Генез і клінічні аспекти ендокринопатій, що супроводжуються полікістозом яєчників

Размещено на http://www.allbest.ru/

ДЕРЖАВНА УСТАНОВА „ІНСТИТУТ ЕНДОКРИНОЛОГІЇ ТА ОБМІНУ РЕЧОВИН ім. В.П. КОМІСАРЕНКА АМН УКРАЇНИ”

АВТОРЕФЕРАТ

дисертації на здобуття наукового ступеня

доктора медичних наук

14.01.14-ендокринологія

ГЕНЕЗ І КЛІНІЧНІ АСПЕКТИ ЕНДОКРИНОПАТІЙ, ЩО СУПРОВОДЖУЮТЬСЯ ПОЛІКІСТОЗОМ ЯЄЧНИКІВ

ПОПОВА Світлана Стефанівна

Київ-2009

ПЕРЕЛІК УМОВНИХ ПОЗНАЧЕНЬ, СИМВОЛІВ, ОДИНИЦЬ, СКОРОЧЕНЬ І ТЕРМІНІВ

АГ- артеріальна гіпертензія

АКТГ- адренокортикотропний гормон

АО- абдомінальне ожиріння

ВН- висота ніг

ВПКЯ- вторинний полікістоз яєчників

ВЗ- високий зріст

ГАМК- -аміномасляна кіслота

ГГМС- генералізована гіпермобільність суглобів

ГМЗ- гіпоплазія молочних залоз

ГН?5,6- рівень глюкози крові натщесерце ?5,6 ммоль/л

ГТК- гіпертрофія клітора

ГЧ- гірсутне число

ДГ- дифузний гірсутизм

ДНЗ- дифузний нетоксичний зоб

ДЕАС- дегідроепіандростерон-сульфат

Е₂- естрадіол

ІГМС- ізольована гіпермобільність суглобів

ІМТ- індекс маси тіла

Корт- кортизол

ЛГ- лютеїнізуючий гормон

ММАР- множинні малі аномалії розвитку

МС- метаболічний синдром

НЕГС- нейро-ендокринний гіпоталамічний синдром

НМТ- нормальна маса тіла

НП- «невірний» пубертат

НФУДКНЗ-некласична форма уродженої дисфункції кори надниркових залоз

НФУДКНЗ-деф.21ОН- некласична форма уродженої дисфункції кори надниркових залоз, пов'язаної з блоком ферменту 21- гідроксилаза

НФУДКНЗ-деф.3ГСД- некласична форма уродженої дисфункції кори надниркових залоз, пов'язаної з блоком ферменту 3-гідроксистероїддегідрогеназа

ОГ- обвід грудей

ОС- обвід стегон

ОТ/ОС- відношення обвіду талії до обвіду стегон

ОТТГ- оральний тест толерантності до глюкози

ПКЯ- полікістоз яєчників

ППШ- пігментні плями шкіри

ПРЛ- пролактин

Прог- прогестерон

СГКНКП- симптомокомплекс гіперкортицизму з нейрокутанеальними проявами

СММС- симптомокомплекс, подібний до синдрому Морганьї-Мореля-Стюарта

СНДРС- симптомокомплекс з недиференційованим дизрафічним статусом

СПГГ- синдром первинного гіперпролактинемічного гіпогонадизму

СПКЯ- синдром полікістозних яєчників

ССТД- симптомокомплекс з проявами сполучнотканинної дисплазії

СТД- сполучнотканинна дисплазія

СШЛ- синдром Штейна-Левенталя

Т- тестостерон

УДКНЗ- уроджена дисфункція кори надниркових залоз

ФСГ- фолікулостимулюючий гормон

ШП/ШТ- відношення ширини плечей до ширини тазу

17-КС- 17-кетостероїди

ендокринопатія полікістоз яєчник наднирковий

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність проблеми. Вивчення патогенезу, діагностики і лікування гормонозалежних захворювань репродуктивної системи належить до перспективних напрямків розвитку клінічної ендокринології в Україні [Караченцев Ю.І. та співавт., 2002; Паньків В.І., 2006; Тронько М.Д., 2007]. Соціальну значущість цієї проблеми в нашій країні визначає погіршення демографічної ситуації. У зв'язку з високою питомою вагою спадкової і природженої патології в структурі захворюваності вельми актуально формування нової стратегії діагностичного процесу, невід'ємною частиною якого є медикогенетичне консультування [Богатирьова Р.В., Гречаніна О.Я., 2003; Резников А.Г., 2007].

Серед причин жіночого ендокринного безпліддя домінує захворюван-ня, відоме як «синдром полікістозних яєчників». Цей широко поширений синдром привертає до себе пильну увагу вчених всього світу впродовж семи десятиліть [Stein I.F., Leventhal M.L., 1935; Любимова Л.П., 1990; Ehrmann D.A., 2005; Тихомиров А.И., Лубнин Д.М., 2007]. Обговорюються нові теорії його патогенезу, йдуть пошуки оптимальних методів діагностики і лікування. Проте хворих не стає менше, у зв'язку з чим синдром полікістозних яєчників (СПКЯ) до теперішнього часу залишається соціально значущою патологією, що вимагає подальших досліджень.

Полікістоз яєчників (ПКЯ) патогенетично пов'язаний з гіпер-андрогенією і хронічною ановуляцією, які спостерігаються при різних ендокринних захворюваннях [Yen C.C.K., 1998; Вихляева Е.М., 2002; Azziz R., 2003; Ehrmann D.A., 2005; Серов В.Н. та співавт., 2006]. Проте, не дивлячись на дане відоме положення, СПКЯ має статус самостійної нозологічної одиниці, фактично відображаючи те, що ураження одного органу (яєчника) розглядається як провідний чинник розвитку гормональних порушень і формування клінічного симптомокомплексу. Виходячи з цього, слід визнати факт відсутності системного підходу до оцінки стану здоров'я хворих із ПКЯ, що можна вважати необґрунтованим, особливо з урахуванням того, що ендокринні захворювання характеризуються поліорганною симптоматикою. В той же час можна констатувати, що саме системна оцінка пробанда передбачена в прикладній генетиці, основою якої є розуміння того, що спадковим захворюванням властиве одночасне ураження багатьох органів і систем унаслідок плейотропної дії гену [Лазюк Г.И., 1991; Гречаніна О.Я. та cпівавт., 2007].

Полікістозні зміни яєчників супроводжують ендокринопатії із стертою клінічною симптоматикою. Ці захворювання характеризуються великою клінічною схожістю між собою, а також з первинним ПКЯ, що служить основною перешкодою для їх адекватної діагностики, подолання якої можливе за допомогою генетичного підходу - соматогенетичного дослідження із синдромологічним аналізом. Даний діагностичний метод ще не знайшов широкого застосування в клінічної ендокринології, чим визначаються труднощі діагностики спадкових ендокринних захворювань взагалі, а також ендокринопатій, що супроводжуються ПКЯ.

Виділення маркерів спадкових і природжених захворювань, що забезпечується соматогенетичним дослідженням, має особливу практичну значущість, визначаючи вихід на ранню їх діагностику і можливість корекції гормональних порушень на етапах передуючих формуванню ПКЯ.

Визначення того, які нозологічні форми ендокринної патології ховаються за діагнозом «СПКЯ» надзвичайно актуально і практично важливо для адекватного вирішення завдань лікувальної тактики. Цілком очевидно, що патогенетично обґрунтоване лікування може бути призначено лише хворим із конкретною формою ендокринопатії, а не групі пацієнток із різними за патотогенезом захворюваннями, навіть якщо вони мають певну клінічну схожість.

Свого подальшого рішення потребує питання про належність СПКЯ до метаболічного синдрому і використання в його лікуванні препаратів, які підвищують чутливість до інсуліну. Поряд із твердженням про доцільність лікування цими препаратами усіх хворих з СПКЯ [Назаренко Т.А., 2005; Чернуха Г.Е. та співавт., 2005], існує думка, що інсулінорезистентність властива лише деяким хворим з цим захворюванням [Манухин И.Б. та співавт, 2002; Чайка А.В., 2003; Кравчун Н.О., 2007].

Таким чином, вибраний напрямок роботи, присвячений диференціальній діагностиці різних клінічних варіантів ендокринопатій з ПКЯ, а також виділенню серед них генетично детермінованих симптомокомплексів, що забезпечує профілактичні заході та адекватну лікувальну тактику, є своєчасним і необхідним для вирішення актуальної проблеми клінічної ендокринології.

Зв'язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Дисертація виконана відповідно плану науково-дослідної роботи Харківської медичної академії післядипломної освіти МОЗ України «Стан сполучної тканини та особливості її реакцій в умовах патології” (№ держреєстрації 0103U004137).

Мета дослідження: Визначити клініко-патогенетичні особливості та диференційно-діагностичні критерії окремих ендокринопатій, що супроводжуються полікістозом яєчників, зокрема фенотипові маркери уроджених і спадкових їх форм, для підвищення ефективності лікувально-профілактичних заходів.

Завдання дослідження. 1. Розробити уніфіковану схему обстеження хворих, відповідну принципам соматогенетичного дослідження, на основі якої провести детальну оцінку фенотипових особливостей хворих із ПКЯ, доповнену клініко-генеалогічним аналізом.

2. Виділити симптомокомплекси стійких поєднань основних («ключових») фенотипових ознак серед хворих із ПКЯ і охарактеризувати властиві кожному з них клініко-гормональні особливості.

3. Визначити діагностичні ознаки, що забезпечують диференціальну діагностику первинного (синдрому Штейна-Левенталя) і вторинного ПКЯ.

4. Розробити алгоритм диференціальної діагностики виділених варіантів ендокринопатій, що супроводжуються ПКЯ.

5. Дати клініко-патогенетичну оцінку проявів метаболічного синдрому у хворих з виділеними варіантами ендокринопатій.

6. Обґрунтувати нові підходи до консервативного лікування хворих із вторинним ПКЯ.

Об'єкт дослідження: ендокринопатії, що супроводжуються ПКЯ.

Предмет дослідження: фенотип, клінічні, генеалогічні, нейро-гормональні, метаболічні показники хворих із ПКЯ.

Методи дослідження: клінічні, генетичні, антропометричні, біохімічні, рентгенографічні, радіоімунологічні, ультразвукові, комп'ютерна томографія; статистичні.

Наукова новизна отриманих результатів. У хворих з ПКЯ визначені нові патогенетичні механізми розвитку ендокринно-обмінних порушень, що обумовлює необхідність змін загальноприйнятих підходів до їх корекції:

- тріада проявів сполучнотканинної дисплазії (арахнодактилія, генералізована гіпермобільність суглобів і гіпереластичність шкіри) віднесена до діагностичної ознаки некласичної форми уродженої дисфункції кори надниркових залоз (патент України № 4547). Доведено суттєвий внесок спадкової патології сполучної тканини у формування „фенотипових портретів” хворих вказаної категорії, що потребує перегляду загальновідомих уявлень про патогенетичний зв'язок їх клінічної симптоматики лише з надлишком андрогенів.

- виділені генетично обумовлені клінічні варіанти ендогенного гіперкортицизму, з якими пов'язано розвиток вторинного ПКЯ, і визначені їх специфічні фенотипові маркери (патент України № 28192). Крім симптомокомплексу, подібному до синдрому Морганьї-Мореля-Стюарта, до них віднесено два варіанти симптомокомплексу гіперкортицизму з нейрокутанеальними проявами (СГКНКП), які мають фенотипову схожість із факоматозами (онкогенетичними синдромами) і синдромом Карнея як різновиду вузликової гіперплазії кори надниркових залоз. Серед хворих з СГКНКП виявлені особи з первинним (автономним) ураженням кори надниркових залоз, що змінює відоме положення про патогенетичний зв'язок ПКЯ лише з центральним (АКТГ-залежним) гіперкортицизмом.

Ендокринопатії, що супроводжуються ПКЯ, вперше розглянуті з позицій генетичної обумовленості і причетності до формування специфічних клінічних симптомокомплексів, що є новим напрямком рішення актуальних для клінічної ендокринології проблем.

В структурі виділених ендокринопатій вперше визначені фенотипові особливості хворих із синдромом первинного гіперпролактинемічного гіпогонадизму, ускладненим формуванням ПКЯ. На оцінці динаміки рівня тиреотропного гормону в умовах проби з церукалом розроблено додатковий тест диференціальної діагностики мікропролактиноми і функціональної гіперпролактинемії (а.с. 1711073, СРСР).

В дисертації одержало подальший розвиток удосконалення методів діагностики ендокринних захворювань, які супроводжуються ПКЯ. Вперше визначені показники чутливості та специфічності діагностичних ознак синдрому Штейна-Левенталя, а також кожного з виділених клінічних варіантів вторинного ПКЯ порівняно з іншими симптомокомплексамі, представленими сумарно. Ці ознаки використані для розробки діагностичного алгоритму.

Виявлені патогенетичні особливості формування ендокринно-обмінних порушень, які характеризують симптомокомплекси з вторинним ПКЯ, покладені в основу розроблених нових принципів комплексного консервативного лікування цього загалу хворих.

Практичне значення одержаних результатів. Доведена доцільність використання соматогенетичного дослідження з синдромологічним аналізом для виділення клінічних форм ендокринної патології, ускладнених формуванням ПКЯ.

Відокремлено і описано 8 варіантів ендокринопатій з ПКЯ, що розрізняються за патогенезом і клінічними проявами. За наслідками комплексного аналізу клініко-гормональних показників розроблений алгоритм їх диференціальної діагностики, який може бути використаним в практичній діяльності ендокринологів, генетиків, гінекологів та фахівців інших спеціальностей.

Розроблений алгоритм представляє порядок оцінки «ключових» і додаткових ознак захворювання, тобто послідовність «кроків» діагностичного пошуку, що значно полегшує складний шлях «від симптому до синдрому» і підвищує точність діагнозу. Алгоритм орієнтований на оцінку великого комплексу анамнестичних і об'єктивних клінічних показників і забезпечуючує значне скорочення об'єму додаткових досліджень.

Визначені фенотипові специфічні маркери генетично обумовлених варіантів ендокринопатій з ПКЯ, виявлення яких забезпечує ранню (у допубертатний період) діагностику захворювання і можливість проведення профілактичних заходів.

Використання розробленого додаткового тесту диференціальної діагностики гіперпролактинемій, який базується на оцінки динаміки тиреотропного гормону в умовах проби з церукалом, підвищує точність діагнозу мікропролактиноми і забезпечує адекватне лікування.

Відповідно до патогенетичних і клінічних особливостей виділених ендокринопатій обґрунтовані диференційовані підходи до комплексного консервативного лікування хворих з вторинним ПКЯ, завдяки чому підвищується його ефективність. Визначені конкретні показання до використання засобів, що пригнічують продукцію АКТГ, інгібіторів надниркового стероїдогенезу, дофаміноміметиків, інсуліносенситайзерів та антиандрогенів при ендокринопатіях з ендогенним гіперкортицизмом.

Обґрунтовані рекомендації комплексного лікування хворих із некласичними формами уродженої дисфункції кори надниркових залоз і ПКЯ, що забезпечують поліпшення якості життя хворих. Вони включають засоби, що пригнічують наднирковозалозну гіперандрогенію, а також заходи, направлені на стимуляцію колагеноутворення і корекцію обмінних порушень, які обумовлені спадковою патологією сполучної тканини.

Встановлені показання для обмеження об'єму лікувальних заходів у хворих із ПКЯ, які визначаються шляхом оцінки особливостей їх зовнішнього фенотипу і виявлення схожості з факоматозами.

Матеріали дисертації впроваджено в клініці ДУ „Інститут проблем ендокринної патології ім. В.Я. Данилевського АМН України” (м. Харків), в Харківському спеціалізованому медико-генетичному центрі МОЗ України, ендокринологічних відділеннях Харківської, Чернігівської, Полтавської, Сумської обласних клінічних лікарень, використовуються в учбовому процесі на кафедрах ендокринології, гінекології і медичної генетики Харківської медичної академії післядипломної освіти МОЗ України.

Особистий внесок здобувача. Здобувачем самостійно обґрунтовані актуальність і доцільність вибраної теми, проведено аналіз літературних джерел, визначені мета і завдання роботи, об'єм і методи досліджень. Освоєння методики соматогенетичного дослідження з синдромологічним аналізом стало можливим завдяки співпраці з Харківським спеціалізованим медико-генетичним центром і Українським інститутом клінічної генетики ХНМУ (директор член.-кор. АМНУ, лауреат Державної премії у області науки і техніки, д.м.н., професор О.Я. Гречаніна). Автором розроблена уніфікована схема, відповідно до якої самостійно проведено обстеження хворих, яке включало вивчення анамнестичних даних, оцінку особливостей зовнішнього фенотипу, зокрема показників клінічної антропометрії, а також проведення клініко-генеалогічного аналізу. Самостійно визначено об'єм додаткового обстеження хворих і здійснено оцінку одержаних даних. Здобувачем самостійно проаналізована комп'ютерна база даних, сформульовані основні положення, висновки дисертації та практичні рекомендації. Автору належить основна роль у підготовці публікацій і доповідей.

Апробація результатів дисертації. Отримані результати досліджень доповідались і обговорювались на Третьому центральному Європейському конгресі внутрішньої медицині (Польща, 1998), на 2-му конгресі Української Асоціації фахівців ультразвукової діагностики в перинатології, генетиці та гінекології (м. Харків, 2000), щорічній науково-практичній конференції „Патогенетичні аспекти фармакотерапії ендокринних захворювань” (м. Харків, 2002), 48-ій щорічній науково-практичній конференції з міжнародною участю „Актуальні проблеми ендокринології, сучасні діагностичні та лікувальні технології” (м. Харків, 2004), науково-практичній конференції з міжнародною участю „Фундаментальні питання експериментальної та клінічної ендокринології” (м. Харків, 2005), науково-практичній конференції з міжнародною участю „Експериментальна та клінічна ендокринологія: фундаментальні та прикладні питання” (м. Харків, 2006), науково-практичній конференції з міжнародною участю „Метаболічний синдром в практиці кардіолога” (м. Харків, 2006), науково-практичній конференції з міжнародною участю „Експериментальна та клінічна ендокринологія: від теорії до практики” (м. Харків, 2007), VII з'їзді асоціації ендокринологів України (м. Київ, 2007), міжнародній конференції з медичної генетики „Плід як частина родини” (м. Харків, 2007), III міжнародному конгресі „Спадкові метаболічні захворювання” (м. Харків, 2008), науковому симпозіумі „Інсулінорезистентність у дитячому та підлітковому віці: проблеми діагностики та лікування” (м. Харків, 2008).

Публікації. За матеріалами дисертації опубліковано 43 наукові роботи, у тому числі 22 статті у фахових виданнях, рекомендованих ВАК України (19 самостійних), 1 авторське свідоцтво (СРСР), 2 патенти України, 4 методичних рекомендації. Результати досліджень викладені в одному розділі монографії (у співавторстві).

Обсяг та структура дисертації. Дисертація викладена на 328 сторінках машинописного тексту, складається із вступу, огляду літератури, 7 розділів власних досліджень, аналізу та узагальнення отриманих результатів, висновків, практичних рекомендацій, списку використаних літературних джерел. Робота ілюстрована 55 таблицями, 72 рисунками. Бібліографічний список включає 327 джерел, із них 183 кирилицею, 144 - латиницею.

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ

Характеристика обстежених і методи дослідження. З метою реалізації поставлених завдань проведено обстеження 349 жінок і дівчат віком від 18 до 43 років з різними клінічними формами СПКЯ. Пацієнтки були госпіталізовані в клініку ДУ „Інститут проблем ендокринної патології ім. В.Я. Данилевського АМН України”, яка є клінічною базою кафедри ендокринології та дитячої ендокринології Харківської медичної академії післядипломної освіти МОЗ України. Причинами звертання хворих за медичною допомогою були надлишкове обволосіння, порушення менструального циклу і фертильності. Обстеження цієї групи пацієнток проводилось до призначеного їм лікування. Крім цього, обстежено 40 хворих репродуктивного віку, якім 1-2 роки і більше тому було проведено клиноподібну резекцію яєчників з приводу їх полікістозу. Причиною їх госпіталізації у клініку була відсутність ефекту операції.

До контрольної групи включено 35 практично здорових фертильних жінок 18-35 років з відсутністю гірсутизму, множинних малих аномалій розвитку та ознак сполучнотканинної дисплазії, у яких спостерігався нормальний менструальний цикл.

В процесі збору анамнестичних даних враховувалися характер менструальних порушень і час їх появи (з менархе, після менархе), дебют гірсутизму (з дитинства, з менархе, після менархе), особливості перебігу пубертата. Ознаки «невірний пубертат» відносили до випадків, коли статеве дозрівання починалося не із збільшення молочних залоз, а з андро-гензалежного обволосіння лобка і пахвових западин. К показникам, які характеризують репродуктивну функцію, були віднесені нормальна фертильність, безпліддя, не виношування вагітності. Ураховувались також перенесені захворювання і супутня патологія, що обумовлює стан загальносоматичного здоров'я обстежених. Шляхом опиту хворих (пробандів) проводився клініко-генеалогічний аналіз.

Відповідно до принципів соматогенетичного дослідження, оцінка об'єктивних даних проводилася по єдиній схемі (карти фенотипу), що забезпечує виявлення як загальноприйнятих в клінічній ендокринології ознак, так і морфологічних змін з боку різних органів і систем (від мозкового черепа до стоп), зокрема малих аномалій розвитку (МАР). При виявленні 5 або більш не індукованих одне одною МАР констатували ознаку „множинні МАР” (ММАР). Ознакою «пігментні плями шкіри» (ППШ) позначали поодинокі утворення великих розмірів, а також дрібні веснянки, що займають обширні поверхні. До тріади проявів сполучнотканинної дисплазії (СТД) віднесені арахнодактилія, генералізована гіпермобільність суглобів (ГГМС) і гіпереластичність шкіри. ГГМС, що виявлялася за відсутності інших складових тріади СТД, розглядалася як окрема ознака, позначена як ізольована гіпермобільність суглобів (ІГМС). Вираженість гірсутизму оцінювали шляхом обчислення гірсутного числа (ГЧ) за допомогою загальноприйнятої шкали [Ferriman, Galway, 1961]. До дифузного гірсутизму відносили обволосіння, що виходило за межі андрогензалежних зон.

Антропометричні дослідження включали оцінку зросту, індексу маси тіла (ІМТ кг/м2) і типу статури. По величині відношення обвіду талії до обвіду стегон (ОТ/ОС) виділяли ортогінічний (ОТ/ОС 0,80-0,85), сіднично-стегновий (ОТ/ОС0,80) та абдомінальний (ОТ/ОС0,85) типи ожиріння.

За відсутністю ожиріння (ІМТ30) для визначення типу статури оцінювалися: обвід грудей (ОГ), ширина плечей (ШП), ширина тазу (ШТ) і висота ніг (ВН) виражені в % до зросту. Якщо всі показники не виходили за межі коливань контрольної групи, тип статури відносили до ортогінічного. При виявленні різних комбінацій понижених величин вказаних показників (ОГ і ШП, ОГ, ШП і ШТ, ШП і ШТ та ін.) констатували статуру з елементами інфантильності. Збільшені значення показників, що відповідали ОГ і ШП, характеризували тип статури з елементами андрогенізації. Оцінювалося також відношення ШП до ШТ (ШП/ШТ), за його норму (1,05-1,12) бралися величини контрольної групи.

Відмічені фенотипові особливості хворих були використані для синдромологічного аналізу, тобто виявлення стійких (які володіють повторюваністю) їх сполучень або симптомокомплексів. Кожен симптомо-комплекс включав певний набір присутніх одночасно „ключових ознак”, при цьому інші показники, що зустрічалися з різними частотами, доповнювали його клінічну характеристику.

За допомогою стандартних наборів RIA визначали вміст в сироватці крові адренокортикотропного (АКТГ), тиреотропного (ТТГ), фолікуло-стимулюючого (ФСГ) і лютеїнізуючого (ЛГ) гормонів, а також пролактину (ПРЛ), тестостерону (Т), естрадіолу (Е₂), прогестерону (Прог), кортизолу (Корт), 17--гідроксипрогестерону (17ГП) і дегідроепіандростерону-сульфату (ДЕАС). Досліджували добову екскрецію з сечею сумарних 17-кетостероїдів (17-КС) і 17-оксікортикостероїдів (17-ОКС). Оцінювалися також коефіцієнти, відповідні відношенням ЛГ/ФСГ, Т/Е₂, Корт/17ГП і Т/ДЕАС. Їх нормальним значенням відповідали показники контрольної групи. Деякі гормональні показники вивчалися не тільки в базальних умовах, але і в динаміці проведення функціональних проб із кортикотропіном, дексаметазоном і церукалом.

Стан вуглеводного обміну оцінювали за рівнем глюкози крові натщесерце (ГН) і результатами стандартного ОТТГ. Рівень глікемії визначали глюкозооксидантним методом, нормальними значеннями ГН вважалися показники в межах 3,3-5,5 ммоль/л.

Результати досліджень були оброблені за допомогою професійного пакету статистичного аналізу даних «Statistica 6.0». Статистична значущість відмінностей по частоті виявлення певних чинників в групах з різною кількістю спостережень визначалася за критерієм -квадрат (2) і критерієм Стьюдента (t) в модифікації Сепетлиєва [Сепетлиев Д.А., 1968]. Відмінності вважалися статистично значущими при р0,05. Показники, частота виявлення яких в одній з порівнюваних груп були статистично вищими, відносили до діагностичних ознак. Частота (в %) діагностичної ознаки в групі відповідала величині її чутливості до захворювання, а частота (в %) відсутності ознаки в порівнюваній групі - величині її специфічності для захворювання [Маршалл В.Д., 2000]. Аналіз зв'язків сукупностей даних здійснювався на підставі оцінки коефіцієнта кореляції r. Статистична значущість відмінностей між середніми значеннями показників у двох групах визначалася за допомогою тесту Стьюдента (t-критерій) і тесту Манна-Уїтні (Z-критерій). Для множинних порівнянь застосовувалися процедура однофакторного дисперсійного аналізу змінних ANOVA (F-критерій) і тест Крускал-Валліс ANOVA (KW-H-критерій).

Належність 79 хворих до ССТД визначила наявність арахнодактилії, ГГМС і гіпереластичності шкіри, тобто тріади типових проявів СТД. Найбільш типовими скаргами хворих цієї групи були надмірне обволосіння і затримки місячних за типом олігоменореї, причому їх появі нерідко передували зниження маси тіла і надмірні фізичні навантаження. За даними клініко-генеалогічного аналізу, в 57 % сімей пробандів відмічено надмірне обволосіння, а в 45 % - у жінок мали місце репродуктивні порушення.

Поряд з вказаною тріадою проявів СТД, «фенотиповий портрет» хворих характеризували черепно-лицьові дизморфії, пігментні плями шкіри, плоскостопість, крилоподібні лопатки і МАР іншої локалізації (ММАР), а також дифузний гірсутизм, відсутність ожиріння, жіночий тип статури з елементами інфантильності або ортогінічними пропорціями.

Відповідно до принципів синдромологічного аналізу, що передбачає зіставлення клінічних проявів невідомого симптомокомплексу з відомими захворюваннями, ССТД віднесений до некласичної форми уродженої дисфункції кори надниркових залоз (НФУДКНЗ), що характеризується, як відомо, гірсутизмом, менструальною дисфункцією і ПКЯ, які розвиваються в умовах нерізко вираженої гіперандрогенії [Овсянникова Т.В. та співавт., 2001; Kamеl N. et al., 2003]. Нами також відмічено, що лікування хворих із ССТД дексаметазоном приводить до відновлення менструального циклу і фертильності. Це служить вагомим аргументом на користь ідентичності вказаних симптомокомплексів, оскільки уроджена дисфункція кори надниркових залоз - це єдиний варіант гіперандрогенії, для якого застосування глюкокортикоїдів є патогенетичним методом лікування.

Некласичні форми вказаних варіантів УДКНЗ (НФУДКНЗ.-деф.21ОН і НФУДКНЗ.-деф.3ГСД) у хворих із ССТД підтверджені результатами індивідуальної оцінки великого комплексу гормональних показників крові, представлених АКТГ, гормонами-продуктами (Корт, Т), гормонами-попередниками (17ГП, ДЕАС) та їх співвідношеннями (Корт/17ГП, Т/ДЕАС). Вивчалась також екскреція з січею 17-КС. Крім базальних рівнів гормональних показників, оцінювали динаміку Корт, Т і 17ГП в умовах проведення проби з кортикотропіном. Діагнозу НФУДКНЗ.-деф.21ОН відповідала позитивна динаміка (приріст ?2) Т і 17ГП крові в умовах проби. Недостатній (2) приріст цих показників після введення кортикотропіну підтверджував діагноз НФУДКНЗ.-деф.3ГСД.

За даними порівняльного аналізу у групах хворих з вказаними варіантами НФУДКНЗ встановлена відсутність статистично значущих (р0,05) відмінностей в частотах абсолютної більшості клінічних показників, що характеризують менструальні і репродуктивні порушення, а також об'єктивний статус, в тому числі антропометричні особливості. З урахуванням даного положення подальші дослідження проводилися в групі, представленій 79 хворими. За їх результатами виявлений прямий кореляційний зв'язок між наступними парами клінічних ознак: «невірний» пубертат (НП) - гіпертрофія клітора (ГТК); ГТК - ШП/ШТ1,12; НП - ШП/ШТ1,12 (табл. 2). Наявність такого ж зв'язку відмічена між вказаними ознаками і гормональним показником, представленим збільшеним (11,0) відношенням Т до Е2 (Т/Е2). Ці дані свідчать на користь того, що НП, ГТК і ШП/ШТ1,12 мають єдиний генез, будучи андрогензалежними. У той же час встановлена відсутність кореляційних зв'язків цих андрогензалежних ознак із такими фенотиповими особливостями хворих, як високий зріст (ВЗ), гіпоплазія молочних залоз (ГМЗ), гірсутне число 20 (ГЧ20) і дифузний гірсутизм (ДГ). Між ВЗ і гіпоплазією матки, що є естрогензалежною ознакою, кореляційний зв'язок також відсутній (табл. 2). Звертає на себе увагу відсутність кореляційного зв'язку ВЗ, ГМЗ, ГЧ20 і ДГ з гіпертестостеронемією (Т2,4 нмоль/л) і Т/Е2, а ВЗ і ГМЗ - із зниженням Е₂ (0,2 нмоль/л). Представлені дані дозволяють припустити, що ВЗ, ГМЗ, ГЧ20 і ДГ у хворих з НФУДКНЗ не є гормонозалежними ознаками, у зв'язку з чим їх походження можна пов'язати з природженою патологією сполучної тканини. Дане припущення можна підтвердити тим, що марфаноїдний фенотип, що характеризується високорослістю і астенічною статурою, є типовою ознакою хворих із СТД [Гречанина Е.Я. 1995; Семячкина А.М, 1995; Glesby M.J., Pyeritz R.E., 1989], а надмірне обволосіння нерідко виявляється у осіб із пролабіруванням мітрального клапану, як найбільш постійною проявою патології сполучної тканини [Фомин В.В. та співавт., 2001].

Відомо, що спадкові порушення обміну колагену у хворих із недиференційованими формами СТД реалізуються незадовільною якістю здоров'я завдяки високій розповсюдженості вегето-судинної дистонії, міокардіопатії, патології хребта та очей, а також схильності до інфекційних захворювань [Назаренко Л.Г та співат., 2008]. Результати вивчення характеру екстрагенітальної патології, яка спостерігається у хворих на НФУДКНЗ, повністю відповідають даному положенню.

Звертає на себе увагу той факт, що фенотипові особливості хворих із НФУДКНЗ не вкладаються у відомі уявлення про клінічну симптоматику наднирковозалозної форми СПКЯ, що патогенетично пов'язана з цим захворюванням, діагностичними критеріями якої загальноприйнято вважати лише прояви гіперандрогенії [Вихляева Е.М., 2002; Назаренко Т.А., 2005].

Для хворих із СГКНКП, СММС і НЕГС характерні головні болі, запаморочення, загальна слабкість, пітливість та інші неврологічні симптоми, затримки менструацій, безпліддя, а також об'єктивні клінічні прояви ендогенного гіперкортицизму (надмірна маса тіла, гірсутизм, артеріальна гіпертензія (АГ).

«Ключовими» ознаками СГКНКП є неврологічна симптоматика, клінічні ознаки ендогенного гіперкортицизму, зокрема яскраві смуги розтягування в поєднанні з ММАР, які включали пігментні плями шкіри та інші шкірні аномалії (гемангіоми, невуси та ін.). До СГКНКП-1 віднесено 54 хворих із ізольованою гіпермобільністю суглобів (ІГМС), до СГКНКП-2 - 48 пацієнток із відсутністю ІГМС.

Встановлена висока обтяженість сімей пробандів із СГКНКП такими захворюваннями, як гіпертонічна хвороба, ожиріння, цукровий діабет, серед родичок пробандів відмічені безпліддя, гірсутизм. З частотою 39 % зустрічалися в сім'ях онкологічні захворювання.

Хворим із СГКНКП-1, разом із ІГМС, властива менша, ніж із СГКНКП-2, вираженість гіперкортицизму (тонкі стрії рожевого кольору, транзиторний характер АГ) і гіперандрогенії (незначний гірсутизм без інших проявів шкірного вірилізму, відсутність ГТК). У всіх хворих цієї групи (у 46 - з ожирінням і 8 - з передожирінням) відмічені жіночі пропорції тіла.

Клінічні прояви гіперкортицизму у хворих з СГКНКП-2 представлені широкими яскравими стріями, наявністю на шкірі петехій, фолікуліту, вугрового висипу, а також стійким характером АГ, скошеністю сідниць і іншими елементами кушингоїдної диспластики. У 8 хворих із ІМТ30 відмічено статуру з елементами андрогенізації, а всі 40 пацієнток із ожирінням мали андроїдні пропорції тіла (абдомінальне ожиріння).

Клінічним особливостям хворих вказаних груп відповідають показники властивих їм гормональних порушень. Так, в групі СГКНКП-2 зареєстровані статистично більш високі, ніж у хворих із СГКНКП-1 рівні Корт крові (370 нмоль/л), що підтверджують данні, які представлені на рис. 2 (t=-2,91, p=0,0044; Z=-3,22, р=0,0012).

У хворих із СГКНКП-1 і СГКНКП-2 виявлені як нормальні, так і підвищені (18,7 пмоль/л) рівні АКТГ крові, причому останні не корелюють із гіперкортизолемією. Це дозволяє припустити, що ці симптомокомплекси включають не тільки хворих із центральним (АКТГ-залежним) гіперкортицизмом, але й випадки із первинною (автономною) поразкою кори надниркових залоз. Дане припущення підтверджують неоднорідні (як позитивні, так і негативні) результати проб із дексаметазоном і кортикотропіном. Виявлено також негативний кореляційний зв'язок між позитивними результатами вказаних проб і нормальними рівнями АКТГ крові. Ці дані підтверджують, що частина хворих із СГКНКП представляє АКТГ - незалежну форму ендогенного гіперкортицизму, що не відповідає відомим уявленням про те, що центральна форма СПКЯ пов'язана виключно з патологією гіпоталамо-гіпофізарної системи [Даржаєв З.Ю., 2000; Каухова А, А,, 2004; Кузнецова И.В, Коновалова В.Н., 2004].

У спробі ототожнення СГКНКП з відомими синдромами, на що орієнтований синдромологічний аналіз, звернено увагу на синдром Карнея як різновид вузликової дисплазії кори надниркових залоз, який характеризується АКТГ-незалежним гіперкортицизмом в поєднанні з плямистою пігментацією шкіри [Carney Y.A. et al., 1985; Hsin A et al., 2002].

Встановлено також, що СГКНКП має певну клінічну схожість із факоматозами, що належать до онкогенетичних синдромів, тобто до тих захворювань, при яких схильність до пухлин збільшена в десятки і навіть в сотні разів [Гречанина Е.Я, Молодан Л.В., 2003]. Припущення про належність СГКНКП до факоматозів підтверджує і велика кількість онкологічних захворювань в сім'ях пробандів.

До СММС віднесено 27 хворих, у яких виявлені гірсутизм, ожиріння, лобний гіперостоз і ММАР без визначеної їх топологічної належності, а також ендогенний гіперкортицизм, особливістю якого є відсутність яскравих стрій.

До фенотипових особливостей хворих із СММС належить рихлість підшкірного жиру, отже при виражених формах ожиріння живіт звисає у вигляді «фартуха». У більшості хворих тип ожиріння відповідає ортогіничному (59 %) і сіднично-стегновому (33 %), рідше (8 %) зустрічався абдомінальний його характер. У 56 % випадків СММС відмічений «незвичайний» характер гірсутизму з переважним обволосінням обличчя.

До ведучих по частотах гормональних порушеннь, властивих хворим із СММС, віднесені гіперкортизолемія (67 %), підвищений (2,2 нмоль/л) вміст 17ГП в крові (44 %) і 17-ОКС (14,4 мкмоль/доб) в сечі (67 %), що характеризує посилення глюкокортикоїдної функції кори надниркових залоз. Тут відмічена також гіпертестостеронемія (46 %), підвищені рівні ДЕАС (43 %) в крові і 17-КС в сечі (42 %). Підвищений рівень АКТГ крові, виявлений у всіх обстежених хворих, а також позитивні результати проби з дексаметазоном підтверджують центральний характер гіперкортицизму.

Описаний в літературі синдром Морганьї-Мореля-Стюарта, що включає гірсутизм, ожиріння і лобний гіперостоз, звичайно вважається захворюванням жінок клімактеричного віку [Бакур Б.Т. та співавт., 1987], Проте відмічено, що вказана тріада ознак нерідко виявляється і серед молодих жінок [Крымская М.Л. та співавт., 1982], з чим узгоджуються наші спостереження.

НЕГС, до якого віднесено 28 хворих, характеризується клінічними ознаками ендогенного гіперкортицизму за відсутності ММАР, зокрема пігментних плям шкіри, ІГМС і тріади проявів СТД. У 54 % хворих виявлені яскраві смуги розтягування. Інші об'єктивні показники хворих цієї групи представлені дифузним еутиреоїдиним зобом (54 %), внутрішньочерепною гіпертензією (50 %), АГ (28 %), гіпоплазією матки (25 %), галактореєю (21 %), гіпертрофією клітора (18 %). До найбільш типових антропометричних показників віднесені середній зріст (75 %) і ожиріння I ст. (71 %). Діагностичними ознаками НЕГС з чутливістю 58-79 % є гіперкортизолемія, підвищений вміст 17ГП в крові і 17-ОКС в сечі, які характеризують посилену глюкокортикоїдну активність кори надниркових залоз. Гіперандрогенний статус хворих із НЕГС характеризують підвищений вміст Т (78 %) і ДЕАС (88 %) в крові, 17-КС в сечі (73 %), а також збільшення коефіцієнту Т/Е₂ (59 %). Підвищений рівень АКТГ крові, виявлений у 84 % хворих з НЕГС, а також позитивні результати дексаметазонової проби підтверджують центральний (АКТГ - залежний) характер гіперкортицизму. Це відповідає загальновідомим уявленням про НЕГС як захворювання гіпоталамо-гіпофизарної системи, що є патогенетичною основою діенцефальної форми СПКЯ [Вихляева Е.М, 2002; Серов В.Н. та співавт., 2006; Чайка А.В., 2003].

СПГГ діагностовано у 40 хворих із відсутністю гіперкортицизму і ММАР, в тому числі ППШ і тріади проявів СТД, із наявністю значно вираженого підвищення рівня ПРЛ крові (25,3 мкг/л), не пов'язаного з прийомом медикаментів, а також трьох і більш клінічних ознак симптомокомплексу, який включає галакторею, менструальну дисфункцію, безпліддя або невиношування вагітності, гірсутизм, гіпоплазію матки.

До найбільш характерних анамнестичних показників хворих із СПГГ відносяться олігоменорея (40 %), вторинна аменорея (45 %), поява менструальної дисфункції і гірсутизму через декілька років після менархе (80 та 66 % відповідно), а також первинне безпліддя (53 %) і невиношування вагітності (31 %).

Більшість хворих (78 %) середнього зросту, передожиріння відмічено у 48 % випадків, рідше зустрічаються нормальна маса тіла (25 %) і ожиріння I-II ст (27 %). Жіночий тип статури, відмічений у всіх хворих із СПГГ, є віддзеркаленням властивої їм нерізко вираженої гіперандрогенії, що підтверджується також незначним гірсутизмом (ГЧ20) у 81 % пацієнток з нармірним оволосінням і його відсутністю - у 20 % хворих. До характерних для СПГГ ознак віднесені галакторея (50 %), дифузний нетоксичний зоб (50 %), гіпоплазія матки (50 %), внутрішньочерепна гіпертензія (54 %).

Крім значно вираженої гіперпролактинемії, належність до СПГГ підтверджують підвищені рівні ДЕАС крові (57%), збільшені значення коефіцієнта ЛГ/ФСГ (57%) і нормальний вміст в крові Е₂ (58%).

Встановлено, що у хворих з мікропролактиномами через 1-2 години після внутрішньом'язового введення 10 мг церукала рівень тиреотропного гормону крові збільшується у 1,4 рази і вище, а функціональні варіанти гіперпролактинемії характеризуються меншим підвищенням цього гормону або відсутністю його підвищення.

Підвищений вміст в крові ПРЛ загальноприйнято розглядати як типове гормональне порушення, властиве як СШЛ, так і вторинним формам ПКЯ [Венцковская И.Б, Ефименко О.А., 2003; Серов В.Н та співавт., 2006]. Відомо також, що гіперпролактинемія є самостійною причиною формування ПКЯ [Вихляева Е.М., 2002]. Проте окремої клінічної форми СПКЯ, пов'язаної з надмірною продукцією ПРЛ, не виділено. Отже диференціально діагностичні особливості СПГГ в структурі ендокринопатій, що супроводжуються ПКЯ, визначені вперше.

До СНДРС віднесено 16 хворих із ММАР, що не включають шкірні аномалії і тріаду проявів СТД, при відсутності їх стійких поєднань з іншими особливостями фенотипу, які не укладались до НФУДКНЗ, СГКНКП і СММС. До найбільш типових анамнестичних особливостей хворих цієї групи віднесені олігоменорея (69 %) і поява гірсутизму після менархе (62 %), у 3 із 4 заміжніх жінок відмічено первинне безпліддя. Гірсутизм, якій спостерігався у всіх хворих, був вразливим (ГЧ?20) у 75 % випадків. Об'єктивними показниками були артеріальна (38%) і внутрішньочерепна (43%) гіпертензія, дифузний нетоксичний зоб (56%), гіпертрофія клітора (31%), а також середній зріст (56%), нормальна маса тіла (38%), перед ожиріння (44%) і ШП/ШТ1,12 (при ІМТ30), що відмічена у 44% хворих.

Серед гормональних порушень у 67 % випадків зустрічалась гіперкортизолемія (за відсутності клінічних проявів гіперкортицизму). Підвищений вміст АКТГ, ДЕАС в крові і 17-КС в сечі відмічені у 46, 50 і 73% хворих відповідно.

Специфічний фенотиповий портрет спадкового або уродженого захворювання створює характерне для нього поєднання морфологічних змін, до яких належать і ММАР. Останні розглядаються як маркери захворювань із генетичною детерміацією [Здыбская Е.П., 1996; Гречаніна О.Я. та співавт., 2007]. Відповідно до цих положень, НФУДКНЗ, обидва варіанти СГКНКП, СММС і СНДРС віднесено до генетично детермінованих симптомо-комплексів, загальна кількість яких - 224 хворих (64% від числа обстежених).

Важко переоцінити практичне значення виявлення маркерних ознак уроджених та спадкових ендокринопатій, за допомогою яких реалізується можливість ранньої діагностики захворювання та проведення адекватних профілактичних заходів.

СШЛ або первинний ПКЯ був діагнозом виключення, до його складу увійшли 57 хворих з фенотиповими особливостями, які не укладалися в поєднання ключових ознак, характерних для вищеописаних симптомо-комплексів із вторинним ПКЯ (ВПКЯ). У кожної хворої цієї групи відмічені гирсутизм і (але) інші прояви шкірного вірилізму, а також первинне безпліддя (у заміжніх жінок) або ановуляторний менструальний цикл (у незаміжнiх). Вказанний підхід відповідає сучасному трактуванню поняття «первинний СПКЯ», коли діагноз підтверджується наявністю не менш двох із наступних трьох ознак: ПКЯ, оліго- або ановуляції; гіперандрогенії (клінічної або біохімічної). Крім того, є необхідним виключення ендокринної патології як самостійної причини хронічної ановуляції [Ehrmann D.A., 2005; The Rotterdam, 2004].

Клініко-гормональні особливості хворих СШЛ розглянуті порівняно з групою, представленою пацієнтками з ВПКЯ. Доцільність такого підходу обґрунтовано тим, що виділення СШЛ із захворювань з ВПКЯ є визначальним в рішенні питання щодо показань до хірургічного лікування.

Як показали проведені дослідження, серед діагностичних ознак СШЛ первинному безпліддю і олігоменореі притаманна найбільша (100 % і 84 %, відповідно) чутливість до захворювання. Для таких ознак, як менструальна дисфункція і розвиток гірсутизму з менархе, відмічені дещо менші величини чутливості до СШЛ - 74 % і 62 %. Специфічність перерахованих анамнестичних ознак для СШЛ знаходиться в межах 46-63%. У цій групі не зареєстровано випадків розвитку гірсутизму до менархе, вторинного безпліддя і нормальної фертильності.

Частоти об'єктивних клінічних показників хворих з СШЛ і ВПКЯ із статистично значущими міжгруповими відмінностями представлені на рис. 3.

Як встановлено, серед хворих з СШЛ не виділено фенотипових показників, що не зустрічаються при ВПКЯ. В той же час звертають на себе увагу ті особливості фенотипу, які мають місце виключно у хворих із ВПКЯ, тобто є для даної групи діагностичними ознаками з 100%-ою специфічністю. Іншими словами, ці ознаки дають можливість виключити діагноз СШЛ та підтвердити належність хворих до ВПКЯ. Зокрема, такими ознаками є симптоми гіперкортицизму, дифузний гірсутизм, ММАР, тріада проявів СТД, ППШ, ІГМС. До антропометричних показників, які абсолютно відсутні у хворих з СШЛ, віднесені статура з елементами інфантильності (при ІМТ30), ожиріння II і III ст, а також абдомінальний і сіднично-стегновий його типи.

Як представлено на рис. 3, статистично значущі відмінності у порівняльних групах виявлені в частотах інших об'єктивних показників. Так, надлишок маси тіла, що відповідає передожирінню, а також ортогінічна статура у хворих з ІМТ30 і середній зріст є діагностичними ознаками СШЛ з специфічністю 83 %, 82 % і 39 % відповідно. Гірсутизм, виразність якого перевищує 20 балів оціночної шкали, а також артеріальна гіпертензія, гіпертрофія клітора, галакторея і гіпоплазія молочних залоз частіше зустрічаються серед хворих із ВПКЯ, їх специфічність для ВПКЯ - в межах 77-97 %.

До гормональних показників, які є діагностичними ознаками СШЛ (оцінювалися порівняно з контрольною групою), віднесені підвищений вміст в крові Е₂ і збільшення відношення ЛГ/ФСГ. Чутливість цих ознак до даного захворювання - 52 і 76%, відповідно (табл. 3). У 668% хворих з СШЛ відмічена гіпертестостеронемія, а в 4112% - збільшення рівня ДЕАС крові ( 5,7 ммоль/л). Представлені дані свідчать, що провідними гормональними порушеннями у даної категорії хворих є гіперандрогенія і гіперестрогенія. Має місце також зміна гонадотропної функції гіпофіза.

За наслідками порівняльного статистичного аналізу виділені лабораторні ознаки, які підтверджують належність до СШЛ в його диференціальної діагностиці з ВПКЯ. Як відмічено в табл. 3, діагностичними ознаками ВПКЯ зі специфічністю 70-79% є підвищені рівні АКТГ (18,7 пмоль/л), Корт (370 нмоль/л), ПРЛ (13 мкг/л) крові, 17-КС сечі (59,8 мкмоль/доб). Діагноз СШЛ підтверджують збільшені значення показників, що характеризують відношення ЛГ/ФСГ (1,9) і вміст в крові Е₂ (0,6 нмоль/л). Специфічність цих ознак для СШЛ - 68 і 73% відповідно. Значно виражені гіперкортизолемія (503 нмоль/л) і гіперпролактинемія (25 мкг/л), а також зменшення величини коефіцієнту Т/ДЕАС (0,19) для хворих з СШЛ не характерні і є діагностичними ознаками ВПКЯ з 100%-ою специфічністю.

В той же час найбільш численними виявилися показники гормональних порушень, частоти яких у групах статистично недостовірні (р0,05). До них віднесені гіпертестостеронемія (Т2,4 нмоль/л), гіпоестрогенія (Е₂0,2 нмоль/л), помірно виражена гіперпролактинемія (13ПРЛ18,7 мкг/л), підвищений вміст Прог (5,7 нмоль/л), 17ГП (2,2 нмоль/л), ДЕАС(5,7 мкмоль/л), ТТГ (2,9 мкг/л) в крові і 17-ОКС в сечі (14,4 мкмоль/доб), а також збільшення коефіцієнтів Т/Е₂ (11,0) і Т/ДЕАС(0,59).

Ці дані свідчать на користь того, що в диференціальній діагностиці СШЛ і ВПКЯ переважну роль грає оцінка об'єктивних фенотипових особливостей хворих. При цьому встановлено, що багато фенотипових ознак ВПКЯ (ММАР, тріада проявів СТД, гірсутизм дифузного характеру, статура з елементами інфантильності та ін.) не відповідають загальновідомим критеріям діагностики центральної і наднирковозалозної форм СПКЯ, які широко представлені в літературі [Назаренко Т.А., 2005; Серов В.Н. та співавт., 2006].

Результати проведених досліджень дозволяють сформувати єдиний «фенотиповий портрет» хворих із СШЛ, характеристика якого (гірсутизм без морфотипових проявів надлишку андрогенів, нерізко виражений надлишок маси тіла, відсутність ознак гіперкортицизму і маркерів генетично детермірованих захворювань) визначається гіперандрогенною дисфункцією яєчників. На відміну від СШЛ, група хворих із ВПКЯ характеризується різноманітними фенотиповими особливостями і неоднорідними гормо-нальними порушеннями, що можна пояснити наявністю у її складі хворих із різними за патогенезом варіантами ендокринопатій.

За наслідками соматогенетичного дослідження з синдромологічним аналізом, проведеного у 40 хворих після неефективної клиноподібної резекції яєчників, 17 із них віднесено до НФУДКНЗ, 11 - до СГКНКП, загальна кількість хворих із СПГГ, НЕГС і СММС склала 10 (4, 4 і 2, відповідно). У 2 хворих із СШЛ після операції зберігалося безпліддя у зв'язку з непрохідністю маткових труб.

Оцінювались частоти гормональних показників 17 хворих із НФУДКНЗ і 11 - з СГКНКП, обстежених після клиноподібної резекції яєчників, а також вищевказаних аналогічних груп хворих, які не були прооперовані (численність груп 79 і 102, відповідно). Встановлено, що в порівнюваних групах частоти більшості гормональних показників, зокрема, підвищених рівнів Т, ПРЛ, АКТГ, Корт у крові, 17-КС і 17-ОКС у сечі, статистично невірогідні (р0,05), що може служити поясненням причин неефективності хірургічного втручання з приводу ПКЯ.

За результатами проведених досліджень, виділено 8 клінічних варіантів ендокринопатій, які супроводжуються ПКЯ. Ці симптомокомплекси розрізняються за частотами клінічних і гормональних показників, що демонструє рис. 4 на прикладі величини гірсутного числа за даними дисперсійного аналізу ANOVA (KW-H(7,336)=72,9380867, p < 0,0001; F(7,328)=12,820813, p < 0,0001).

Для адекватного вирішення питань диференціальної діагностики доцільна статистична оцінка кожного показника з позицій його належності до діагностичних ознак того або іншого симптомокомплексу порівняно з іншими групами хворих, представленими сумарно. На основі виділених таким чином ознак було розроблено алгоритм діагностики ендокринопатій, що супроводжуються ПКЯ (рис. 5).

Виявлення у хворого клінічних ознак гіперкортицизму або констатація факту їхньої відсутності є першим діагностичним «кроком від симптому до синдрому». Потім визначаються ознаки, що є загальними для однієї з 4-х пар ендокринопатій зі схожою клінічною симптоматикою.

Серед симптомокомплексів з гіперкортицизмом такими парами визначені: 1) СГКНКП-1 і СГКНКП-2; 2) СММС і НЕГС. На рис. 5 представлено також діагностичні ознаки, загальні для СШЛ і СППГ, а також НФУДКНЗ і СНДРС, тобто тих пар ендокринопатій, які характеризуються відсутністю гіперкортицизму. Належність до конкретного захворювання визначає сукупність всіх виявлених у хворої ознак, що включають як клінічні, так і гормональні показники.

Розроблений алгоритм, який може бути використаний у практичній діяльності ендокринологів, гінекологів, сімейних лікарів, а також у практиці медико-генетичного консультування, забезпечує значне підвищення точності діагнозу та адекватне рішення питань лікувальної тактики.

Оцінка виділених ендокринопатій з позицій належності до метаболічного синдрому (МС), здійснювалася на основі рекомендацій Американської асоціації серця і Національного інституту серця, легенів і крові, (AНA/NНLBI Scientific Statement, 2005).

Відповідно до цих рекомендацій, для діагностики МС у жінок досить наявності трьох із наведених нижче ознак: абдомінального ожиріння (АО), підвищеного рівня тригліцерідів (1,7 ммоль/л), низької концентрації холесте-рину ліпопротеїнів високої щільності (1,29 ммоль/л); високого артеріального тиску (систолічного 130 мм рт ст. або діастолічного 85 мм рт ст.); підвищеного рівня глюкози в крові натщесерце 5,6 ммоль/л (ГН5,6). До критеріїв МС у обстежених хворих віднесені: АО, артеріальна гіпертензія (АГ) і ГН?5,6.

Встановлено, що АО, а також його сполучення з АГ і ГН5,6 зустрічаються в групах, що представляють СГКНКП-2, СММС, НЕГС і СНДРС (табл. 4). У цих же групах, за даними ОТТГ, зареєстровано найбільшу кількість випадків цукрового діабету і порушення толерантності до глюкози. За результатами кореляційного аналізу встановлена наявність позитивних взаємозв'язків АО, АГ і ГН?5,6 із гіперкортизолемією, тоді як зв'язок цих показників з підвищеним вмістом в крові ПРЛ і Т відсутній, що свідчить на користь переважної ролі гіперкортизолемії в розвитку вказаних компонентів МС.

З урахуванням цього положення, СГКНКП-1, який характеризується гіперкортизолемією, також може бути віднесеним до МС, що підтверджує наявність в цій групі таких його компонентів як АГ (226%) і ГН5,6 (185%). Оскільки серед хворих СГКНКП-1 не виявлено випадків АО, можна вважати, що даний симптомокомплекс є своєрідним варіантом МС з неповним набором основних його компонентів.

...