Патогенетичне обґрунтування принципів інтенсивної терапії у хворих, що перебувають у критичних станах різного ґенезу

Размещено на http://www.allbest.ru/

Ґміністерство охорони здоров'я України

Донецький національний медичний університет ім. М. Горького МОЗ України

УДК 616-036.882-08-083.98

Автореферат

дисертації на здобуття наукового ступеня

доктора медичних наук

Патогенетичне обґрунтування принципів інтенсивної терапії у хворих, що перебувають у критичних станах різного ґенезу

14.01.30 - анестезіологія та інтенсивна терапія

Кузнецова Ірина Вадимівна

Донецьк - 2009

Дисертацією є рукопис

Робота виконана в Донецькому національному медичному університеті ім. М.Горького МОЗ України.

Науковий консультант: член-кореспондент АМН України, доктор медичних наук, професор Черній Володимир Ілліч, Донецький національний медичний університет ім. М.Горького МОЗ України, завідувач кафедри анестезіології, інтенсивної терапії, медицини невідкладних станів, лабораторної діагностики і клінічної фізіології факультету інтернатури та післядипломної освіти.

Офіційні опоненти: заслужений діяч науки і техніки УРСР, член-кореспондент НАН та АМН України, доктор медичних наук, професор Усенко Людмила Василівна, Дніпропетровська державна медична академія МОЗ України, професор кафедри анестезіології та інтенсивної терапії;

заслужений діяч науки і техніки України, доктор медичних наук, професор Суслов Валентин Васильович, Державна установа «Інститут урології АМН України», керівник відділення анестезіології та інтенсивної терапії;

доктор медичних наук, професор Курапов Євген Петрович, Донецький національний медичний університет ім. М.Горького МОЗ України, професор кафедри анестезіології та реаніматології

Захист відбудеться «10» жовтня 2009 р. об 11-й годині на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 11.600.04 в аудиторії науково-дослідного інституту травматології і ортопедії Донецького національного медичного університету ім. М. Горького МОЗ України (83048, м. Донецьк, вул. Артема, 106) критичний дисфункція терапія

З дисертацією можна ознайомитись у бібліотеці Донецького національного медичного університету ім. М. Горького МОЗ України (83003, м. Донецьк, пр. Ілліча, 16)

Автореферат розіслано « 4 » вересня 2009 р.

Вчений секретар спеціалізованої вченої ради, доцент А.М. Колесніков

Загальна характеристика роботи

Актуальність теми дослідження. Критичний стан (КС) - це стан хворого, за якого розлади діяльності окремих систем і органів не можуть спонтанно коригуватися шляхом саморегуляції і вимагають часткової або повної спеціальної корекції. Відомо, що критичні стани, незалежно від причини, мають загальні закономірності перебігу й обумовлені не стільки специфічністю етіологічного фактора, скільки відповіддю макроорганізму на його вплив. Клінічно універсальний механізм патоґенезу КС проявляється загальними неспецифічними симптомами і синдромами з розвитком поліорганної дисфункції/недостатності (ПОН). Неспецифічність клінічних проявів того або іншого синдрому, їх спільність за будь-яких, іноді абсолютно несхожих щодо етіології станів, - головне в розумінні й оцінці КС (Г.А.Рябов, 1999).

Всі причини, які призводять до розвитку КС, можна розбити на 2 великі групи: обумовлені інфекційним фактором (до 90 % випадків) і первинно не пов'язані з інфекцією. Прийнято вважати, що за наявності інфекційного процесу, ПОН має більш тяжкий перебіг (Н.А.Онищенко зі співавт., 2001). Однак ця думка не має переконливої доказової бази, оскільки кількість досліджень, присвячених порівняльній характеристиці КС інфекційної і неінфекційної етіології, невелика.

Упродовж багатьох років ПОН залишається основною причиною смерті серед пацієнтів інтенсивної терапії і хірургічних стаціонарів, де в загальній структурі летальності їй належить 75-80 % (В.А.Гологорский, 1996; И.Н.Лейдерман, 2003). Кількість втягнутих у патологічний процес органів і систем визначає показники летальності. За наявності дисфункції, що відповідає однієї системі, летальність становить 15,6 %, двом - 32 %, трьом - 59,4 %, чотирьом - 91,4 % і більше (В.А.Руднов, Д.А.Вишницкий, 2000).

Характерною рисою КС різного ґенезу вважають нестримність розвитку процесу ушкодження органів і систем (А.Л.Костюченко, 2000). З огляду на цю особливість, вивчення закономірностей формування органних дисфункцій у відповідь на вплив різних етіологічних факторів має сприяти побудові раціональної програми випереджальної інтенсивної терапії. У сучасній літературі недостатньо висвітлені особливості морфології різних тканин організму при розвитку ПОН (И.Н.Лейдерман, 2002).

Висока летальність серед пацієнтів з поліорганною дисфункцією обумовлена не тільки складностями вивчення патоґенезу й корекції виявлених порушень, але й тим, що на сьогоднішній день не існує загальноприйнятої концепції критичних станів (Д.С.Саркисов, 2001).

Таким чином, вивчення механізмів розвитку органних дисфункцій внаслідок ушкоджувальної дії різних етіологічних факторів і оцінка адекватності відповідних компенсаторно-пристосувальних реакцій у рамках цілісного організму не тільки допоможуть уточнити існуючі положення концепції критичних станів, але й оптимізувати програму інтенсивної терапії.

Зв'язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Робота є фрагментом НДР МОЗ України «Принципи діагностики й інтенсивної терапії системної запальної відповіді на вплив агресії», № держреєстрації 0198V007053, шифр МК 99.04.01 (здобувач - відповідальний виконавець), «Принципи інтенсивної терапії й анестезії у хворих з високим ступенем операційного ризику й при критичних станах», № держреєстрації 0101U0079994, шифр УН 02.04.13 (здобувач - відповідальний виконавець) і «Принципи стрес-лімітуючої анестезії та інтенсивної терапії в дітей і дорослих з поліетіологічним ураженням ЦНС», № держреєстрації 0105U008732, шифр УН 06.04.02.

Мета дослідження. Підвищення ефективності лікування хворих у критичних станах різного ґенезу шляхом розробки патогенетично обґрунтованих принципів інтенсивної терапії на підставі уточнення основних положень концепції розвитку критичних станів.

Для досягнення мети були висунуті такі завдання:

1. Установити послідовність розвитку органних дисфункцій при КС залежно від етіологічного фактора й первинно ушкодженого органа.

2. Вивчити особливості змін рівнів про- і антизапальних цитокінів для оцінки ступеня виразності системної запальної відповіді при КС різного ґенезу.

3. Установити характер і роль змін імунологічного статусу в пацієнтів у критичних станах різного ґенезу.

4. Провести порівняльний аналіз показників оксидантно-антиоксидантного балансу при критичних станах різного ґенезу.

5. Встановити зв'язок між характером порушень основного обміну й ступенем прояву тканинної гіпоксії у хворих, які перебувають у критичних станах різного ґенезу.

6. Провести порівняльний аналіз прояву ендотоксемії на підставі вивчення в крові вмісту молекул середньої маси за критичних станів різного ґенезу.

7. Визначити роль ступеня прояву системної запальної відповіді в розвитку порушень у системі гемостазу за критичних станів різного ґенезу.

8. Провести аналіз причин летальності у хворих, які перенесли критичні стани різного ґенезу. Установити характер основних патоморфологічних змін в органах померлих пацієнтів.

9. За допомогою побудови багатофакторної моделі прогнозування виявити значущі для результату критичних станів клініко-лабораторні показники й методи лікування.

10. На підставі концепції універсальності механізмів розвитку критичних станів розробити концепцію хвороби критичних станів і обґрунтувати принципи інтенсивної терапії.

Об'єкт дослідження: критичні стани інфекційного й неінфекційного ґенезу в пацієнтів.

Предмет дослідження: клінічний, гемодинамічний, біохімічний та імунологічний статус хворих, що перебувають у критичних станах різного (інфекційного й неінфекційного) ґенезу, а також вплив на його зміни заходів інтенсивної терапії. Морфологічні зміни в життєво важливих органах у пацієнтів, які померли внаслідок перенесених критичних станів.

Методи дослідження: клінічні, лабораторні, інструментальні, статистичні, математичне моделювання.

Наукова новизна одержаних результатів. Уперше встановлено, що саме етіологічний фактор і орган, уражений первинно, в результаті реалізації механізмів ендоґенезу визначають послідовність формування органних дисфункцій за КС, а розвиток шоку усуває цю залежність і обумовлює стереотипну послідовність виникнення порушень функцій органів і систем, незалежно від етіології

Уперше встановлено, що вплив одного й того самого фактора агресії в різних індивідуумів у ті самі часові проміжки викликає різну відповідну реакцію у вигляді продукції цитокінів (як відносно спектра, так і відносно концентрації).

Уперше встановлено, що у відповідь на проведення стандартної процедури гемодіалізу в одного й того самого пацієнта можливі різноспрямовані зміни концентрацій секретованих у кров про- і антизапальних цитокінів за відсутності будь-яких паралельних клініко-лабораторних проявів з боку ступеня виразності системної запальної відповіді.

Уперше встановлено, що при критичних станах ступінь прояву таких типових патологічних процесів як імунодепресія, активація перекисного окислювання ліпідів, ендогенна інтоксикація не залежать від характеру етіологічного фактора (інфекційного або неінфекційного).

Запропоновано інтерпретацію закономірностей відновлення синтезу прокоагулянтів гепатоцитами у хворих при отруєннях аманітальними грибами.

Запропоновано концепцію хвороби критичних станів, з огляду на яку обґрунтовано необхідність збереження профілактичної і органопротективної спрямованості заходів інтенсивної терапії на будь-якому етапі хвороби.

Практичне значення одержаних результатів. Розроблено й впроваджено в клінічну практику спосіб діагностики латентної форми альвеолокапілярної недостатності.

Удосконалено раніше розроблену концепцію енергозбереження при виборі режиму респіраторної підтримки, в основі якої - визначення відповідності індексу оксигенації об'єму споживання кисню тканинами.

Розроблено і впроваджено в клінічну практику принципи вибору режиму штучної вентиляції легенів на підставі показників легеневого комплайнсу у хворих після операцій на серці в умовах штучного кровообігу.

Установлено й доведено імуностимулюючий механізм підвищення ефективності антибактеріальної терапії при екстракорпоральному введенні препарату у порівнянні з традиційними режимами.

Обґрунтовано спосіб визначення показань до лікування низькими дозами допаміну у хворих з преренальними формами порушення функції нирок.

Результати дослідження впроваджено в клінічну практику відділення інтенсивної терапії відділення рентгенваскулярної та кардіохірургії Донецького обласного клінічного територіального медичного об'єднання, (акт впровадження від 01.12.2008 р.), ІІ торакального відділення Донецького обласного клінічного територіального медичного об'єднання, (акт впровадження від 02.12.2008 р.), відділення урології навчально-науково-лікувального комплексу «Університетська клініка» ДонНМУ (акт впровадження від 02.12.2008 р.), відділення анестезіології та інтенсивної терапії Центру трансплантації м. Запоріжжя (акт впровадження від 20.01.2009 р.), відділення анестезіології з ліжками інтенсивної терапії обласної клінічної лікарні м. Запоріжжя (акт впровадження від 20.01.2009 р.), відділення інтенсивної терапії Київської міської клінічної лікарні №17 (акт впровадження від 03.02.2009 р.) а також використовуються в педагогічному процесі на кафедрі анестезіології, інтенсивної терапії, медицини невідкладних станів, лабораторної діагностики й клінічної фізіології ФІПО ДонНМУ.

Особистий внесок здобувача. Ідея роботи була сформульована разом з науковим консультантом член-кореспондентом АМН України, професором В.І.Чернійом.

Здобувачем проведено патентний пошук, розроблено дизайн дослідження, зібрано клінічний матеріал, проаналізовано дані біохімічних, імунологічних і морфологічних досліджень. У пацієнтів, що перебувають на штучній вентиляції легенів, вивчено показники механіки дихання, газообмінної функції й енергообміну.

Разом зі співавторами запропоновано концепцію енергозберігаючої вентиляції легенів і принципи вибору режиму респіраторної підтримки залежно від стану легеневого комплайнсу. Уточнено положення концепції критичних станів і розроблено патогенетично обґрунтовані принципи інтенсивної терапії у хворих, які перебувають у критичних станах різного ґенезу.

Автор брала безпосередню участь у клінічному обстеженні й лікуванні всіх хворих.

Здобувачу належить понад 75 % ідей і розробок у спільних друкованих працях.

Апробація результатів дисертації. Основні положення дисертації оприлюднені на II Всеросійській науковій конференції «Проблемы анестезиологии и интенсивной терапии в абдоминальной хирургии» (м. Новоросійськ, 1999), на конференції Асоціації анестезіологів України (м. Свалява, 2002), на Всеукраїнській науково-практичній конференції «Сучасні аспекти хірургічного сепсису» (м. Запоріжжя, 2003), на III Національному конгресі анестезіологів України (м. Одеса, 2000), на IV Національному конгресі анестезіологів України (м. Донецьк, 2004), на V Національному конгресі анестезіологів України (м. Київ, 2008), на пленумах правління Асоціації анестезіологів України (м. Ялта, 2002; м. Вінниця, 2006), на засіданнях Донецької обласної асоціації анестезіологів (2000-2009).

Дисертацію апробовано на розширеному засіданні співробітників кафедри анестезіології, інтенсивної терапії, медицини невідкладних станів, лабораторної діагностики й клінічної фізіології ФІПО та кафедри хірургічних хвороб стоматологічного факультету, анестезіології і реаніматології Донецького національного медичного університету ім. М.Горького 23.01.2009 р.

Публікації. За темою дисертації опубліковано 27 наукових праць, з них - 2 монографії, 22 статті у виданнях, затверджених ВАК України (6 - без співавторів) 3 - у збірниках наукових праць, отримано 3 патенти на винаходи. Деякі положення дисертації узагальнені в 4 методичних рекомендаціях.

Структура й обсяг дисертації. Дисертаційна робота викладена на 325 сторінках друкованого тексту, складається зі вступу, огляду літератури, 6 розділів власних досліджень, аналізу одержаних результатів, висновків, практичних рекомендацій, списку літератури та додатків з описовою статистикою, списком хворих та з актами впроваджень. Робота ілюстрована 68 таблицями (з них 15 займають цілу сторінку), 15 рисунками. У списку використаних джерел на 43 сторінках міститься 439 джерел (з них 309 кирилицею й 130 латиницею).

Основний зміст роботи

Характеристика клінічного матеріалу та методів дослідження. Дослідження проводилися на базі відділення інтенсивної терапії, відділення активних методів детоксикації, 2-го торакального відділення й ВІТ кардіо- і рентгеноваскулярної хірургії Донецького обласного клінічного територіального медичного об'єднання (ДОКТМО) протягом 1997 - 2008 р.р. Дизайн дослідження знайшов відображення у табл.1.

Таблиця 1 Дизайн дослідження

Усі пацієнти, задіяні в дослідженні, давали інформовану згоду на проведення досліджень.

Для вивчення особливостей розвитку органних і системних дисфункцій залежно від етіологічного фактора й первинно ушкодженого органа-мішені було сформовано 6 основних груп. Розподіл хворих по групах подано в табл.2.

Таблиця 2 Розподіл пацієнтів по групах

*Примітка: В 1-5 групах пацієнти додатково розподілені відповідно наслідків захворювання на дві підгрупи: А -пацієнти, які одужали, Б - хворі, що померли.

Для вивчення особливостей перебігу КС при інфекційних і неінфекційних пускових факторах, а також вивчення механізмів розвитку септичних ускладнень при первинно неінфекційних КС усіх пацієнтів було додатково розподілено в такі групи: група I - на момент надходження у ВІТ первинно неінфекційна (до неї ввійшли пацієнти 1, 2 і 4 груп); група II - на момент надходження у ВІТ первинно септична (хворі 3 і 5 груп).

Розроблена програма обстеження пацієнтів включала такі напрями: 1) виявлення відхилень основних констант організму з метою діагностики ступеня органної/системної дисфункції (стандартні методи обстеження); 2) вивчення додаткових біохімічних та імунологічних показників з метою уточнення механізмів розвитку КС і спрямованості компенсаторних реакцій.

Стандартні методи обстеження: в усіх досліджуваних хворих моніторували показники артеріального тиску, середнього артеріального тиску, насичення гемоглобіну киснем транскутанним способом за допомогою пульсоксиметра Utas, контролювали рівень центрального венозного тиску, темп і об'єм сечовиділення, записували електрокардіограму, розраховували індекс оксигенації (paO2/FiO2). У пацієнтів після операцій зі штучним кровообігом перераховані параметри визначалися як неінвазивним, так і інвазивним способами за допомогою кардіомоніторів фірми Phillips. У процесі лікування пацієнтам за показаннями виконували рентгенографію органів грудної клітки, комп'ютерну томографію різних анатомічних ділянок, ехокардіографію.

Уніфікованими лабораторними методами (лабораторії Донецького обласного клінічного територіального медичного об'єднання, ДОКТМО) визначено й проаналізовано лабораторні показники крові: розгорнутий клінічний аналіз з підрахунком тромбоцитів; рівень білірубіну, загального білка, альбуміну, глюкози; лактату, пірувату, сечовини, креатиніну; активність аланінамінотрансферази (АЛТ), аспартатамінотрансферази (АСТ), б-амілази, лактатдегідрогенази (ЛДГ) та креатинфосфокінази (КФК), V±5,0%. Визначення осмолярності плазми проводили прямим кріоскопічним методом на осмометрі «The advanced 3D3» виробництва США (V±0,5%). Обчислення калію і натрію в крові і сечі - уніфікованим іоноселективним методом на аналізаторі електролітів «AVL 9180» Roche Diagnostics (Німеччина, Швейцарія), V±1,0%. Кислотно-лужний стан крові розраховувався на аналізаторі газів крові «Easy Blood Gas» (Medica Corporation, США), абсолютна похибка при вимірюванні рН±0,05, відносна похибка при вимірюванні - рО2 ±3,0% та рСО2±3,0%.

Основні показники коагулограми - активований частковий тромбопластиновий час (АЧТЧ), протромбіновий час (ПЧ) з розрахунком міжнародного нормалізованого відношення, тромбіновий час (ТЧ), фібриноген (методом Клауса), вміст розчинених фібрин-мономірних комплексів (РФМК) визначали клотинговими методами на оптичному напівавтоматичному коагулометрі OPTIC 3003 (Польща), V±6,0%. D-дімери контролювали кількісним імунологічним методом на апараті Cardiac Reader (Roche Diagnostics (Німеччина, Швейцарія)).

Додаткові методи обстеження (центральна науково-дослідна лабораторія ДонНМУ): вміст дієнових кон'югатів ненасичених жирних кислот (ДК) у плазмі крові досліджували за Z. Placer (у модифікації); рівень малонового діальдегіду (МДА) в еритроцитах крові - за реакцією з тіобарбітуровою кислотою; концентрацію загального білка в еритроцитах - за О. Lowry, вміст антиоксиданту б-токоферолу - методом J. Biery (у модифікації); активність супероксиддисмутази (СОД) - методом Fridovich (у модифікації); активність каталази - методом М.А. Королюка зі співавт.; визначення молекул середньої маси (МСМ) - методом Н.І. Габріеляна.

З показників імунограми вивчали фагоцитарну активність нейтрофілів за тестом з латексними частками, обчислювали відсоток і індекс фагоцитарної активності. Вміст Ig G, A, M у сироватках крові обчислювали методом радіальної імунодифузії з використанням антисироваток; рівень імунних комплексів визначали за допомогою поліетиленгліколю МВ 6000.

Показники експресії мононуклеарами крові молекул CD3, CD4, CD8, CD16, CD22, CD25 обчислювали за допомогою моноклональних антитіл у реакції прямої імунофлюоресценції.

Концентрацію цитокінів у плазмі (ФНО-б, ІЛ-1в, ІЛ-6, ІЛ-4) визначали імуноферментним методом.

У пацієнтів, що перебували на штучній вентиляції легенів (ШВЛ), додатково вивчали комплайнс легеневої тканини (Cst), доставку (DO2) і споживання (VO2) кисню, рівень вуглекислого газу у видихуваному повітрі (РЕtСО2). Моніторинг газообміну й метаболізму проводили за допомогою метаболічного блоку вентилятора Elvira Engstrцm (Швеція).

При підозрі на інфекційний характер основного патологічного процесу або виниклого ускладнення виконували бактеріологічні дослідження культури крові, ранового відділку, ексудату, сечі й іншого біологічного матеріалу.

Тяжкість органної дисфункції пацієнтів усіх груп оцінювалася за допомогою універсальної міжнародної шкали SOFA, у пацієнтів із синдромом тривалого здавлення додатково застосовували шкалу SAPS.

У померлих пацієнтів проводився аналіз причин смерті, отриманих даних аутопсії і гістологічних досліджень (обласне бюро судово-медичної експертизи й відділення патологічної анатомії ДОКТМО). Препарати фарбували гематоксиліном та еозином.

Обробку результатів досліджень проведено в пакеті статистичного аналізу MedStat версія 3 № MS 000017 (Лях Ю.Є., Гур'янов В.Г., 2006). Математичні моделі створювалися й аналізувалися в пакеті нейромережевого моделювання Statistica Neural Networks 4.0 (StatSoft Inc., 1998-1999). Для побудови графіків користалися комп'ютерною програмою Excel.

Для кількісних показників у роботі наводяться значення арифметичного (М), похибки середнього (m) та середнього квадратичного відхилення (у) (нормальний закон розподілу), або медіана (Ме), похибка медіани (m), перший квартиль (QI), третій квартиль (QIII) (закон розподілу відмінний від нормального), для якісних показників - частки випадків (%) і значення довірчого інтервалу, що розраховувалися за допомогою методу кутового перетворення Фішера або похибки частки.

При порівнянні більше двох вибірок застосовано методи множинних порівнянь: дисперсійний аналіз і метод множинних порівнянь Шеффе (нормальний закон розподілу), критерій Крускала-Уолліса і критерій Данна (закон розподілу відмінний від нормального). При порівнянні якісних ознак використано критерій ч2. Відмінність вважалася статистично значущою за рівня р < 0,05.

Для проведення кореляційного аналізу використано показник рангової кореляції Спірмена (r).

Крім основного дослідження з вивчення механізмів розвитку критичних станів різного ґенезу й послідовності формування органних дисфункцій залежно від етіології, паралельно проводили дослідження з оцінки ефективності розроблених методів оптимізації інтенсивної терапії.

Результати власних досліджень та їх обговорення. Дані порівняльного аналізу ступеня прояву органних дисфункцій у пацієнтів, які перебувають у КС різного ґенезу, одержані на підставі оцінки розладів за шкалою SOFA, відображено в табл.3.

Таблиця 3 Порівняльна характеристика тяжкості органних порушень у пацієнтів, що перебувають у КС різного ґенезу (за шкалою SOFA)

Примітка: nо - кількість хворих, що одужали; nп- кількість хворих, що померли;

р - значущість відмінностей між хворими, що одужали та хворими, що померли, на даному етапі дослідження;

р1 - значущість відмінностей у порівнянні з попереднім етапом дослідження.

Наведені в табл. 3 результати оцінки в динаміці ступеня органної дисфункції в різних групах хворих дозволили виявити низку однотипних особливостей перебігу КС різного ґенезу. По-перше, виявлене збільшення суми балів до 5-7 доби лікування не тільки в померлих, але й у частини видужалих пацієнтів, свідчить про прогредієнтний перебіг хвороби, незалежно від характеру етіологічного фактора. Тобто, патологічні процеси продовжують розвиватися по шляху ендоґенезу, незважаючи на припинення дії етіологічного фактора й розпочате лікування. По-друге, при тяжкій поєднаній травмі, синдромі тривалого здавлювання/синдромі позиційного здавлювання (СТЗ/ПС) і в деяких пацієнтів з отруєнням аманітальними грибами на момент надходження у ВІТ статистично значущих відмінностей у сумарній оцінці за шкалою SOFA між підгрупами померлих і видужалих хворих не виявлено. При використанні стандартних протоколів лікування цей факт можна пояснити лише індивідуальністю реакцій організму на різні патогенні впливи.

Установлено також, що послідовність розвитку органних дисфункцій за механізмом ендоґенезу й кількість уражених систем істотно відрізняються залежно від етіології. Оцінювана при цьому за шкалами SOFA і SAPS прогнозована летальність не збігалася з реальною ні у бік збільшення, ні у бік зниження показника, що свідчить про нелінійність процесів життєзабезпечуючих систем організму при КС і непередбачуваність результату.

З метою уточнення найбільш вагомих факторів для результату КС різного ґенезу були побудовані багатофакторні моделі прогнозування, що включали аналіз від 38 до 42 ознак. До переліку аналізованих ознак входили рутинно обчислювані клінічні й біохімічні показники крові, що дозволяють оцінити ступінь тяжкості пацієнта, наявність супутніх захворювань, стать, вік, тривалість хвороби до надходження у ВІТ, кількість балів за інтегральними оцінними шкалами. У тих групах хворих, де мали місце відмінності в лікувальній програмі, додатково включали ознаки, що описують методику проведення лікування.

У групі хворих з отруєнням аманітальними грибами завдяки отриманій моделі вдалося визначити в порядку убування впливу на прогнозовану змінну (кінець хвороби) такі найбільш значущі фактори: ступінь енцефалопатії на момент надходження у ВІТ, величину протромбінового індексу, рівень зв'язаного білірубіну, добу від моменту отруєння до проведення процедури плазмаферезу, наявність в анамнезі виразкової хвороби, застосовувані гепатопротектори. Перші 3 фактора вказують на значущість ступеня тяжкості печінкової недостатності й масштаби просунутості процесу. Підтверджено позитивний вплив на результат раннього плазмаферезу й негативне значення виразкового анамнезу. Позитивна роль комбінованого призначення гепатопротекторів дозволяє говорити про перспективність розробок у цьому напрямку.

Роль предикторів несприятливого результату при СТЗ і ПС належить характеру причини цього виду травми, формуванню печінково-клітинної недостатності (зниження протромбінового індексу) і ступеню прояву порушень ниркової функції, що оцінюється за рівнем креатиніну. У септичній групі пацієнтів вирішальне значення мали токсико-інфекційний шок, кількість уражених систем, рівень сечовини (свідчення гіперкатаболізму). З факторів лікування - несвоєчасне призначення адекватної антибактеріальної терапії. При тяжкій сукупній травмі маркерами підвищеної імовірності летального результату були збільшення паличко-ядерного зрушення лейкоцитарної формули (лабораторна ознака підвищення інтенсивності СЗВ), позитивний етаноловий тест (свідчення розвитку ДВС-синдрому) і зниження рівня альбуміну. У пацієнтів з гострими нагнійними захворюваннями легенів і середостіння кінець хвороби найбільшою мірою залежав від факту розвитку токсико-інфекційного шоку й ступеня прояву дихальних розладів.

Уявлення про особливості виникнення й перебігу системних (на рівні організму) явищ і їхньої ролі в послідовному формуванні органних дисфункцій було отримано завдяки вивченню типових патологічних процесів при КС різного ґенезу. Для проведення порівняльного аналізу особливостей перебігу основних типових патологічних процесів усіх обстежених хворих було розбито на 2 групи за принципом інфекційного або неінфекційного характеру етіологічного фактора, що спровокував розвиток КС. Такий принцип розподілу обумовлений літературними даними про більш тяжкий перебіг КС септичного ґенезу й про можливість проведення диференційованого діагнозу на підставі змін окремих перемінних, що відбивають типові патологічні процеси (Е.С.Кижаева, И.О.Закс, 2004).

Внаслідок проведеного дослідження було встановлено, що в усіх пацієнтів, незалежно від ґенезу КС, на момент надходження у ВІТ був підвищений рівень досліджуваних цитокінів з прозапальною активністю: ФНО-б, ІЛ-6 і ІЛ-1в без статистично значущих відмінностей значень між групами. Пацієнти обох груп надходили до ВІТ у різний термін від моменту розвитку КС, з моно- і поліорганною дисфункцією/недостатністю, але при цьому рівні аналізованих цитокінів не залежали від характеру етіологічного фактора, від давності хвороби й кількості органів і систем з порушенням функції. Так, рівень ФНО-б (медіана й інтерквартильний розмах) становив у групі КС інфекційного ґенезу 113,8 пкг/мл (від 88,1 пкг/мл до 166,1 пкг/мл), у групі КС неінфекційного ґенезу - 138,5 пкг/мл (від 98,1 пкг/мл до 2126,0 пкг/мл); ІЛ-1в - 124,8 пкг/мл (від 44,2 пкг/мл до 434,1 пкг/мл) і 254,2 пкг/мл (від 44,2 пкг/мл до 434,1 пкг/мл); ІЛ-6 - 18,6 пкг/мл (від 17,1 пкг/мл до 39,7 пкг/мл) і 18,3 (від 10,0 пкг/мл до 65,4 пкг/мл) відповідно. Збереження високих концентрацій прозапальних цитокінів у крові протягом 7 діб лікування у ВІТ слід розглядати не тільки як причину розвитку органних дисфункцій, але і як наслідок і свідчення про ураження органів. Вміст у крові антизапального цитокіну ІЛ-4 також не мав статистично значущих відмінностей між порівнюваними групами. У хворих, які перебували у КС інфекційного ґенезу, на момент надходження у ВІТ рівень ІЛ-4 сягав 5,7 пкг/мл (від 4,5 пкг/мл до 49,8 пкг/мл), у пацієнтів з КС неінфекційного ґенезу - 18,0 пкг/мл (від 4,5 пкг/мл до 169,5 пкг/мл).

Характерно, що при однаковій інтенсивності СЗВ (як за стандартними діагностичними клініко-лабораторними ознаками, так і за рівнем досліджуваних цитокінів) в аналізованих групах хворих кількість уражених органів і ступінь порушення їхньої функції були різними. Цей факт, з одного боку, можна пояснити біологічними властивостями цитокінів, з іншого - тим, що власне цитокінемія є далеко не єдиним механізмом ушкодження органів.

Статистично значущі відмінності за рівнем цитокінів ФНО-б, ІЛ-4, ІЛ-6 було отримано при порівняльному аналізі між групою видужалих пацієнтів без порушень гемодинаміки й групою хворих, що померли за явищ геморагічного або септичного шоку. Щодо рівня ІЛ-1в, то статистично значущих відмінностей між групами не зареєстровано. Зниження в померлих хворих продукції цитокінів обох типів (і про-, і антизапальних) ми вважаємо проявом глибокої імунодепресії. Не можна також виключити вплив порушень мікроциркуляції при шоках на зниження інтенсивності надходження цитокінів у системний кровотік.

При аналізі змін продукції цитокінів на проведення еферентних методів лікування в пацієнтів з ГНН отримано дані про можливість неоднотипної відповіді, як відповідно спектра, так і відповідно кількості досліджуваних медіаторів на стандартно проведену процедуру гемодіалізу. При цьому будь-яких змін клінічних і рутинних лабораторних ознак ССЗВ на фоні перепадів плазмових концентрацій цитокінів не спостерігали. Цей факт дозволив зробити висновок про відсутність прямих причинно-наслідкових зв'язків між плазмовими концентраціями цитокінів і реалізацією їхніх біологічних ефектів.

Крім порівняльного аналізу медіаторної складової ССЗВ, вивчено стан імунної системи як головної системи організму, відповідальної за виразність і спрямованість реакцій запальної відповіді.

За результатами проведеного дослідження встановлено, що критичні стани, незалежно від природи основного патологічного процесу, характеризуються порушеннями як неспецифічної резистентності організму, так і гуморальної та клітинної ланок імунітету. При аналізі фагоцитарної активності нейтрофілів у досліджуваних хворих відсоток нейтрофілів, здатних до фагоцитозу латексних часток від нормальних величин статистично значущо не відрізнявся. Однак інтенсивність фагоцитозу змінювалася: в обох групах відзначалося статистично значуще (р<0,01) зниження індексу фагоцитарної активності нейтрофілів, тобто зменшувалася середня кількість латексних часток, що поглинаються однією клітиною. У контрольній групі індекс фагоцитарної активності становив 10,4±0,4 %, у пацієнтів за КС інфекційного ґенезу - 8,6±0,3 %, а неінфекційного - 8,8±0,7 %. Цей факт розглядали як свідчення ендотоксинової толерантності фагоцитів у результаті виснаження їхніх компенсаторних можливостей на фоні надлишкового антигенного навантаження.

Також в обох групах статистично значущого підвищення, у порівнянні з контрольною групою, зазнавала концентрація маркерів ранньої імунної відповіді - Ig A і Ig M (р<0,001). При контрольних значеннях Ig A 1,8± 0,1 г/л у пацієнтів за КС інфекційного ґенезу його вміст склав 3,37±1,8 г/л, а у випадках КС неінфекційного ґенезу - 2,34±1,1 г/л. Показники концентрації Ig M відповідно виглядали в такий спосіб: 1,2±0,1 г/л, 1,6±0,1 г/л і 1,5±0,1 г/л. Статистично значущих відмінностей між групами пацієнтів у КС інфекційного й неінфекційного ґенезу не виявлено. Вміст Ig G, у порівнянні з контрольною групою, статистично значущих змін не зазнавав. Рівень Ig E перевищував контрольні значення в 5-6 разів, що ми трактували як прояв антигенемії ендогенного й екзогенного походження, властивого пацієнтам у КС, незалежно від їх ґенезу. Статистично значущо (р<0,001) більш високий його вміст було виявлено у видужалих хворих, порівняно з померлими, що може свідчити про більш збережену імунну реактивність у разі успішного результату, однак не може бути абсолютним критерієм прогнозування в індивідуальному порядку, оскільки усередині групи варіабельність ознаки дуже висока. Для пацієнтів з летальним результатом концентрація Ig E склала 77,7 нг/мл, мінімальне значення - 12,9 нг/мл, максимальне - 1076,3 нг/мл, для видужалих - 441,9 нг/мл, 7,8 нг/мл і 2470 нг/мл, відповідно.

Факт антигенемії в обох групах підтверджувався зареєстрованим підвищенням циркулюючих імунних комплексів в 2,2 раза.

Найбільших змін у пацієнтів, які перебували у КС інфекційного і неінфекційного ґенезу, зазнавала Т-клітинна ланка імунітету. В обох групах (без статистично значущих міжгрупових відмінностей) Т-лімфоцити відреагували на фактор агресії обмеженням проліферації і клітинного диференціювання в напрямку Т-хелперних клітин. Так, абсолютна кількість CD 3-позитивних клітин у контрольній групі становила 1,54±0,1 Г/л, у групі КС інфекційного ґенезу - 0,72±0,1 Г/л, у групі КС неінфекційного ґенезу - 0,67±0,1 Г/л; кількість CD 4-позитивних клітин - 0,65±0,1 Г/л, 0,26±01 Г/л і 0,28±0,1 Г/л, відповідно. Зміни кількості CD 8-позитивних лімфоцитів менш виражені. Отримані результати суперечать літературним відомостям про більш яскраву вираженість імунних порушень при септичних ускладненнях, чим за їх відсутності. Диференціювати ґенез КС (інфекційний або неінфекційний) за даними рутинної імунограми, як і при аналізі рівнів про- і антизапальних цитокінів, не видається за можливе. Зниження неспецифічної резистентності й депресія гуморальної і клітинної ланок імунітету обумовило розвиток різного ступеня тяжкості гнійно-септичних ускладнень в 34 із 47 пацієнтів у КС первинно неінфекційного ґенезу.

При аналізі взаємозв'язку між ступенем реставрації імунної системи й імовірністю успішного результату було встановлено, що за умов відсутності цілеспрямованої імунотропної терапії клінічне поліпшення стану хворих, аж до повного видужання й виписки зі стаціонару, не супроводжується нормалізацією показників імунограми. Інакше кажучи, відсутній прямий зв'язок між клінічним станом і даними імунограми.

Вивчення тісно пов'язаного з ССЗВ процесу активації системи гемостазу дозволило встановити, що з набутих коагулопатій в аналізованих групах хворих при КС зустрічаються такі: гіперкоагуляційний синдром; синдром дисемінованого внутрішньосудинного згортання крові (ДВЗ-синдром, клінічно прихована форма); ДВЗ-синдром (клінічно явна форма) і антифосфоліпідний синдром (послідовність перерахування відповідає зниженню частоти виявлення). Між кількістю ознак ССЗВ й рівнем розчинних фібрин-мономірних комплексів (РФМК, маркером тромбінемії внаслідок активації коагуляції) було виявлено прямий кореляційний зв'язок: тісний - за тяжкої поєднаної травми (r=0,785) і сепсису (r=0,835), помірний - за позиційного синдрому (r=0,424) і за гнійно-деструктивних захворювань легенів, плеври й органів середостіння (r=0,379). На момент надходження до ВІТ у пацієнтів з фульмінантною печінковою недостатністю кореляційної залежності між рівнем РФМК і кількістю ознак ССЗВ не виявлено. У пацієнтів цієї групи помічено стадійність у розвитку порушень процесів коагуляції. Відсутність ознак активації системи гемостазу протягом перших 4-х діб пояснювали дефіцитом про- і антикоагулянтів внаслідок порушення їхнього синтезу гепатоцитами. На 5-7 добу в групі видужалих на фоні нормалізації показників активованого часткового тромбопластинового й протромбінового часу з'являлися ознаки прогресуючої тромбінемії. У померлих за явищ ФПН гістологічне дослідження паренхіматозних органів дозволило виявити ознаки ДВЗ-синдрому у вигляді тромбів мікроциркуляторного русла тільки в 2 з 38 випадків, коли тривалість життя після отруєння перевищувала 10 діб. Причому в обох випадках розвиток ДВЗ-синдрому відбувся на фоні маніфестації септичних ускладнень.

Енергетичний обмін у пацієнтів за КС вивчали трьома способами:

1) аналізували інтенсивність процесу гліколізу за вмістом у крові лактату, пірувату й активності лактатдегідрогенази (ЛДГ);

2) контролювали вміст лактату в артеріальній і венозній крові пацієнтів після операцій на серці в умовах штучного кровообігу (ШК);

3) у хворих з гострим респіраторним дистрес-синдромом (ГРДС) моніторували споживання кисню й добову витрату енергії під час проведення ШВЛ і ДШВЛ. У всіх хворих контролювали показники газового складу й кислотно-лужного стану крові.

В обох групах на момент надходження до ВІТ виявлене збільшення, у порівнянні з контролем, вмісту лактату в 2,5 рази на фоні зростання продукції пірувату в 4,5 рази, що розцінювали як свідчення підвищення швидкості гліколізу. Гіпергліколіз у даній ситуації вважали наслідком інтенсифікації обмінних процесів в умовах персистуючої системної запальної реакції. Підтвердженням цьому припущенню є підвищення вдвічі (за КС інфекційного ґенезу) і втричі (за КС неінфекційного ґенезу) активності ЛДГ, відсутність збільшення коефіцієнта лактат/піруват у септичних пацієнтів і статистично значуще (р<0,01) його зниження за КС неінфекційного ґенезу на фоні підвищення споживання кисню (сатурація гемоглобіну киснем у венозній крові хворих за КС інфекційного ґенезу 64,5 ± 2,1 %, неінфекційного - 62,7±2,9 %). Відсутність ознак тканинної гіпоксії була підтверджена даними кислотно-лужного стану капілярної крові: рН - 7,4 ± 0,04, ВЕ - 0,8 ±1,2 ммоль/л (за КС інфекційного ґенезу), рН - 7,39 ± 0,03, ВЕ - 0,6 ±1,5ммоль/л (за КС неінфекційного ґенезу).

На 7-у добу лікування у ВІТ негативну динаміку зареєстровано в пацієнтів у КС інфекційної природи: статистично незначуще зниження вмісту пірувату й статистично незначуще підвищення рівня лактату призвело до статистично значущого зростання співвідношення лактат/піруват (р<0,05). У цій групі, за даними аналізу газового складу венозної крові, зберігався високий рівень споживання кисню (SvO2 - 66,3 ± 1,9 %). З'явилася тенденція до розвитку метаболічного алкалозу: рН - 7,43 ± 0,03, рСО2кап - 37,4 ± 1,36 мм рт.ст., ВЕкап - +2,2 ±1,9 ммоль/л.

Описані зміни в групі пацієнтів за КС інфекційного ґенезу розглядали як виснаження резервних можливостей клітин по забезпеченню зростаючих енергетичних потреб організму й свідчення розвитку на фоні «пожежі обміну» тканинної гіпоксії. Дефіцит кисню в такій ситуації відносний, тому що в досліджуваних хворих не виявлено критичних порушень його дифузії і транспорту. У групі хворих за КС неінфекційного ґенезу у випадках неускладненого перебігу основної хвороби рівень споживаного кисню, з огляду на динаміку показників інтенсивності гліколізу, був достатнім для забезпечення аеробних процесів у клітинах.

Завдяки проведеному дослідженню встановлено, що підвищення рівня лактату не завжди свідчить про розвиток гіпоксії. В 9 з 35 обстежених пацієнтів протягом першої доби після операцій на серці в умовах штучного кровообігу виявлено більш високий вміст лактату в артеріальній крові, чим у венозній (2,3±0,04 ммоль/л і 1,67 ±0,02 ммоль/л відповідно). Виявлені зміни розцінювали як ознаки виснаження метаболічних функцій легенів по утилізації лактату й маркер підвищення ризику розвитку синдрому гострого ушкодження легенів (СГУЛ).

Моніторинг основного обміну у хворих з ГРДС під час респіраторної підтримки методом непрямої калориметрії підтвердив розвиток гіперметаболічного синдрому за КС різного ґенезу. Добова витрата енергії на момент проведення контрольованої механічної вентиляції легенів в умовах седоанальгезії і міорелаксації склала 2019,7±95,6 ккал (у контрольній групі - 1680,2±24,5 ккал), а після переведення на допоміжну ШВЛ зростала ще більше (р<0,001). Аналіз змін величини дихального коефіцієнта виявив переключення субстрату окислювання з глюкози на жири й білки (RQ - 0,73 ± 0,01).

Під час вивчення балансу оксидантної і антиоксидантної систем у хворих за КС інфекційного й неінфекційного ґенезу виявлено підвищення рівнів як первинних (дієнові кон'югати, ДК), так і вторинних (малоновий діальдегід, МДА) продуктів ПОЛ, у порівнянні з контрольною групою. Статистично значущо вищим (р<0,05) рівень ДК зафіксовано у пацієнтів, які перебували в КС неінфекційного ґенезу (4,1±0,37 ОД/мл), у хворих з неінфекційною етіологією КС значення ДК перебувало в межах 3,29±0,35 ОД/мл. Показники МДА статистично значущо не відрізнялися між собою й коливалися в межах 12,32±1,34 мкмоль/г білка при інфекційних КС і 11,25±0,98 мкмоль/ г білка при неінфекційних КС (показники МДА в контрольній групі - 7,91±0,9мкмоль/г білка). Зміни в антиоксидантній системі свідчили про її напруження, причому характер цих змін був різноспрямованим. Так, на фоні статистично значущого зниження (р< 0,001), у порівнянні з контролем, рівнів токоферолу й СОД в обох групах виявлено статистично значуще підвищення активності каталази (р<0,05): до 24,5±3,3 мкат/л при КС інфекційного ґенезу й до 33,1±2,7 мкат/л при КС неінфекційного ґенезу (у контрольній групі активність каталази становила 17,05±0,4 мкат/л). При аналізі змін про- і антиоксидантного балансу залежно від результату встановлено, що в групі померлих пацієнтів більш високим, чим у видужалих хворих, був рівень ДК (р<0,05). При цьому ознак супутньої активації антиоксидантної системи, які ми спостерігали у випадках з успішним результатом, не виявлено по жодному з досліджуваних показників. На цій підставі припустили, що сполучення активації ПОЛ і пригнічення антиоксидантної системи є прогностично несприятливими ознаками для пацієнтів у КС різного ґенезу.

Наявність і ступінь прояву ендогенної інтоксикації - ще однієї обов'язкової ознаки КС будь-якого ґенезу - оцінювали за рівнем молекул середньої маси (МСМ). Статистично значущі відмінності у вмісті МСМ виявлено в пацієнтів у КС інфекційного й неінфекційного ґенезу по одній фракції - МСМ4. Рівень МСМ4 (медіана й інтерквартильний розмах) становив при КС інфекційного ґенезу 0,37 ум.од. (від 0,32 ум.од. до 0,45 ум.од.), при КС неінфекційного ґенезу 0,54 ум.од. (від 0,43 ум.од. до 0,71 ум.од.), у контрольній групі - 0,33 ум.од. (від 0,28 ум.од. до 0,31 ум.од.). Ці показники зафіксовано максимально високими в пацієнтів з ГНН, кількість яких була значно вище в групі хворих у КС неінфекційного ґенезу, що дозволило нам розглядати цей факт як явище патогномонічне для ниркової дисфункції, а не для інфекційної чи неінфекційної суті основного патологічного процесу.

В процесі аналізу причин летального результату виявлено, що в усіх померлих пацієнтів мала місце дисфункція й/або неспроможність декількох органів і систем, незалежно від характеру етіологічного фактора, який призвів до розвитку КС. У пацієнтів, що померли за явищ шоку (септичного, травматичного або кардіогенного), розлади кровообігу домінують у танатоґенезі настільки, що патогномонічні для основної хвороби морфологічні зміни відступають на другий план і не є вирішальними для перебігу й завершення хвороби.

Результати морфологічного дослідження внутрішніх органів померлих хворих, котрі перенесли критичні стани, свідчать про те, що в усіх спостереженнях, незалежно від етіопатоґенезу КС, у паренхіматозних органах виявляється широкий спектр стереотипних структурних змін (дистрофії, розлади кровообігу, запалення), що варіюють як за характером, так і за ступенем вираженості й інтенсивності. Зміни виявлялися як ізольовано, так і в певній комбінації, при цьому сильно варіюючи щодо інтенсивності й поширеності. Все це надзвичайно ускладнювало оцінку ступеня структурного ушкодження того або іншого внутрішнього органа, а також впливу наявних морфологічних змін на порушення його функціональної здатності і стан усього організму в цілому. Для того, щоб проаналізувати кореляційний взаємозв'язок характеру, інтенсивності й поширеності структурних змін паренхіматозних органів і ступеня їхньої функціональної недостатності, за допомогою формалізації виявлених морфологічних ознак було розроблено шкалу напівкількісної оцінки ступеня структурних ушкоджень, за аналогією до використовуваної в роботі інтегральної шкали SOFA. У результаті дослідження встановлено, що між ступенем порушення функції органа й тяжкістю його структурних ушкоджень немає лінійної залежності. Виражена деструкція тканини органа не завжди має відповідні клінічні прояви, і навпаки, максимальний ступінь функціональної недостатності не завжди має адекватну структурну основу. Перше свідчить про високі компенсаторно-пристосувальні можливості органів і тканин у критичних ситуаціях, друге, найімовірніше, вказує на недостатню ефективність проведеної інтенсивної терапії.

За результатами регресійного багатофакторного аналізу було виявлено біохімічні маркери патологічного процесу, які статистично значущо впливали на результат. У померлих хворих при проведенні множинного порівняння біохімічних маркерів, асоційованих, за даними регресійного багатофакторного аналізу, з процесами танатоґенезу при КС різної етіології встановлено, що відповідно аналізованих маркерів пацієнтів у КС різного ґенезу не можна віднести до однієї генеральної сукупності. На підставі цього зроблено висновок про неспроможність гіпотези, яка стосується зникнення етіоспецифічних ознак у процесі танатоґенезу.

Таким чином, всі вивчені в роботі клінічні моделі КС (як стосовно нозологічного принципу, так і стосовно приналежності пускового фактора до інфекційної або неінфекційної категорії) дозволяють підтвердити основні положення перевірюваної гіпотези, однак до кожного її пункту з'явилися значні доповнення й уточнення. По-перше, незважаючи на єдність і універсальність патогенетичних механізмів розвитку КС будь-якого ґенезу, саме етіологічний фактор і орган-мішень, що первинно зазнає ураження, визначають послідовність формування ПОН відповідно механізму ендоґенезу. Специфіка змін, обумовлених етіологічним фактором, не втрачає свого значення й на термінальних стадіях хвороби. Виняток становлять шоки різного ґенезу, за яких послідовність формування органних дисфункцій однотипна, незалежно від причини, яка їх викликала. По-друге, за КС різного ґенезу смерть організму як цілісної біологічної системи може наступити раніше за повне виснаження резервних можливостей її окремих елементів.

Наявність універсальних ланок патоґенезу й загальних закономірностей поводження організму як біосистеми у вигляді крайньої нерівноважності й непередбачуваності обумовлюють доцільність виділення КС як особливого виду хвороби, за якої адаптація, що не відбулася на проксимальних ланках патоґенезу (ближніх до етіологічного фактора), викликає у механізмі ендоґенезу каскад наступних (вторинних, третинних і т.д.) реакцій, кількість яких у вигляді патологічних синдромів прогресивно збільшується в міру віддалення від первинної реакції організму на вплив етіологічного фактора. З огляду на прогредієнтність перебігу КС з планомірним формуванням мультисистемних дисфункцій, послідовність розвитку яких визначається етіологічним фактором і первинно ушкодженим органом-мішенню, можлива побудова програми інтенсивної терапії, спрямованої на запобігання ускладнень.