Діагностика гематогенних тромбофілій та профілактика їх ускладнень

Размещено на http://www.allbest.ru/

АКАДЕМІЯ МЕДИЧНИХ НАУК УКРАЇНИ

ДУ «ІНСТИТУТ ГЕМАТОЛОГІЇ ТА ТРАНСФУЗІОЛОГІЇ АМН УКРАЇНИ»

УДК 616.151-07

Автореферат

дисертації на здобуття наукового ступеня кандидата медичних наук

Діагностика гематогенних тромбофілій та профілактика їх ускладнень

14.01.31 - гематологія та трансфузіологія

Бурнаєва Світлана Валентинівна

Київ - 2009

Дисертацією є рукопис.

Робота виконана в ДУ «Інститут гематології та трансфузіології АМН України».

Науковий керівник: доктор медичних наук, професор Перехрестенко Петро Михайлович, ДУ «Інститут гематології та трансфузіології АМН України», директор.

Офіційні опоненти:

Видиборець Станіслав Володимирович, доктор медичних наук, професор, Національна медична академія післядипломної освіти МОЗ України ім. Шупика, професор кафедри гематології та трансфузіології;

Лішневська Вікторія Юріївна, доктор медичних наук, ДУ «Інститут геронтології АМН України», провідний науковий співробітник відділу клінічної фізіології та патології внутрішніх органів.

Захист відбудеться « 06 » жовтня 2009 р. о 15 00 годині на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 26.612.01. у ДУ « Інститут гематології та трансфузіології АМН України», (04060, м. Київ, вул. М. Берлинського, 12).

З дисертацією можна ознайомитись у бібліотеці ДУ «Інститут гематології та трансфузіології АМН України», (04060, м. Київ, вул. М. Берлинського, 12).

Автореферат розісланий « 04 » вересня 2009 р.

Вчений секретар спеціалізованої вченої ради Гащук Г.П.

Загальна характеристика роботи

Актуальність теми. Незважаючи на значні успіхи сучасної медицини, тромботичні ураження (ТУ) та їхні катастрофічні наслідки досі являють собою глобальну медико-соціальну проблему. Вони відіграють фатальну роль в патогенезі найбільш частих та загрозливих захворювань і залишаються головною причиною смертності та підвищеної інвалідизації серед населення розвинених країн світу. Багато аспектів профілактики та лікування ТУ є дискусійними та потребують вирішення (Бокарев І.М., 2008).

Значну роль в патогенезі виникнення ТУ відіграють спадкові або набуті порушення системи гемостазу - гематогенні тромбофілії (ГТ). З ними багато дослідників пов'язують нестримне зростання кількості тромботичних ускладнень (Момот А.П., 2006; Чернуха Л.М, 2008). Принципово важливою є диференціація форм ГТ, оскільки лікування та профілактика тромбозів без урахування їхнього ґенезу є малоефективними (Виговська Я.І., 1999; Папаян Л.П., 2007; Баркаган З.С., 2006). Але діагностика та моніторинг ГТ здійснюються емпірично, що значно знижує ефективність лікування. Відсутність алгоритму лабораторної верифікації ГТ не дозволяє встановити точний діагноз і призначити патогенетично обґрунтовану терапію хворим з ТУ. Наслідками цього є рецидиви тромбозів або кровотечі при передозуванні антитромботичних засобів (Ройтман Є.В., 2006; Алексєєв Н.А., 2005; Oake N., 2008).

Застосування низькомолекулярних гепаринів (НМГ) та антикоагулянтів непрямої дії (АНД) дозволило значно підвищити ефективність профілактики тромбозів завдяки широкому спектру антикоагулянтних ефектів цих препаратів. Однак на фоні такої антитромботичної терапії трапляються випадки ретромбозу, оскільки існують форми тромбофілій, нечутливі до антикоагулянтів (Макацарія А.Д., 2003; Фломін Ю.В.,2008).

Крім того, остаточно не вирішене питання щодо критеріїв вибору препаратів при різних протромботичних станах, оптимального режиму їх дозування та тривалості профілактики ТУ. Не розроблено єдиного підходу до терміну профілактики тромбозів у осіб молодого та похилого віку (Коркушко О.В, 2006; Patrono C., 2008).

Отже, розробка оптимізованого діагностичного алгоритму верифікації ГТ та удосконалення існуючих способів профілактики ТУ є актуальними науково-практичними проблемами. Їх вирішення дозволить зменшити частоту тромбозів, рівень інвалідизації хворих із ТФ та покращити якість їх життя.

Зв'язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Дисертаційна робота безпосередньо пов'язана з науково-дослідними роботами ДУ «Інститут гематології та трансфузіології АМН України»:

1. «Розробка методології діагностики, профілактики та лікування тромботичних та геморагічних ускладнень у пацієнтів з гемостазіопатіями різного ґенезу», термін виконання 2006-2008 рр. (№ державної реєстрації 0106U000843) - НДР у рамках Міжгалузевої комплексної програми «Здоров'я нації».

2. «Вивчення закономірностей змін судинно-тромбоцитарного гемостазу при тромботичних і геморагічних ускладненнях у гематологічних хворих», термін виконання 2008-2010 рр. (№ державної реєстрації 0108 U000468).

Мета роботи. Розробити комплекс патогенетично обґрунтованих заходів щодо діагностики гематогенних тромбофілій та профілактики їх ускладнень.

Задачі дослідження:

1. Встановити найінформативніші клініко-анамнестичні критерії діагностики ГТ.

2. Визначити комплекс діагностично інформативних лабораторних тестів для верифікації форм ГТ.

3. Розробити алгоритм клініко-лабораторного обстеження хворих із підозрою на ГТ.

4. Розробити патогенетично обґрунтовані схеми профілактичного лікування патологічного тромбоутворення у хворих із ГТ.

5. Оцінити ефективність патогенетично обґрунтованого профілактичного лікування ТУ у порівнянні з існуючими методами профілактики ТУ.

Об'єкт дослідження: хворі з підвищеною небезпекою тромбоутворення.

Предмет дослідження: показники системи гемостазу.

Методи дослідження: клінічні, комплекс коагулологічних тестів, визначення маркерів ендотоксикозу, статистичні методи обробки результатів.

Наукова новизна одержаних результатів. Уперше проведено порівняльний аналіз діагностичної цінності клініко-анамнестичних критеріїв діагностики ГТ. Використання розробленої анкети дозволило встановити, що основні клінічні критерії діагностики ГТ відображають фактори ризику розвитку тромбозів. Доведено, що збільшення числа факторів ризику ТУ корелює із підвищенням вмісту у крові хворих маркерів ендотоксикозу та інтенсивністю протромботичних змін показників гемостазу.

Уперше було визначено інформативність різних тестів гемостазіограми при наявності протромботичних змін активності реакцій системи гемостазу. Встановлено найбільш інформативні методи лабораторної скринінгової діагностики ГТ та моніторингу профілактичного лікування ТУ: визначення вмісту фібриногену, протромбіновий час, активований парціальний тромбопластиновий час, тривалість кровотечі, кількість тромбоцитів, хагеман-залежний фібриноліз, активність АТ-ІІІ, визначення загальної активності системи протеїну С (ПС).

Уперше було розроблено патогенетично обґрунтований алгоритм клініко-лабораторних досліджень при тромбофілії, використання якого дає змогу діагностувати нозологічні форми ГТ. Аналіз структури захворюваності, проведений із використанням розробленого алгоритму, дозволив встановити значну поширеність ГТ, зумовлених порушеннями в системі фізіологічних антикоагулянтів та комбінованих форм ГТ.

Патогенетично обґрунтовано ургентні та тривалі схеми медикаментозної профілактики ТУ при ГТ. Показано, що профілактичне лікування хворих із ГТ має проводитись диференційовано в залежності від визначеного дефекту в системі гемостазу при обов'язковому лабораторному контролі. Вперше було показано, що комплексний підхід до діагностики ГТ та профілактики їх ускладнень дозволяє значно зменшити частоту тромбоутворення та знизити рівень інвалідизації пацієнтів.

Практичне значення одержаних результатів. Показано, що на клінічному етапі діагностики ГТ особливу увагу слід звертати на наявність ендогенних та екзогенних факторів ризику (ФР) розвитку ТУ, а також на такі анамнестичні дані пацієнта, які можуть свідчити про наявність «тромботичної» спадковості: відомості про виникнення ТУ у молодому віці; тромбози незвичайної локалізації; рецидивуючі тромбози на фоні профілактичного лікування та інші. Розроблена анкета дозволяє оцінити на основі клініко-анамнестичних даних ступінь ризику тромбонебезпечності, зробити попередній висновок про те, чи є тромбофілічний стан уродженим, а також оптимізувати наступну лабораторну діагностику ГТ.

Запропонований мінімум скринінгових лабораторних тестів дозволяє встановити попередній діагноз та визначити подальший напрямок діагностики. При цьому значно зменшується об'єм крові хворого, необхідний для проведення лабораторних досліджень, та скорочується термін обстеження. Скринінгові тести можуть бути використані для моніторингу системи гемостазу при проведенні профілактики та лікування хворих з ГТ. Методи скринінг-дослідження придатні для використання в умовах неспеціалізованих клініко-діагностичних лабораторій, що сприяє більш широкому впровадженню методології діагностики ГТ.

Розроблений алгоритм лабораторних досліджень системи гемостазу дозволяє проводити якісну диференційну діагностику ГТ, що підвищує ефективність медичної допомоги хворим на ГТ.

Запропоновані схеми ефективної патогенетично обґрунтованої медикаментозної профілактики ТУ дають змогу знизити кількість ускладнень у хворих з ГТ, частоту післяопераційних тромбоемболій при підвищеному ризику тромбоутворення, що скорочує час перебування хворих у стаціонарі, знижують рівень інвалідизації.

Основні результати дисертаційної роботи впроваджені в практику відділення хірургічної гематології та гемостазіології ДУ «ІГТ АМН України», Київського міського науково-практичного центру діагностики та лікування патології гемостазу, а також у гінекологічному, хірургічному, неврологічному, терапевтичному, гематологічному відділеннях та відділенні інтенсивної терапії МКЛ №9 м. Києва. Запропоновані схеми діагностики та лікування застосовувалися у хворих, яким було проведено оперативне втручання з приводу ендопротезування кульшового суглобу, яке здійснювалося у відділенні травматології МКЛ №9 м. Києва (завідувач відділення Даниленко І.В.).

Особистий внесок здобувача. Автором визначена актуальність проблеми дисертаційної роботи. Особисто сформульовані мета та завдання дослідження, відібрані та проаналізовані джерела літератури за темою дослідження, розроблено план, обрані та опрацьовані методики дослідження. Розроблена і виконана програма клініко-лабораторних досліджень, самостійно проведена диференційна діагностика хворих із підозрою на ГТ. На підставі отриманих даних автором проведені аналіз, систематизація, статистична обробка й узагальнення отриманих даних, обґрунтовані наукові висновки й практичні рекомендації. Всі положення, винесені на захист, розроблені автором самостійно.

Клінічна курація хворих здійснювалась автором за участю зав. відділення хірургічної гематології та гемостазіології ДУ «ІГТ АМНУ» к.мед.н. Ющенка П.В. Консультації з травматології надавав зав. кафедрою травматології та ортопедії НМУ ім. О.О. Богомольця, д.мед.н. професор Бур'янов О.А.

Апробація результатів дисертації. Результати досліджень докладались і обговорювались на: семінарі «Вивчення гемостазу, діагностика, лікування» у рамках VII Міжнародної спеціалізованої виставки «ІНМЕД-2004» (Київ, 2004), на семінарі «Нові аспекти діагностики, прогнозування та лікування захворювань системи крові» у рамках «Медичного форуму-2007» на базі Національного комплексу «Експоцентр України» (Київ, 2007), семінарі-нараді «Програма-твінінг із лікування гемофілії» (Київ, 2007), V з'їзді гематологів та трансфузіологів України (Вінниця, 2008), науково-практичній конференції з міжнародною участю «Актуальні проблеми сучасної артрології» (Київ, 2008), 1-му Всеукраїнському Конгресі гемофілії «Національна програма лікування гемофілії: стандарти, протоколи, реєстр» (Київ, 2008).

Публікації. За матеріалами дисертації опубліковано 11 наукових праць, з них 6 - статті у виданнях, рекомендованих ВАК України, 4 - тези, 1 - патент на корисну модель.

Обсяг та структура дисертації. Дисертація викладена на 185 машинописних сторінках, містить 28 таблиць, ілюстрована 20 рисунками. Складається зі вступу, огляду літератури, опису матеріалів і методів, двох розділів власних досліджень, розділу аналізу й узагальнення результатів досліджень, висновків та практичних рекомендацій, списку використаної літератури, що включає 192 джерела, додатків.

Основний зміст роботи

Огляд літератури. У розділі представлено основні джерела, в яких висвітлені механізми тромбоутворення, функціонування коагуляційної та тромбоцитарної ланки гемостазу. Наведені сучасні класифікації та причини тромбофілічних станів. Обґрунтована необхідність модернізації діагностики тромбофілій, представлені традиційні схеми профілактики та лікування.

Матеріали і методи досліджень. Для досягнення мети дослідження були обстежені хворі з високим ризиком тромбоутворення. Об'єктом дослідження стали 222 пацієнта віком від 19 до 67 років, які були направлені на консультацію до відділення хірургічної гематології та гемостазіології ДУ «Інститут гематології та трансфузіології АМНУ» з приводу ГТ та/або через наявність тромбозів різної локалізації. Серед обстежених було 115 жінок і 107 чоловіків. Контрольну групу (КГ) склали 20 практично здорових осіб (10 жінок та 10 чоловіків) віком від 19 до 67 років, в анамнезі яких не відмічалося тромботичних ускладнень, а при лабораторному дослідженні не було виявлено порушень у системі гемостазу.

Для розробки профілактичних заходів, ґрунтуючись на аналізі клініко-анамнестичних даних, хворі були поділені на три досліджувані групи в залежності від переважаючого характеру ризику розвитку тромбозу - спадкового, ендогенного або екзогенного.

I група - 103 пацієнти, віком від 19 до 56 років, які перенесли два чи більше епізодів тромбозу, з переважанням спадкових факторів розвитку ТУ. Відмічалися характерні для спадкових тромбофілій ознаки: у понад 50% пацієнтів ТУ виникали у віці до 40 років, тромбози змішаної локалізації виявлено у 38 (36,89%) пацієнтів; рецидивуючі тромбози на тлі профілактики розвинулися у 32 (31,07%) пацієнтів; ТУ спостерігались у близьких родичів 66 (64,07%) пацієнтів; виникнення тромбозу ні з чим не пов'язують 34 (33,00%) пацієнта; чинником тромбозу стали випадки, що зазвичай легко переносяться - 27 (26,21%) пацієнтів. Спостерігалися тромбози незвичайної локалізації та некрози шкіри внаслідок прийому АНД. Таким чином, кількість спадкових факторів ризику становила 3,7 на одного пацієнта. Кількість екзогенних ФР розвитку тромбозів в I групі становила 0,8 на одного пацієнта, а ендогенних ФР - 1,4 на пацієнта, що значно менше, ніж в інших двох групах. В результаті проведення лабораторної діагностики було встановлено наявність специфічного дефекту системи зсідання, який можна трактувати як ГТ. гематогенний тромбофілія лікування

ІI група - 59 пацієнтів - хворі, що мають переважно ендогенні фактори ризику розвитку ТУ, які пов'язані із супутньою соматичною патологією. В II групі 87,8% пацієнтів були старше 40 років, їх вік становив 51-60 років. При аналізі супутньої патології, яка, ймовірно, і призвела до порушень в системі зсідання, з'ясувалося, що у 31 (52,54%) пацієнта спостерігалася артеріальна гіпертензія в анамнезі, що перевищувало частоту цього захворювання у порівнянні з пацієнтами зі спадковими та екзогенними факторами ризику у 1,7 та 2,2 рази відповідно. У 36 (61,01%) хворих відмічено ішемічну хворобу серця, у 11 (18,64%) - атеросклероз судин мозку, що в 3,3 рази більше за показники I групи, і в 2,1 за показники III групи. Варикозна хвороба вен нижніх кінцівок у цих хворих реєструвалося частіше в 3,2 рази по відношенню до тих хворих, у яких переважали екзогенні ФР і в 4,7 - при переважанні спадкових ФР. Та ж тенденція відмічалася щодо ожиріння II-III ступеня та захворювання шлунково-кишкового тракту. Кількість екзогенних ФР розвитку тромбозів в II групі склала 1,8. Тобто у пацієнтів II групи ендогенні ФР є домінантними порівняно з двома іншими групами і становлять 2,6 ФР на одного пацієнта.

III група - 60 пацієнтів - хворі, у яких спостерігався високий ризик ТУ при переважанні екзогенних ФР (проведення оперативного втручання з приводу ендопротезування кульшового суглобу (ЕПКС). Усі пацієнти III групи були старші за 40 років, більшість з них була віком від 61 до 67 років. В зв'язку з похилим віком пацієнтів та наявністю багатьох супутніх патології в цій групі був високий ендогенний ФР - 2,3 на одного пацієнта. Число спадкових ФР становило 0,5 на хворого. Але визначаючим стан хворих були екзогенні ФР, кількість яких складала 4,9 на одного хворого. Екзогенний ризик переважно був пов'язаний з оперативними втручаннями з приводу ендопротезування кульшового суглоба (ЕПКС).

Серед хворих ІІІ групи було виділено дві підгрупи за тривалістю профілактики ТУ: підгрупа III-А - 50 пацієнтів, які отримали тривалу профілактику; III-Б - 10 пацієнтів, які лікувалися з використанням короткострокових схем профілактики. Хворим досліджуваних груп проводилася профілактика ТУ з урахуванням змін системи гемостазу та індивідуальної чутливості до препаратів.

IV групу склали пацієнти, які отримували антитромботичну профілактичну терапію за традиційною схемою без попередньої верифікації ГТ. IV група була створена на основі аналізу архівного матеріалу (97 медичних карток стаціонарного хворого відділень МКЛ №9 за 2000-2006 рр.). IV група була розділена на дві підгрупи: IV-А - 53 пацієнта хірургічного профілю із високим ризиком розвитку ТУ; IV-Б - 44 хворих терапевтичного профілю.

Аналіз результатів дослідження базувався на комплексній оцінці клініко-лабораторних даних та даних інструментальних методів дослідження.

При вивченні анамнезу життя виявляли наявність ендогенних та екзогенних ФР розвитку ТУ. При вивченні анамнезу хвороби з'ясовували час виникнення перших симптомів тромбозу, ступінь тяжкості, встановлювали, чи виник тромботичний епізод спонтанно, чи у зв'язку з соматичним захворюванням, після оперативних втручань, травм тощо, його можливий зв'язок з іншими хворобами, вживанням ліків. Родинний анамнез збирали для визначення спадкового або набутого характеру ТУ, уточнювали наявність спадкових захворювань.

При об'єктивному обстеженні визначали наявність та локалізацію ТУ, характер супутньої патології. При наявності ТУ звертали увагу на локалізацію ТУ, розповсюдженість (місцеві чи генералізовані), час виникнення, інтенсивність, тривалість, частоту та періодичність, із чим вони пов'язані, чи проводились раніше коагулологічні обстеження, їх результат, а також попереднє лікування та його ефективність.

Для підвищення ефективності клінічної діагностики тромбофілічних станів була розроблена анкета, спрямована на виявлення ендогенних та екзогенних факторів ризику розвитку ТУ, виявлення спадкового характеру ТУ. Вивчення основних впливових ФР та їх характеру за допомогою анкети дало можливість встановити необхідність проведення дообстеження пацієнтів з приводу супутньої патології або припустити спадковий характер тромбофілії, визначити ступінь ризику розвитку ТУ та дозволило спланувати необхідний об'єм досліджень системи гемостазу, тривалість профілактики, передбачити модель клінічної ситуації.

Для загальної оцінки функціонального стану системи гемостазу виконували коагулологічні дослідження, які включали наступні тести: визначення вмісту фібриногену гравіметричним методом за Р.А. Рутберг (1961); протромбіновий час (ПЧ) за Quick; активований парціальний тромбопластиновий час (АПТЧ), тривалість кровотечі (ТК) за Duke (1910), кількість тромбоцитів у периферичній крові визначали в камері Горяєва. Агрегацію тромбоцитів досліджували за допомогою агрегометра «Тром-Лайт» (Польща). Як індуктори агрегації (А) використовувалися розчини аденозіндіфосфорної кислоти (АДФ), адреналіну (Ад), колагену (К), ристоцетину (Р) та арахідонової кислоти (АрК) за методом G.V.R. Born (1962). Проведено дослідження активності найбільш функціонально значущих факторів (II, V, VII, VIII, IX, X, XI) коагуляційної ланки системи гемостазу. Для діагностики активності окремих факторів згортання крові застосовували одностадійні методи, що рекомендовані Міжнародним комітетом із тромбозу та гемостазу і Міжнародним комітетом зі Стандартизації в гематології (Н.А. Алексеева, 1998). Для визначення активності одного з найпотужніших антикоагулянтів - антитромбіну ІІІ (АТ-III) використовували метод, у який закладено принцип Abildgaard (1970) у модифікації К.М. Бишевського (1983). Для оцінки загального стану в протизсідаючій системі протеїнів С та S використовували загальний оціночний тест системи протеїну С (ОТ ПС), визначали наявність дефіциту ПС, протеїну S (ПS), резистентності до активованого ПС (АПС-р). Визначали хагеман-залежний фібриноліз (Х-ЗФ) (З.С. Баркаган, 2001; А.П. Момот, 2006).

Визначали маркери синдрому ендогенної інтоксикації: середньомолекулярні пептиди (СМП), за методом В.В. Ніколайчика (1987) в модифікації М.І. Габриловича (1998). Також проводилося вивчення продукту перекисного окислення ліпідів - малонового діальдегіду.

Схеми профілактики ТУ. Для профілактики ТУ нами була розроблена посиндромна схема в залежності від дефекту системи гемостазу. За тривалістю профілактики і за моделлю клінічної ситуації ми використовували два варіанта цієї схеми: ургентну (перед- і післяопераційному періоді, та при наявності клініки розвиненого тромбозу) і тривалу.

Ургентна схема профілактики: при дефіциті АТ-ІІІ та при порушеннях в системі ПС застосовували внутрішньом'язово сулодексид, при тяжких формах - кріоконсервовану плазму (ККП) з нефракціонованим гепарином (НФГ). При підвищенні активності факторів зсідання використовували антикоагулянтну терапію НМГ. При гіперагрегаційному синдромі (ГАС) призначали дезагрегантну терапію. При порушеннях в фібринолітичній системі застосовували внутрішньом'язово сулодексид, НМГ та НФГ.

Тривала схема профілактики: при дефіциті АТ-ІІІ застосовували НАК або сулодексид, при тяжких формах - ККП або препарати дефіцитних протеїнів. При порушеннях в системі ПС застосовували сулодексид, при тяжких формах - ККП або препарати дефіцитних протеїнів. При підвищенні активності факторів зсідання використовували АНД. При ГАС проводили дезагрегантну терапію. При порушеннях в фібринолітичній системі застосовували сулодексид.

Дозу антитромботичних препаратів підбирали індивідуально після детального дослідження системи гемостазу та індивідуальної чутливості до препаратів. Подальшу корекцію лікування проводили за результатами скринінгового дослідження.

Результати досліджень, їх аналіз та узагальнення. Лабораторна діагностика тромбофілічних станів. Аналіз результатів діагностики системи гемостазу пацієнтів І групи ліг в основу розробки алгоритму лабораторної діагностики тромбофілічних станів. Всім хворим І групи з підозрою на ГТ проводили скринінгову та нозологічну діагностику порушень системи гемостазу. Аналіз змін тестів скринінгового дослідження при встановлених формах ГТ показав наявність статистично достовірних відмінностей показників скринінгової коагулограми від показників, які отримані в КГ. У хворих із гіперагрегаційним синдромом (ГАС) ТК скорочувалась до (1,10,6) хв. і статистично достовірно відрізнялася (p<0,05) від аналогічного показника в КГ та у порівнянні з хворими на інші форми ГТ. При пригніченні фібринолітичної системи достовірно збільшувались (p<0,05), порівняно з КТ та показниками при інших формах ГТ параметри КФ (6,701,51) г/л і X-ЗФ (21,1±4,1) хв. У хворих із ГТ внаслідок підвищення активності ФVIII зсідання крові час зсідання у тесті АПТЧ становив (28,14,3) с, достовірно відрізняючись від аналогічного показника КГ при використанні критерію Вілконсона-Мана-Уітні. У хворих із гематогенною ГТ, пов'язаною з дефіцитом АТ-III відмічалося достовірне (p<0,05) скорочення часу зсідання в тестах ПЧ і АПТЧ порівняно з показниками КГ, але достовірної відмінності між показниками цих тестів у пацієнтів із гіперактивністю факторів зсідання та дефіцитом активності природних антикоагулянтів не відмічалося. Тому, для диференційної діагностики ГТ при наявності змін ПЧ та/або АПТЧ в межах скринінгу виконували дослідження активності АТ-ІІІ та загальний ОТ ПС.

Отже, для діагностики форми ГТ у межах скринінгового етапу проводили таки тести: ТК, КТ, ПЧ, АПТЧ, X-ЗЛ, активність АТ-III, ОТ ПС. В результаті скринінгової діагностики системи гемостазу хворих із тромбофілічними станами встановлені форми ГТ, пов'язані з: ГАС, пригніченням фібринолітичної системи, порушенням системи ПС, зниженням активності АТ-ІІІ. Передбачили наявність форм ГТ, пов'язаних з підвищенням активності факторів зсідання.

При проведенні подальшої нозологічної діагностики у 8 (7,8%) пацієнтів, в яких реєструвалося скорочення АПТЧ, при дослідженні активності факторів зсідання спостерігалася висока активність ФVIII (1807,41) %. У 14 пацієнтів з порушенням системі ПС було виявлено суттєве (p<0,01) зниження активності ПС до (42,55,5) % як у порівнянні з контрольними значеннями, так і аналогічним параметром при інших формах ГТ (p<0,01). У 17 хворих, яким встановлено дефіцит АТ-III, визначалося статистично достовірне (p<0,01) зниження активності АТ-III до (41,5±2,7)%, в порівнянні з контрольними значеннями та показниками активності цього антикоагулянту у хворих з іншими ГТ (Табл. 1).

Таблиця 1 Показники активності факторів зсідання та антикоагулянтів у пацієнтів I дослідної групи із формами ГТ, пов'язаними з дефіцитом цих білків, % (M±m)

Примітка. * - різниця між аналогічними показниками хворих та здорових осіб була достовірною (p<0,05).

У 40 пацієнтів, в яких при скринінговій діагностиці реєструвалося скорочення часу ТК, при вивченні функції тромбоцитів були отримані статистично достовірні розбіжності в порівнянні з показниками осіб КГ (в усіх випадках ТК (p<0,01). Функціональна активність тромбоцитів у хворих з ГАС була достовірно підвищена в порівнянні з показниками осіб КГ, особливо до таких індукторів, як адреналін в 1,6 рази, до АДФ - в 1,7 рази. Скорочення ТК та АПТЧ в скринінгу при проведенні диференційної діагностики свідчило про поєднання гіперактивності ФVIII до (178,015,4) % і фактора Віллєбранда (АР - (73,82,1) %). Спостерігалось підвищення функціональної активності тромбоцитів ААд - (83,8±2,1) %, ААДФ - (78,14,8) % у порівнянні з аналогічними показниками КГ (p<0,01). Таким чином, причиною ГТ у цих пацієнтів є поєднання підвищення активності ФVIII зсідання й фактора Віллєбранда з ГАС (Табл. 2).

Таблиця 2 Показники функціональної активності тромбоцитів при ГАС, % (M±m)

Примітка.* - різниця між аналогічними показниками хворих та здорових осіб була достовірною в усіх випадках ТК (p<0,01).

Отже, нозологічна діагностика підтверджує результати скринінгової на більш високому рівні точності. Верифікація характеру порушення системи гемостазу дозволяє проводити як «точкову» корекцію протромботичних змін у випадках, коли причина ГТ полягає в порушенні функції одного елементу системи гемостазу, так і лікування при порушенні роботи цілих ланок гемостазу. На ґрунті проведених досліджень було розроблено алгоритм клініко-лабораторного обстеження хворих на тромбофілію:

І етап - скринінгова діагностика, що включає наступні тести: ПЧ, АПТЧ, ТК, КФ, ОТПС, активність АТ-III, Х-ЗФ. Визначення попереднього діагнозу, складання плану подальшого лабораторного обстеження.

II етап - нозологічна діагностика: встановлення діагнозу. При порушенні ТК - дослідження функцій тромбоцитів. При порушенні ПЧ, АПТЧ, КФ - дослідження активності факторів зсідання крові. При виявленні за допомогою ОТ порушення в системи ПС необхідно дослідження АПС-резистентності, активності ПС, активності ПS. При зміні Х-ЗФ - дослідження активності компонентів фібринолітичної системи: плазміногену, активатора та інгібітора плазминогену.

Таким чином, розроблений алгоритм дозволяє проводити диференційну діагностику та моніторинг ГТ для проведення подальшої патогенетично обґрунтованої профілактики.

У результаті застосування алгоритму діагностики всім хворим І групи був встановлений нозологічний діагноз. У цій групі було виявлено 44 пацієнта (42,7%) з порушенням у системі первинних антикоагулянтів. З них у 17 діагностовано дефіцит АТ-III, у 14 - дефіцит ПС, у 2 - дефіцит ПS, у 2 - АПС-р. У 9 хворих ці порушення комбінувалися з пригніченням фібринолітичної системи. Сумарна кількість хворих із порушенням фібринолітичної системи - 13 пацієнтів (12,2%).

Відмічено високу частоту комбінованих форм ГТ (37 (35,9%) пацієнтів). У 5 пацієнтів пригнічення фібринолітичної системи поєднувалося зі зниженням активності АТ-III, у 4 - з порушенням в системі ПС з. У 28 хворих із комбінованими формами ГТ було виявлено ГАС. У 40 (38,8%) пацієнтів був виявлений ГАС. У 12, із них ГАС був ізольований, у 28 - у комбінації із іншими дефектами системи зсідання (Табл. 3).

Таблиця 3 Частота різних видів тромбофілій у пацієнтів за даними нозологічної діагностики (n= 103)

Таким чином, найчастіше зустрічаються комбіновані форми ГТ. Це пояснюється єдністю функціонування системи зсідання в організмі і наявністю позитивних і негативних, прямих і зворотніх зв'язків між усіма компонентами системи гемостазу. Пацієнти з комбінованими формами потребують індивідуального підходу до профілактики ТУ, а при їхній наявності і до лікування. Досить часто реєструються форми ГТ із ГАС, що вимагає включення в схеми лікування антиагрегантів. Встановлення форм ГТ із пригніченням фібринолізу та наступне застосування препаратів, що стимулюють фібриноліз дозволяє покращити прогноз лікування при цьому різновиді патології. При профілактиці ТУ у хворих з порушеннями в системі первинних антикоагулянтів до схеми включалася замісна терапія. Різноманітність виявлених форм тромбофілій, наявність комбінованих порушень дозволяє зробити висновок про те, що всім хворим з підозрою на тромбофілію необхідно застосовувати комплексний поетапний алгоритм верифікації та моніторингу протромботичних змін активності реакцій системи гемостазу.

Оцінка ефективності профілактики у хворих із тромбофілією. При застосуванні 17 хворим з дефіцитом АТ-III схеми інтенсивної профілактики з використанням ККП із НФГ відзначено підвищення активності AT-III до (120,2±12,8) %. Через тиждень лікування було досягнуто подовження АПТЧ до (38,7±2,8) с, і ПЧ до (26,4±1,4) с. У 14 пацієнтів із порушенням в системі ПС при застосуванні ККП із НФГ відмічалось достовірне (p<0,05) зростання активності ПС з (42,55,5) % до (110,04,3) % та подовження АПТЧ до (37,12,2) с та ПЧ до (26,61,2) с. 11 пацієнтам зі зниженням активності ПС для профілактики ТУ призначалась ін'єкційна форма сулодексиду, в результаті чого було відмічено достовірне (p<0,05) зниження КФ до (2,60,5) г/л, подовження часу зсідання в тестах ПЧ до (24,01,6) с, АПТЧ (352,4) с, показник ОТ ПС був в межах норми.

При тривалій профілактиці АНД у 10 хворих з дефіцитом АТ-ІІІ після досягнення дози накопичення реєструвалося достовірне (p<0,05) подовження АПТЧ до (38±2,1) с, ПЧ з (16±0,9) с до (25,4±1,2) с та підвищення активності АТ-ІІІ з (51,6±4,4) % до (110±6,8) %. 51 пацієнту для тривалої профілактики застосовували сулодексид. З них у 18 ГТ була пов'язана з порушеннями в системі ПС, а у 13 - з порушеннями фібринолізу. АПТЧ подовжився до (34,7±2,8) с, ПЧ - до (24,4±1,4) с, активність АТ-III підвищилася до (113,2±2,8) %, показник ОТ ПС збільшився. Застосування ацетилсаліцилової кислоти у 40 пацієнтів з ГАС сприяло зменшенню ААДФ та ААд. ТУ в I групі зареєстровано у 2-х пацієнтів.

Оцінка ефективності профілактики ТУ у хворих II-ї групи. Пацієнти II групи отримали профілактику ТУ за допомогою АНД, при необхідності призначали антиагреганти. За результатами клінічного обстеження та дослідження показників ендогенної інтоксикації, хворі II групи були стратифіковані на три категорії ризику в залежності від числа ФР: категорія К1 - пацієнти з 1-2 ФР розвитку ТУ (низький) - 16 (27,1%) осіб; К2 - з 3 ФР (помірний) - 25 (42,4%) осіб; К3 - з 4 ФР та більше (високий) - 18 (30,5%) осіб.

У всіх хворих II групи при обстеженні спостерігався протромботичний стан системи гемостазу (підвищення прокоагулянтної активності й/або зниження антикоагулянтної) (Табл. 4). Початковий рівень активності факторів протромбіназоутворення по зовнішньому шляху активації достовірно (p<0,05) зростав зі збільшенням кількості ФР. Найбільш виражений ступінь гіперкоагуляції відзначався у пацієнтів категорії К3. Показник ПЧ у хворих К3 зменшувався на 15,8% у порівнянні з даними КГ, а серед пацієнтів К2 - на 4,6%. Подібним чином змінювалися показники АПТЧ, КФ і ТК. Так, для АПТЧ час зсідання в К3 був коротшим, ніж у КГ. Показники загальної активності системи ПС і АТ-ІІІ перебували в межах нормальних величин у всіх категоріях. Але при порівнянні із аналогічними даними осіб КГ, у хворих К2 відзначалося зниження активності АТ-III на 21,4% і загальної активності системи ПС на 22,7%, а в К3 - на 31,7% та 30,9% відповідно (в усіх випадках p<0,05). Таким чином, у пацієнтів категорії К3 поряд з активацією плазмової ланки гемостазу спостерігається напруга системи природних антикоагулянтів. Зі збільшенням числа ФР розвитку ТУ зростає протромботичний потенціал крові. Вміст молекул середньої маси і малонового діальдегіду також достовірно підвищувався зі збільшенням кількості ФР, що свідчить про зростання ендогенної інтоксикації. При цьому спостерігається висока кореляційна залежність між показниками активності коагуляційної ланки гемостазу (АПТЧ та ПЧ) та концентрацією молекул середньомолекулярних пептидів, модулі кореляції склали відповідно, |0,87| та |0,92|.

Таблиця 4 Показники системи гемостазу до початку профілактики ТУ у хворих II групи (n=59) в порівнянні з показниками пацієнтів підгрупи IV-Б

Примітка. * - різниця достовірна стосовно результатів дослідження в контрольній групі (p<0,05).

Незважаючи на те, що середні значення показників активності тромбоцитів серед пацієнтів ІІ групи перебували у нормі, у 22 (36,6) % хворих ці параметри перевищували її верхню межу. ГАС був приводом для призначення антиагрегантів. У таблиці 5 подано результати дослідження деяких параметрів системи гемостазу до початку лікування. У 22 (36,6) % пацієнтів агрегація до АДФ становила (71,7±7,3) %, що в 1,5 рази перевищувала середні значення КГ і на 17% - верхню межу норми.

Таблиця 5 Показники та частота порушень показників гемостазу пацієнтів II групи до початку лікування (М±m)

Примітка: * - різниця достовірна стосовно результатів дослідження в КГ (p<0,05) при використанні t-критерію Стьюдента.

У 21 (35,0%) хворих відзначене підвищення АР до (70,2±3,2) %. Це в 1,4 рази більше аналогічного показника КГ і на 19,5% - верхної межі норми. ААд була активнішою за аналогічний показник КГ в 1,3 рази і за норму - на 9,3%. У 7 (11,6%) пацієнтів визначалося порушення всіх видів агрегації тромбоцитів. У 15 осіб спостерігалося тільки порушення АР та ААДФ. У 7 (11,6%) пацієнтів відзначалося зниження загальної активності системи ПС у тесті ОТ ПС до (0,67±0,07). Цей показник був достовірно (p<0,05) нижче в порівнянні з КГ. Тому цим хворим паралельно із призначенням НАК обов'язково застосовували НМГ. У 6 (10,0%) пацієнтів активність АТ-III перебувала на рівні нижнього референтного значення, можливо, внаслідок фізіологічного вікового зниження активності антикоагулянту.

Таким чином, до початку профілактичного лікування у 31 хворого ІІ групи спостерігалась гіперкоагуляції, у 18 - гіперкоагуляційний синдром з напруженням антикоагулянтної системи, у 7 - зниження загальної активності системи ПС, у 6 - зменшення активності АТ-III та у 22 - ГАС. Ці хворі потребували специфічного підходу до профілактики, який включає обов'язкову попередню верифікацію порушень системи гемостазу.

На 3-ю добу застосування АНД спостерігається різке зниження активності системи ПС у середньому у хворих усіх категорій на 24-30%. З огляду на те, що на 3-ю добу ПЧ не досягає терапевтичного діапазону, зниження активності ПС пояснює гіперкоагуляцію в перші дні прийому препаратів цієї групи. У хворих з порушеннями у системі ПС на 10-у добу спостерігався значний спад антикоагулянтної активності. Максимум зниження у хворих усіх категорій досягав на 5 добу, потім темп зниження сповільнювався. Далі спостерігалась стабілізація активності системи ПС. На 10-у добу застосування препаратів відбувалося навіть незначне підвищення активності ПС у більшості хворих. Саме в цей період відзначалась найбільше подовження ПЧ, значення якого наближались до терапевтичного інтервалу 25,0-29,0 с. На 25-у добу відзначався підйом активності ПС. Таким чином, загальна активність ПС знижується при прийманні АНД у перші два тижні прийому препарату. У подальшому активність ПС стабілізується й зростає при досягненні терапевтичного рівня ПЧ.

У результаті проведеної профілактики ТУ вдалося досягти терапевтичної гіпокоагуляції у всіх пацієнтів II групи. Ознак тромбозу у пацієнтів за період спостереження від 2 до 5 років не було зареєстровано. Не відмічено і жодного випадку кровотечі. У ході дослідження встановлено, що повноцінний лабораторний контроль при проведенні профілактики АНД може знизити частоту розвитку несприятливих реакцій. Поступове збільшення дози препарату дає можливість запобігти пригніченню природних антикоагулянтів. Стратифікація пацієнтів за кількістю ФР, а також визначення рівня ендогенної інтоксикації дає змогу призначати оптимальну дозу антикоагулянту і проводити ефективну профілактику ТУ.

Профілактика тромботичних ускладнень у хворих ІІІ-ї групи. Оперативне втручання з приводу ендопротезування кульшового суглобу використане, як модель впливу екзогенних ФР. Операція проводилася з приводу перелому шийки стегна або розвиненої стадії коксартрозу. Пацієнтів, яким виконувалися ЕПКС, відносили до групи дуже високого ризику виникнення ТУ: без проведення профілактики тромбози виникали у 65% випадків. Хворим ІІІ-А групи для проведення профілактики ТУ застосовували НМГ. Дозу антикоагулянта підбирали індивідуально після детального дослідження системи гемостазу хворого, наступну корекцію проводили за результатами скринінгового дослідження. Паралельно на першу добу після оперативного втручання призначався АНД під контролем ПВ. Хворим ІІІ-Б групи порівняння призначалася стандартна профілактика НМГ 7 діб із розрахунку дози на кг маси тіла без урахування зміни системи гемостазу. Від подальшого застосування АНД хворі відмовились.

Характер змін системи гемостазу пацієнтів III-А підгрупи до ЕПКС став критерієм для поділу пацієнтів групи на такі категорії: хворі з нормокоагуляцією - 23 пацієнта - 1 категорія (1К), хворі з гіперкоагуляцією - 20 пацієнтів - 2 категорія (2К), хворі з легким ступенем гіпокоагуляції - 7 пацієнтів - 3 категорія (3К).

У пацієнтів 2К III-А підгрупи ПЧ був скорочений до (16,3±0,3) с, АПТЧ - до (27,4±2,3) с, КФ перевищувала верхню межу норми і становила (4,4±0,2) г/л. У хворих 3К III-А підгрупи показники гемостазу свідчили про нахил до гіпокоагуляції: ПЧ становив (22,4±1,5) с, АПТЧ - (36,4±3,5) с. У пацієнтів III-Б підгрупи час зсідання у тесті ПЧ складав (16,7±0,9) с, а у тесті АПТЧ - (29,5±2,1) с. (Табл. 6).

Таблиця 6 Показники скринінгового дослідження системи гемостазу у пацієнтів III групи (М±m)

Примітка. * - різниця достовірна стосовно результатів дослідження в контрольній групі (p<0,05).

У 50% хворих вже до оперативного втручання були виявлені ознаки гіперактивації коагуляційної ланки системи гемостазу, що відображалось у підвищенні тромбопластин-тромбінової активності й активації внутрішньої ланки плазмового гемостазу при достатній компенсації з боку систем природних антикоагулянтів і фібринолізу (загальна активність системи АТ-III склала (0,87±0,21) %, Х-ЗФ - (9,1±1,6) хв. До оперативного втручання у пацієнтів досліджуваної групи не відзначалося істотних особливостей у стані первинної ланки гемостазу. Показники АР, АК, ААрК достовірно не відрізнялися між контрольною й досліджуваною групою.

На першу добу після оперативного втручання відмічалось стійке підвищення АР на 35% по відношенню до АР КГ. Це свідчить про підвищену експресію фактору Виллєбранда або його рецепторів на тромбоцитарній мембрані. У 12 хворих відзначалось підвищення АК на 12% від середніх значень КГ для цього показника. Це може бути наслідком операційної травми судин і оголення їх субендотеліальних шарів. Цим пацієнтам у післяопераційному періоді призначались препарати антиагрегантної дії. У хворих із гіпокоагуляцією вже на першу добу після оперативного втручання розвинулися протромботичні зсуви гемостазу: АПТЧ скоротилось до (29,4±3,6) с; ПЧ - до (19,4±1,6) с; КФ збільшився до (3,9±1,3) г/л; Х-ЗФ становив (7,4±2,4) хв. та спостерігалося зниження активності природніх антикоагулянтів (активність АТ-III складала (87,4±8,7) %). Наслідком запальної реакції в післяопераційному періоді є підвищення КФ, що досягло свого максимуму на 4-5 добу та становило: у пацієнтів 1 К - (6,5±0,4) г/л, 2К - (6,4±0,4) г/л, 3К - (4,4±0,4) г/л, III-Б - (6,3±0,4) г/л. Рівень фібриногену починає знижуватися тільки на другий тиждень після операції. Але, у пацієнтів III-Б - на 15-у добу спостереження зниження кількості фібриногену до нормальних показників не відбувалося (КФ (5,0±0,6) г/л). В цій підгрупі у вказаний термін відзначалося достовірне (p<0,05) вкорочення часу зсідання в тесті АПТЧ до (25,4±2,2) с. На 10-у добу спостереження в пацієнтів III-Б відзначене статистично достовірне (p<0,05) вкорочення часу згортання в тесті АПТВ до (25,4±2,2) с. Ці зміни відбувалися на тлі відміни НМГ та свідчили про розвиток гіперкоагуляції за внутрішнім шляхом протромбіназоутворення. Такі результати були підґрунтям для збільшення тривалості профілактики ТУ і введення в схему лікування АНД на термін до 6 місяців, а в декількох випадках - пожиттєво.

У підгрупі хворих III-А не було зареєстровано випадків ТУ. В III-Б підгрупі у 4 пацієнтів розвинувся тромбоз глибоких вен нижніх кінцівок на 15-20 добу, вже після виписки зі стаціонару, що було приводом для повторної госпіталізації.

Таким чином, у більшості хворих до проведення оперативного втручання відмічались ознаки протромботичної активації системи гемостазу. Пацієнти із гіпокоагуляційними порушеннями після оперативного втручання також мають високий ризик тромбонебезпечності, що потребує більш детального дослідження системи гемостазу і проведення профілактики ТУ. В ході дослідження була обґрунтована необхідність проведення тривалої профілактики ТУ у хворих після виконання ЕПКС із застосуванням непрямих антикоагулянтів. Звертає на себе увагу той факт, що пацієнти з однаковими факторами ризику по-різному реагують на профілактику, що дає підставу рекомендувати необхідність проведення комплексного коагулогічного дослідження.

Аналіз ефективності профілактичного лікування ускладнень у хворих IV групи. 43 пацієнта перебуваючи у хірургічному відділенні одержували профілактику при підготовці до оперативного втручання, або лікування з приводу розвиненого тромбозу. При вивченні результатів коагулогічних досліджень, представлених у медичних картках стаціонарних хворих 43 пацієнтів хірургічного профілю до початку профілактичного лікування НМГ виявлено наявність протромботичних змін окремих параметрів системи гемостазу (ПЧ - (17,1±1,2) с, АПТЧ - (29,4±2,2) с, КФ - (3,8±0,03) г/л, ТК - (2,4±0,64) хв., КТ - (280,3±46,2) Г/л. Нозологічна діагностика не проводилася. Достовірних відмінностей у показниках після лікування в порівнянні з аналогічними показниками до лікування не відзначалося, а в деяких пацієнтів навіть збільшилася гіперкоагуляція. У 27 пацієнтів хірургічного профілю розвилися повторні ТУ на тлі профілактики.

Для оцінки ефективності довготривалої профілактики ТУ провели аналіз показників 54 пацієнтів, які перебували у відділенні терапевтичного профілю. 44 з них одержували АНД, а 10 пацієнтів з ІХС - антиагреганти. При аналізі результатів досліджень у хворих ГП було відзначено вузький спектр проведених тестів. Найбільше часто виконувалося дослідження ПЧ, КФ, КТ, бетанафтоловий тест. Необхідно відмітити, що інші тести, які виконувалися, були, в основному спрямовані на визначення продуктів деградації фібриногену/фібрину. В результаті такої однобокої діагностики на фоні профілактики ТУ розвинулися у 28 пацієнтів. Десятьом пацієнтам групи порівняння у якості профілактики артеріального тромбозу застосовувалися антиагреганти без моніторингу агрегаційної функції тромбоцитів. У 4 з них розвинулися тромбоемболії, у двох - тромбоз глибоких вен з наступним розвитком ТЕЛА дрібних відгалуджень легеневої артерій.

Висновки

У дисертаційній роботі наведено теоретичне узагальнення і запропоновані нові підходи до вирішення науково-практичної задачі профілактики тромботичних ускладнень у хворих із підвищеним ризиком тромбоутворення. Проаналізовано причини недостатньої ефективності медичної допомоги хворим з протромботичними змінами системи гемостазу та клінічними проявами тромбофілій. Запропоновано новий напрямок вирішення цієї проблеми, який полягає в застосуванні патогенетично-обґрунтованих методів профілактики при належному лабораторному контролі.

1. Встановлені найбільш значущі клініко-лабораторні критерії діагностики для визначення ступеня ризику розвитку ТУ, які базуються на доведеній кореляційній залежності між показниками ендогенної інтоксикації та збільшенням числа факторів ризику тромбоутворення.

2. Доведено, що тести скринінгової коагулограми чутливі до змін в системі гемостазу під впливом антикоагулянтів та можуть бути використані для лабораторного моніторингу за профілактикою.

3. Розроблений двоетапний алгоритм клініко-лабораторного обстеження хворих з тромбофілічними станами є достатньо простим і дозволяє оптимізувати проведення діагностики патології системи гемостазу: 1-ий етап - скринінг-діагностика, яка визначає направлення пошуку причин тромбофілії та план подальшого дослідження. 2-ий етап - нозологічна діагностика - встановлення заключного діагнозу для призначення відповідної терапії.

4. Розроблені схеми патогенетично обгрунтованої медикаментозної профілактики ТУ при тромбофіліях. Показано, що профілактичне лікування хворих з ГТ має проводитись диференційовано в залежності від визначеного дефекту в системі гемостазу при обов'язковому лабораторному контролі.

Практичні рекомендації. 1. Застосування розробленої анкети-опитувальника дозволить оцінити ризик тромбонебезпечності у пацієнтів, схильних до підвищеного тромбоутворення.

2. Для скринінг-діагностики тромбофілічних станів та моніторингу ефективності профілактики пропонується дев'ять легко відтворюваних тестів: тривалість кровотечі, кількість тромбоцитів у периферичній крові, протромбіновий час, активований парціальний тромбопластиновий час, кількість фібриногену, хагеман-залежний фібриноліз, активність АТ ІІІ, загальнооцінюючий тест системи ПС.

3. Застосування двоетапного алгоритму клініко-лабораторного обстеження хворих з підвищеним ризиком тромбоутворення дозволяє оптимізувати проведення діагностики ГТ.

4. Розроблено схеми патогенетично обґрунтованої медикаментозної профілактики при ГТ. Ургентна схема профілактики: при дефіциті АТ-ІІІ та при порушеннях в системі ПС застосовується сулодексид внутрішньом'язово, при тяжких формах - ККП із разрахунку 1 мл. на 1 кг маси тіла в одному флаконі з НФГ до 10 000 ОД, препарати дефіцитних протеїнів. При підвищенні факторів зсідання - НМГ, при ГАС - препарати дезагрегантної дії. При порушеннях в фібринолітичній системі - сулодексид внутрішньом'язово, НМГ, НФГ. Тривала схема профілактики: при дефіциті АТ-ІІІ - АНД або сулодексид, при тяжких формах - плазма або препарати дефіцитних протеїнів один раз на тиждень. При порушеннях в системі ПС, при легких та середньої тяжкості - сулодексид, при тяжких формах - ККП або препарати дефіцитних протеїнів. При підвищенні факторів зсідання - АНД, при ГАС - препарати дезагрегантної дії. При порушеннях в фібринолітичній системі - сулодексид перорально. Лікування повинно проводитись під обов'язковим лабораторним моніторингом. Ці схеми дозволяють проводити своєчасну високоспеціалізовану медичну допомогу, що дає змогу знизити кількість ТУ у хворих з ГТ, частоту післяопераційних ускладнень у хворих з підвищеним ризиком тромбоутворення, а також скоротити час перебування хворих у стаціонарі, знизити частоту розвитку інвалідизації та зменшити показники летальності.