Діагностика та комбіновані хірургічні методи в лікуванні тромбозів глибоких вен системи нижньої порожнистої вени (клініко-експериментальне дослідження)

Размещено на http://www.allbest.ru/

Міністерство охорони здоров'я України

Вінницький національний медичний університет ім. М.І. Пирогова

УДК 616-005.6-616.14-616-08

АВТОРЕФЕРАТ

дисертації на здобуття наукового ступеня кандидата медичних наук

Діагностика та комбіновані хірургічні методи в лікуванні тромбозів глибоких вен системи нижньої порожнистої вени (клініко-експериментальне дослідження)

14.01.03 - хірургія

Хребтій Ярослав Віталійович

Вінниця - 2009

Дисертацією є рукопис.

Робота виконана у Вінницькому національному медичному університеті ім. М.І. Пирогова МОЗ України.

Науковий керівник: доктор медичних наук, старший науковий співробітник Нікульніков Павло Іванович, Національний інститут хірургії та трансплантології ім. О.О. Шалімова АМН України, завідувач відділу хірургії судин.

Офіційні опоненти:

- доктор медичних наук, професор Герич Ігор Дионізович, Львівський національний медичний університет ім. Д. Галицького МОЗ України, професор кафедри загальної хірургії;

- доктор медичних наук, професор Сморжевський Валентин Йосипович, Національна медична академія післядипломної освіти ім. П.Л. Шупика МОЗ України, професор кафедри хірургії та трансплантології.

Захист відбудеться 7 квітня 2009 року о 12-00 годині на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 05.600.01 при Вінницькому національному медичному університеті ім. М.І.Пирогова МОЗ України за адресою: 21018, м. Вінниця, вул. Пирогова, 56.

З дисертацією можна ознайомитись у бібліотеці Вінницького національного медичного університету ім. М.І.Пирогова МОЗ України за адресою: 21018, м. Вінниця, вул. Пирогова, 56.

Автореферат розісланий 4 березня 2009 року.

Вчений секретар спеціалізованої вченої ради д.мед.н., професор С.Д. Хіміч

Загальна характеристика роботи

На сьогоднішній день діагностика та лікування тромбозу глибоких вен (ТГВ), що ускладнюються тромбоемболією легеневої артерії (ТЕЛА), залишаються одним з найбільш актуальних, проблемних та невирішених питань сучасної ангіології. В розробку даного напрямку судинної хірургії внесла вклад ціла плеяда видатних та талановитих як вітчизняних, так і закордонних вчених.

В США частота вперше виниклого симптоматичного ТГВ коливається від 71 до 117 випадків на 100 000 населення (Anderson F.A. Jr., 1991; Bounameaux H., 1996; Silverstein M.D., 1998). Подібні дослідження, проведені в Швеції показали, що частота ТГВ в загальній популяції складає 160 на 100 000 населення з частотою фатальної ТЕЛА 60 на 100 000 населення (Nordstrom M. et al.,1992; Hansson P. et al., 1997). На жаль, в Україні епідеміологічні дані щодо ТГВ відсутні. Однак, якщо екстраполювати дані статистики інших країн на Україну, то в нашій країні частота ТГВ має складати приблизно 77 000, ТЕЛА - 48 000, а фатальної ТЕЛА - 12 000 в рік. Отже, згідно вищенаведеного бачимо, що проблема ТГВ та ТЕЛА є інтернаціональною.

Небезпека ТГВ полягає у розвитку небезпечних ускладнень - ТЕЛА та посттромбофлебітичного синдрому (ПТФС). Так, частота фатальної ТЕЛА за даними аутопсії складає 50 випадків на 100 000 чоловік на рік (Nicolaides N. et al., 2001). Згідно інших досліджень, летальність при ТГВ, що ускладнюється ТЕЛА, складає від 5 до 20 % (Сухарєв І.І., 1980; Саєнко В.Ф. та ін., 1992; Giannoukas A. et al., 1995; Баєшко А.А. та ін., 2000; Затевахін І.І., 2002; Geerts W.H. et al., 2008). Іншим серйозним ускладненням ТГВ є ПТФС. Зазначена патологія без проведення відповідної терапії характеризується високою частотою розвитку венозної виразки нижніх кінцівок (за 2 роки - у 20 % пацієнтів) і значним рівнем витрат на лікування (Prandoni P., 1996; Lensing, 1999). Виходячи з вищенаведеного стає зрозуміло, що ТГВ є не тільки медичною, а й соціальною проблемою.

Не дивлячись на велику кількість методик медикаментозного та хірургічного лікування ТГВ, результати їх застосування не є задовільними. Так, при медикаментозній терапії у 85-90 % випадків ТГВ переходять в хронічну форму захворювання, причому у 20 % пацієнтів виникає рецидив (Baldwin K.Z., Comerota A.J., 2004), а після проведеного оперативного лікування у 10 - 80 % випадків трапляється ретромбоз (Савельєв В.С., 2001; Hartung O. et al., 2008).

ВТЕ є мультидисциплінарним питанням. Однак, найчастіше з нею стикаються хірурги. ТЕЛА обумовлює близько 50 % випадків летального наслідку після таких розповсюджених операцій, як апендектомія, холецистектомія, грижесічення, і складає 6-25 % післяопераційної летальності в хірургії (Dismuke S.E., 1986; Lowe G.D., 1992; Баєшко А.А. та ін., 1998). Ось чому дуже важливою є профілактика ТГВ та ТЕЛА.

Проривом у лікуванні ТГВ стало відкриття тромболітичних препаратів. Під час проведення системного тромболізису при ТГВ ступінь лізису тромбів за даними різних авторів склала від 22 до 87 %, причому відсоток геморагічних ускладнень склав від 3 до 38 % (Janssen M.S.H. et al., 2005). Такі результати змусили дослідників шукати інші шляхи лікування ТГВ. Таким чином, в клінічну практику ввійшов регіонарний тромболізис. Відсоток повного лізису при регіонарній тромболітичній терапії складає від 50 до 90 % (Horne, 2000; Grunweld, 2004), причому відсоток значних кровотеч при цьому склав від 0 до 20 % (Mewissen M., 1999; Comerota A., 2000). Однак, не дивлячись на задовільні результати лікування, значні протиріччя викликають методики введення тромболітичного агента, не визначені чіткі терміни та покази щодо застосування регіонарної тромболітичної терапії при гострому ТГВ, що потребує подальшого вивчення.

Під час проведення тромболітичної терапії існує небезпека ТЕЛА. Ogawa T. et al.(2005) та Mewissen M. et al.(1999) повідомляють про частоту ТЕЛА під час реґіонарного тромболізису від 1 до 7 %. Останнім часом досить актуальними є питання імплантації кава-фільтрів для профілактики цього небезпечного ускладнення. Профілактика ТЕЛА шляхом імплантації кава-фільтру має майже 30-річну історію. Після проведення рандомізованого мультицентрового дослідження Decousus H. et al.(1999), яке показало кращі результати профілактики ТЕЛА в групі пацієнтів з імплантованими фільтрами у 12 добовий період без суттєвої різниці в 2-річному спостереженні у порівнянні з пацієнтами, що отримували антикоагулянти, погляди щодо імплантації кава-фільтрів переглядаються в бік тимчасових з'ємних кава-фільтрів (Нікішин Л.Ф., 2001; Linsenmaier U., 1996; Lorh H., 2000; Millward S., 2001; Murray R.A., 2002). Однак, дотепер чітко не сформульовані покази щодо тимчасової кава-фільтрації, залишаються невизначеними і питання тривалості тимчасової кава-фільтрації та застосування кава-фільтрів при регіонарному тромболізисі. Таким чином, даний аспект профілактики ТЕЛА потребує подальшого вивчення.

Отже, можна констатувати, що, не дивлячись на значний розвиток судинної хірургії та науково-технічний прогрес, проблема діагностики та лікування ТГВ, що ускладнюються ТЕЛА, залишається актуальною в наш час в усіх країнах світу. І хоча над її розв'язанням працювало не одне покоління вчених, дана патологія потребує подальшого вивчення та обговорення.

Мета дослідження: покращення результатів лікування гострих тромбозів системи НПВ шляхом розробки та впровадження методу регіонарного тромболізису в поєднанні з імплантацією кава-фільтрів та диференційованої хірургічної тактики.

Для досягнення поставленої у дисертаційній роботі мети передбачається вирішити такі завдання:

1. Створити діагностичний алгоритм у випадку підозри тромбозу системи нижньої порожнистої вени.

2. В експерименті вивчити динаміку тромбоутворення при використанні системного та регіонарного тромболізису.

3. Розробити, експериментально дослідити, обґрунтувати та впровадити в клініку метод регіонарного тромболізису при гострих ТГВ системи НПВ.

4. Вдосконалити покази до імплантації протиемболічних кава-фільтра “Осот” та тимчасового кава-фільтра-тромбекстрактора для профілактики тромбоемболії легеневої артерії при гострих тромбозах системи нижньої порожнистої вени.

5. Вивчити ефективність існуючих та запропонованого методу хірургічного лікування гострих тромбозів системи НПВ.

Об`єкт дослідження - тромбоз глибоких вен системи нижньої порожнистої вени.

Предмет дослідження - лікування тромбозів глибоких вен системи нижньої порожнистої вени, динаміка тромбоутворення, реґіонарний тромболізис, інвазивна та неінвазивна діагностика.

Методи дослідження: в роботі були застосовані наступні експериментальні методи: рентгенконтрасна флебографія, доплерографія для визначення прохідності венозного русла, гістологічне дослідження для вивчення морфологічних змін венозної стінки після проведення лікування в експерименті; клінічні методи: клінічне обстеження, рентгенконтрасна флебографія, дуплексне сканування, доплерографія для визначення локалізації тромбозу, ступеню прохідності венозного русла та статистичні методи.

Наукова новизна дослідження. На підставі вивчення застосування неінвазивних та рентгенконтрасних методів діагностики визначено доцільність використання ультразвукового дослідження венозної системи, як основного методу у визначенні ТГВ. За результатами дослідження чутливість для УЗД склала 100%, позитивна предикторна цінність 97,8 %.

Розроблено спосіб моделювання флеботромбозу в експерименті: ”Спосіб моде-лювання тромбозу глибоких вен системи нижньої порожнистої вени в експерименті” (патент на корисну модель України 20110 від 15 січня 2007 року). В основу способу поставлено завдання покращити результати моделювання тромбозів глибоких вен у експериментальних тварин шляхом введення в просвіт вени між двома турнікетами тромботичних мас, утворених на поверхні власних тканин за допомогою тканинного тромбопластину під час оперативного втручання. Турнікети знімаються через добу. Використання даного методу моделювання флеботромбозу в експерименті дозволило ініціювати виникнення ТГВ у 100% тварин.

На експериментальній моделі тромбозу глибоких вен нижніх кінцівок у собак доведено та обґрунтовано ефективність запропонованого способу регіонарної тромболітичної терапії. Показано переваги запропонованої методики над системним тромболізисом в експерименті. При використанні регіонарного тромболізису відзначено краще відновлення прохідності враженого венозного сегменту, більш сприятливий вплив на клапани та ендотелій венозної стінки. При цьому у перші 7 діб флеботромбозу при використанні регіонарного тромболізису відзначали відновлення прохідності враженого венозного сегменту на 100-70 %, тоді як при застосуванні системного тромболізису на 90-50 %.

Доведено ефективність імплантації кава-фільтрів в інтраопераційному попередженні ТЕЛА. Застосування кава-фільтрів під час регіонарного тромболізису дозволило профілактувати ТЕЛА у 3,3 % випадків.

Розроблені покази до застосування постійної та тимчасової кава-фільтрації при тромбозах системи НПВ. Збільшено кількість показів до тимчасової кава-фільтрації та зменшено до постійної.

Розроблений спосіб регіонарного тромболізису при гострих ТГВ системи НПВ є ефективнішим за регіонарний тромболізис у вену тила стопи на 20,5 %, за системний тромболізис на 39 % (p<0,001). При застосуванні запропонованого методу регіонарного тромболізису відзначали відсутність ретромбозів, тоді як при тромбектомії ретромбози спостерігали у 24 % випадків.

Практичне значення одержаних результатів. Створений діагностичний алгоритм при підозрі тромбозу системи НПВ.

Тимчасові кава-фільтри можливо використовувати до 2 тижнів.

Наявність ембологенного флеботромбозу при проведенні регіонарного тромболізису є показом до імплантації тимчасового кава-фільтру.

Розроблено та впроваджено спосіб регіонарного тромболізису при гострих ТГВ системи НПВ: “Спосіб регіонарної тромболітичної терапії тромбозів глибоких вен системи нижньої порожнистої вени” (патент на корисну модель України 20107 від 15 січня 2007 року). Спосіб передбачає введення тромболітика безпосередньо в тромб при прохідному дистальному венозному руслі та попередньо імплантованому кава-фільтрі, в якому згідно з корисною моделлю тромболітичний агент вводять за допомогою катетера, розміщеного на рівні дистальної межі тромботичних мас. Катетер вводиться за допомогою доступу через задню великогомілкову вену. Використання даного методу лікування ТГВ дозволило отримати повний лізис тромбів у найближчому періоді у 36 % випадків, частковий у 64 % випадків, за 6 місяців повну прохідність у 46 %, часткову у 54 % пацієнтів.

Визначені покази до застосування хірургічних методів в залежності від терміну розвитку ТГВ. Оптимальними термінами до застосування тромболітичної терапії є перші 7 діб захворювання, при цьому повну прохідність за даними УЗД глибоких вен після тромболізису впродовж 1-3 доби розвитку ТГВ відзначали у 21 % пацієнтів, часткову у 46 % (p<0,05), в 4-5 добу ТГВ повну прохідність відзначали у 1,1 % пацієнтів, часткову у 14,4 % пацієнтів (p<0,05), в 6-7 добу ТГВ повну прохідність відзначали у 2,2 % пацієнтів, часткову у 14,4 % пацієнтів (p<0,05).

Визначені покази до використання регіонарного тромболізису: порівняно невеликий об'єм враження глибоких вен нижніх кінцівок та тазу, що захоплюють не більше 3 анатомічних сегментів венозного судинного русла та без розповсюдження патологіч-ного процесу на глибокі вени гомілки; відсутність протипоказів до тромболізису.

Особистий внесок здобувача. Здобувач провів аналіз як вітчизняних, так і закордонних літературних джерел за темою дисертації і виявив актуальність проблеми та визначив невирішені питання по темі дисертації, патентно-інформаційний пошук, визначення мети та завдань дослідження. Самостійно виконав обробку клінічного та експериментального матеріалу, аналіз отриманих результатів дослідження, написання усіх розділів дисертації, формулювання висновків, практичних та методичних рекомендацій та підготовку матеріалів до друку. Самостійно розробив та провів експериментальні дослідження, приймав участь у підготовці препаратів до гістологічних досліджень, їх описанні та аналізі. Самостійно виконував комплекс необхідних діагностичних заходів, контролював використання інструментальних методів діагностики при поступленні хворих з тромбозами глибоких вен у стаціонар, проводив відбір хворих на активні методи видалення тромботичних мас при тромбозах глибоких вен, самостійно проводив лікувальний процес. Дисертантом запропонований спосіб моделювання тромбозу глибоких вен системи нижньої порожнистої вени в експерименті та спосіб регіонарної тромболітичної терапії тромбозів глибоких вен системи нижньої порожнистої вени, пріоритетність яких захищена патентами на корисну модель. Дисертант є співавтором методичних рекомендацій, затверджених МОЗ України по регіонарному тромболізису в лікуванні тромбозів глибоких вен системи нижньої порожнистої вени та методичних рекомендацій, затверджених Вченою Радою ВНМУ ім. М.І.Пирогова по діагностиці та лікуванню тромбозів глибоких вен системи нижньої порожнистої вени. В опублікованих у співавторстві роботах дисертант зібрав матеріал клінічних досліджень, проаналізував його та підготував до друку. Співавторство інших дослідників полягало у консультативній допомозі та участі у лікувально-діагностичному процесі.

Апробація результатів дослідження. Основні положення дисертації оприлюднено на: 78-й підсумковій конференції студентів та молодих вчених з міжнародною участю (Чернівці, 2004), 57-й міжнародній конференції студентів та молодих учених (Ужгород, 2004), “Актуальні питання судинної та рентгенендоваскулярної хірургії” (Вінниця, 2005), ІІІ міжнародній науковій конференції студентів та молодих вчених (Вінниця, 2006), І з`їзді судинних та ендоваскулярних хірургів України (Київ, 2006), ХХІ з`їзді хірургів України (Запоріжжя, 2006), науково-практичній конференції з міжнародною участю, присвяченій 35-річчю ІХТ ім. О.О.Шалімова “Актуальні проблеми клінічної хірургії” (Київ, 2007), Пленумі Міжнародної асоціації ендоваскулярної хірургії та радіології (Затока, 2007), науково-практичній конференції ”Актуальні питання медицини” (Вінниця, 2007), науково-практичній конференції ”Актуальні питання ангіології” (Трускавець, 2007), науково-практичній конференції “Ангіологія та судинна хірургія сьогодні ” (Судак, 2008), XXII Annual Meeting of European Society for Vascular Surgery (Nice, France, 2008), ІІ з'їзді судинних та ендоваскулярних хірургів України (Львів, 2008), науково-практичній конференції “Актуальні питання судинної та рентгенендоваскулярної хірургії” (Вінниця, 2008).

Публікації. За темою дослідження опубліковано 19 робіт, серед них у фахових виданнях, затверджених ВАК України, 9 статей, отримано 2 деклараційних патенти на корисну модель, надруковано 2 методичні рекомендації, опубліковано 2 галузевих нововведення.

Структура та об`єм дисертації. Дисертація надрукована на 206 сторінках та складається з вступу, огляду літератури, розділу характеристики клініко-експериментальних спостережень та методів дослідження, 2-х розділів власних досліджень, аналізу і узагальнення результатів дослідження, висновків, списку використаних літературних джерел, додатків. У роботі представлено 18 таблиць, 54 малюнки. Список використаних джерел літератури складає 252 роботи (з них - 44 надруковано кирилицею, 208 - латиною).

Основний зміст роботи

Матеріали та методи дослідження. Для експериментального обґрунтування ефективності регіонарного та системного тромболізису в різні терміни розвитку ТГВ у піддослідних тварин було проведене експериментальне дослідження на 35 собаках. Дослідження проводили на безпородних собаках обох статей масою тіла від 10 до 20 кг під внутрішньовенним тіопенталовим наркозом (10 мг на 1 кг маси тіла).

Розроблена власна методика моделювання ТГВ в експерименті (патент на корисну модель України 20110 від 15 січня 2007 року) у зв'язку з наявністю недоліків у відомих моделях експериментального флеботромбозу. В основу методики поставлено завдання покращити результати моделювання тромбозів глибоких вен у експериментальних тварин шляхом введення в просвіт вени між двома турнікетами тромботичних мас, утворених на поверхні власних тканин за допомогою тканинного тромбопластину під час оперативного втручання. Турнікети знімали через добу. При використанні даної методики тромбоз стегнової вени був виявлений у 100 % випадків.

Тварини були розділені на три групи. В першій групі з 15 тварин здійснювали реґіонарний тромболізис за запатентованою методикою (патент на корисну модель України 20107 від 15 січня 2007 року) шляхом введення тромболітичного агенту через катетер, який вводився у стегнову вену задньої лапи собаки дистальніше місця тромбозу, виділену доступом на стегні нижче місця доступу, який використовували для моделювання тромбозу, та підводився до дистальної межі тромботичних мас. Інфузію тромболітика проводили за допомогою інфузомату. В другій групі з 15 тварин проводився системний тромболізис шляхом введення тромболітичного агенту у підшкірну вену передньої лапи собаки. Контрольну групу складали 5 собак, яким, після моделювання тромбозу, у відповідні терміни лікування не проводилось. Лікування проводили в терміні розвитку тромбозу стегнової вени собаки 1, 3, 7, 14, 21 доба. В якості тромболітичного агента використовували стрептокіназу.

Результат лікування оцінювали за допомогою флебографії, доплерографії, візуальної оцінки стінки вени (макроскопічне дослідження) та гістологічного дослідження (світлова мікроскопія). Доплерографію проводили за допомогою портативного Допплеру Huntleigh multidoplex з частотою датчика 8 МГц. Висхідну флебографію проводили на апараті Sirescop 2000 фірми “Siemens”. Для визначення ступеню відновлення кровотоку по просвіту враженої вени після проведеного лікування застосовували метод ретроградної катетеризації вени проксимальніше тромбозу та оцінки інтенсивності антеградного кровотоку по катетеру. Після проведення лікування поздовжньо розсічені ділянки стінки вени для фіксації їх у відкритій позиції клали у 10 % формалін. Там вони зберігались близько 3 діб, після чого ставились у касети для заливки парафіном. Після цього робили зрізи, які фарбували за допомогою гематоксиліну та еозину, азур-2-еозину та за Ван-Гізон, після чого проводили мікроскопічне дослідження препаратів.

В клінічній частині представленого дослідження використовували досвід діагностики та лікування гострих ТГВ системи НПВ та профілактики ТЕЛА відділення хірургії судин Вінницької обласної клінічної лікарні ім. М.І.Пи-рогова за період з 2001 по 2008 роки (106 хворих), хірургічного відділення №1 Київської міської клінічної лікарні №1 за період з 2005 по 2007 роки (27 хворих), відділу хірургії судин Інституту хірургії та трансплантології АМН України за період з 2005 по 2007 роки (9 хворих).

Проведений аналіз лікування 142 хворих за період з 2001 по 2008 роки. Спостерігали перевагу чисельності осіб чоловічої статі над жіночою, відповідно 74 (52,1 %) та 68(47,9 %). Вік хворих коливався від 17 до 82 років, причому найбільш часто відзначали захворювання у хворих у віці від 50 до 80 років (у віці 50-60 років 34(23,7%) хворих, у віці 50-80 років 40(28,2 %) хворих).

В результаті всебічного обстеження, вивчення анамнезу, супутньої патології пацієнтів з гострими тромбозами глибоких вен нижніх кінцівок та тромбоемболією легеневої артерії у 93 (69,1 %) хворих вдалось виявити ряд факторів ризику, що сприяли виникненню цих захворювань. В інших 49(34,5 %) хворих етіологія ТГВ встановлена не була. Серед сприяючих факторів переважають ТГВ та/або ТЕЛА в анамнезі (9,9 %), травми кінцівок (9,2 %), оперативне втручання (15,5 %), варикозне розширення підшкірних вен (2,8 %), онкозахворювання (3,5 %), фіброміома матки
(1,4 %). Нерідко тромбоз розвивався під час вагітності (6,4 %) та в післяпологовому (4,2 %) періоді. В 12,7 % випадків ТГВ був спровокований фізичним навантаженням.

З тромбоемболією легеневої артерії спостерігались 18(12,6 %) хворих. Рецидиву-ючий характер емболія носила в 2(11,1 %) хворих. В 17 випадках ТЕЛА розвинулась до поступлення хворого у стаціонар. В 1 випадку ТЕЛА виникла у стаціонарі після системного тромболізису у хворої з ТГВ, внаслідок чого хвора померла.

Клінічну картину захворювання вивчали в 142 хворих з гострим ТГВ системи НПВ, які поступили в період з 8 годин до 21 доби від початку розвитку захворювання (в 1добу - 29(20,4 %) хворих, в 2-3 добу - 59(41,5 %) хворих, на 4 -7 добу - 41(28,8 %) хворий, з 8 по 14 добу - 10(7,0 %) хворих, з 15 доби - 3(2,1 %) хворих).

Найбільш характерними ознаками гострого тромбозу були болі у м'язах кінцівки, що посилювались при фізичному навантаженні, причому біль був найбільше вираженим в перші 5-7 діб захворювання і до 14 доби в 95,0 % хворих зменшувався. Для характеристики ступеню вираженості больового синдрому нами була розроблена шкала, згідно якої оцінювали больові відчуття пацієнта. Найбільша інтенсивність болю прирівнювалась до 4 балів (3,6 % хворих), сильна інтенсивність до 3 балів (21,0 % хворих), помірна інтенсивність мала 2 бали (59,8 % хворих) та низька інтенсивність мала 1 бал (15,6 % хворих). Набряк кінцівки виявлено у 100,0 % хворих з проксимальною межею тромбозу у клубовій вені та вище та у 79,4 % з проксимальною межею тромбу у стегновій вені та дистальніше. Ступінь вираженості набряку визначали по різниці периметру на рівні стегна та гомілки в порівнянні зі здоровою кінцівкою (методика запропонована Клімовим В.Н., 1979). Легкий ступінь (різниця в периметрі від 2 до 5 см) відзначали у 15,4 % хворих, середній (різниця від 6 до 9 см) у 75,3 %, важкий (різниця 10 см та більше) у 4,9 %. Позитивний симптом Moses спостерігали у 48,7 % хворих і Homans у 43,5 % хворих при дистальному ТГВ, при проксимальному флеботромбозі у 86,4 % хворих відзначали позитивний симптом Homans та у 92,2 % хворих позитивний симптом Moses.

З метою встановлення локалізації тромботичного процесу, визначення ступеню прохідності венозного русла та стадії ТГВ в дослідженні застосовано дуплексне сканування та ехолокацію вен. Ультразвукове дослідження вен проведено на апараті Шимадзу 2000(Японія) з режимом кольорового дуплексного сканування з використанням лінійного та конвексного датчика. Для визначення ефективності використаних методів лікування ТГВ ДС проводилось до застосування лікувальних методик та після, як в найближчому, так і у віддаленому (до 6 міс.) періоді. Для рентгенконтрасних досліджень застосовували апарат "SIRESKOP CX" фірми "SIEMENS". Проводили висхідну флебографію, антеградну флебографію, ретроградну флебографію, ретроградну іліокаваграфію. Комітетом з білетики ВНМУ ім.. М.І.Пирогова встановлено, що проведені дослідження не суперечать основним біоетичним нормам (протокол № 10 від 4 червня 2008 року). тромбоутворення імплантація легеневий фільтр

Для аналізу ефективності лікування ТГВ за допомогою різних методів, нами використовувався статистичний аналіз з застосуванням методу визначення ефектив-ності методики за допомогою значення математичного очікування (Минцер О.П. та ін., 1991; Володарський Є.Т., Кошева Л.О., 2008). Користувались програмою Mathlab 5.

Результати досліджень та їх обговорення. При діагностиці ТГВ використання УЗД дозволило нам у 66,7 % хворих уникнути застосування інвазивної флебографії. В усіх інших 47(33,3 %) випадках, коли після УЗД виконували флебографію, дані за ТГВ були підтверджені за допомогою флебографії. Крім того, в 1 випадку під час флебографії тромботичні маси на задній стінці венозного сегменту не були виявлені через проходження контрасту по передній стінці, що підтвердилось під час УЗД. Це говорить про те, що в більшості з цих випадків можна було уникнути інвазивної флебографії. Даний факт підтверджується тим, що за результатами дослідження чутливість для УЗД склала 100%, позитивна предикторна цінність 97,8 %. Був розроблений "Діагностичний алгоритм при підозрі на ТГВ нижніх кінцівок", в якому передбачені раціональне, чітке і поетапне використання усього спектру діагностичних досліджень, що дозволяє швидко встановити діагноз та визначитися з лікувальною тактикою в умовах, коли час від початку захворювання грає одну з ключових ролей у визначенні результату лікування та повнота діагнозу, що враховує час від початку захворювання, об'єм та рівень враження венозного русла, емболонебезпечність тромботичних мас, що необхідно для вибору лікувальної тактики при ТГВ та профілактиці ТЕЛА.

Проведене експериментальне дослідження показало, що регіонарний тромболізис по запатентованій методиці дозволяє отримати кращі результати лікування ТГВ, ніж системний тромболізис, що виявляється у більш повному лізисі тромбів, відновленні прохідності враженої вени та кращому впливі на ендотелій венозної стінки. При цьому в перші 7 діб флеботромбозу при застосуванні регіонарного тромболізису відзначали відновлення прохідності враженого венозного сегменту на 100-70 %, тоді як при застосуванні системного тромболізису на 90-50 %.

Гістологічно при реґіонарному тромболізисі відзначали в цілому меншу масу тромбів та краще збереження венозної стінки. Однак, потрібно сказати, що найкраще різниця виявлялась у терміни тромбозу до 7 діб. При термінах тромбозу 14-21 доба різниця в результатах лікування між регіонарним тромболізисом по запатентованій методиці та системним тромболізисом є незначна.

При вивченні ефективності лікування в залежності від терміну розвитку венозного тромбозу в експерименті було виявлено, що найкращі результати лікування (відновлення просвіту враженої судини на 70-100 %) відзначали у віці тромбозу 1-3 доби. При 7 добовому тромбозі застосування тромболізису дозволяє відновити просвіт вени на 50-70 %. При використанні тромболізису в терміни тромбозу 14 діб можна отримати лише часткове покращення відтоку крові та реканалізацію (до 20-30 %) враженого сегменту. Тромболізис у віці тромбу до 21 доби є неефективний у відновленні прохідності враженого венозного сегменту (табл. 1). Враховуючи гістологічні дані, які говорять про відсутність з'єднання тромботичних мас з стінкою вени в 1-3 добу тромбозу, початок проростання сполучнотканинних клітинних елементів в тромб на 7 добу з початком руйнації клапанних структур, ознаки реканалізації тромбу на 14 добу та реканалізацію та організацію тромбу на 21 добу, можна стверджувати, що застосування тромболітичної терапії при тромбозі глибоких вен доцільне в терміни тромбозу до 7 діб, при цьому оптимальними термінами для лікування є 1-3 доба захворювання. Використання тромболізису у віці тромбу 14 діб доцільно лише для часткового покращення стану при масивному враженні. У терміни розвитку тромбозу до 21 доби використання тромболізису є недоцільним через відсутність ефективності.

Таблиця 1. Ступінь прохідності враженого венозного сегменту в різні строки тромбозу після регіонарного та системного тромболізису в експерименті

Строк розвитку тромбозу	Прохідність враженого венозного сегменту, %
	Після регіонарного тромболізису*	Після системного тромболізису*	В контрольних групах тварин*
1 доба	100 % (n=3)	90 % (n=3)	0 % (n=1)
3 доба	90 % (n=3)	70 % (n=3)	0 % (n=1)
7 доба	70 % (n=3)	50 % (n=3)	0 % (n=1)
14 доба	20 % (n=3)	20 % (n=3)	0 % (n=1)
21 доба	0 % (n=3)	0 % (n=3)	0 % (n=1)
* - в дужках вказано кількість досліджуваних тварин

Отже, при аналізі результатів експериментального дослідження було виявлено, що регіонарний тромболізис за запатентованою методикою дозволяє отримати кращі, ніж системний тромболізис, результати прохідності враженого венозного сегменту та більш сприятливо впливає на ендотелій венозної стінки. Найкраще дана закономірність виявляється в перші 7 діб розвитку експериментального флеботромбозу. Таким чином, враховуючи дані літератури та проведеного дослідження, ми почали застосовувати регіонарний тромболізис в клінічних умовах.

Безпосередні результати лікування та профілактики ТЕЛА у хворих з гострим тромбозом глибоких вен та ТЕЛА вивчені в 142 хворих, віддалені (6 місячні) - в 90 (табл. 2). У найближчому періоді добрі та задовільні результати отримані в 139(97,8 %) хворих. В віддаленому періоді задовільні результати отримано у 90(63,4 %) хворих. 3(2,1 %) хворих були госпіталізовані повторно протягом періоду дослідження.

Таблиця 2. Розподіл хворих по групам дослідження

Методи лікування	Кількість хворих
Антикоагулянтна терапія	24
Системний тромболізис	30
Регіонарний тромболізис по методиці катетеризації підшкірної вени тилу стопи	30
Регіонарний тромболізис по запатентованій методиці	30
Тромбектомія	28

Регіонарне підведення тромболітичних препаратів до тромбу прискорює тромболізис, підвищує вірогідність успішних результатів. Швидкий лізис зменшує загальну дозу тромболітика, час інфузії і, відповідно, ризик ускладнень. Регіонарний тромболізис також не викликає вираженого фібриногенолізу в загальному кровотоці, що зменшує ризик розвитку геморагій та скорочує витрачення препаратів.

У 30(21,1 %) хворих регіонарний тромболізис проводили за запатентованою методикою (патент на корисну модель України 20107 від 15 січня 2007 року), що передбачає введення тромболітика безпосередньо в тромб при прохідному дистальному венозному руслі та попередньо імплантованому кава-фільтрі, в якій згідно з корисною моделлю тромболітичний агент вводять за допомогою катетера, розміщеного на рівні дистальної межі тромботичних мас. 30(21,1 %) хворим тромболізис виконували в підшкірну тильну вену стопи з накладанням еластичного бінта на гомілку та стегно, при цьому 24(80,0 %) хворим в поєднанні з установкою кава-фільтра. Системний тромболізис проводили 30(21,1 %) хворим.

Для визначення ефективності запропонованої методики в клінічних умовах ми провели дослідження, в якому порівняли результати лікування ТГВ у хворих, яким проводили регіонарний тромболізис за запатентованою методикою (30 хворих), регіонарний тромболізис у тильну вену стопи з попереднім накладанням еластичного бінта на гомілку та стегно (30 хворих) та системний тромболізис (30 хворих). Критеріями включення до дослідження був вік тромбозу до 7 діб та відсутність протипоказів до тромболізису. Вивчали як найближчі, так і віддалені (6 місячні) результати. Критеріями, за якими оцінювали результат лікування були вираженість больового синдрому (оцінювали в балах), ступінь набряку (см) та ступінь прохідності венозного русла (повна, неповна та відсутність прохідності). Застосовували статистичний аналіз з використанням методу визначення ефективності методики за допомогою значення математичного очікування

В результаті проведеного статистичного аналізу було визначено, що по ступеню зменшення больового синдрому запатентована методика на 23 % ефективніша за регіонарний тромболізис у тильну вену стопи та на 46 % ефективніша за системний тромболізис (p<0,001). По ступеню зменшення набряку запатентована методика на 33 % ефективніша за регіонарний тромболізис у тильну вену стопи та на 58 % ефективніша за системний тромболізис (p<0,001). По ступеню відновлення прохідності венозного русла запатентована методика виявилась на 6,5 % ефективніша за регіонарний тромболізис у тильну вену стопи та на 13 % ефективніша за системний тромболізис (p<0,001). При загальній оцінці ефективності методик по всім трьом критеріям ми виявили, що ефективність запатентованої методики на 20,5 % більша за ефективність тромболізису у тильну вену стопи та на 39 % більша за ефективність системного тромболізису (p<0,001) (табл. 3).

В нашому дослідженні на 60 випадків застосування РТЛТ геморагічні ускладнення виникли у 2(3,3 %) випадках. Щодо інших ускладнень, то серед пацієнтів, яким проводили РТЛТ, в нашому дослідженні не виникло жодної симтомної ТЕЛА, що пов`язано з імплантацією у 45(75 %) випадках проведення РТЛТ кава-фільтрів, з яких у 2(3,3 %) випадках виникла емболія у фільтр. Про доцільність імплантації тимчасових кава-фільтрів під час тромболізису говорить також факт смертельної ТЕЛА у пацієнтки при проведенні системного тромболізису без імплантації кава-фільтру.

Таблиця 3. Порівняльна оцінка ефективності використаних методик *

Вид методики	Прохідність	Ступінь набряку	Больовий синдром	Загальна оцінка	P(t)
Запатентована власна методика	13 %	58 %	46 %	39 %	<0.001
Регіонарний тромболізис у тильну вену стопи	7,5 %	25 %	23 %	18,5 %	<0.001

Примітка. * - в якості контролю використовували групу пацієнтів, яким проводили системний тромболізис.

Таким чином, результати проведеного аналізу дозволяють нам стверджувати, що запропонована методика регіонарного тромболізису є ефективнішою, ніж регіонарний тромболізис у тильну вену стопи та системний тромболізис у лікуванні хворих з ТГВ і повинна застосовуватись у клінічних умовах.

Ефективність регіонарного тромболізису залежить від декількох факторів. Це і протяжність тромботичної оклюзії і локалізація тромбозу і вид тромболітичного агента і спосіб регіонарного тромболізису і вік тромбозу. Останній фактор грає визначальну роль у результатах лікування ТГВ. Думки дослідників щодо термінів від початку захворювання, коли доцільне застосування тромболітичної терапії, розходяться. Так, одні говорять про доцільність використання регіонарного тромболізису в терміни до 7 діб (Elsharawy M. et al., 2002; Comerota A.J., 2007), інші в терміни до 14 діб (Sillesen H. et al., 2005).

При аналізі клінічних результатів застосування тромболізису в залежності від термінів ТГВ було виявлено, що найкращі результати у відновленні прохідності враженого сегменту спостерігали у 1-3 добу розвитку захворювання. Так, повну прохідність за даними УЗД глибоких вен після тромболізису на 1-3 добу розвитку ТГВ відзначали у 21,1 % пацієнтів, неповну у 46 % (p<0,05), на 4-5 добу ТГВ повну прохідність відзначали у 1,1 % пацієнтів, неповну у 14,4 % пацієнтів (p<0,05), на 6-7 добу ТГВ повну прохідність відзначали у 2,2 % пацієнтів, неповну у 14,4 % пацієнтів (p<0,05) (табл. 4). Крім того, на 1-3 добу ТГВ після тромболізису відношення пацієнтів з повною прохідністю до пацієнтів з неповною після лікування склало 45,2 %, тоді як на 4-5 та 6-7 доби ТГВ відповідно 7,6 та 15,3 %, що підтверджує найкращу ефективність тромболітичної терапії у перші 3 доби захворювання.

Таким чином, враховуючи результати власних як експериментальних так і клінічних досліджень, можна зробити висновок, що в терміни розвитку ТГВ до 3-х діб застосування регіонарного тромболізису дозволяє отримати найкращі результати. Доцільно використовувати тромболітичну терапію в терміни до 7 діб, до 14 доби можливо отримати лише часткове покращення, при цьому суттєвої різниці у застосуванні системного та регіонарного тромболізису немає.

Таблиця 4. Залежність відновлення прохідності венозного русла за даними УЗД від строку розвитку ТГВ при тромболітичній терапії у пацієнтів з ТГВ

Прохідність	Доба
	1-3	4-5	6-7
Повна	19 (21,1 %)	1 ( 1.1 %)	2 (2.2 %)
Неповна	42 (46,6 %)	13(14.5 %)	13 (14.5 %)
	p(t)<0,05

В нашому дослідженні після виконання тромбектомії у 28(19,7 %) хворих, з яких видалення тромботичних мас з НПВ здійснили 3(10,7 %) - та з іліофеморального сегменту - 25(89,3 %) хворим, у 7(25,0 %) випадках виник ретромбоз, що є негативним аспектом тромбектомії, тоді як при проведенні РТЛТ по запатентованій методиці в жодному випадку ретромбоз та рецидив захворювання протягом 6 місяців не відзначали. Вищенаведене дозволяє зробити висновок про доцільність використання тромбектомії при неефективності регіонарного тромболізису та необхідність проведення тромбектомії у сучасному вигляді (корекція стенозів клубових вен, регіонарний тромболізис в післяопераційному періоді, накладення артеріовенозної фістули).

На основі проведеного клінічного дослідження вдосконалені покази до імплантації кава-фільтрів. Були розширені покази до тимчасової кава-фільтрації та звужені до постійної.

Отже, на основі аналізу результатів проведеного експериментального дослідження та даних клінічних спостережень можна стверджувати, що найкращі результати лікування ТГВ відмічаються при застосуванні регіонарної тромболітичної терапії по запатентованій методиці, так як даний метод дозволяє повністю відновити прохідність враженого венозного сегменту, зберегти клапанний апарат і, таким чином, зменшує ризик виникнення ПТФС, ТЕЛА та рецидивів флеботромбозу у майбутньому. При РТЛТ доцільно застосовувати імплантацію тимчасових кава-фільтрів для профілактики ТЕЛА.

Впровадження результатів даної роботи в лікувально-профілактичних закладах України показало правильність та ефективність запропонованих практичних рекомендацій, які спрямовані на покращення результатів лікування ТГВ системи НПВ.

Висновки

У дисертації наведено теоретичне обґрунтування та вирішення наукового завдання, яке полягає у покращенні результатів лікування гострих тромбозів системи НПВ шляхом розробки та впровадження методу регіонарного тромболізису в поєднанні з імплантацією кава-фільтрів та диференційованої хірургічної тактики. Це завдання вирішено за допомогою експериментальних, клінічних, морфологічних та статистичних досліджень.

1. Розроблений алгоритм діагностики ТГВ системи НПВ, який дозволив раціонально використати діагностичні методи, значно скоротити час постановки діагнозу, знизити вартість діагностичного комплексу, зробити встановлення діагнозу найбільш повним та вичерпним. Визначено, що УЗД глибоких вен на сьогоднішній день є оптимальним методом діагностики ТГВ. За результатами дослідження чутливість для УЗД склала 100%, позитивна предикторна цінність 97,8 %.

2. На основі вивчення в експерименті динаміки тромбоутворення та впливу на тромботичні маси регіонарного та системного тромболізису в різні терміни розвитку захворювання доведено, що оптимальним для застосування тромболітичної терапії при ТГВ є термін розвитку захворювання до 7 діб, причому найкращі результати тромболітичної терапії відзначали в перші 3 доби від початку ТГВ. При аналізі клінічних результатів виявлено, що повну прохідність за даними УЗД глибоких вен після тромболізису на 1-3 добу розвитку ТГВ відзначали у 21,1 % пацієнтів, неповну у 46,6 % (p<0,05), на 4-5 добу ТГВ повну прохідність відзначали у 1,1 % пацієнтів, неповну у 14,5 % пацієнтів (p<0,05), на 6-7 добу ТГВ повну прохідність відзначали у 2,2 % пацієнтів, неповну у 14,5 % пацієнтів (p<0,05).

3. Розроблено спосіб регіонарного тромболізису при гострих тромбозах системи НПВ, експериментально досліджено та обґрунтовано ефективність запропонованого методу регіонарного тромболізису. Показано переваги запропонованої методики над системним тромболізисом в експерименті. При застосуванні регіонарного тромболізису відзначали краще відновлення прохідності враженого венозного сегменту, більш сприятливий вплив на клапани та ендотелій венозної стінки. При цьому у першу добу від початку розвитку флеботромбозу при застосуванні регіонарного тромболізису відзначали відновлення прохідності враженого венозного сегменту на 100 %, у 3 добу від початку розвитку флеботромбозу відповідно на 90 %, у 7 добу від початку розвитку флеботромбозу відповідно на 70 %, тоді як при застосуванні системного тромболізису у першу добу від початку розвитку флеботромбозу відзначали відновлення прохідності враженого венозного сегменту на 90%, у 3 добу від початку розвитку флеботромбозу відповідно на 70 %, у 7 добу від початку розвитку флеботромбозу відповідно на 50 %.

4. Показами до регіонарного тромболізису є: терміни захворювання до 7 діб від початку клінічних проявів; порівняно невеликий об'єм враження глибоких вен нижніх кінцівок та тазу, що захоплюють не більше 3 анатомічних сегментів венозного судинного русла та без розповсюдження патологічного процесу на глибокі вени гомілки; відсутність протипоказів до тромболізису.

5. Основними показами до тимчасової кава-фільтрації є: необхідність тромболітичної терапії при ембологенних тромбозах, РТЛ у хворих з ТГВ; виконання тромбектомії у хворих з ембологенним ТГВ; потреба оперативного втручання на фоні ТГВ; необхідність оперативного лікування у хворих з високим ризиком виникнення післяопераційного ТГВ; транспортування хворих з емболонебезпечним ТГВ; тимчасові протипокази до антикоагуляції у хворих з високим ризиком виникнення ТЕЛА; вагітність при факторах ризику виникнення ТГВ та тривалість кава-фільтрації не більше 2 тижнів. Основними показами до постійної кава-фільтрації є: наявність емболонебезпечного тромбозу системи НПВ при протипоказах до тромболітичної терапії, тромбектомії та антикоагулянтної терапії; неефективність РТЛ, тромбектомії та антикоагулянтної терапії та збереження небезпеки ТЕЛА у хворих з ТГВ; масивна ТЕЛА або рецидивуюча ТЕЛА у хворих з легеневою гіпертензією; масивна емболія в ТКФ у хворих з ТГВ.

6. Доведено кращу ефективність запропонованого методу регіонарного тромболізису в порівнянні з регіонарним тромболізисом у тильну вену тильну стопи, системним тромболізисом та тромбектомією при лікуванні ТГВ. Використання запропонованого методу регіонарного тромболізису є ефективнішим за регіонарний тромболізис у тильну вену стопи на 20,5 %, за системний тромболізис на 39 % (p<0,001). При застосуванні запропонованого методу регіонарного тромболізису відзначали відсутність ретромбозів, тоді як при тромбектомії ретромбози спостерігали у 24 % випадків.

Практичні рекомендації

Основним методом діагностики ТГВ при обстеженні хворих повинне бути УЗД. Флебографія може бути використана при сумнівних результатах дуплексної ультрасонографії.

Регіонарний тромболізис слід застосовувати в терміни розвитку флеботромбозу до 7 діб.

Для профілактики ТЕЛА під час регіонарного тромболізису необхідно використовувати тимчасові кава-фільтри. Наявність ембологенного флеботромбозу є абсолютним показом до імплантації кава-фільтру.

Регіонарний тромболізис необхідно проводити шляхом введення тромболітика безпосередньо в тромб за допомогою катетера, розміщеного на рівні дистальної межі тромботичних мас. Катетер вводиться за допомогою доступу через задню великогомілкову вену.

Перелік умовних скорочень

ДС - дуплексне сканування

НПВ - нижня порожниста вена

ПТФС - посттромбофлебітичний синдром

РТЛ - регіонарний тромболізис

РТЛТ - регіонарна тромболітична терапія

ТГВ - тромбоз глибоких вен

ТЕЛА - тромбоемболія легеневої артерії

ТКФ - тимчасовий кава-фільтр

УЗД - ультразвукове дослідження

DVT - deep venous thrombosis

Список публікованих праць за темою дисертації

1. Регіонарний тромболізис в лікуванні тромбозів глибоких вен системи нижньої порожнистої вени : [методичні рекомендації] / І. І. Мітюк, О. М. Скупий, О. І. Мітюк, Я. В. Хребтій. - Київ, 2006. - 17 с. (особистий внесок дисертанта полягає в ідеї, написанні та підготовці до публікації).

2. Мітюк О. І. Діагностика та лікування тромбозів системи нижньої порожнистої вени як профілактика тромбоемболії легеневої артерії / О. І. Мітюк, Я. В. Хребтій : методичні рекомендації. - Вінниця, 2006. - 56 с. (особистий внесок дисертанта полягає в ідеї, написанні та підготовці до публікації).

3. Хребтій Я. В. Застосування кава-фільтрів для профілактики тромбоемболії легеневої артерії / Я. В. Хребтій // Вісник Вінницького національного медичного університету. - 2006. - № 10(2). - С. 248-250.

4. Скупий О. М. Ефективність застосування методу кава-фільтрації у пацієнтів з небезпекою виникнення тромбоемболії легеневої артерії / О. М. Скупий, О. І. Мітюк, Я. В. Хребтій // Клінічна хірургія. - 2006. - № 10. - С. 56. (особистий внесок дисертанта полягає в обстеженні та лікуванні хворих, аналізі отриманих результатів, написанні статті та підготовці до друку).

5. Мітюк О. І. Застосування кава-фільтра для хірургічної профілактики тромбоемболії легеневої артерії / О. І. Мітюк, Я. В. Хребтій // Клінічна хірургія. - 2007. - № 1. - С. 39-41. (особистий внесок дисертанта полягає в обстеженні та лікуванні хворих, аналізі отриманих результатів, написанні статті та підготовці до друку).

6. Скупий О. М. Здійснення регіонарного тромболізису в поєднанні з встановленням кава-фільтру в лікуванні тромбозу глибоких вен нижніх кінцівок / О. М. Скупий, О. І. Мітюк, Я. В. Хребтій // Клінічна хірургія. - 2007. - № 5-6. - С. 57-58. (особистий внесок дисертанта полягає в обстеженні та лікуванні хворих, аналізі отриманих результатів, написанні статті та підготовці до друку).

7. Скупий О. М. Комбінація регіонарного тромболізису та кава-фільтрів у лікуванні тромбозів глибоких вен нижніх кінцівок / О. М. Скупий, О. І. Мітюк, Я. В. Хребтій // Практична медицина. - 2007. - №1, Т. XIII. - С. 55-57. (особистий внесок дисертанта полягає в обстеженні та лікуванні хворих, аналізі отриманих результатів, написанні статті та підготовці до друку).

8. Скупий О. М. Поєднане застосування регіонарного тромболізису та кава-фільтрів в лікуванні тромбозів глибоких вен нижніх кінцівок / О. М. Скупий, О. І. Мітюк, Я. В. Хребтій // Український бальнеологічний журнал. - 2007. - № 2,3. - С. 130-131. (особистий внесок дисертанта полягає в обстеженні та лікуванні хворих, аналізі отриманих результатів, написанні статті та підготовці до друку).

9. Скупий О. М. Регіонарний та системний тромболізис у лікуванні тромбозів глибоких вен системи нижньої порожнистої вени / О. М. Скупий, Я. В. Хребтій // Клінічна флебологія. - 2008. - № 1(1). - С. 34-37. (особистий внесок дисертанта полягає в обстеженні та лікуванні хворих, аналізі отриманих результатів, написанні статті та підготовці до друку).

10. Скупий О. М. Шляхи поліпшення результатів лікування тромбозів глибоких вен з використанням катетер-керованого тромболізису / О. М. Скупий, Я. В. Хребтій // Практична медицина. - 2008. - №5, Т. XIV. - С. 227-231. (особистий внесок дисертанта полягає в обстеженні та лікуванні хворих, аналізі отриманих результатів, написанні статті та підготовці до друку).

11. Скупий О. М. Використання комбінованого хірургічного лікування тромбозів глибоких вен системи нижньої порожнистої вени / О. М. Скупий, О. І. Мітюк, Я. В. Хребтій // Серце і судини. - 2006. - №4(додаток). - С. 454-458. (особистий внесок дисертанта полягає в обстеженні та лікуванні хворих, аналізі отриманих результатів, написанні статті та підготовці до друку).

12. Пат. 20110 Україна МПК А61В17/00 Спосіб моделювання тромбозу глибоких вен системи нижньої порожнистої вени в експерименті / Хребтій Я.В. (Україна). - №u 200607194 ; заявл. 27.06.2006 ; опубл. 15.01.2007, Бюл. №1.

13. Пат. 20107 Україна МПК А61В17/00 Спосіб регіонарної тромболітичної терапії тромбозів глибоких вен системи нижньої порожнистої вени / Хребтій Я.В., Мітюк О.І., Чешенчук С.А. (Україна). - №u 200607182 ; заявл. 27.06.2006 ; опубл. 15.01.2007, Бюл. №1. (особистий внесок дисертанта полягає в ідеї, написанні та підготовці до публікації).

14. Хребтій Я. В. Комбіновані методи профілактики тромбоемболії легеневої артерії та лікування при гострому тромбозі глибоких вен / Я. В. Хребтій, Г. І. Хребтій // “Хист” Всеукраїнський студентський медичний журнал. - 2004.- Вип. 5. - С. 64. (особистий внесок дисертанта полягає в обстеженні та лікуванні хворих, аналізі отриманих результатів, написанні статті та підготовці до друку).

15. Хребтій Я. В. Застосування комбінованих методів профілактики тромбоемболії легеневої артерії при гострому тромбозі глибоких вен / Я. В. Хребтій, Г. І. Хребтій : мат. 57-ї міжнар. конф. студентів та молодих вчених. - Ужгород, 2004. - С. 42-43. (особистий внесок дисертанта полягає в ідеї роботи, обстеженні та лікуванні хворих, аналізі отриманих результатів, написанні статті та підготовці до друку).

16. Результати хірургічної профілактики тромбоемболічних ускладнень / О. М. Скупий, О. А. Камінський, С. С. Юрець, С. А. Чешенчук, О. Є. Татарін, Я. В. Хребтій : мат. XXI з`їзду хірургів України. - 2005. - Т. 1. - С. 531-533. (особистий внесок дисертанта полягає в обстеженні та лікуванні хворих, аналізі отриманих результатів, написанні статті та підготовці до друку).

17. Хребтій Я. В. Комбіновані методи лікування тромбозів глибоких вен системи нижньої порожнистої вени / Я. В. Хребтій : мат. ІІІ міжнар. наук. конф. студентів та молодих вчених. - Вінниця, 2006. - С. 176-177.

18. Скупий О. М. Регіонарний тромболізис в лікуванні тромбозів глибоких вен системи нижньої порожнистої вени / О. М. Скупий, О. І. Мітюк, Я. В. Хребтій // Актуальні питання медицини : зб. наук. праць до 90-річного ювілею Вінницької обласної клінічної лікарні ім. М.І.Пирогова. - Вінниця, 2007. - С. 225-228. (особистий внесок дисертанта полягає в участі в обстеженні та лікуванні хворих, аналізі отриманих результатів, підготовці статті до друку).

19. Khrebtiy Y. V. Catheter-directed thrombolysis in treatment of deep veins thrombosis of lower extremities / Y. V. Khrebtiy, O. M. Skupyy, O. I. Mitiuk // Abstracts of XXII Annual Meeting The European Society for Vascular Surgery. Nice, 4-7 Sep. 2008. - Nice, 2008. - P. 118-119. (особистий внесок дисертанта полягає в ідеї роботи, обстеженні та лікуванні хворих, аналізі отриманих результатів, написанні статті та підготовці до друку).

...