Епідеміологічна характеристика цукрового діабету першого та другого типів за даними загальнонаціонального популяційного реєстру хворих

Размещено на http://www.allbest.ru/

ДУ “ІНСТИТУТ ЕНДОКРИНОЛОГІЇ ТА ОБМІНУ РЕЧОВИН ім. В.П. КОМІСАРЕНКА АМН УКРАЇНИ”

Автореферат дисертації на здобуття наукового ступеня

14.01.14 - ендокринологія

Епідеміологічна характеристика цукрового діабету першого та другого типів за даними загальнонаціонального популяційного реєстру хворих

ХАЛАНГОТ Микола Дмитрович

Київ - 2009

ПЕРЕЛІК УМОВНИХ СКОРОЧЕНЬ

Цукровий діабет - ЦД

Цукровий діабет типу 1 - ЦД1

Цукровий діабет типу 2 - ЦД2

Глікований гемоглобін - НвА1с

Реєстр “Система нагляду хворих на цукровий діабет в Україні” - СИНАДІАБ

Артеріальний тиск - АТ

Антитіла до глутамат-декарбоксилази - GADA

95% довірчі інтервали (confidence intervals) - 95% CI

Пероральний препарат, що знижує глюкозу крові - ПЗГ

Препарати інсуліну - ПІ

Ішемічна хвороба серця - ІХС

Амінокислота гомоцистеїн - ГЦ

Індекс маси тіла - ІМТ

Співвідношення шансів (odds ratio) - OR

Відношення ризиків (hazard ratio) - HR

Міжнародна класифікація хвороб 10-го перегляду - МКХ 10

Серцево-судинна патологія - ССП

цукровий діабет лікування інсулін

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність обумовлена обмеженістю або відсутністю в Україні базової наукової інформації про вікову та статеву структуру популяції хворих на діагностований цукровий діабет (ЦД), фактори ризику розвитку основних етіологічних типів ЦД та його ускладнень. Залишаються нез'ясованими та потребують подальшого вивчення і фундаментальні питання ЦД, такі, як причина його територіальної гетерогенності [Karvonen M. et al., 2000; Holmqvist et al., 2008] та порівняльна безпечність застосування поширених медикаментозних схем лікування [Hoogwerf, 2008; Gerstein et al. 2008; Havas, 2009]. Електронні реєстри хворих, які за допомогою інформаційних технологій поєднують необхідний ступінь деталізації індивідуальної клінічної інформації та можливість компактного її зберігання і аналізу на популяційному рівні, визнані важливим інструментом вивчення епідеміології ЦД [Joshy, 2006; Wirйhn et al., 2007]. Створення в Україні постійно функціонуючого клінічного реєстру хворих на ЦД «Система нагляду хворих на цукровий діабет - (СИНАДІАБ)», що налічує вже понад 509 000 осіб, надало унікальну можливість для вивчення епідеміології ЦД. СИНАДІАБ містить структуровану клінічну індивідуальну інформацію (вік на час захворювання, лікування, антропометричні дані, артеріальний тиск, рівень важливих біохімічних показників, вітальний статус, причини смерті), багатофакторний аналіз якої на територіальному рівні досі був неможливий. Тобто, за допомогою загальнонаціонального реєстру хворих можна сподіватися не тільки на отримання відсутніх досі в Україні стуктурних оцінок популяції хворих на ЦД (співвідношення типів ЦД, вікові та гендерні характеристики), а і дослідити реалізацію факторів ризику розвитку хронічних ускладнень та смертності, оцінити структуру лікування хворих та порівняти ризики, що пов'язані з його найпоширенішими методами.

Зв'язок роботи з науковими програмами, планами, темами: дисертаційна робота виконана у межах планової науково-дослідної роботи. Головний масив представлених даних отриманий в межах виконання в ДУ “Інститут ендокринології та обміну речовин ім. В.П. Комісаренка АМН України” таких НДР: 2003 - 2005 рр.: НДР № 0103U000807 “Розробка реєстру хворих на цукровий діабет 2-го типу у Вінницькій, Рівненській, Чернівецькій, Донецькій областях та м. Києві. Проведення системного та епідеміологічного аналізу баз даних з метою впровадження досвіду створення реєстру в усіх областях України”. 2004-2006 рр. „Удосконалення Державного реєстру хворих на цукровий діабет, що отримують інсулін, проведення системного аналізу та верифікації даних з метою поліпшення якості діагностики, лікування та профілактики захворювання та його ускладнень” № Державної реєстрації 104U003257 (Заключний звіт нагороджений дипломом Академії медичних наук України); 2006-2007 р.р. -„Створення оперативного реєстру хворих на цукровий діабет, які отримують лікування препаратами інсуліну та пероральними препаратами для зниження глюкози крові, моніторинг додержання стандартів діагностики і лікування захворювання та профілактики його ускладнень в Україні” № Державної реєстрації 0106U000844 (Тема фінансувалася в межах Державної комплексної програми „Цукровий діабет”). У 1998-2000 рр. автор був керівником НДР, виконаної у Донецькому національному медичному університеті (№ 0198U007054) “Диабетическая компъютерная система и коммуникативные сети для Черноморского региона”, яка була присвячена тестуванню комп'ютерної програми BlackSeaTeleDiab та імплементації міжнародної медичної та технічної термінології, пов'язаної з електронним записом клінічних даних про ЦД.

Мета дослідження: визначення структури етіологічних типів, гендерних та вікових характеристик, поширеності, тенденцій захворюваності, факторів ризику нефатальних подій та смертності хворих на ЦД в Україні.

Завдання дослідження:

· провести оцінки віку, статі, тривалості захворювання, віку на час діагнозу, методів лікування у паттернах осіб, внесених до територіальних баз СИНАДІАБ;

· налагодити зворотний зв'язок з лікарями первинної ланки та обласними ендокринологами з метою верифікації та оновлення даних реєстру;

· створити когорти хворих з типовим анамнезом ЦД 1-го (ЦД1) та ЦД 2-го (ЦД2) типів;

· проаналізувати поширеність та тенденції захворюваності на ЦД1 в областях України;

· визначити вікові ризики захворювання на ЦД1 та ЦД2 для жінок і чоловіків в Україні; дослідити закономірності лікування інсуліном дітей та дорослих хворих на ЦД1;

· вивчити рівні суттєвих для патогенезу ЦД1 факторів у хворих з різних регіонів України; визначити можливе значення деяких некласичних факторів ризику серцево-судинної патології для хворих на ЦД2;

· оцінити фактори ризику смерті хворих на ЦД1 та ЦД2; дослідити тенденції смертності та тривалості життя хворих на ЦД1 та ЦД2;

· оцінити порівняльні ризики смерті, пов'язані з застосуванням певних препаратів для зниження рівня глюкози (ПЗГ).

Об'єкт дослідження: епідеміологія діагностованого ЦД в Україні.

Предмет дослідження: фактори ризику розвитку ЦД та його ускладнень, поширеність та захворюваність на ЦД1, тенденції змін структури лікування та тривалості життя хворих на ЦД2.

Методи дослідження: обсерваційні поперечні та когортні епідеміологічні спостереження за допомогою загальнонаціонального реєстру хворих, створеного на базі інформації з первинної ланки допомоги. Біохімічні, радіоімунологічні та імуноферментні, клінічні, антропометричні дослідження факторів ризику розвитку ЦД, його хронічних ускладнень та серцево-судинної патології. Багатофакторну оцінку ризику подій проводили за допомогою моделей регресії.

Наукова новизна:

Вперше вивчена поширеність ЦД1 серед дорослих в Україні, та встановлена її територіальна гетерогенність. Знайдено, що добові дози інсуліну у дорослих закономірно зростають у діапазоні тривалості захворювання 0-15 років та суттєво розрізняються залежно від поширеності ЦД1 в даній області. Виявлено феномен більшої поширеності антитіл до глутамат-декарбоксилази - GAD у дорослих хворих на ЦД1, що проживають на територіях з більшою поширеністю ЦД1. Встановлено, що поширеність ЦД1 в Україні прямо пов'язана із збільшенням ризику незадовільного контролю глікованого гемоглобіну (НвА1с), артеріального тиску (АТ) та діабетзалежної смерті.

Вперше доведено, що в Україні вірогідність захворювання на ЦД серед молодих дорослих осіб виявилася більшою для чоловіків, а після 39 років життя - для жінок. Сліпота у хворих на ЦД1 частіше зустрічається у жінок, а у хворих на ЦД2 цей феномен спостерігається тільки серед хворих, що потребували лікування інсуліном. Поширеність нефатального інсульту, яка у чоловіків з ЦД2, що лікуються ПЗГ чи дієтою більша, ніж у жінок, стає вищою та однаковою у чоловіків і жінок за умов лікування інсуліном.

Вперше для країн східної Європи у хворих на ЦД2 на великому масиві популяційних даних оцінений ризик загальної та серцево-судинної смертності, пов'язаний з класичними факторами її ризику. Стандартизований за тривалістю ЦД, віком та статтю, ризик смерті для осіб із значним ожирінням (індекс маси тіла ІМТ ? 35 кг/м ²⁾ вищий, ніж для хворих з надмірною масою тіла (ІМТ 25,0-29,9 кг/м ²). Разом з тим, ризики, пов'язані з низьким та нормальним ІМТ значно вищі, ніж ті ризики, що пов'язані з надмірною масою тіла або помірним ожирінням.

Аналіз віку на час смерті хворих у реєстрі вперше висвітлив проблему дуже низької (40,23 р.) середньої тривалості життя хворих на ЦД1 в Україні. Протягом 2002-2006 рр. помічене збільшення тривалості життя хворих на ЦД2.

У обсерваційному дослідженні когорти з 25 361 хворого на ЦД2 виявлено, що лікування глібенкламідом пов'язане із значно більшим ризиком загальної та серцево-судинної смертності, ніж лікування іншим похідним сульфонілсечовини -- гліклазидом. Ці дані узгоджуються з визначеними нами тенденціями змін структури лікування і тривалості життя хворих на ЦД2.

Вивчено рівень “некласичного” фактора ризику серцево-судинної патології (ССП) - амінокислоти гомоцистеїну (ГЦ) у хворих на ЦД2 і хворих на ССП без ЦД та встановлено, що у хворих на ЦД2 ССП може виникати при менших рівнях ГЦ, ніж у хворих без ЦД.

Практичне значення одержаних результатів: виявлені територіальні розбіжності поширеності ЦД1 та потреби у препаратах інсуліну, ризиків розвитку хронічних ускладнень та смерті можуть бути прямо використані під час організації допомоги хворим в Україні. Встановлення феномену збільшення в Україні ризику розвитку ЦД2 для жінок може істотно поліпшити якість майбутніх програм профілактики ЦД2. Врахування лікарями та організаторами охорони здоров'я даних про ризики, пов'язані з певними ПЗГ, сприяє покращенню результатів лікування хворих на ЦД2. Кількісно охарактеризовані закономірності змін добової дози інсуліну залежно від тривалості ЦД1 у дорослих та залежно від віку дітей забезпечать оцінку коректності внесення даних до регіональних реєстрів ЦД та адекватність кількісних порівнянь інтенсивності лікування на регіональному рівні (патент України № 28710).

Особистий внесок здобувача: дисертант є автором ідей, що покладені в основу дисертаційної роботи, він самостійно провів аналіз наукової літератури і патентний пошук, обґрунтував актуальність дослідження, його мету та завдання. За його безпосередньою участю створена концепція функціонування реєстру хворих на ЦД в Україні (2004 р.), яка була реалізована під час виконання НДР у межах Державної комплексної програми „Цукровий діабет”. Автору належить ключова роль у створенні та вдосконаленні вітчизняної термінології, інтерфейсу програмного забезпечення, допоміжних інформаційних матеріалів щодо електронних записів про хворих на ЦД (2000-2006 рр.). Дисертантом особисто отримані перші статистично підтверджені епідеміологічні дані з реєстру хворих на ЦД Донецької області (2003, 2004 рр.); встановлений перелік найбільш актуальних епідеміологічних досліджень, які можуть бути виконані за допомогою досягнутого стану функціонування реєстру хворих на ЦД в Україні (вивчення типології та гендерної структури ЦД, оцінка деяких факторів ризику розвитку хронічних ускладнень, смертності та методів лікування); розроблений стандартний протокол епідеміологічного та статистичного аналізу баз даних реєстру; запроваджено багатофакторний аналіз спочатку поперечних, а потім когортних (лонгітудинальних) даних про хворих на ЦД, які надходили до реєстру; отримані епідеміологічні результати всебічно проаналізовані з урахуванням даних світової літератури. Частина епідеміологічних досліджень проведена за участю співавторів публікацій, які були виконавцями спільних наукових тем.

Апробація результатів дисертації. Основні положення дисертації були представлені як усні доповіді на таких вітчизняних наукових конференціях та конгресах: Шостий конгрес ендокринологів України, Київ, 2001; Перші Данілевські читання, Харків, 2002; Другі Данілевські читання, Харків, 2003; Перший конгрес „Ліки України”, Київ, 2004; Сьомий конгрес ендокринологів України, Київ, 2007. Виступи на закордонних наукових конференціях та конгресах (стендові доповіді): конгрес AGORA, Оденсе, Данія, 1997; Primary Care Diabetes (PCD) Europe, Прага, Чехія, 2000; PCD Europe, Стокгольм, Швеція, 2003; PCD Europe; Афіни, Греція, 2005; PCD Europe, Амстердам, Нідерланди, 2007; European Association for the Study of Diabetes (EASD), Копенгаген, Данія, 2006; European Diabetes Epidemiology Study Group (EDEG 2006), Краків, Польща; EASD, Амстердам, Нідерланди, 2007; EDEG, Вагененген, Нідерланди, 2009. Усні доповіді: Black Sea Diab Symposium (Констанца, Румунія), 2004; 5-й конгрес ендокринологів РФ (Москва), 2006; Міжнародна конференція з вивчення довгострокових біологічних наслідків голодування, Lorentz center Лейденського університету (Лейден, Нідерланди), 2008.

Публікації. За темою дисертації опубліковано 28 статей у фахових журналах, що входять до переліку ВАК України та 11 статей у іноземних фахових журналах. Також видані методичні рекомендації АМН та МОЗ України і 2 патенти України на корисну модель.

Обє'м і структура дисертації. Дисертація викладена на 312 сторінках друкованого тексту і складається зі вступу, огляду літератури, опису матеріалів і методів дослідження, 4 розділів власних досліджень, аналізу і узагальнення результатів досліджень, висновків, практичних рекомендацій, списку використаної літератури, який містить 413 джерел, 4 додатків. Таблиць - 75, рисунків - 42.

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ

Загальна характеристика реєстру хворих та методи досліджень. Державний реєстр „Система нагляду хворих на цукровий діабет (СИНАДІАБ)” створений в Україні у 2002 р., згідно з окремим пунктом Державної Комплексної програми “Цукровий діабет”. Згідно з розробленою концепцією реєстру, його структура має триступеневу організацію, за котрою індивідуалізована медична інформація про хворих на ЦД надходить від первинної ланки допомоги, якою в Україні є дільничні або районні ендокринологи. Вказані лікарі протягом 2000 - 2001 рр. отримали програмний продукт (захищена назва СИНАДІАБ), створений співробітниками інституту. На час даного аналізу (2008 р.) реєстр включає майже всіх дорослих хворих, які отримують інсулін в Україні (177 243 особи), та значну кількість осіб (185 249) з тих, що отримують пероральне лікування цукрового діабету. Загальна кількість внесених до реєстру станом на 14.03.2008 р. становила 509 933 особи, тобто, близько половини від кількості хворих на ЦД за даними МОЗ України. Зібрані дані про факт смерті 37 406 хворих. Верифікація даних реєстру та його оновлення відбувалося головним чином в електронному вигляді, за допомогою додаткового програмного забезпечення, яке дозволяло оновлення обмеженого переліку індивідуальних даних про хворих на первинному рівні допомоги. Станом на листопад 2007 р. створений оперативний реєстр, до якого внесені уточнені дані про поточне лікування препаратами інсуліну та (частково) пероральними препаратами для зниження глюкози крові. Частина обласних та районних реєстрів працювала з основною програмою, оновлюючи дані не тільки про лікування та причини вибуття хворих, а й інші (рівень глікованого гемоглобіну - НвА1с, деякі біохімічні показники, артеріальний тиск - АТ, серцево-судинні події, гостроту зору та ін.). Реєстри АР Крим, Чернігівської, Рівненської та Херсонської областей містять дані майже про всіх хворих, що стояли на обліку, кількість внесених хворих близька до даних МОЗ, і тому ці реєстри вважали повними. Для аналізу даних реєстру використали обсерваційні поперечні (структура типів ЦД, структура лікування та динаміка тривалості життя) та когортні (аналіз ризиків смерті) епідеміологічні спостереження.

Також застосували біохімічні (рівні НвА1с, глюкози, ліпідів, креатиніну в окремих групах хворих на ЦД2), радіоімунологічні та імуноферментні (рівні діабет-асоційованих антитіл та C-пептиду, гомоцистеїну у відібраних хворих на ЦД1 та ЦД2), клінічні, антропометричні дослідження факторів ризику розвитку ЦД, його хронічних ускладнень та серцево-судинної патології. Оцінку ризику подій проводили графічним методом та за допомогою моделей, які оцінюють дію кількох факторів у часі. Для оцінки впливу кожного із факторів розраховувалося співвідношення ризиків (Hazard ratio - HR) та відповідні 95 % довірчі інтервали (95 % Сonfidenсе intervals - 95% СІ). Визначали також відношення шансів (Odds ratio - OR) для оцінки ризику подій у поперечних дослідженнях за допомогою моделі логістичної регресії. Кількісні показники представлені середніми значеннями та їх стандартним відхиленнями () або стандартними помилками (m). У випадку відмінного від нормального закону розподілу порівнювали медіани та 95% СІ. Для оцінки розподілу якісних показників розраховували частоту прояву та визначали 95% СІ за допомогою arcsin перетворення. Статистично значимими вважали відмінності при рівні р<0,05.

Власні лабораторні дослідження організовані за схемою „випадок-контроль”. Порівнювали рівні діабет-асоційованих антитіл та С-пептиду у рандомізовано відібраних хворих на ЦД1, що є жителями територій з різною поширеністю цього захворювання. До такого ж типу відноситься і дослідження рівнів гомоцистеїну (ГЦ) та інших речовин (НвА1с, глюкоза, креатинін, фібриноген, холестерин загальний та ЛПВЩ, тригліцериди) у крові хворих на ЦД2 з серцево-судинною патологією. Контрольними групами були хворі на ЦД2 без ознак або анамнезу ССП, та хворі без ЦД, але з верифікованою ССП (ще одна група контролю). Всі хворі - учасники додаткових обстежень - після отримання відповідної інформації про суть та умови досліджень, дали письмову згоду на їх проведення.

Розподіл на категорії ЦД у дорослих проводили з урахуванням відомих епідеміологічних критеріїв [Gudbjornsdottir et al., 2003; Kyvik et al., 2004], тобто, хворими на ЦД1 вважали тих, що лікуються інсуліном та захворіли у віці до 29 років включно, а хворими на ЦД2 - тих, що захворіли після 39 років або при наявності ЦД не лікуються інсуліном. Протягом періоду створення та функціонування баз даних реєстру кількісні та якісні характеристики постійно змінювалися, тому важливою була проблема фіксації умов щодо отримання певних аналітичних результатів. З цією метою розроблено протокол епідеміологічного аналізу реєстру. Кожний протокол містить посилання на одну з 6 дослідних баз даних, які були створені для аналізу реєстру. Поширеність ЦД розраховували за допомогою опублікованих даних про доросле населення відповідних областей. Множинні порівняння поширеності ЦД1 в областях проведені за допомогою математичної процедури Marascuilo. Для аналізу поперечних досліджень та досліджень випадок-контроль використовували пакет програм MedStat та Statistica 5.0. Для аналізу когортних досліджень застосовували програму - SPSS 11.0. Під час оцінки гендерного розподілу використовували дані про статевий та віковий склад загальної популяції в Україні.

Результати досліджень та їх обговорення

Вивчення епідеміології цукрового діабету 1-го типу. Дані про поширеність ЦД1 у дорослих в 24 областях України свідчать про її територіальну неоднорідність: критерій ч²=648,30, число ступенів свободи k=23 (p<0,001). Подальші множинні порівняння дозволили провести кластеризацію областей за ознакою поширеності ЦД1. Виділені нами області, що статистично не різнилися за поширеністю від мінімального рівня, створювали відповідний кластер. З тими областями, які залишалися, процедуру повторювали. Виділені кластери областей за поширеністю ЦД1: мінімальний (АР Крим, Івано-Франківська, Миколаївська, Одеська, Чернівецька, Луганська області); проміжний (Вінницька, Волинська, Дніпропетровська, Донецька, Житомирська, Закарпатська, Кіровоградська, Львівська, Рівненська, Київська, Сумська, Тернопільська, Полтавська, Херсонська, Черкаська області); максимальний (Запорізька, Хмельницька, Чернігівська області). Дані Харківської області не включали до кластеризації через значну різницю між неперсоніфікованими даними МОЗ та реєстру про кількість хворих, що лікуються інсуліном в Харківській області. Випадки ЦД1 у кожному кластері областей об'єднали і поширеність розрахували вже для кластерів. Для мінімального кластера областей поширеність ЦД1 становила 6 (5-6); для проміжного - 7 (6-7); для максимального - 9 (8-9) хворих на 10 тисяч дорослого населення, (95 % СІ). Порівняння цих груп свідчить про високий рівень достовірності різниці між ними (ч²=214,4; p<0,001), рис. 1.

Раніше в Європі в межах однієї країни територіальна гетерогенність ЦД1 досліджувалася та була знайдена лише серед дітей Фінляндії [Rytkцnen et al., 2001], де захворюваність на ЦД1 найвища в світі. Ретроспективно оцінена нами, за даними реєстру, захворюваність на ЦД1 серед дорослих в Україні в 3 кластерах поширеності ЦД1 протягом 1995-2004 років (рис. 2) мала тенденцію до зниження (p<0,005). Наша оцінка динаміки захворюваності на ЦД1 у дорослих не підтверджує відомості про неухильне зростання захворюваності на ЦД1 у світі [Green et al., 2001; Gale, 2002], але вказані роботи стосувалися лише захворюваності дітей. Оскільки збільшення захворюваності на ЦД у дітей спостерігається і в Україні, наші дані легко пояснити більш ранньою маніфестацією ЦД серед носіїв генотипу схильності до ЦД1. Про тенденцію до зменшення захворюваності на ЦД серед молодих дорослих нещодавно сповістили дослідники Датського реєстру ЦД [Carstensen et al., 2008].

Аналіз даних про дозу інсуліну, вік та тривалість захворювання на ЦД1 (табл. 1) щодо 23 633 хворих, занесених до реєстру, свідчить про більші середній вік і тривалість захворювання та меншу добову дозу інсуліну у жінок, порівняно з чоловіками. Середня тривалість ЦД1 в Україні становить 14,86 р., а середня добова доза 50,83 Од. (табл. 1). Нами встановлено, що добові дози інсуліну у дорослих лінійно зростають (r = 0,899, p <0,001) в діапазоні тривалості ЦД1 0-15 років (рис. 3) та залежать від поширеності ЦД1 (табл. 2). Подальше збільшення тривалості захворювання у діапазоні 16-31 рік не супроводжувалося закономірними змінами дози інсуліну, що може бути пояснене остаточним припиненням залишкової секреції ендогенного інсуліну.

Таблиця 1. Середні вік, тривалість захворювання та добова доза інсуліну у хворих на ЦД1 в Україні (M±)

Примітка. Для віку, тривалості ЦД1 та дози інсуліну значення p (чоловіки/жінки) < 0,001 діапазоні 0-15 років

Таблиця 2. Порівняння добових доз інсуліну, стратифікованих на кожний рік тривалості захворювання в інтервалі 0-15 років у кластерах областей, виділених за поширеністю ЦД1

Примітка. Кількість „річних” груп (n) в усіх кластерах становить 16.

Причина територіальної неоднорідності поширеності ЦД1 невідома, але у її встановленні важливу роль може зіграти вивчення рівня діабет-асоційованих антитіл у популяціях хворих з різною поширеністю ЦД1 [Holmberg et al., 2006]. Доцільним є порівняння і залишкової секреції інсуліну (оціненої за рівнями C-пептиду) у хворих, що проживають на територіях з різною поширеністю ЦД1. Дослідження проведено серед хворих 4 міст України, які є центрами областей, що мають різну поширеність ЦД1: Чернігів, Запоріжжя - максимальний кластер поширеності ЦД1; Івано-Франківськ, Чернівці - мінімальний кластер поширеності ЦД1. Критерії включення: пацієнт лікується препаратами інсуліну або його аналогів; захворів на ЦД у віці до 30 років; підписав інформовану згоду на проведення дослідження. Хворі (n = 86) були рандомізовано відібрані з реєстрів хворих на ЦД відповідних міст. Визначення антитіл до глутамат-декарбоксилази (GADA), інсуліну та рівня С-пептиду проводили радіометричним методом за допомогою наборів реактивів IMMUNOTECH™. Граничні “нормальні” рівні антитіл та C-пептиду, вказані у наборах, використовували для категоріального розподілу даних перед подальшим їх багатофакторним аналізом. Рівні GADA у хворих на ЦД1, що живуть в областях України з більшою поширеністю (Чернігівська та Запорізька) виявилися статистично значимо вищими, ніж в областях з низькою поширеністю цього захворювання (Івано-Франківська та Чернівецька): 14,1 ± 4,6 та 3,2 ± 1,2 Од. /мл відповідно, M ± m, p = 0,028. Застосування моделі логістичної регресії для багатофакторного аналізу підтвердило наявність зв'язку між проживанням хворих на ЦД1 на територіях з високою поширеністю цього захворювання та наявністю GADA і після стандартизації за тривалістю ЦД1, статтю та віком. Так, проживання у максимальному територіальному кластері поширеності ЦД1 пов'язане з співвідношенням шансів 9,66 щодо персистенції GADA, порівняно з проживанням у мінімальному кластері (табл. 3). Нами встановлений феномен більшої поширеності персистенції антитіл до GAD у дорослих хворих на ЦД1, що проживають на територіях з більшою поширеністю ЦД1. Раніше цей феномен був відомий лише серед дітей з вперше виявленим ЦД1 [Holmberg et al., 2006]. Ми припустили, що на територіях з більшою поширеністю ЦД1 хвороба може мати більш тяжкий перебіг. Логічним було дослідити, чи не існує зв'язку, з одного боку, між територіальною поширеністю ЦД1, а з другого - між смертністю, поширеністю хронічних ускладнень та відомих чинників їх ризику серед хворих на ЦД.

Таблиця 3. Дослідження зв'язку наявності діабет-асоційованих антитіл у крові хворих на ЦД1, та проживання на територіях з високою поширеністю цього захворювання відносно до низької: (співвідношення шансів [OR] модель логістичної регресії)

Примітки: модель 1 - без стандартизації; модель 2 - стандартизовано за тривалістю ЦД1; модель 3 - стандартизовано за віком та тривалістю ЦД1; модель 4 - стандартизовано за статтю, віком та тривалістю ЦД1; *Вірогідність p достовірності моделі; ** Вірогідність p значимості відмінності OR від 1.

Для оцінки ризиків смерті хворих з різних територіальних кластерів поширеності ЦД1 використовували когорту з 29 708 хворих. Загальна характеристика когорти наведена у таблиці 4. Чоловіків у цій когорті більше, ніж жінок, вони мають меншу тривалість захворювання (p<0,001), більші рівні АТ (p<0,001), а у жінок більш поширена сліпота, проліферативна ретинопатія та катаракта (p<0,001). Протягом 122 656,9 персоно-років (медіана періоду спостереження 4,7 років) зафіксовано 1 958 випадків смерті. Головною причиною смерті була ниркова недостатність. Середня тривалість життя, розрахована за середнім віком на час смерті, статистично значимо в залежності від статі не відрізнялася. Слід звернути увагу на дуже низьку (40,2 р.) середню тривалість життя хворих на ЦД1 в Україні. У Великій Британії, за даними аналогічного когортного дослідження, вона дорівнює 55 р. [Soedamah-Muthu et al., 2006], в Центральному окрузі Москви 46,7 р. [Кудрякова, Сунцов, 2001]., у Московській області 49,6 р. [Misnikova et al., 2009].

Стандартизований за тривалістю ЦД та статтю ризик смертності від діабетичної нефропатії у групах з діагнозом ЦД1, встановленим у віці до 19 років є вищим (p=0,0018), ніж у групі з клінічною маніфестацією у віці від 19 до 30 років (прийнятий за 1). Відповідні HR складають 1,48 (95% CI 1,16-1,89) для групи з маніфестацією ЦД до 10 років, та 1,46 (95% CI 1,2-1,78) для групи 10 - 19 років (p=0,0002).

Таблиця 4. Загальна характеристика когорти хворих на ЦД1

Примітки. n - кількість вимірювань; * дані щодо 14723 чоловіків та 13092 жінок; ** 20 записів про хворих не включені через брак відомостей про стать. Сліпота - якщо гострота зору < 0,05 на «краще» око (критерії ВООЗ)

Серед причин смерті хворих на ЦД1 в Україні, на відміну від інших країн сучасної Європи, домінує хронічна ниркова недостатність (ХНН). Про аналогічне домінування ХНН (30,16%) у структурі причин смерті хворих та подовження тривалості життя, залежно від збільшення віку на час захворювання на ЦД1, нещодавно сповістили російські дослідники [Misnikova et al., 2009].

Нами встановлено, що проживання хворих на ЦД1 у максимальному кластері поширеності ЦД1 пов'язане із збільшенням ризику діабетзалежної смерті (коди Е10.0-Е10.5 за МКХ 10), порівняно з мінімальним кластером: у мінімальному територіальному кластері поширеності ЦД1 смертність складає 5,43, а у максимальному - 7,23 випадків на 1000 персоно-років спостереження, р < 0,001. Смертність у 3 кластерах поширеності, представлена функцією виживання на рис. 5. За даними багатофакторного аналізу, на території з більшою поширеністю ЦД1 хворі мають більший ризик смертності від ЦД. Так, відносно до мінімального кластера поширеності, ризик смерті у якому прийнято за 1, проживання у проміжному та максимальному кластерах пов'язане з ризиком смерті 1,25 та 1,50 відповідно. Стандартизовані за віком, статтю та тривалістю хвороби відношення ризиків (HR) у максимальному кластері поширеності ЦД1 відносно до мінімального для смертності від ЦД складають 1,5 (95% СІ 1,14-1,96), р<0,001. Відповідні ризики ОR для артеріальної гіпертензії (АТ >= 135/90 мм рт.ст.) та підвищеного НвА1с (6,6% та вище) складають 1,36 (95% СІ 1,2-1,54), р<0,001 та 4,53 (95% СІ 3,19-6,44), р<0,001. Встановлено, що висока поширеність ЦД1 прямо пов'язана зі збільшенням ризику загальної та діабетзалежної смерті, підвищення АТ та НвА1с. Відповідних аналогів цих даних у літературі не знайдено.

Гендерні дослідження на основі даних реєстру СИНАДІАБ. Перевага чоловічої статі серед хворих на ЦД1 у віці до 30 років відома з даних літератури [Gale, Gillespie, 2001; Kyvik et al., 2004]. Оцінка розподілення за статтю великих популяцій хворих на різні типи ЦД більш старшого віку була проблематичною через труднощі визначення типу ЦД у хворих, діагностованих після 30 років, що лікуються інсуліном. Можливість такої оцінки значно зросла після створення популяційних реєстрів хворих на ЦД, які надають змогу стратифікувати хворих в залежності від даних анамнезу. Нами проведено поперечний аналіз реєстру СИНАДІАБ, який на 1.11.2004 р. містив майже всіх хворих, що лікувалися інсуліном в Україні, визначена група з 105 364 хворих, які отримували лікування інсуліном та вік яких ? 30 років. Хворі були стратифіковані на підгрупи в залежності від віку на час діагностики ЦД: “вірогідний тип1” (ВT1) - ? 30 років, проміжна група (ПГ) - 31-39 років, та “вірогідний тип 2” (ВT2) ? 40 років на час діагностики. У кожній групі було проведене розподілення за статтю, стандартизоване згідно з статево-віковим розподілом населення України. Беручи до уваги концепцію життєвоважливої ролі факту лікування інсуліном саме для хворих на ЦД1, а також сучасні оцінки максимально можливої тривалості життя хворих на ЦД1 до відкриття та впровадження інсулінотерапії [David et al., 2004], ми оцінили частки хворих, яким лікування інсуліном було розпочате у межах 2 років від встановлення діагнозу ЦД. Отримані результати щодо відповідних часток хворих у групах були проаналізовані за допомогою критерію ч². Під час розрахунку відносних ризиків (relative risk - RR) та їх 95% CI застосовували логарифмічне перетворення. Частка хворих, які мали вільний від інсуліну період < 2 років зменшувалася, а частка жінок та відносний ризик жінки/чоловіки збільшувалися разом зі збільшенням віку на час діагностики ЦД (табл. 5).

Таблиця 5. Відносні ризики (RR) для дорослих жінок, відносно до чоловіків, мати ЦД, що потребує лікування інсуліном

Примітка. В усіх групах P _RR <0,001.

Таким чином, зафіксована переважна поширеність чоловіків серед дорослої популяції хворих на ЦД, що отримують інсулін та мають характерний для ЦД1 анамнез, тоді як серед тих, що скоріше за все є хворими на ЦД2, переважають жінки. Тобто, статеве розподілення хворих на ЦД пов'язане із віком на час встановлення діагнозу. Подальші дослідження, можливо, з`ясують, чи пов'язаний цей феномен із динамікою статевих гормонів в онтогенезі. Вперше встановлено, що в Україні ризик захворювання на ЦД серед дорослих у віці 15-29 років (ЦД1) більший для чоловіків, а у віці 40-79 років (ЦД2) - для жінок. Ці дані підтверджені ретроспективним вивченням кумулятивної захворюваності на ЦД1 протягом 1995-2000 років (табл. 6), що встановило значуще переважання чоловічої статі після 15 років та даними аналізу 5-ти повних регіональних реєстрів (рис. 6), які вказують на більшу поширеність ЦД2 серед жінок. Ризик (OR) захворіти на ЦД2 у віці 40-79 років для жінок порівняно з чоловіками становить 1,46 (95% CI 1,44-1,48), p<0,001. Тобто, майже дворазове переважання жінок серед хворих на ЦД2 у реєстрі СИНАДІАБ відображає не тільки більшу кількість жінок у загальній популяції України, а і збільшення ризику цього захворювання для них.

Таблиця 6. Ризик (RR) захворювання на ЦД1 жінок, відносно до чоловіків, протягом 1995-2000 р.р. у вікових групах

Повними вважали ті з регіональних реєстрів цукрового діабету, в яких кількість внесених хворих наближалась або перевищувала відповідні дані МОЗ України. Так, реєстри АР Крим, Чернігівської, Херсонської, Волинської та Рівненської областей містили (сукупне населення 6 380 500 мешканців) разом містили дані про 126 469 хворих на ЦД, або 110 % від кількості хворих на ЦД за даними звітів МОЗ. Поширеність ЦД2 в цих областях оцінювали за даними реєстру окремо серед чоловіків та жінок. Хворими на ЦД2 вважали тих осіб, які внесені до реєстру з даним діагнозом, або мали вік на час діагнозу ЦД 40 років та більше. Якщо збільшення ризику ЦД1 для молодих чоловіків спостерігається у більшості країн Європи [Kyvik et al., 2004; Gale, Gillespie 2001], то встановлене нами суттєве збільшення поширеності ЦД2 серед жінок, порівняно з чоловіками, у віці 40-79 рр. треба вважати епідеміологічним феноменом, характерним саме для популяції хворих на ЦД2 сучасної України. Аналогічне статеве розподілення серед хворих на ЦД2 спостерігалося у країнах Західної Європи та США лише у першій половині минулого століття [Gale, Gillespie, 2001]. Епідеміологічні дослідження у Канаді [Tang et al., 2003], Німеччині [Rathmann et al., 2005], Швеції [Agardh et al., 2004] та Великій Британії [Connolly et al., 2000] довели, що низький соціально-економічний статус особи пов'язаний із зростанням ризику розвитку ЦД2 лише або переважно у жінок. В Україні завдяки реєстру СИНАДІАБ доведено значне збільшення ризику розвитку ЦД2 для жінок (ризик у порівнянні з чоловіками 1,46). Можливим поясненням цього може бути різниця в економічному статусі населення України та інших держав. Так, збільшення поширеності ЦД2 серед жінок порівняно з чоловіками наявне в Туреччині [Satman et al., 2002] та Лівії [Kadiki et al., 1996], які наближаються до України за рівнем національного продукту на душу населення. Значне переважання жінок серед хворих на ЦД2 було констатоване у СРСР [Давиденкова, Либерман, 1988].

Відомо, що ЦД1 пов'язаний із відносним збільшенням серцево-судинної патології серед жінок, а Україна належить до країн з високою загальною смертністю чоловіків, тому доцільним було вивчення смертності серед хворих на ЦД1 в Україні у гендерному аспекті. З реєстру хворих на ЦД отримано дані про загальну смертність (1 917 випадків) у когорті хворих на ЦД1 (n=29 791). Розраховані відношення ризиків смерті (OR) та їх 95% CI. Загалом смертність серед чоловіків вище, ніж у жінок: OR=1,37 (95% CI 1,24-1,5), p < 0,0001, проте у віці 15-34 рр. цей коефіцієнт не відрізнявся від 1,0, а у віці 35-64 рр. був майже у двічі нижчим, ніж у загальній популяції (табл. 7). У хворих на ЦД1 констатоване зникнення або зменшення звичайних для загальної популяції гендерних відмінностей смертності, обумовлених захисним впливом жіночої статі. Таким чином, за даними спостереження за майже повною популяційною когортою хворих на ЦД1 в Україні (29 791 осіб), смертність молодих жінок та чоловіків відповідного віку була однакова. Дослідження когорти хворих на ЦД1 з Великої Британії (7 713 хворих) встановило, що ризик смерті відносно до осіб без ЦД найбільший у молодих хворих на ЦД1, а у молодих жінок він більший, ніж у чоловіків (Soedamah-Muthu et al., 2006). Наше дослідження підтверджує цей висновок, доповнюючи його тим, що гендерна різниця смертності у хворих на ЦД1 15-34 рр. взагалі може зникати. Це збільшення ризику смертності серед молодих жінок з ЦД1 ще не має достатнього пояснення.

Таблиця 7. Стратифіковані по вікових групах відношення ризиків смерті чоловіків відносно до жінок, серед хворих на ЦД1 та в загальній популяції України

Примітка. Якщо OR не вказано (#), статистично значимого підвищення ризику смерті чоловіків відносно до жінок у хворих даної вікової групи немає.

Аналіз даних щодо загальної характеристики когорти хворих на ЦД1 (див. табл. 4) свідчить про те, що у жінок більш поширена сліпота [3,9 % (95% CI 3,5-4,2) проти 3,1 % (95% СІ 2,8-3,4) у чоловіків, p<0,001], катаракта [15,6 % (95% CI 15,0-16,2) проти 10,7 % (95% СІ 10,2-11,2) у чоловіків, p<0,001] та проліферативна ретинопатія [9,9 % (95% CI 9,4-10,4) проти 8,1 % (95% СІ 7,6-8,5) у чоловіків, p<0,001]. Оцінка ризику для хворих на ЦД1, які захворіли у віці після 14 років мати сліпоту та/або проліферативну ретинопатію за моделлю логістичної регресії, яка враховує тривалість ЦД та вік, вказує на його невелике збільшення для жінок: OR=1,15 (95% CI 1,03-1,3); p=0,017. Також проведене поперечне дослідження популяції хворих на ЦД, що, за даними СИНАДІАБ, відповідали таким умовам: вік старший 14 років; отримують інсулін; захворіли на ЦД до 15 років (n = 10306). Хворі були стратифіковані за тривалістю захворювання на ЦД: 0-9; 10-19; 20-29 та більше 29 років відповідно. Найбільшу групу складали хворі з тривалістю захворювання 10-19 років (n = 4322), найменшу - з тривалістю більше 29 років (n=1837). Поширеність катаракти серед хворих на ЦД1 з початком у дитячому віці також має статеву залежність: 18,1 % (95% СІ 16,9 - 19,2) у жінок та 13,3 % (95% СІ 12,3 - 14,4) у чоловіків (p<0,001), і підвищується зі зростанням тривалості діабету. За даними угорських дослідників, у подібної популяції хворих поширеність катаракти була лише 3,5 % (Tabak et al., 2000), що може бути відображенням більш інтенсивного лікування інсуліном. Поширеність сліпоти (гострота зору < 0.05 на „краще” око), за даними СИНАДІАБ дорівнювала 2,9 % (95% СІ 2,4 - 3,4) серед жінок та 2,6 % (95% СІ 2,1 - 3,1) серед чоловіків. Статева різниця є значущою в групі з тривалістю ЦД1 10-19 років: 1,9 % (95 % СІ 1,4 - 2,6) у жінок та 0,8 % (95 % СІ 0,4 - 1,2) у чоловіків (p=0,003).

Гендерні розбіжності у хворих на ЦД2 при різних видах лікування.

Аналізували дані 27 911 чоловіків та 62 276 жінок, які знаходилися у реєстрі станом на 23.11.2005 р. Виділені три групи: 1 - лікування препаратами інсуліну (ПІ); 2 - лікування пероральними препаратами для зниження глікемії (ПЗГ); 3 - лікування лише дієтою. Хворих, які одночасно одержували лікування ПІ та ПЗГ (13 255 осіб), відносили до першої групи. Ризик сліпоти оцінювали за допомогою моделі логістичної регресії, яка враховувала стать, вік та тривалість ЦД. В усіх групах хворих на ЦД2, незалежно від виду лікування, наявне дворазове переважання кількості жінок. Як у жінок, так і у чоловіків середній вік є найменшим при лікуванні інсуліном, та найбільшим - при застосуванні ПЗГ. Середня тривалість захворювання при лікуванні інсуліном є найбільшою, а найменшою - при застосуванні виключно дієти. Зіставлення поширеності сліпоти в залежності від статі хворих виявило її невелике збільшення у жінок: 2,4 % (95% CI 2,3-2,6) проти 2,2 % (95% CI 2,0-2,3) у чоловіків (ч² = 5,72; р=0,017). Стратифікація за типом лікування встановила, що збільшення (р<0,001) поширеності сліпоти серед жінок, порівняно з чоловіками, стосується тільки тих хворих на ЦД2, що одержують лікування інсуліном (табл. 8).

Таблиця 8. Поширеність сліпоти серед хворих на ЦД2 залежно від статі та виду лікування (%, 95% CI)

Примітка. * р<0,001, порівняно з чоловіками.

Застосування моделі логістичної регресії, яка оцінювала ризик сліпоти, стандартизований за віком та тривалістю ЦД, виявило його зменшення (р<0,001) серед чоловіків порівняно з жінками, яких лікували інсуліном: OR=0,84 (95% CI 0,75-0,93), тобто, у жінок цієї лікувальної групи сліпота поширена значно більше, ніж у чоловіків і після врахування віку та тривалості хвороби. У інших лікувальних групах відповідні гендерні ризики сліпоти не відрізнялися від одиниці: 1,06 (95% CI 0,91-1,24) і 1,03 (95%CI 0,78-1,38) для груп ПЗГ та дієти відповідно. За даними одного популяційного дослідження, здійсненого в Англії, поширеність порушення зору за наявності ЦД була більшою серед жінок [Hayward et al., 2002], але стратифікація щодо типу лікування ЦД під час оцінки гендерного ризику порушень зору ніколи раніше не проводилася.

Можливі розбіжності гендерного ризику нефатального інсульту в залежності від типу лікування у пацієнтів, хворих на ЦД2, визначали в тій же базі даних. Дані відносно наявності в анамнезі інсульту були проаналізовані згідно інформації, що її надавали лікарі первинної ланки медичної допомоги. Порівняння поширеності інсульту залежно від статі пацієнта виявило її зростання в чоловіків у групах, які отримували ПЗГ та лише дієту (табл. 9).

Таблиця 9. Розподіл поширеності нефатального інсульту у хворих на ЦД2, залежно від статі та лікування інсуліном (ПІ), пероральними препаратами для зниження глюкози (ПЗГ) або тільки дієтою

Примітка: * р<0,001 (чоловіки у порівнянні з жінками)

Використання моделі логістичної регресії, що враховувала вік та тривалість ЦД, виявило більший ризик (р<0,001) мати анамнез інсульту серед чоловіків порівняно з жінками в лікувальних групах ПЗГ та лише дієти: OR=1,45 (95% CI 1,32-1,6) та 1,55 (95% CI 1,3-1,85) відповідно. Проте в групі хворих, які отримували інсулін, шанси розвитку інсульту для чоловіків і жінок були рівні: OR=1,06 (95% CI 0,96-1,17). Наше дослідження є обсерваційним, в ньому не застосовується рандомізація під час призначення лікування, тому проблема причинності не вирішена. Тобто, неясно, чи залежать виявлені гендерні особливості поширеності сліпоти та інсульту від ефектів інсуліну, чи вони є наслідками більш тяжкого перебігу ЦД, який потребує призначення препаратів інсуліну. Разом з тим, ці дані можуть бути використані під час планування майбутніх інтервенційних досліджень.

Результати епідеміологічних досліджень ЦД2 в Україні.

Значення класичних чинників серцево-судинного ризику: в когортному дослідженні 38 625 хворих, що мали дані про НвА1с, в середньому протягом 2,39 р. спостереження зареєстровано 1665 випадків смерті від усіх причин. Багатофакторний аналіз за допомогою побудови моделі регресії Cox встановив, що недосягнення цільового рівня НвА1с (? 6,5%) пов'язане зі стандартизованим за віком, статтю та тривалістю ЦД ризиком смерті HR= 1,42 (95% CI 1,25-1,61), p<0,001. За умов подальшої стандартизації щодо рівнів артеріального тиску (АТ), індексу маси тіла (ІМТ) та холестерину підвищення НвА1с у хворих на ЦД2 є незалежним від цих чинників фактором ризику смерті: HR=1,36 (95% CI 1,19-1,56); p<0,001. Аналіз смертності у категоріях “цільового” АТ та артеріальної гіпертензії, стандартизованих за рівнями НвА1с, ІМТ та холестерину також вказує на статистично значимий ризик, пов'язаний з недосягненням цільового (? 130/80 мм Hg) рівня АТ: HR=1,15; p = 0,025. Дані результати є досить очікуваними, бо вони підтверджують вже відомі дані про фактори ризику серцево-судинної патології (ССП) для хворих на ЦД2 [Kannel, McGee, 1979; Ефимов, 1989; Beckman et al., 2002], але концепція про незалежність гіперглікемії як фактора ризику смертності поділялася не всіма дослідниками [Jarret, 1984]. Суттєвим є те, що наше дослідження визначає фактори ризику смертності у хворих на ЦД саме в Україні, оскільки відомо про значні варіації серцево-судинної смертності серед хворих на ЦД у різних країнах світу [Fuller et al., 1996]. В нашому когортному дослідженні серед 30 534 чоловіків та 58 909 жінок з ЦД2, що отримували лікування ПЗГ та/або інсуліном протягом середнього періоду спостереження 2,7 роки, зареєстровано 7804 випадки смерті, з яких 3320 від ССП. Після стандартизації за віком, статусом паління та вживання алкоголю співвідношення ризиків у п'яти категоріях ІМТ [<23, 23-24,9; 25-29,9 (група порівняння), 30-34,9 та >35 кг/м²] серед чоловіків були 1,57 (95% CI 1,42-1,74); 1,16 (95% CI 1,05-1,28); 1,0; 1,01 (95% CI 0,91-1,12) та 1,24 (95% CI 1,02-1,50) для загальної смертності, та 1,67 (95%CI 1,42-1,95), 1,30 (95% CI 1,12-1,51); 1.0; 1,13 (95% CI 0,96-1,34) та 1,54 (95%CI 1,16-2,05) для серцево-судинної смертності, відповідно. Відповідні співвідношення ризиків серед жінок були 1,34 (95% CI 1,22-1,47); 1,00 (95% CI 0,91-1,10); 1.0; 1,04 (95% CI 0,97-1,12); 1,27 (95% CI 1,14-1,41) для загальної смертності, та 1,36 (95% CI 1,18-1,57); 1,06 (95% CI 0,92-1,21); 1,0, 1,12 (95% CI 1,01-1,25) та 1,35 (95% CI 1,15-1,59) для серцево-судинної. Криві рівнів ризиків, побудовані за допомогою сплайнових регресійних моделей, демонструють U-подібний зв'язок між ІМТ та ризиком загальної і серцево-судинної смертності у чоловіків та жінок (Рис. 7). Мінімальний ризик для чоловіків пов'язаний з ІМТ 27,10 кг/м² та 27,14 кг/м² для жінок. Тобто, серед хворих на ЦД2 в Україні ризики загальної та серцево-судинної смертності при низькому та нормальному ІМТ вищі, ніж при надмірній масі тіла (ІМТ 25-29 кг/м²) або при помірному ожирінні (ІМТ 30-34,9 кг/м²). У дослідженні “Pima Indian Community Study” встановлена U-подібна асоціація між ІМТ та загальною смертністю серед 814 осіб, які мали ЦД на початку дослідження, підвищення смертності спостерігалося серед тих, хто мав низький та нормальний ІМТ (< 25 кг/м²) або найвищий ІМТ (? 40 кг/м²), у порівнянні з тими, хто мав ожиріння 1-го ступеня (ІМТ 30-34,9 кг/м²) [Hanson et al., 1995]. Результати дослідження TRIAD демонструють підвищення ризику загальної та серцево-судинної смертності серед пацієнтів з низьким ІМТ (<26 кг/м²), у по...