, р>0,05). Таким чином, ми визначали зменшення абсолютного ризику випадків смерті та реінфарктів майже вдвічі в групі хворих, де додавали клопідогрель (6,0 % проти 11,0 %; р=0,21).

Післяінфарктна стенокардія також зустрічалась майже вдвічі частіше в групі, де використовувався тільки аспірин. Це підтверджує думку ряду авторів про опосередковану антиішемічну дію клопідогрелю. Цікаво, що кількість хворих з ранніми проявами СН за абсолютними цифрами була однаковою та в відсотковому визначенні майже не розрізнялась.

Натомість, за сукупністю досліджуваних критеріїв ефективності, використання клопідогрелю в гострому періоді ІМ після ФЛТ достовірно зменшувало абсолютний ризик розвитку випадків смерть+ реінфаркт+ післяінфарктна стенокардія+ серцева недостатність на 39,1 % (ВШ 0,72; 95 % ДІ 0,28-0,94; р<0,03) протягом перших 30 діб з моменту ГІМ. Перш за все, це пояснюється більш ефективним пригніченням спонтанної та індукованої агрегації тромбоцитів під впливом клопідогрелю - попередньо підвищені значення спонтанної та АДФ-індукованої агрегації зменшувалися на 29,1 % та 31,0 % відповідно (р<0,05) вже на 3 добу лікування. Аналогічні показники в групі аспірину достовірно на 21,2 % та 25,7 % були вищими ніж в групі клопідогрелю.

Поряд з антитромбоцитарною дією, ми відмічали істотний корегуючий ендотеліальну дисфункцію ефект. Збільшення ПОШК в групі клопідогрелю на 31,8 % (р<0,05) відмічалося вже через 3 доби від початку лікування. В подальшому, цей показник продовжував рости, однак, більш повільно. На думку Лишневскої В. Ю., 2006; Topol E. J., 2007, ці зміни асоціюються з покращанням виділення NO, зростом стабільності мРНК-моноцитарного хемотаксичного фактору. Чим вищі значення цих показників, тим краще відновлення попередньо порушеної функції ендотелію. Разом з тим, зміни тромбоцитарного гемостазу під впливом раннього призначення клопідогрелю і зріст ПОШК, ймовірно пов'язані нелінійно. Однак, тенденція покращання ендотеліальної функції в перші дні розвитку ГІМ має виключно важливе прогностичне значення.

Вірогідних розбіжностей в показниках гемокоагуляційного гемостазу в групах клопідогрелю та аспірину не спостерігалося. Зменшення рівню фібриногену в групі клопідогрелю на 18,2 % (р=0,07) з 8-го дня лікування може вказувати скоріше на певний протизапальний ефект тієнопірідіну.

Наші результати узгоджуються з висновками дослідження СОММІТ (2005), що засвідчують ранню клінічну ефективність комбінованої антитромбоцитарної терапії у 46 тис. хворих на ГІМ у профілактиці повторних ішемічних подій.

Певну цікавість, на наш погляд, представляють вікові особливості впливу клопідогрелю на частоту ускладнень ГІМ. Перебіг хвороби у хворих віком 65-74 роки був схожим з таким в групі до 65 років, що дозволило сформувати 2 групи порівняння- група віком до 74 років 142 хворих (з них у 84 призначали клопідогрель) та старше 74 років - 148 хворих (у 86 - призначений клопідогрель).

Як видно лише за сукупною кінцевою точкою смерть+ре-інфаркт+післяінфарктна стенокардія, призначення клопідогрелю хворим на ГІМ старечого віку майже вдічі зменшувало ймовірність несприятливих подій (ВШ 0,39; 95 % ДІ 0,19-0,81; р<0,02).

Частота летального наслідку під впливом клопідогрелю недостовірно зменшувалася в групі хворих до 74 років (ВШ 0,16; 95 % ДІ 0,02-1,12; р>0,05) та старше 74 років (ВШ 0,38; 95 % ДІ 0,11-1,29; р>0,05). Достовірна перевага в попередженні реінфаркту відмічалася тільки серед молодшої вікової категорії. За композитною точкою-смерть+реінфаркт, клопідогрель був також більш активним в групі хворих молодше 74 років (ВШ 0,08; 95 % ДІ 0,01-0,48; р=0,007). Ці результати співпадали з отриманими в CLARITY-TIMI 28 (2005), що показали вірогідне зменшення кількості смертей та рецидивів інфаркту на 63 % протягом першого місяця лікування. Серед хворих старше 74 років - перевага клопідогрелю над аспірином носила менш виразний та недостовірний характер - ВШ 0,42; 95 % ДІ 0,18-1,01; р=0,054. ПІС протягом 30 днів в 5,7 та 2 рази була рідшою при додаванні тієнопірідіну до аспірину хворим віком до 74 та старше 74 років (ВШ 0,23; 95 % ДІ 0,06-0,85; р<0,05) та ВШ 0,41 95 % ДІ 0,15-1,1; р=0,07) відповідно.

Перш за все, це пояснюється більш ефективним пригніченням АДФ - індукованої агрегації тромбоцитів у хворих віком до 65 та 65-74 років. Під впливом клопідогрелю, попередньо підвищене значення АДФ-індукованої агрегації зменшувалися на 31,4 % та 29,1 % відповідно (р<0,05) вже на 3 добу лікування. Аналогічний показник в групі старше 74 років змінювалися недостовірно (на 18,2 % р>0,05). Даний феномен можна пояснити декількома факторами, головним з яких є більша клопідогрель-резистентність в старечому віці. При розподілі хворих за ступенем пригнічення АДФ-індукованої агрегації тромбоцитів, зменшення рівня останньої на 30 % та більше відмічалося у 71 з 84 (86,6 %) хворих віком до 65 років, 58 з 74 (79,7 %) віком 65-74 роки (ВШ 1,27 95 % ДІ 0,58-2,76 р=0,55) та у 54 з 86 (62.7 %) старше 74 років (ВШ 2,73 95 % ДІ 1,35-5,5 р<0,006). Як наслідок, частота розвитку смерті серед хворих старше 74 років зростала в 3 рази, реінфаркту - на 19,8 %, ПІС на 4,8 % по відношенню до групи молодше 65 років. Сукупний відносний ризик розвитку вище означених подій у групі хворих старечого віку зростав більш ніж в 4 рази (ВР 4,15; 95 % ДІ 1,55-11,5; р<0,005) в одномісячний термін інфаркту. Клопідегрель-резистентність Angiolillo D. G. et al., 2007 пояснюють поліморфізмом цитохрому Р-450. Присутність лише однієї копії CYP2C19 з редуцьованою функцією знижує фармакокінетичну відповідь клопідогрелю до 32,4 %, фармакодинамічну - до 9 %. У недавньому аналізі перебігу ГКС у 1477 хворих (TRITON-TIMI 38) наявність патологічного варіанта CYP2C19 асоціювалася з 53 % підвищенням відносного ризику смерті, реінфаркту або інсульту. Призначення клопідогрелю хворим на ГКС з цією алеллю цитохрому передбачає зменшення плазмової концентрації активного метаболіту та призводить до меншого пригнічення агрегації тромбоцитів під час реваскуляризації, втричі збільшуючи частоту тромбозу стентів (Mega J. L. et al., 2008).

Аналіз функції ендотелію показав, що відновлення судиннорухових показників у хворих старше 74 років було гіршим ніж в цілому по групі, що приймала клопідогрель. Середнє значення ПОШК у хворих цієї групи протягом 1 місяця зростало з 3,1±0,4 до 3,4±0,3 см/хв. (на 9,1 % р>0,05), ІР - з 0,434±0,04 до 0,467±0,04 у. о. (на 8,1 %, р>0,05). Максимальні зміни відмічалися у хворих віком до 65 років (зріст ПОШК з 3,2±0,4 до 4,2±0,3 см/хв. (на 20,1 % р<0,05) ІР з 0,441±0,04 до 0,516±0,04 у. о. (на 15,6 %, р>0,05) та 65-74 роки - зріст ПОШК з 3,2±0,3 до 4,1±0,3 см/хв. (на 22,0 % р<0,05) ІР з 0,428±0,04 до 0,507±0,04 у. о. (на 16,4 %, р>0,05).

Істотне пригнічення функції ендотелію внаслідок ГІМ у хворих старечого віку, на думку Gresele P. et al., 2008, може стимулювати вивільнення ендотеліальними клітками тромбоцитактивуючого фактору, який вважається важливим індуктором агрегації тромбоцитів, дія якого приводить до потужної стимуляції тромбоутворення.

При екстраполяції вище наведених результатів на час розвитку основних несприятливих подій в одномісячний термін у хворих на ГІМ віком старше 74 років, можна зробити припущення, що відносно низька ефективність клопідогрелю в попередженні ранніх ускладнень (смерть, реінфаркт, післяінфарктна стенокардія) пов'язана з певним рівнем резистентності до клопідогорелю з однієї сторони та тривалою ендотеліальною дисфункцією - з іншою.

Кількість хворих з ознаками серцевої недостатності в різних вікових групах була однаковою незалежно від виду антитромбоцитарної терапії.

При аналізі клінічного перебігу хвороби протягом 1 року з моменту ГІМ, частота летального наслідку або реінфаркту під впливом клопідогрелю за абсолютними значеннями та у відсотковому визначенні була нижчою ніж в групі аспірину (14,4 % проти 26,8 % р<0,05). Тривале лікування клопідогрелем у порівнянні з аспірином, дозволяло спрогнозувати збереження 1 життя від смерті або реінфаркту при лікуванні 11,4 хворих на ГІМ у віці до 65 років.

Кількість випадків нестабільної стенокардії протягом року зустрічалася майже вдвічі частіше в групі, де використовувався тільки аспірин. За жорсткою кінцевою точкою смерть + реінфаркт + нестабільна стенокардія в однорічний термін, визначалася достовірна перевага призначення клопідогрелю в ранній період ГІМ у хворих похилого та старечого віку (чІ=4,06; р<0,05). Зменшення абсолютного ризику гострої коронарної події або смерті протягом однорічного лікування клопідогрелем у складі комбінованої антитромбінової терапії хворих на ГІМ похилого та старечого віку дозволяло запобігти розвиткові несприятливих подій у 1 особи при лікуванні 4,7 хворих досліджуваної популяції.

За сукупністю існуючих критеріїв ефективності, використання клопідогрелю у гострому періоді ІМ достовірно зменшувало кількість випадків смерть+ре-інфаркт+післяінфарктна стенокардія+СН на 26,9 % (р<0,02) протягом першого року з моменту ГІМ (рис. 9).

Результати, які наведені на рис. 9. доводять зменшення відносного ризику майже на третину, що дозволяло попередити розвиток несприятливих подій у 1 хворого на ГІМ при лікуванні клопідогрелем 5,7 хворих похилого та старечого віку протягом 1 року з моменту захворювання.

Позитивні результати комбінованої антитромбоцитарної терапії (клопідогрель+аспірин) протягом року у хворих похилого та старечого віку обумовлені декількома факторами, насамперед, пригніченням АДФ-залежної агрегації тромбоцитів на 63,4-67,6 % (р<0,05) в перші 6 місяців лікування. Динаміка зниження рівнів спонтанної агрегації тромбоцитів у хворих старечого віку відбувалася більш повільно ніж у хворих віком до 74 років, набуваючи максимального антитромбоцитарного ефекту на 6 місяць лікування. Стійка інгібіція спонтанної агрегації під впливом клопідогрелю веде до позитивної тромбоцитарно-лейкоцитарної взаємодії, яка покращує реологічні властивості крові. На додаток, на фоні тривалого лікування клопідогрелем, у 34,4 % хворих з групи віком 65-74 роки зберігалося істотне пригнічення адреналін-індукованої агрегації (на 19,4 %; р<0,05). Ми відмічали і певні протизапальні власивості препарату, які заключалися в достовірному зменшенні рівню ІЛ-6 протягом 1 місяця лікування на 35,6 %, тумор-некротичного фактору б - на 54,8 % протягом першого року лікування. Позитивні зміни ендотеліально-тромбоцитарних взаємодій під впливом тривалого (1 рік) лікування клопідогрелем поряд з протизапальним ефектом, дозволяє спрогнозувати збереження 1 життя від смерті або реінфаркту при лікуванні 9,9 хворих на ГІМ у віці старше 65 років.

Необхідність застосування інгібіторів АПФ в терапії ГІМ на сьогодні не викликає сумнівів. Доведено, що ця група препаратів сприяє збільшенню тривалості життя та покращанню прогнозу перебігу захворювання (2007 update of the ACC/AHA 2004 Guidelines for the Management of Patients With ST-Elevation Myocardial Infarction: a report of the ACC/AHA Task Force on Practice Guidelines). Значною мірою цей ефект обумовлений ендотеліопротекторними властивостями інгібіторів АПФ. Однак, у хворих на ГІМ похилого та старечого віку позитивне значення терапії ІАПФ може залежати від ефекту молекули препарату.

Вивчення впливу раннього призначення інгібіторів АПФ різного класу- периндоприлу, лізіноприлу та каптоприлу - на клінічний перебіг ГІМ в похилому віці з аналізом змін функціонального стану ендотелію та тромбоцитарного гемостазу, факторів системного запалення та визначення особливостей внутрішньосерцевої гемодинаміки було проведено у 203 хворих на ГІМ. У ході дослідження було доведено, що призначені ІАПФ по-різному діють на гемокоагуляційні, ендотеліальні та прозапальні порушення, які обумовлені ГІМ у похилому та старечому віці. Після однорічної терапії ІАПФ значно покращився функціональний стан ендотелію: вірогідно збільшився ПОШК (см/хв.) та ІР (у. од.) (у лапках) на 64,7 % - з 3,2±0,3 (0,662±0,04) до 5,6±0,4 (0,875±0,04) в групі периндоприлу (р<0,05), на 55,8 % - з 3,4±0,4 (0,682±0,03) до 5,3±0,5 (0,817±0,02) - лізіноприлу (р<0,05) та на 35,2 % - з 3,4±0,3 (0,678±0,03) до 4,6±0,3 (0,758±0,03) - каптоприлу (р=0,09).

Ще одним важливим механізмом більшої кардіопротекторної дії периндоприлу та лізіноприлу ніж каптоприлу виявилося зниження агрегаційної активності тромбоцитів. Згідно з отриманими даними, терапія периндоприлом приводила до більшого ніж у групі каптоприлу зниження спонтанної у 1,5 (р<0,05) рази, АДФ-залежної - в 1,8 (р<0,05) рази, колаген - в 1,8 (р<0,05). У групі лізіноприлу результати порівняння були меншими та недостовірними (розбіжність в 1,2 рази (р>0,05) у разі спонтанної, в 1,5 (р=0,05) - для АДФ та 1,26 рази (р>0,05) для колаген-індукованої). І хоча такий вплив на тромбоцити не можна вважати достатнім, він, безумовно, сприяв стабілізації гемоваскулярного гемостазу.

Краща стабілізація гемоваскулярного гемостазу під впливом периндоприлу привела до більш інтенсивного зменшення частоти серцево-судинної смерті - на 15,4 % (р<0,05), реінфарктів - на 33,4 % (р>0,05), НС - на 16,7 % (р>0,05) ніж в групі каптоприлу. В групі іншого ІАПФ - лізіноприлу- визначалася тільки тенденція до зменшення кількості смертей - 9,0 % р>0,05.

Важливим залишається факт вдвічі рідшого досягнення кінцевої точки (смерть, повторний (не фатальний) ІМ чи інсульт) в групі периндоприлу ніж каптоприлу: 26,3 % проти 45,0 %, ВШ 0,58; 95 % ДІ 0,312-0,685; р<0,05. В іншій групі хворих, що приймали лізіноприл, різниця в цій кінцевій точці в порівнянні з каптоприлом становила лише 13,9 % (р<0,05). Отримані результати здаються дещо більшими ніж раніше опубліковані дані великих рандомізованих досліджень - GISSI-3 (лізіноприл), РRЕАМІ (периндоприл), SAVE (каптоприл). Це можна пояснити більш старим контингентом хворих у нашій популяції.

Терапія периндоприлом більш позитивно впливала на розвиток післяінфарктного ремоделювання, зменшуючи ?КСО на 11,9 % (р=0,07) (в групі лізіноприлу на 6,5 %, каптоприлу на 5,9 %) та попереджуючи зріст КДО. В однорічний термін, збільшення останнього в групі периндоприлу становило 5,0 %, лізіноприлу - 12,2 %, каптоприлу - 17,1 %. В однорічний термін периндоприл на 30,2 % (р<0,03) зменшував явища лівошлуночкової недостатності за рахунок зменшення порожнини лівого шлуночка, а у 26,4 % хворих відновлював систолічну функцію, тим самим знижуючи ризик прогресування серцевої недостатності.

Важливу роль в гальмуванні патологічного ремоделювання належить зменшенню виразності запальних реакцій під впливом лікування ІАПФ. Рівень ІЛ-6 за час лікування зменшувався з 37,28±3,4 пг/мл до 15,4±4,2пг/мл (р=0,033), ІЛ-1Я з 31,6±7,0 пг/мл до 23,6±4,0 пг/мл (р=0,4), ТНФ б - з 94,8± 8,6 пг/мл до 48,1±6,8 пг/мл (р=0,006). Разом з тим, нормалізація вище означених цитокінів визначалася у 34 (54,8 %) хворих, що приймали периндоприл, 20 (35,7 %) - лізіноприл та 24 (27,3 %) - каптоприл.

З огляду на більшу протизапальну дію 12-місячного лікування периндоприлом, ніж іншими аналізуємими ІАПФ, за допомогою коефіцієнту Спірмена нами був встановлений потужний кореляційний зв'язок між рівнем ТНФ-б та ?КДО, r = -0,82 (р<0,01), помірний зворотній зв'язок поміж ІЛ-6 та ?ФВ, r = 0,27 (р<0,05). Механізм втягнення ТНФ-б в процес ділатації ЛШ ймовірно пов'язаний з активацією та пошкоджуючою дією металопротеіназ, що призводить до розчинення фібрилярного колагену, який огортає та зв'язує кардіоміоціти у волокна, зменшуючи їх контрактильність (Cowie M. Р. et al., 2008).

Важливим результатом застосування препаратів, що впливають на коагуляційно-тромбоцитарні порушення, ендотеліальну дисфункцію та прозапальні фактори при ГІМ визнано зменшення частоти досягнення сукупної кінцевої точки- смерть, реінфаркт, післяінфарктна стенокардія. Зменшення розвитку несприятливих подій в ранній та віддалений періоди ГІМ поряд з профілактичною дією щодо прогресування серцевої недостатності можна розцінити як покращення якості життя обстежених хворих, що, як відомо, є найголовнішим аспектом лікування хворих похилого та старечого віку.

ВИСНОВКИ

В роботі представлено теоретичне обгрунтування та практичне вирішення наукової проблеми пов'язаної з визначенням патофізіологічних механізмів несприятливого перебігу ГІМ у хворих похилого та старечого віку на основі комплексної оцінки порушення коагуляційно - тромбоцитарного гемостазу, функції ендотелію, активації системного запалення.

1. Показано, що у хворих на ГІМ віком 65-74 роки та старше 74 років патофізіологічні особливості порушення регуляції коагуляційного гемостазу та функції ендотелію характеризуються більшими, ніж у хворих віком до 65 років, рівнями спонтанної та індукованої агрегації тромбоцитів, прокоагулянтного потенціалу плазми та значними змінами судиннорухової активності ендотелію.

2. Встановлено, що в похилому та старечому віці порушення коагуляційно-тромбоцитарного гемостазу приводить до істотного погіршення перебігу післяінфарктного періоду: відносний ризик виникнення серцево-судинної смерті у віці 65-74 років (в порівнянні до групи хворих віком до 65 років) зростає в 2,5 рази ВР 2,45; 95 % ДІ 1,35-4,44; р< 0,003, у віці старше 74 років - майже в 4 рази ВР 3,97; 95 % ДІ 2,32-6,93; р<0,001, серцево-судинної смерті або повторного інфаркту чи інсульту - в 2,1 рази ВР 2,04; 95 % ДІ 1,44-2,91; р<0,001 та в 2,8 рази ВР 2,77; 95 % ДІ 2,02-3,82; р<0,001 відповідно.

3. Тривала ендотеліальна дисфункція у хворих на ГІМ віком 65-74 роки супроводжується значними порушеннями тромбоцитарного гемостазу та асоціюється із збільшенням шансів розвитку повторних ішемічних подій - смерть, повторний інфаркт або інсульт - в 3,4 рази протягом року з моменту інфаркту міокарда ВШ 3,4; 95 % ДІ 1,640-7,036; р<0,007.

4. Основними факторами погіршення функції ендотелію у хворих похилого та старечого віку в порівнянні з хворими віком до 65 років, необхідно вважати передуючу інфаркту недостатність кровообігу (р<0,001), супутні цукровий діабет (р<0,001) та артеріальну гіпертензію (р<0,003), жіночу стать (р=0,05). Відносний ризик виникнення ендотеліальної дисфункції у жінок з ГІМ віком старше 74 років в 3,7 рази вищий ніж в групі віком 65-74 роки ВР 3,7; 95 % ДІ 1,703-8,137; р<0,003. Розвиток ендотеліальної дисфункції у жінок старечого віку достовірно зростав при збільшенні віку (р=0,03), присутності супутнього ЦД (р<0,05), тютюнопалінні (р=0,07).

5. Несприятливий перебіг ГІМ у хворих старше 74 років має характерні гемокоагуляційні особливості, що пов'язані не тільки з надмірною активацією прокоагулянтних факторів та змінами системи фібринолізу, а й значними порушеннями в системі антитромбін ІІІ - протеїн С. У 26,1 % хворих старечого віку, у яких активність протеїну С не перевищувала 50 %, частота розвитку композитної кінцевої точки смерть+реінфаркт+інсульт зростала в 3,6 рази ВШ 3.58; 95 % ДІ 1,82-7,11; р<0,001.

6. На основі комплексної оцінки клініко-біохімічних показників були з'ясовані найбільш інформативні для визначення раннього (одномісячного) та віддаленого (однорічного) несприятливого прогнозу перебігу ГІМ в похилому та старечому віці: ініціальний лейкоцитоз, підвищений рівень С-РП, тропоніну І та гіперфібриногенемія. Одночасне підвищення значень трьох лабораторних показників - кількості лейкоцитів, фібриногену та С-РП, або двох маркерів- тропоніну І та С-РП - можна вважати потужними предикторами розвитку повторного інфаркту, інсульту або смерті в осіб похилого віку протягом першого місяця - ВШ 3,76 (95 % ДІ 1,42-9,88) р<0,006, чутливість 67,3 %, специфічність 94,7 %, позитивна прогностична цінність 82,8 %, негативна прогностична цінність 43,9 %) та протягом першого року ВШ 2,36 95 % ДІ 1,21-4,59; р<0,01 (чутливість 62,7 %, специфічність 86,0 %, позитивна прогностична цінність 78,7 %, негативна прогностична цінність 39,0 %) відповідно.

7. При ГІМ з летальним наслідком у хворих віком 65-74 роки визначався високий вміст ІЛ-6 в першу добу ГІМ, що асоціювався із зростанням прокоагулянтного потенціалу крові - ЧАТЧ менше 27 с та фібриногену - більше 4 г/л.

8. У хворих на значну післяінфарктну ділятацію порожнини лівого шлуночка (КДО>200 мл) визначалося більш повільне відновлення показників функції ендотелію. Підвищення рівня ТНФ-б в одномісячний термін більше ніж на 46,0 % від вихідного приводить до зменшення рівнів ПОШК на 25,6 % або ІР на 32,4 %, що є несприятливими маркерами розвитку хронічної серцевої недостатності ВР 1,77; 95 % ДІ 1,27-2,43; р<0,001.

9. Підвищений рівень С-РП та гіперфібриногенемія після ФЛТ визначалися у 14,3 % хворих похилого та старечого віку, що можуть служити маркерами збільшення відносного ризику реінфарктів в 5,3 рази ВР 5,3; 95 % ДІ 1,19-24,0; р<0,03 та ішемічних інсультів - в 6,8 разів ВР 6,82; 95 % ДІ 1,89-24,9; р<0,002 в одномісячний термін спостереження.

10. Визначено, що більш швидке відновлення активності фібринолітичної системи із зростанням рівню протеїну С виникає при застосуванні еноксапарину або фондапаринуксу після ФЛТ, що дозволяє зменшити частоту летальних виходів на 49,1 % (р<0,05), рецидивів інфаркту на 41,2 % (р=0,08), розвитку тяжкої серцевої недостатності у 33,4 % хворих на ГІМ віком старше 65 років.

11. У хворих на ГІМ старечого віку визначалася більша частота резистентності тромбоцитів до клопідогрелю: пригнічення АДФ-індуктованої агрегації тромбоцитів на 30 % та більше відмічалося у 62,7 % хворих старше 74 років, які приймали клопідогрель в порівнянні з 82,1 % хворих віком до 65 років (р<0,01), що приводило до збільшення відносного ризику ранніх ішемічних подій в 3 рази ВР 4,15; 95 % ДІ 1,55-11,54; р<0,003.

12. Протизапальний, ендотелійкоректуючий та антитромбоцитарний ефекти периндоприлу у хворих на ГІМ похилого та старечого віку були більш вираженими ніж лізіноприлу, що дозволило знизити відносний ризик несприятливих подій протягом року, в порівнянні з каптоприлом на 41,6 % ВШ 0,58; 95 % ДІ 0,412-0,88; р<0,05.

Практичні рекомендації

1. Для оцінки прогнозу несприятливого перебігу ГІМ у хворих похилого та старечого віку в число діагностичних заходів повинно входити дослідження стану системи гемовакулярного гомеостазу з визначенням показників ендотеліальної дисфункції, порушеннь тромбоцитарно-коагуляційного гемостазу та ступеню активності системного запалення.

2. Одночасне підвищення значень- кількості лейкоцитів (більше 13,1·10⁹), фібриногену (більше 4,0 г/л) та С-РП (більше 11мг/л), можна вважати надійними та високочутливими предикторами розвитку повторного ГІМ, інсульту або смерті у хворих в похилому віці протягом першого місяця інфаркту (р<0,001), підвищення двох показників - тропоніну І (більше 1,0 nг/мл) та С-РП (більше 11 мг/л) в першу добу ГІМ, вказують на високий ризик серцево-судинної смерті або повторного ГІМ в однорічний термін (р<0,01). Високий вміст ІЛ-6, ТНФб в сироватці крові в першу добу ГІМ, має високе предиктивне значення несприятливого перебігу хвороби в похилому віці в одномісячний та однорічний терміни дослідження.

3. З огляду стратифікації ризику кардіоваскулярних ускладнень у хворих на ГІМ похилого та старечого віку, визначення специфічних змін гемоваскулярного гомеостазу які характеризуються підвищенням рівнів спонтанної та індукованої агрегації тромбоцитів, зростом прокоагулянтного потенціалу плазми, порушеннями судиннорухової здатності ендотелію надасть можливість об'єктивної оцінки патофізіологічних механізмів розвитку ускладнень ГІМ в похилому та старечому віці.

4. Визначені порушення судиннорухової функції ендотелію у вигляді зменшення ПОШК та ІР під час флоуметрії, які асоціюються з підвищеними рівнями агрегації тромбоцитів можуть прогнозувати збільшення відносної частоти випадків - смерть, повторний інфаркт або інсульт у хворих на ГІМ похилого та старечого віку в однорічний термін.

5. Високе значення ТНФ-б у хворих на ГІМ ускладненим значною післяінфарктною ділятацією порожнини лівого шлуночка асоціюється з тривалим пригніченням ендотеліальної функції, що веде до розвитку хронічної серцевої недостатності.

6. У хворих на ГІМ старше 74 років при дослідженні порушень коагуляційної ланки системи гемостазу необхідно визначати вміст інгібіторів тромбіну -антитромбіну ІІІ та протеїну С, зменшення яких може свідчити про високий ризик несприятливого перебігу ГІМ протягом першого місяця з моменту інфаркту міокарда.

7. Підвищений рівень С-РП та гіперфібриногенемія після ФЛТ можуть служити маркерами збільшення відносного ризику реінфарктів та ішемічних інсультів в одномісячний термін спостереження.

8. З метою скорішого відновлення антикоагулянтного резерву крові, хворим на ГІМ похилого та старечого віку, виходячи з критеріїв користь/безпека, рекомендовано призначення фондапарінуксу в дозі 0,25 мг на добу.

9. Моніторинг пригнічення АДФ-залежної агрегації тромбоцитів дозволить своєчасно діагностувати резистентність до терапії клопідогрелем, яка визначається у 37,3 % хворих старечого віку.

10. Ефективне відновлення систолічної функції лівого шлуночка та зниження ризику прогресування серцевої недостатності у хворих на ГІМ похилого та старечого віку досягається шляхом раннього призначення ІАПФ останньої генерації - периндоприлу За рахунок більш вираженого протизапального, ендотелійкоректуючого та антитромбоцитарного ефекту периндоприлу можливе зниження частоти досягнення сукупної кінцевої точки (смерть+реінфаркт+ інсульт) в однорічний термін з моменту ГІМ.

СПИСОК ОПУБЛІКОВАНИХ ПРАЦЬ ЗА ТЕМОЮ ДИСЕРТАЦІЇ

1. Батушкін В. В. Тромболітична терапія гострого інфаркту міокарда у хворих похилого та старечого віку : найближчий та віддалений прогноз / В. В. Батушкін // Український кардіологічний журнал. - 2005. - № 6. - С. 50-55 (брав участь в обстеженні та лікуванні більшості хворих, проводив аналіз, статистичну обробку даних по групах, підготував статтю до друку).

2. Батушкін В. В. Вплив діротону у високих дозах на особливості перебігу гострого інфаркту міокарда без зубця Q у пацієнтів із супутньою гіпертонічною хворобою залежно від ступеня порушення функції ендотелію й тромбоцитарного гемостазу / В. В. Батушкін //Український медичний часопис. - 2005. - № 1. - С. 62-67 (брав участь в обстеженні та лікуванні більшості хворих, проводив аналіз, статистичну обробку даних по групах, підготував статтю до друку).

3. Батушкін В. В. Найближчий та віддалений прогнози у хворих на гострий коронарний синдром після хірургічної реваскуляризації та методи його покращення / В. В. Батушкін // Вестник неотложной и восстановительной медицины. - 2006. - № 1. - С. 134-138 (брав участь в обстеженні та лікуванні більшості хворих, проводив аналіз, статистичну обробку даних по групах, підготував статтю до друку).

4. Батушкін В. В. Сучасна антикоагулянтна терапія в профілактиці тромбоемболічних ускладнень : місце варфарину / В. В. Батушкін, О. М. Ярошенко // Кровообіг та гемостаз. - 2006. - № 1. - С. 86-91 (брав участь в лікуванні більшості хворих, проводив аналіз, статистичну обробку даних по групах, підготував статтю до друку).

5. Эффективность оценки течения острого коронарного синдрома по данным анализа первого отведения ЭКГ в фазовом пространстве / Чайковский И. А., Батушкин В. В., Файнзильберг Л. С., Стаднюк Л. А., Семергей Н. А., Чичерова Т. С., Холодняк Н. В. // Журнал АМН України. - 2007. - № 1. - С. 12-18 (брав участь в обстеженні та лікуванні більшості хворих, підготував статтю до друку).

6. Батушкін В. В. Діагностична та прогностична ефективність швидких імунохроматографічних тестів (CITО TEST), як маркерів гострого інфаркту міокарда у хворих похилого віку / В. В. Батушкін // Лабораторна діагностика. - 2007. - № 1. - С. 34-37 (брав участь в обстеженні більшості хворих, проводив аналіз, статистичну обробку даних по групах, підготував статтю до друку).

7. Батушкін В. В. Лікування депресивних розладів у хворих на гострий інфаркт міокарду похилого віку / В. В. Батушкін // Український медичний часопис. - 2007. - № 5. - С. 28-33 (брав участь в обстеженні та лікуванні більшості хворих, проводив аналіз, статистичну обробку даних по групах, підготував статтю до друку).

8. Сочетанное применение надропарина кальция и клопидогреля в остром периоде Q-инфаркта миокарда в предупреждении ранних осложнений / Батушкин В. В., Мальчевский В. Л., Пучкова Т. Ю., Ченцова Н. П. // Український кардіологічний журнал. - 2002. - № 5. - С. 67-72 (брав участь в обстеженні та лікуванні частини хворих, проводив аналіз, статистичну обробку даних по групах, підготував статтю до друку).

9. Нетяженко В. З. Лікування аритмій при гострих коронарних синдромах / В. З. Нетяженко, В. В. Батушкін, М. А. Комаревич // Український терапевтичний журнал. - 2001. - № 4. - С. 9-16 (брав участь в лікуванні частини хворих, проводив аналіз, підготував статтю до друку).

10. Батушкін В. В. Особливості порушення судинно-тромбоцитарного та коагуляційного гемостазу при гострому коронарному синдромі у хворих похилого віку та шляхи його корекції / В. В. Батушкін // Лабораторна діагностика. - 2007. - № 4. - С. 7-14 (брав участь в обстеженні та лікуванні більшості хворих, проводив аналіз, статистичну обробку даних по групах, підготував статтю до друку).

11. Батушкін В. В. Біохімічні детермінанти прогнозування перебігу гострого інфаркту міокарда без елевації сегменту ST у осіб похилого віку / В. В. Батушкін // Лабораторна діагностика. - 2007. - № 2. - С. 37-42 (брав участь в обстеженні більшості хворих, проводив аналіз, статистичну обробку даних по групах, підготував статтю до друку).

12. Батушкін В. В. Особливості перебігу гострого коронарного синдрому в осіб похилого віку. Медикаментозна терапія та хірургічна реваскуляризація / В. В. Батушкін // Вестник неотложной и восстановительной медицины. - 2006. - № 3. - С. 463-467 (брав участь в обстеженні та лікуванні більшості хворих, проводив аналіз, статистичну обробку даних по групах, підготував статтю до друку).

13. Батушкін В. В. Порушення коагуляційного гемостазу у хворих на гострий інфаркт міокарду в похилому та старечому віці та його значення для прогнозування перебігу хвороби / В. В. Батушкін // Лабораторна діагностика. - 2008. - № 3. - С. 22-29 (брав участь в обстеженні більшості хворих, проводив аналіз, статистичну обробку даних по групах, підготував статтю до друку).

14. Батушкін В. В. Порушення функціонального стану ендотелію та тромбоцитів в патогенезі гострого інфаркту міокарда у хворих похилого віку та їх значення для прогнозу перебігу хвороби / В. В. Батушкін //Український медичний альманах. - 2008. - № 3. - С. 13-17 (брав участь в обстеженні та лікуванні більшості хворих, проводив аналіз, статистичну обробку даних по групах, підготував статтю до друку).

15. Батушкін В. В. Роль інтерлейкінів ІЛ-6, ІЛ-1Я та ТНФ-б в несприятливому перебізі серцевої недостатності внаслідок післяінфарктної ділятації порожнини лівого шлуночка у хворих похилого віку / В. В. Батушкін // Лабораторна діагностика. - 2008. - № 2. - С. 10-17 (брав участь в обстеженні та лікуванні більшості хворих, проводив аналіз, статистичну обробку даних по групах, підготував статтю до друку).

16. Батушкін В. В. Вплив помірної гіпертрофії лівого шлуночка на перебіг серцевої недостатності у хворих похилого віку з дилатацією порожнини лівого шлуночка внаслідок гострого інфаркту міокарда / В. В. Батушкін // Науковий вісник НМУ імені О. О. Богомольця. - 2008. - № 1. - С. 130-135 (брав участь в обстеженні та лікуванні більшості хворих, проводив аналіз, статистичну обробку даних по групах, підготував статтю до друку).

17. Короткотривалий прогноз перебігу гострого коронарного синдрому (за даними аналізу одноканальної ЕКГ у фазовому просторі та варіабельності ритму серця) / Чайковський І. А., Батушкін В. В., Файнзильберг Л. С., Гема А. І., Холодняк І. В. // Лікарська справа. - 2008. - № 1-2. - С. 72-79 (брав участь в обстеженні та лікуванні хворих, проводив аналіз результатів).

18. Батушкин В. В. Оценка показателей коагуляционного гемостаза у больных с Q-инфарктом миокарда в пожилом возрасте для раннего и отдаленного прогноза течения болезни / В. В. Батушкін // Український журнал гематології та трансфузіології. - 2008. - № 5. - С. 17-23 (брав участь в обстеженні та лікуванні більшості хворих, проводив аналіз, статистичну обробку даних по групах, підготував статтю до друку).

19. Батушкин В. В. Расчет информативности биохимических показателей повреждения, системного воспаления и коагуляционного гемостаза для однолетнего прогнозирования протекания острого инфаркта миокарда у лиц пожилого возраста / В. В. Батушкін // Науковий вісник НМУ імені О. О. Богомольця. - 2008. - № 2-3. - С. 108-114 (брав участь в обстеженні та лікуванні більшості хворих, проводив аналіз, статистичну обробку даних по групах, підготував статтю до друку).

20. Батушкін В. В. Інгібітори ангіотензин-перетворюючого ферменту в корекції ендотеліальної дисфункції при гострому інфаркті міокарда без елевації сегменту ST / В. В. Батушкін // Український медичний альманах. - 2008. - № 5. - С. 15-18 (брав участь в обстеженні та лікуванні більшості хворих, проводив аналіз, статистичну обробку даних по групах, підготував статтю до друку).