Оцінка смертності хворих на ЦД2 залежно від виду лікування гіперглікемії: ризик смерті від усіх причин та серцево-судинної патології (ССП) також оцінювали в ретроспективній когорті пацієнтів, які отримували глібенкламід (n=21 731) або гліклазид (n=3630) на час внесення їхніх даних до реєстру, і це ж лікування було підтверджене у кінці терміну спостереження, який становив 1,53±0,96 р. (M±у). Виявилося, що загальна і серцево-судинна смертність вищі (p<0,001) у осіб, які лікувалися глібенкламідом, ніж у тих, що приймали гліклазид (рис.8 А, Б). Стандартизовані за віком, тривалістю ЦД і статтю ризики загальної та серцево-судинної смертності становили HR=2,57 (95% CI 1,73 - 3,82) і 2,93 (95% CI 1,83 - 4,71) відповідно. Додаткова стандартизація за рівнем АТ, глікемії натще та ІМТ не набагато змінювала ці ризики загальної та серцево-судинної смертності: 2,21 (95% CI 1,39 - 3,5), та 2,53 (95% CI 1,42 - 4,42), які залишалися статистично значимими, p<0.001.

Таким чином, наше обсерваційне дослідження, яке було засноване на даних з первинної ланки допомоги хворим, довело наявність зв'язку між лікуванням глібенкламідом, у порівнянні з гліклазидом, та збільшенням ризику загальної і серцево-судинної смертності. Цей результат узгоджується з повідомленнями Johnsen [2006] та Monami [2007], але вказані дослідження стосувалися або тільки ризику інфаркту міокарда та смертності від нього, або базувалися на значно меншій когорті пацієнтів. Імовірно, що саме менша, ніж у нашому дослідженні, кількість хворих у когорті (відповідно, 568 та 25361 особа) не дозволила Monami [2007] підтвердити збільшення стандартизованого ризику серцево-судинної смерті при лікуванні глібенкламідом відносно до лікування гліклазидом. Ці автори довели збільшення лише смертності від усіх причин, тоді як знайдені ними відмінності ризиків серцево-судинної смертності втратили статистичну значимість після багатофакторної стандартизації. Нами також встановлено, що лікування глібенкламідом, у порівнянні з лікуванням метформіном, пов'язане з ризиком загальної смертності HR=1,85 (95% CI 1,26-2,71); p<0.001. Смертність при лікуванні іншими похідними сульфанілсечовини не відрізнялася від смертності при лікуванні метформіном. Разом з тим, комбінації глібенкламіду і метформіну та гліклазиду і метформіну пов'язані з однаково високими (p < 0,001) відносно до лікування лише гліклазидом ризиками загальної смертності: HR= 3,78 (95% CI 2,16-6,62); та 4,17 (95% CI 2,09-8,33) відповідно. Дуже гострим на нашу думку залишається питання про доцільність та безпечність комбінованого лікування похідними сульфаніл-сечовини та метформіном. Ще у спеціальному додатковому дослідженні в межах UKPDS, в якому досліджували ефект рандомізованого лікування або похідними сульфанілсечовини або їх комбінацією з метформіном, виявлено підвищення ризику смертності від ССП (на 96 %, p=0,039) та ризику загальної смертності (на 60 %, p=0,041), порівняно з лікуванням тільки похідними сульфанілсечовини (UKPDS-34, 1998). Пізніше підвищення ризику смертності за умов комбінованої терапії метформіном та похідними сульфаніл-сечовини підтверджене в когортних нерандомізованих обсерваційних дослідженнях у Швеції [Olsson et al., 2000], Великій Британії [Evans et al., 2006], але не підтверджене в інших спостереженнях з Великої Британії [Gulliford, Latinovich, 2004] та Канади [Johnson, 2005]. Результати нашого дослідження збігаються з даними Olsson [2000] та Evans [2006]. Слід зазначити, що остання група авторів використала дані діабетичного реєстру Tayside, який багато в чому подібний до СИНАДІАБ. Натомість дослідження [Johnson, 2005] базується не на даних з первинної ланки допомоги хворим, а на адміністративній базі даних обліку медикаментозних призначень та реєстру випадків смерті, що може свідчити про меншу клінічну якість даних. Наше дослідження, на відміну від даних італійських дослідників [Monami et al., 2006], не встановило відмінностей у ризику комбінацій гліклазиду та глібенкламіду з метформіном. З іншого боку, у нашому дослідженні виявлено таке саме зменшення ризику смертності хворих що лікуються лише метформіном, у порівнянні з похідними сульфаніл-сечовини, що і у згаданих дослідженнях з Великої Британії та Канади. Слід зауважити, що відомі дані рандомізованого дослідження UKPDS-34 (1998) про зменшення ризику смертності у хворих на ЦД2 під впливом лікування метформіном стосувалися лише пацієнтів з підвищеною вагою, тоді як існує обсерваційне дослідження Fisman [1999] з Ізраїлю, яке повідомляє про збільшення ризику смерті у хворих на ішемічну хворобу серця (ІХС), які лікуються метформіном. З урахуванням того, що одним з критеріїв виключення для дослідження UKPDS була наявність ІХС, наші оцінки ризику смерті, які стосуються всіх хворих на ЦД2, набувають додаткового значення. Щодо дослідження Fishman et al., [1999], то, на нашу думку, його результат можна пояснити тим, що згадані автори у своїх оцінках ризику поєднали метформін з його комбінацією з похідними сульфанілсечовини.

Згідно з результатами проведених нами поперечних досліджень реєстру, вік на час смерті пацієнтів з ЦД2, які отримували лікування інсуліном, за останні 5 років збільшився (p<0,001) на 1,54 р., а тих, які застосовували ПЗГ, -- на 6,27 р., p<0,001. Тобто, позитивні зміни у тривалості життя хворих на ЦД2 значно більші серед тих пацієнтів, що лікувалися пероральними препаратами для зниження глюкози (ПЗГ), а не інсуліном. Пояснення причин цього феномена потребували аналізу можливих змін у структурі застосування ПЗГ в Україні. Дійсно, структура ПЗГ у 2005 і 2007 рр. суттєво змінилася: частка призначень глібенкламіду зменшилася (p<0,001) з 64,0 до 59,5 %, тоді як частка призначень гліклазиду збільшилася (p<0,001) з 10,1 до 13,4 % відповідно. Міжобласні порівняння виявили, що частка використання метформіну в областях України може відрізнятись у кілька разів (від 9,3% у Запорізькій області до 30,2% у Закарпатській), що скоріше за все свідчить не тільки та не стільки про територіальні відмінності в об'єктивних клінічних характеристиках хворих, скільки про вплив суб'єктивних факторів, пов'язаних з обізнаністю чи мотивацією лікарів. Не можна виключити і вплив соціального фактора, оскільки вартість препаратів метформіну в Україні значно перевищує вартість препаратів глібенкламіду. За даними Шведського реєстру ЦД, 69,1 % хворих на ЦД2 у 2003 р. отримували метформін [Gudbjornsdottir, et al., 2004]. Таким чином, зафіксоване в нашому реєстрі подовження тривалості життя, яке головним чином стосувалося тих хворих, що лікувалися пероральними препаратами, цілком можливо пояснити триваючими змінами структури застосування ПЗГ, яке також підтверджене у нашому дослідженні. Досягнута у 2007 р. в Україні тривалість життя хворих на ЦД2 (68,7 р. для лікованих інсуліном та 72,7 - ПЗГ) залишається більш низькою, ніж очікувана у загальній популяції України (77 років для тих, хто досяг віку 55 років). Разом з тим, констатація факту підвищення тривалості життя серед хворих на ЦД в Україні є дуже важливою. Про зменшення смертності хворих на ЦД протягом останніх років повідомили епідеміологи з Канади [Lipscombe, Hux, 2007] та Данії [Carstensen et al., 2008]. Частка глібенкламіду в структурі ПЗГ: у Великій Британії (Tayside) може становити 7,5 % [Raccah, 2007], а в Угорщині вона знизилася з 61,7 % у 1998 р. до 16,1 % у 2004 р. [Dorу et al., 2005]. У Нідерландах частка глібенкламіду у 2003 г. не перевищувала 1% [Lub et al., 2006]. Порівняння даних про національний продукт, що припадає на душу населення, та частку використання глібенкламіду в структурі ПЗГ в Україні, Угорщині, Великій Британії та Нідерландах вказує на наявність негативного зв'язку між економічним положенням країни та часткою використання глібенкламіду.

Протягом періоду спостереження 2,7 р. в когорті, що складалася з 30 534 чоловіків та 58 909 жінок, хворих на ЦД2, зареєстровано 7804 випадки смерті, з яких 3320 були спричинені ССП. Нами встановлена наявність зв'язку між тривалістю захворювання та ризиком загальної смертності і смертності внаслідок ССП у хворих на ЦД2 обох статей. У хворих на ЦД2, яких лікували інсуліном, ризик смертності виявився значно вищим, ніж у тих, хто приймав тільки ПЗГ, а в групі комбінованого лікування ПІ та ПЗГ не відрізнявся від ризику ПІ (табл. 10). Смертність серед чоловіків була вищою, ніж серед жінок (ризик якої прийнятий за 1): 1,52 (1,34-1,72), p<0,001та 1,32 (1,09-1,60); 95% CI, p=0,005 для загальної та серцево-судинної смертності відповідно. Разом зі збільшенням тривалості захворювання до 15-19 років захисний вплив жіночої статі зменшувався або зовсім зникав: відношення ризиків смертності чоловіків відносно до жінок для загальної смертності HR = 1,21 (1,09-1,35), p <0,001 та 1,11 (0,94-1,31), p=0,201 для смертності від ССП. У декількох популяційних дослідженнях не було отримано чіткого підтвердження зв'язку тривалості ЦД2 з ризиком загальної смертності і смертності від ССП для чоловіків та жінок. Так, у дослідженні Brun et al. [2000] в когорті з 5 818 хворих від тривалості ЦД2 залежала лише загальна та діабетзалежна смертність, але не смертність від ішемічної хвороби серця (ІХС). В дослідженні Natarajan et al. (2005), до якого було включено 10 871 дорослих осіб віком 35-74 роки, у чоловіків, на відміну від жінок, ризик смерті залежно від тривалості ЦД не відрізнявся. У нашому дослідженні в когорті з 89 443 хворих відносний ризик загальної смертності і смертності від ССП неухильно зростав із збільшенням строків тривалості ЦД2 як у чоловіків, так і у жінок. Суттєва різниця між статями за показником абсолютної загальної смертності у хворих з короткою тривалістю ЦД2 (<10 років) поступово зменшувалась і для смертності від ССП навіть зникала при значно більшій тривалості ЦД2 (?15 років). Таким чином, наші дані підтримують гіпотезу, згідно з якою наявність ЦД зменшує типові для жінок переваги щодо запобігання ризику розвитку ІХС у порівнянніз чоловіками (DECODE Study Group, 2003). У Веронському когортному проспективному дослідженні було показано, що хворі на ЦД2, яких лікували інсуліном, мали більш високий ризик смерті, ніж ті хворі, яких лікували ПЗГ або дієтою [de Marco et al., 1999]. Автори пояснюють такі результати скоріше більш тяжким перебігом ЦД2, що потребувало змін у виді лікування, ніж негативним впливом специфічної терапії. З іншого боку, канадські вчені, які вивчали смертність серед хворих на діабет у Саскачеванському окрузі, віднесли зв'язок між специфічним лікуванням ПЗГ та ризиком смерті на рахунок саме виду лікування діабету [Simpson et al., 2006]. Один з патофізіологічних механізмів, відповідальних за такий зв'язок між застосуванням сульфаніламідів та смертністю, може полягати у порушенні ними реакції судин на фізичне навантаження (ішемічного прекондиціювання) [Meier et al., 2004]. Крім цього, не можна не враховувати негативного впливу гіперінсулінемії, яка може виникати під впливом ПЗГ-секретогогів, а серед останніх, як це добре відомо, вона найбільш притаманна глібенкламіду [Gangji et al., 2007]. Ми чітко відстежили значуще зростання ризику загальної смертності і смертності від ССП у хворих на ЦД2, яких лікували інсуліном, порівняно з тими, хто отримував ПЗГ. Імовірний зв'язок між гіперінсулінемією та прискоренням розвитку атеросклерозу є предметом обговорення протягом тривалого часу, та в одному дослідженні вже було вказано на підвищення ризику смертності у хворих на ЦД2, які лікуються інсуліном [Knuiman et al., 1992]. У дослідженні UKPDS не було отримано підтвердження наявності зв'язку між інсулінотерапією і ризиком розвитку ССП у хворих на ЦД2 [UKPDS 33, 1998]. Обмеженням дослідження UKPDS є той факт, що серед критеріїв включення до нього не було ССП, тобто до цього дослідження не потрапляли хворі на ЦД2, які вже мали серцево-судинні захворювання. У нашому когортному дослідженні хворих на ЦД2 було виявлено суттєву різницю у загальній смертності та смертності від ІХС між лікованими інсуліном і лікованими ПЗГ: смертність серед лікованих інсуліном була вищою. У хворих, які отримували одночасно ПЗГ та інсулін, порівняно з хворими, які отримували монотерапію інсуліном, не було переваг стосовно рівня ризику смерті. Отримані дані виступають на підтримку продовження клінічних досліджень щодо розробки альтернативного інсуліну лікування хворих на ЦД2. Вони також можуть бути використані при плануванні майбутніх рандомізованих інтервенційних досліджень лікування хворих на ЦД2. Згідно зі нещодавно оприлюдненими даними одного з таких досліджень (ACCORD), у якому намагалися досягти зниження HbA1c < 6% значною мірою за рахунок призначення хворим на ЦД2 препаратів інсуліну, зафіксоване збільшення серцево-судинної смертності, що змусило припинити цю частину дослідження [Havas, 2009].

Таблиця 10. Відношення ризиків загальної смертності та смертності від серцево-судинних захворювань відповідно до поєднаного ефекту різних видів лікування діабету і тривалості захворювання у хворих на ЦД2*

Примітка. * - багатофакторна модель, що включає наступні змінні: вік, індекс маси тіла, систолічний артеріальний тиск, рівень загального холестерину, куріння, дані щодо анамнезу ССП.

Таким чином, довша тривалість ЦД пов'язана з більш високим ризиком загальної смертності та смертності внаслідок ССП. Для хворих на ЦД2, яких лікували інсуліном, ризик смерті виявився значно вищим, ніж для тих хворих, які отримували ПЗГ. Одним з пояснень цього може бути більш тяжкий перебіг захворювання. У хворих, які отримували інсулін та мали довгу тривалість діабету, встановлено виключно високий ризик загальної смертності та смертності від ССП. Статева різниця у ризику смерті хворих на ЦД2 зменшувалася зі збільшенням тривалості захворювання.

Визначення рівня гомоцистеїну крові у хворих на ЦД2 та ССП: наші дані про смертність хворих на ЦД2 та дані літератури [Hu et al., 2005] свідчать про те, що збільшення частоти ССП у хворих на ЦД не може бути пояснене лише впливом раніше відомих факторів. Одним з додаткових чинників прискорення атерогенезу у хворих на ЦД2 вважають гомологічну цистеїну амінокислоту гомоцистеїн (ГЦ). Біологічні механізми можливого взаємозв'язку ГЦ і ЦД2 залишаються неясними. Теоретично можливі два варіанти патогенезу прискорення ССП, перший з яких включає збільшення атеротромбозу шляхом посилення загального цитотоксичного ефекту глюкози або зростання індукованого глюкозою оксидативного стресу в клітинах ендотелію під впливом високих концентрацій ГЦ [Becker et al., 2003], а другий - просте накопичення ГЦ у хворих на ЦД2, що призводить до росту у них ССП. Дослідження типу випадок-контроль може сприяти вивченню можливого зв'язку ГЦ і ССП у хворих на ЦД2, які проживають в Україні.

В дослідженні типу випадок-контроль у 44 чоловіків та 40 жінок, розподілених на групи залежно від наявності ЦД2 та/або ССП, визначали рівень ГЦ (ІФА, Axis Shield), в зіставленні з індексом маси тіла (ІМТ), рівнями креатиніну та фібриногену в крові. Групу 1 (n = 23) складали хворі на ССП, групу 2 (n = 37) - хворі на ЦД2 та ССП, групу 3 (n = 24) - хворі на ЦД2 без ССП. Рівень ГЦ у групі 1 був суттєво вищим (p < 0,001), ніж у групах 2 або 3: 24,58 (1,69); 16,87 (1,09); 18,77 (1,53) мкмоль/л, M (m), відповідно. Встановлено слабкий негативний лінійний кореляційний зв'язок між ГЦ та ІМТ у групі 2 (r = - 0,375, p = 0,022), та між рівнями ГЦ і фібриногену у групі 1 (r = -0,433, P = 0,044), і позитивний кореляційний зв'язок між ГЦ і креатиніном (r = 0,568, p = 0,006), ГЦ і фібриногеном (r = 0,563, p = 0,010) у групі 3. Причиною підвищення частоти ССП скоріше за все є підсилення шкідливої дії ГЦ під впливом хронічної гіперглікемії, ніж накопичення ГЦ в крові хворих на ЦД2.

Епідеміологічні характеристики хворих на ЦД2 за даними регіональних реєстрів з повним внесенням діагностованих хворих на ЦД: якщо в цілому реєстр СИНАДІАБ станом на початок 2008 р. налічував 42 % від деперсоніфікованих даних про кількість хворих на ЦД, відомих МОЗ України, то в 5-ти регіональних реєстрах (А.Р.Крим, Волинській, Рівненській, Херсонській та Чернігівській областях), повнота внесення даних про хворих на ЦД у відповідні реєстри, у порівнянні з даними МОЗ про кількість хворих з діагностованим ЦД, наближалась або перевищувала 100 % від даних МОЗ. Разом в цих реєстрах на кінець 2008 р. вже містилися дані про 126 469 хворих, або 110 % від даних МОЗ про кількість хворих на цій території з загальним населенням 6 380 500 жителів. На початку 2008 р. зібрані дані про 105 408 хворих на ЦД2. Наявне двократне кількісне переважання жінок, середній вік, тривалість захворювання, АТ та ІМТ у яких дещо більші, ніж у чоловіків. Звертає на себе увагу значний відсоток (37,4 %) хворих, які не отримували медикаментозного лікування для зниження глюкози крові. Діючий міжнародний консенсус [Nathan et al., 2006] щодо терапії ЦД2 передбачає гіпоглікемізуюче медикаментозне лікування всіх хворих на ЦД2 щонайменше за допомогою метформіну, тому у найближчому майбутньому слід передбачати значне збільшення потреби у медикаментозному лікуванні ЦД в Україні.

За даними повних реєстрів (табл. 11) 13,92 % хворих на ЦД2 отримують лікування лише препаратами інсуліну, а 4,7% - комбінацією ПЗГ та препаратів інсуліну. Глібенкламід залишається найпоширенішим ПЗГ, частка його використання більше ніж у 4 рази перевищує відповідні частки гліклазиду та метформіну. Більше третини (35,99 %) хворих отримує медикаментозне лікування артеріальної гіпертензії, у тому числі 25,27 % - з використанням інгібіторів АПФ. Лікування гіперліпідемії статинами отримують 3,18 % хворих, що майже збігається з часткою тих, хто переніс інфаркт міокарду (3,24 %), тоді як частка тих, хто переніс нефатальний інсульт трохи більша (4,46 %). Зібрані відомості про 11 477 випадків смерті, 62 % з яких внесено до реєстру разом з причиною, стратифікованою за МКХ 10, що дало можливість оцінити структуру смертності хворих на ЦД2 в Україні. Найчастішою причиною смерті є ССП, зокрема, ішемічна хвороба серця. Разом з тим, інфаркт міокарда становить лише 2,98 %, його частка більше ніж удвічі нижча проти частки померлих від інсульту Аналіз поширеності ЦД2 станом на січень 2008 р. у п'яти повних територіальних реєстрах встановив її статистично значимі територіальні відмінності та наявність 2 пікових вікових підйомів поширеності ЦД2, які припадають на 62-й та 73-й роки життя (рис. 9).

Таблиця 11. Характеристики когорти хворих на ЦД2 з регіональних реєстрів СИНАДІАБ з повним внесенням діагностованих хворих на ЦД

Примітки: наведені середні арифметичні дані; †Дані середні для 3551чоловіків та 6992жінок; ‡Дані середні для 2520 чоловіків та 5262 жінок; ?Дані середні для 23172 чоловіків та 46058 жінок; ? % даних для 23174 чоловіків та 46031 жінок

Одним з пояснень наявності двох пікових підйомів поширеності ЦД2 в Україні є зв'язок цього явища з періодами масового голоду 1932-1933 рр. і 1946 р. та пов'язаної з ними кількамільйонної надсмертності [Vallin et al., 2002]. Другий підйом (вік 72 роки) був відсутній у Волинській та Рівненській областях, які завдяки відомим історичним обставинам не зазнали голоду 1932-1933 рр. Поєднання даних Волинської та Рівненської областей з одного боку (кластер 1), та інших 3 областей з другого боку (кластер 2), дало можливість порівняти поширеність ЦД2 серед 16533 та 24071 осіб у віці 72 роки, що мешкають у кластері 1 та 2 відповідно. Поширеність ЦД2 серед осіб 72 років у кластері 1 дорівнювала 6,4 % (95% CI 6,0-6,7), а у кластері 2 відповідно 11,6 % (95% CI 11,2-12,0). Відношення шансів (ризик ЦД2 для осіб кластера 2 відносно до кластера 1) становить OR =1,82 (1,70-1,95), p<0,001. Пікові підвищення поширеності ЦД2, які припадають на 62-63 роки життя майже співпадають. Знайдений нами феномен може бути остаточно верифікований за наявності ретельного зіставлення територіальних популяцій хворих на ЦД2 та загальної популяції порівнюваних областей за роком та місяцем народження, з метою виключення можливого впливу дисперсії під час розрахунків поширеності ЦД2. Пояснення зростання поширеності ЦД2 серед тих, хто народився під час або після голоду може використовувати щонайменше дві великі парадигми, які відомі у сучасній науці. Першою з них є так звана “гіпотеза запасливого генотипу” (Thrifty Genotype), сформульована J.Neel ще у 1962 р., яка передбачає існування так званих “Thrifty” алелей, тобто, древнього природного еволюційно-обумовленого “пристосування” до періодів голоду. Носіями саме “Thrifty” генотипу, який дає переваги щодо виживання у періоди голоду, є хворі на ЦД2 та ожиріння, бо у сучасному світі з його стабільним ритмом надходження їжі переваги такого типу обміну речовин обертаються на підвищення ризику патології. Теорія J.Neel добре пояснює надзвичайне збільшення поширеності ожиріння та ЦД2 у ХХ сторіччі серед деяких етнічних груп, зокрема, індіанців Піма у США або аборигенів Науру. В контексті зростання поширеності ЦД2 після голоду в Україні врахування цієї гіпотези передбачає той факт, що носії “Thrifty” генотипу мали більші шанси для виживання та передачі свого генотипу нащадкам. Ще одним варіантом пояснення може бути застосування гіпотези про існування “ Thrifty Phenotype ”, яка належить Hales C.N. та Barker D.J. [1992]. Згідно з цією гіпотезою, “запасливий фенотип” є наслідком дефіциту харчування у період гестації та ранній постнатальний період індивідуального розвитку, саме він розглядається як причина розвитку ЦД2 протягом подальшого життя. Враховуючи чіткий піковий характер виявленого підвищення поширеності ЦД2 серед тих осіб, які народилися у 1934 та 1946 рр., більший вплив на виникнення цього явища, очевидно, мав феномен запасливого фенотипу, ніж відбір певного генотипу. З іншого боку, під час аналізу статистичних даних МОЗ збільшення поширеності ЦД в Україні у східному напрямку помічене вже давно [Kravchenko et al., 1996; Тронько та співавт., 1996]. Можливо, що однією з причин цього явища є масовий голод 32-33-го років, який охопив лише східні та центральні області сучасної України. Регіональна різниця у напрямку захід-схід може пояснюватись саме гіпотезою запасливого генотипу, який накопичувався серед населення потерпілих від голоду центральних та східних областей України. Вплив періодів масового голодування на поширеність ЦД може бути пояснений не тільки згаданими гіпотезами. Запропонована гіпотеза «Thrifty Epigenotype» (Stцger, 2008), яка намагається поєднати існуючі епігенетичні концепції патогенезу ЦД і ожиріння та теорію запасливого генотипу. Головним епігенетичним механізмом вважають метилювання ДНК, на яке впливають умови середовища, зокрема, голодування у ранньому онтогенезі [Muhonen, Holthofer, 2009].

ВИСНОВКИ

В дисертаційній роботі вперше представлена епідеміологічна характеристика хворих на цукровий діабет в Україні, яка проведена за допомогою нового інструменту епідеміологічних оцінок - загальнонаціонального реєстру хворих

1. В Україні наявна територіальна гетерогенність ЦД1: поширеність ЦД1 змінюється від 6 (95% CI 5-6) у АР Крим, Івано-Франківській, Миколаївській, Одеській, Чернівецькій та Луганській до 9 (95%CI 8-9) хворих на 10 тисяч дорослого населення у Запорізькій, Хмельницькій та Чернігівській областях. Існує позитивний зв'язок між поширеністю ЦД1 і персистенцією GADA, добовою дозою інсуліну, поширеністю проліферативної ретинопатії, сліпоти, ризиками незадовільного контролю НвА1с, артеріальної гіпертензії та діабет-залежної смерті.

2. Ретроспективно оцінена захворюваність на ЦД1 серед дорослих вища в територіальному кластері з більшою поширеністю ЦД1, ніж з меншою, та протягом 1995 - 2004 рр. мала тенденцію до зменшення в усіх територіальних кластерах поширеності хвороби.

3. Потреба в інсуліні у хворих на ЦД1 зростає за законом лінійної регресії. Кутові коефіцієнти регресійних моделей можна застосувати для кількісних порівнянь лікування інсуліном, оскільки доза у дорослих зростає залежно від тривалості захворювання в діапазоні 0 - 15 р., а у дітей - залежно від віку.

4. В Україні відносний ризик захворіти на ЦД1 у дорослому віці більший для чоловіків, а ризик розвитку ЦД2 більший для жінок.

5. Виявлений значний ризик смерті серед жінок, хворих на ЦД1 у віці 15-34 р. відносно до жінок загальної популяції, який набагато перевищує відповідне співвідношення у чоловіків. Особи, які захворіли протягом першої та другої декад життя мають більший ризик померти від ХНН, ніж ті, які захворіли протягом третьої декади.

6. Сліпота серед хворих на ЦД1 та хворих з тяжким ЦД2, частіше зустрічається у жінок. Поширеність нефатального інсульту у чоловіків з ЦД2, що ліковалися ПЗГ чи дієтою більша, ніж у жінок. У хворих на ЦД2 з більш тяжким перебігом захворювання поширеність інсульту підвищується та стає однаковою у чоловіків та жінок.

7. Підтверджена роль підвищеня НвА1с та артеріального тиску як незалежних факторів ризику смерті, встановлені їхні значення для популяції хворих на ЦД2 в Україні. Так, для 38 625 хворих на ЦД2, що мали дані про НвА1с, його рівень вище 6,5% пов'язаний з HR =1,42 (95% CI 1,25-1,61), p<0,0001.

8. Загальна і серцево-судинна смертність вищі у осіб, які лікувалися глібенкламідом, ніж у тих, що отримували гліклазид. Ризик загальної смертності при лікуванні будь-якими (крім глібенкламіду) похідними сульфаніл-сечовини не відрізнявся від ризику при лікуванні метформіном. Комбінації глібенкламіду і метформіну та гліклазиду і метформіну пов'язані з однаково високими відносно до лікування лише гліклазидом ризиками загальної смертності. Частка використання метформіну в областях України може відрізнятись у кілька разів.

9. Виявлені позитивні зміни у тривалості життя хворих на ЦД2, які були значно більші серед тих пацієнтів, що лікувалися ПЗГ. Структура призначень ПЗГ змінилася на користь гліклазиду. Існує зв'язок між тривалістю захворювання та ризиком загальної і серцево-судинної смертності у хворих на ЦД2. У хворих на ЦД2 з тяжким перебігом захворювання ризик смертності підвищується навіть за умов лікування інсуліном.

10. Встановлена нелінійна залежність між індексом маси тіла та ризиком загальної і серцево-судинної смертності у хворих на ЦД2. HR для осіб з значним ожирінням (ІМТ ? 35 кг/м ²) вищий, ніж для хворих з надмірною масою тіла (ІМТ 25-29 кг/м ²), але ризик при низькому та низько-нормальному ІМТ (ІМТ <23 кг/м ²⁾ вищий, ніж при надмірній масі тіла.

11. Дослідження рівня фактора ризику серцево-судинної патології (ССП) - амінокислоти гомоцистеїн (ГЦ) в крові хворих на ЦД2 та/або ССП встановило, що у хворих на ЦД2 ССП проявляється при менших рівнях ГЦ, ніж у хворих на ССП без ЦД.

12. За даними п'яти повних обласних реєстрів поширеність діагностованого ЦД2 в Україні серед осіб у віці від 40 років коливається від 2,9 % (95% CI 2,9-3,0) у Волинській області до 3,8 % (95% CI 3,8-3,9) у Херсонській. Повіковий аналіз поширеності ЦД2 вказує на можливість впливу періодів масового голоду як одного з вірогідних чинників ризику виникнення ЦД2.

ПРАКТИЧНІ РЕКОМЕНДАЦІЇ

1. Під час створення програм допомоги хворим на цукровий діабет та розподілу ресурсів охорони здоров'я доцільно враховувати існуючі в Україні територіальні розбіжності поширеності ЦД1.

2. Хворі на ЦД1, що проживають на територіях з більшою поширеністю ЦД1 мають відносно більшу потребу у препаратах інсуліну, більший ризик розвитку хронічних ускладнень та смерті від ЦД і тому потребують додаткової уваги з боку ендокринологічної служби.

3. Для оцінки коректності внесення даних до регіональних реєстрів ЦД або для кількісних порівнянь інтенсивності лікування інсуліном дорослих хворих на ЦД1 необхідно визначати наявність статистично значимого зв'язку між тривалістю хвороби (у діапазоні 0-15 років) та добовими дозами інсуліну. Для відповідних оцінок дитячих реєстрів слід враховувати вік дітей та підлітків.

4. Програми профілактики ЦД2 в Україні повинні враховувати більший ризик розвитку цієї хвороби для жінок.

5. Під час лікування хворих на ЦД2 бажано уникати призначення препаратів глібенкламіду.

СПИСОК ПРАЦЬ, ОПУБЛІКОВАНИХ ЗА ТЕМОЮ ДИСЕРТАЦІЇ

1. Халангот М.Д. Рівень глікованого гемоглобіну у крові дітей, хворих на цукровий діабет. Хроматографічний та колориметричний методи визначення / М.Д. Халангот // Ендокринологія. - 1998. - Т. 3, №1. - С.105-108.

2. Халангот Н.Д. Связь инсульта с уровнем холестерина крови у больных сахарным диабетом 2-го типа, получающих инсулин (по данным анализа популяционного регистра) / Халангот Н.Д. // Журн. АМН України. - 2003. - Т.9, №3.- С.572-578.

3. Халангот Н.Д. Острая сердечно-сосудистая патология у больных сахарным диабетом 1 -го и 2-го типов, получающих инсулин в Донецкой области (по данным анализа популяционного регистра) / Н.Д. Халангот // Український кардіологічний журнал. - 2005. - № 2. - С.31-34.

4. Халангот М.Д. Вікові та статеві особливості смертності хворих на цукровий діабет 1 типу / М.Д. Халангот // Пробл. старения и долголетия - 2008. - Т. 17, №1. - С.75-82.

5. Тронько Н.Д.. Использование компьютерных систем и информационных технологий в практической диабетологии / Н.Д. Тронько, Н.Д. Халангот // Ендокринологія. - 2001. - Т 6, №1. - С. 89-94. (*)

6. Применение новой классификации сахарного диабета и проблемы, возникающие при создании электронных баз данных о сахарном диабете / Халангот Н.Д., Дегонский А.И., Книшевицкая Л.А., Латыпова Г.А., Харрис Н. // Вестник гигиены и эпидемиологии. - 2002.- Т. 6, №1 - С. 78-86. (***)

7. Халангот Н.Д. Прогноз потребности в инсулине для больных сахарным диабетом 2-го типа по данным анализа регистра сахарного диабета / Н.Д. Халангот, Л.А. Книшевицкая, А.И. Дегонский // Проблеми ендокринної патології. - 2003. - №1. - С.24 -28. (***)

8. Халангот Н.Д. К анализу регистра сахарного диабета / Н.Д. Халангот, А.И. Дегонский, Л.А. Книшевицкая // Вісник Вінницького державного медичного університету. - 2003. - №1-2. - С.350-352. (**)

9. Халангот Н.Д. Проблема диагностики диабетической нефропатии. / Н.Д. Халангот, А. Абу-Рмейла, Ю.Д. Турсунова // Вісник Вінницького державного медичного університету.- 2003. - №1-2. - С.348-349. (**)

10. Проблема визначення типу цукрового діабету згідно за даними аналізу деяких діабетичних реєстрів / М.Д. Халангот, С. Пруна В.І. Кравченко, Н. Харріс // Ендокринологія. - 2003.- №1.- С. 12-17. (**)

11. Халангот Н.Д. Диабетическая нейропатическая кахексия у женщины с сахарным диабетом 2 типа: трудности диагностики и контроль лечения при помощи диабетического регистра / Н.Д. Халангот, А. Абу-Рмейла //- Ендокринологія. - 2003.- Т.8, №2. - С.272-276. (**)

12. Халангот Н.Д. Распространенность диабетических поражений глаз и снижения зрения у больных сахарным диабетом, получающих лечение инсулином (по данным анализа популяционного регистра сахарного диабета) / Н.Д. Халангот, О.А. Храмова // Офтальмологический журнал. - 2004. - №3. - С.8-11. (***)

13. Порівняльний аналіз реєстру хворих на цукровий діабет „Синадіаб” з аналогічними зарубіжними базами даних та пропозиції щодо вдосконалення та розвитку національного діабетичного реєстру / В.І. Кравченко, М.Д. Халангот, Я.Б. Кульчинська, Л.А. Місько // Проблеми ендокринної патології- 2003.- №4. - С.60-68. (**)

14. Распространенность пролиферативной ретинопатии и гендерные различия в уровне смертности получающих инсулин больных сахарным диабетом с нарушением зрения по данным национального диабетологического регистра / Н.Д. Тронько, Н.Д. Халангот, В.И. Кравченко, Я.Б. Кульчинская, В.Г. Гурьянов, Л.А. Мисько // Лікарська справа. - 2004. - №7.- С. 29 - 32. (***)

15. Инсулиновый отек у больных сахарным диабетом, недавно перенесших диабетический кетоацидоз. Эпидемиологические данные и клинические варианты. / Н.Д. Халангот, М. Кока, Г.А. Латыпова, А.А. Бахтиярова // Лікарська справа. - 2004. - № 8.- С. 39 - 43. (**)

16. Кравченко В.М. Створення постійно діючого державного реєстру “Система нагляду хворих на цукровий діабет (СИНАДІАБ) в Україні ”: проблеми та перспективи. / В.М. Кравченко, М.Д. Халангот, Я.Б. Кульчинська // Ендокринологія - 2005. - Т. 10, №1. - С. 69-75. (**)

17. Поширеність сліпоти у хворих, що лікуються інсуліном та якість гіпоглікемізуючої і гіпотензивної терапії за даними державного реєстру СИНАДІАБ в деяких регіонах України (популяційне дослідження) / М.Д. Халангот, В.І. Кравченко, Л.А. Кнішевіцька, Н.А. Кравчун // Проблеми ендокринної патології. - 2006. - №1. - С. 25-30. (***)

18. Гендерний ризик не фатальних випадків інсульту, інфаркту та сліпоти у хворих на цукровий діабет 2 типу розрізняється в залежності від виду лікування / М.Д. Тронько, М.Д. Халангот, В.І. Кравченко, Я.Б. Кульчинська, В.Г. Гур'янов, Н.В. Охріменко, А.П. Нещерет // Лікарська справа. - 2006. - №1-2.- С. 23 - 27. (***)

19. Гендерні розбіжності поширеності сліпоти у хворих на цукровий діабет 2 типу при різних видах лікування (за даними популяційного реєстру цукрового діабету в Україні). / М.Д. Халангот, В.І. Кравченко, О.М. Вайсерман, В.Г. Гур'янов. // Журн. АМН України - 2006, - Т.12, №3 -С.550-555. (***)

20. Деякі фактори ризику ретинопатії та сліпоти у хворих на цукровий діабет 1 типу, що почався у дитячому віці, в Україні / М.Д. Халангот, К.М. Тронько, В.І. Кравченко, Я.Б. Кульчинська // Ендокринологія.- 2006.- Т.11, № 2.- С.147-153. (***)

21. Визначення у популяціях хворих на цукровий діабет груп ризику щодо розвитку тяжких наслідків хвороби за допомогою побудови „нейронних мереж Кохонена” / М.Д. Халангот, В. Г. Гур'янов, В.І. Кравченко, М.Д. Тронько // Журн. АМН України. - 2007. - Т.13, №1 - С.133-141. (**)

22. Поточна практика лікування хворих на цукровий діабет типу 2 інсуліном та пероральними препаратами для зниження рівня глюкози крові за даними аналізу оперативної версії реєстру СИНАДІАБ м. Донецька та аналізу обласного реєстру хворих на цукровий діабет Вінницької області / М.Д. Халангот, П.Г. Прудиус, Л.А. Кнішевіцька, І.В. Андрецова, А.А. Бахтіярова // Вісник Вінницького державного медичного університету. - 2007.- №1/2. - С.434-438. (***)

23. Позитивна кореляція середньої добової дози інсуліну у дорослих хворих на цукровий діабети типу 1, з тривалістю та поширеністю цього захворювання / М.Д. Халангот, В.І. Кравченко, М.Д. Тронько, Я.Б. Кульчинська // Лікарська справа. - 2007. - №4.- С. 56 - 62. (***)

24. Уровни гомоцистеина в плазме крови больных с сердечно-сосудистой патологией и сахарным диабетом 2 типа: возможный синергизм факторов риска / Н.Д. Халангот, В.К. Гринь, В.О. Высоцкая, Л.В. Корпачева-Зиныч, С.Т. Зубкова, Т.Л. Милютина, В.Д. Король // Ендокринологія. - 2007. - Т.12, №2. - С.262-269. (***)

25. Лихоносов П.Н. Уровень некоторых аутоантител и с-пептида у больных сахарным диабетом, получающих лечение инсулином, в зависимости от пола и продолжительности заболевания П.Н. Лихоносов, Н.Д. Халангот // Лікарська справа. - 2007. - №5-6.- С. 50 - 55. (**)

26. Халангот Н.Д. Риск общей и сердечно-сосудистой смертности, связанный с лечением глибенкламидом (по данным обсервационного когортного исследования больных сахарным диабетом в Украине) / Н.Д. Халангот, Н.Д. Тронько, В.И. Кравченко // Український медичний часопис. - 2008. - Т. 66, №4. - С. 88-93. (***)

27. Дослідження рівня діабет-асоційованих антитіл та С-пептиду у дорослих хворих на цукровий діабет типу 1, що є жителями територій з різною поширеністю цього захворювання / М.Д. Халангот, В.Г. Гур'янов, В.М. Гаврилюк, О.К. Руснак, І.С. Леснікова, В.В. Чернікова, Л.М. Суржко // Журнал академії медичних наук України. - 2008. - Т.14. - №3. - С.550-557. (***)

28. Вивчення ризику розвитку хронічних ускладнень цукрового діабету типу 1, факторів їх ризику та смертності у хворих, що проживають на територіях з різною поширеністю цього захворювання / М.Д. Халангот, В.І. Кравченко, Н.В. Охріменко, В.А. Ковтун, К.М. Тронько // Ендокринологія - 2009.- Т.14, №1. - С.77-85. (***)

29. Black Sea tele-diab: development and implementation of an electronic patient record for patients with diabetes / N.D. Harris, A. Raptis, R.M. Dixon, P.A. Grubb, C. Ionescu-Tirgoviste, N. Khalangot, V. Anestiadi, M. Georgiescu // Health Informatics Journal. - 2001. - V.7, №2. - P.108-111. (*)

30. Analysis of Large Diabetic Registers: Methodology and Some Results / N. Khalangot, V. Gurianov, L. Misko, N. Harris. In: Bath P.A, Eaglestone B.M. and Procter P. (editors) Proceedings of 9th International Symposium on Health Information Management Research. - Sheffield University Press - 2004.- P. 145-150. (**)

31. Seasonality of birth in children and young adults (0-29 years) with type 1diabetes in Ukraine. / A.M. Vaiserman, B. Carstensen, V.P. Voitenko, M.D. Tronko, V.I. Kravchenko, M.D. Khalangot, L.V. Mechova // Diabetologia. - 2007. - V 50. - P. 32-35. (*)

32. Роль сезонных факторов в пре-и постнатальном онтогенезе в этиологии сахарного диабета. / А.М. Вайсерман, В.П. Войтенко, Н.Д. Тронько, В.И. Кравченко, Н.Д. Халангот, Л.В. Мехова, В.Г. Гурьянов // Онтогенез. - 2006. - T. 37, №4. - С.279-285. (*)

33. Assessment of current insulin usage in type 2 diabetics according to diabetes type distribution among insulin-treated patients in Ukraine / M. Khalangot, V. Kravchenko, M.Tronko, A.Vaiserman // Diabetologia Croatica - 2007. - V.36. - P. 15-21. (***)

34. Khalangot M. Primary care diabetes in Ukraine. / M.Khalangot, M. Tronko // Primary Care Diabetes. - 2007. - V.1. - P. 203-205. (**)

35. The joint effects of different types of glucose-lowering treatment and duration of diabetes on total and cardiovascular mortality among subjects with type 2 diabetes. / M. Khalangot, M. Tronko, V. Kravchenko, J. Kulchinska, G. Hu // Diabetes Res Clin Pract. - 2008. - V.82. - P.139-147. (***)

36. Body mass index and the risk of total and cardiovascular mortality among patients with type 2 diabetes: a large prospective study in Ukraine. / M. Khalangot, M. Tronko, V. Kravchenko, J. Kulchinska, G. Hu // Heart. - 2009 - V.95. - P.454-460. (***)

37. Vaiserman A. Similar seasonality of birth in type 1 and type 2 diabetes patients: A sign for common etiology? / A. Vaiserman, M. Khalangot // Med Hypotheses, 2008 - V.71. - P.604-605. (*)

38. Gender risk of non-fatal stroke in type 2 diabetic patients differs depending on the type of treatment. / M. Khalangot, G. Hu, M. Tronko, V. Kravchenko, V. Guryanov // J Womens Health, 2009. - V.18. - P.97-103. (***)

39. Correlation between the prevalence of type 1 diabetes with the daily insulin dose and the autoimmune process against glutamic acid decarboxylase in adults / M. Khalangot, V. Kravchenko, M. Tronko, V. Gur'ianov // Eur J Intern Med. - 2009 doi:10.1016/j.ejim.2009.04.008 (***)

40. Оцінка даних про лікування інсуліном, внесених до територіальних реєстрів хворих на цукровий діабет (методичні рекомендації). Укладачі: Тронько М.Д., Халангот М.Д., Кравченко В.І., Кульчинська Я.Б. / МОЗ та АМН України, Український центр наукової медичної інформації і патентно-ліцензійної роботи. - Київ. - 2007. - 20 с.

41. Патент № 22308 Процес визначення у хворих на цукровий діабет груп ризику щодо розвитку тяжких кінцевих наслідків хвороби. Зареєстровано в державному реєстрі патентів України на корисні моделі 25 квітня 2007 р.

42. Патент № 28710 Процес оцінки даних про лікування інсуліном хворих на цукровий діабет, внесених до територіальних реєстрів. Зареєстровано в державному реєстрі патентів України на корисні моделі 25 грудня 2007 р.

Размещено на Allbest.ru