Генез і клінічні аспекти ендокринопатій, що супроводжуються полікістозом яєчників

Відмічено, що НФУДКНЗ, СШЛ і СПГГ, які складають половину (50,4%) обстежених хворих з ПКЯ, не можуть бути віднесені до МС через відсутність АО і малу кількість інших його компонентів (АГ і ГН?5,6). Підтвердженням даного положення служить також те, що в цих групах не зареєстровані поєднання АГ з ГН?5,6, а прояви гіперкортицизму відсутні. Це визначає необхідність перегляду думки про віднесення СПКЯ до МС, якої дотримуються багато дослідників [Анциферов М.Б. та співавт., 2001; Мишиева Н.Г та співавт., 2001; Чернуха Г.Е. та співавт., 2005].

Результати проведених діагностичних досліджень визначили необхідність внесення корективів у загальноприйняті підходи до консервативного лікування хворих з вторинним ПКЯ. Як встановлено, хворі із ПКЯ і ендогенним гіперкортицизмом, яких загальноприйнято об'єднувати в діенцефальну форму СПКЯ, належать до різних за патогенезом і клінічними проявами ендокринопатій. Тобто, для їх лікування необхідні диференційовані підходи, адекватні клінічної форми захворювання, особливостям властивих їм гормональних порушень та характеру екстрагенітальної патології (табл. 5).

Так, для СММС і НЕГС, тобто ендокринопатій з АКТГ-залежною формою гіперкотицизму, патогенетично обґрунтованими засобами корекції гіперкортизолемії є антисеротонінові (перитол), ГАМК-ергічні (вальпроат натрію) препарати, агоністи дофамінових рецепторів (бромокриптин), що пригнічують синтез АКТГ. Показані також препарати, які поліпшують мікроциркуляцію, трофіку та обмін речовин в головному мозку (ноотропіл, церебролізин, глютамінова кислота, кавінтон та ін.).

За даними проведених досліджень встановлено, що у хворих із СГКНКП формування гіперкортицизму може бути пов'язане з незалежною від АКТГ патологією кори надниркових залоз. З урахуванням цього, у хворих із нормальним рівнем АКТГ і негативною реакцією на малу дексаметазонову пробу патогенетично обґрунтованим є призначення блокаторів наднирково-залозного стероїдогенезу: кетоконазолу та аміноглутетиміду. У лікуванні препаратами, які пригнічують продукцію АКТГ, ці хворі не мають потреби.

До препаратів патогенетичної дії у хворих із ПКЯ і гіперкортицизмом відноситься верошпирон завдяки його антиандрогенним властивостям, а також здатності пригнічувати синтез кортизолу та інших стероїдів у корі надниркових залоз. Проте індивідуальний підхід до його застосування потребує використання великих доз лише при СГКНКП-2 і НЕГС, тобто при виражених формах гіперкортицизму і гіперандрогенії. Лікування верошпироном хворих з СГКНКП-1 та СММС повинно бути строго обмеженим (табл. 5).

З урахуванням одержаних результатів про різний характер гормональних порушень, притаманних виділеним симптомокомплексам із гіперкортицизмом, визначені диференційовані підходи до вибору комбінованих оральних контрацептивів.

Індивідуальні показання до того або іншого контрацептиву визначається також спектром його фармакологічних ефектів, що в табл. 5 представлено на прикладах конкретних препаратів: новинету, ліндинету-20, жанін та ін.

Як відмічено, наявність пігментних плям та інших шкірних аномалій у поєднанні з неврологічною симптоматикою у хворих з СГКНКП, може свідчити на користь належності патології до стертих форм факоматозів, тобто онкогенетичних синдромів. З урахуванням цього, хворим із вказаними фенотиповими особливостями протипоказане призначення тканинних стимуляторів, а також використання променевих і фізіотерапевтичних процедур. Оскільки естрогени також належать до біостимуляторів, використання комбінованих контрацептивів у хворих із СГКНКП повинно бути обмежено випадками гіпоестрогенії. У таких пацієнток переважно використовуються препарати з найменшим вмістом етинілестрадіолу, наприклад, новінет і ліндинет-20.

За рамки загальноприйнятих принципів виходить і комплексне лікування, яке рекомендується хворим з НФУДКНЗ у зв'язку з виявленням у них, разом з наднирковозалозною гіперандрогенією, проявів спадкової патології сполучної тканини.

З урахуванням даного положення, патогенетично обґрунтованим є призначення глюкокортикоїдів (малих доз дексаметазону) в комплексі із замісною терапією, що проводиться за наступними напрямками. З метою стимуляції колагеноутворення рекомендується збалансоване по калоражу повсякденне харчування з підвищеним вмістом колагену, а також прийом аскорбінової кислоти, вітамінів групи В, препаратів цинку і магнію. Корекція порушення синтезу і катаболізму глікозоаміногліканів забезпечується призначенням хондроітинсульфату, хондроксиду, румалону та ін. Показаний прийом препаратів, які стабілізують мінеральний обмін (ергокальциферол, оксидевіт та ін.) і нормалізують рівень вільних амінокислот в крові (метіонін, глутамінова кислота, гліцин та ін.).

Таким чином, результатом соматогенетичного дослідження з синдромологічним аналізом стало визначення діагностичних ознак різних за патогенезом ендокринопатій, що супроводжуються ПКЯ, зокрема генетично детермінованних, а також зміна підходів до лікувальної тактики.

ВИСНОВКИ

У дисертаційній роботі розкриті нові патогенетичні механізми формування ендокринно-обмінних порушень у хворих із ПКЯ, які визначили необхідність внесення корективів у загальноприйняті підходи до проведення лікувальних заходів. За результатам соматогенетичного дослідження з синдромологічним аналізом виділені різні за патогенезом клінічні варіанти ендокринопатій, що супроводжуються ПКЯ, зокрема уроджені і спадкові форми. Визначені діференціально-діагностичні критерії їх ідентифікації, які представлені у вигляді діагностичного алгоритму. На підставі оцінки механізмів розвитку ендокринно-обмінних порушень і клінічних особливостей, що характеризують симптомокомплекси з вторинним ПКЯ, розроблені диференційовані підходи до консервативного лікування цього загалу пацієнток.

1. Серед хворих із ПКЯ виділено 8 різних за патогенезом ендокринопатій, з яких 5 (некласична форма уродженої дисфункції кори надниркових залоз, 2 варіанти симптомокомплексу гіперкортицизму з нейрокутанеальними проявами, симптомокомплекс, подібний до синдрому Морганьї-Мореля-Стюарта та симптомокомплекс із недиференційованим дизрафічним статусом), до складу яких увійшло 64% обстежених хворих, віднесені до генетично детермінованих захворювань. Властиві кожному з них маркерні «ключові» ознаки доповнені різноманітними клініко-гормональними показниками, які визначили особливості «фенотипових портретів» хворих відповідно до їх належності до того чи іншого симптомокомплексу.

2. Встановлено, що виділений вперше симптомокомплекс гіпер-кортицизму з нейрокутанеальними проявами має фенотипову схожість із факоматозами (онкогенетичними синдромами) і синдромом Карнея, як різновиди вузликової дисплазії кори надниркових залоз. Ідентифіковано дві форми вказаного симптомокомплексу (15% и 14 % від кількості обстежених), що розрізняються за клініко-гормональними показниками і включають хворих з АКТГ-незалежним гіперкортицизмом. Це визначає патогенетичні особливості вказаного варіанту ендогенного гіперкортицизму у порівнянні з нейро-ендокринним гіпоталамічним синдромом і симтомокомплексом, подібним до синдрому Морганьї-Мореля-Стюарта, які відносяться до центральних, тобто АКТГ-залежних форм надниркової патології.

3. Тріада проявів сполучнотканинної дисплазії, яка представлена арахнодактилією, генералізованою гіпермобільністю суглобів і гіпер-еластичністю шкіри, віднесена до маркерного признаку некласичної форми уродженої дисфункції кори надниркових залоз, яка діагностована у 23 % обстежених хворих. Встановлена переважна роль спадкової патології сполучної тканини у формуванні фенотипу хворих із цим захворюванням, що потребує перегляду відомих уявлень про його клінічну симптоматику, яку прийнято пов'язувати виключно з наднирковозалозною гіперандрогенією.

4. В структурі ендокринопатій, що супроводжуються ПКЯ, виділено синдром первинного гіперпролактинемічного гіпогонадизму (кількісний склад 11%), до фенотипових особливостей якого відносяться нерізко виражені симптоми гіперандрогенії, відсутність проявів гіперкортицизму і маркерів генетично детермінованих захворювань. У хворих з мікропролактиномами встановлено збільшення рівня ТТГ у 1,4 рази і вище в умовах проби з церукалом, що є додатковим тестом у диференційної діагностиці органічних і функціональних варіантів гіперпролактинемії.

5. Визначені численні клініко-гормональні ознаки, на яких ґрунтується диференціальна діагностика синдрому Штейна-Левенталя та вторинного ПКЯ. Серед них найбільш діагностично значущими є особливості морфологічного фенотипу, тобто відсутність у 100 % хворих із синдромом Штейна-Левенталя тріади проявів сполучнотканинної дисплазії, ізольованої гіпермобільністі суглобів, пігментних плям шкіри, множинних малих аномалій розвитку, дифузного гірсутизму, гіперкортицизму, ожиріння II і III ст., абдомінального та сіднично-стегнового ожиріння, а також статури з елементами інфантильності при відсутності ожиріння.

6. Визначені показники чутливості та специфічності діагностичних ознак кожного з виділених симптомокомплексів порівняно з іншими варіантами ендокринопатій, представленими сумарно. На підставі цих ознак, які характеризують клінічні і гормональні особливості хворих, розроблений алгоритм діагностики ендокринопатій, що супроводжуються ПКЯ.

7. Підтверджено патогенетичний зв'язок абдомінального ожиріння, артеріальної гіпертензії та рівня глюкози натщесерце ?5,6 ммоль/л з гіперкортизолемією і відсутність такого зв'язку з підвищеним вмістом в крові Т і ПРЛ. Синдром Штейна-Левенталя, синдром первинного гіперпролактинемічного гіпогонадизму і некласичні форми уродженої дисфункції кори надниркових залоз, що представляють 50,4 % хворих з ПКЯ, не відповідають поняттю «метаболічний синдром».

8. Встановлено, що після клиноподібної резекції яєчників у хворих із вторинним ПКЯ на тлі некласичної форми уродженої дисфункції кори надниркових залоз і симптомокомлексу гіперкортицизму з нейро-кутанеальними проявами зберігаються властиві їм гормональні порушення.

9. На підставі результатів діагностичних досліджень розроблена нова адекватна тактика консервативного лікування хворих із вторинним ПКЯ:

- визначені диференційовані підходи до застосування препаратів, що пригнічують синтез АКТГ, та блокаторів наднирковозалозного стероїдогенезу у хворих з ендогенним гіперкортицизмом;

- доведена необхідність включення в лікувальний комплекс хворих з некласичними формами уродженої дисфункції кори надниркових залоз препаратів, дія яких спрямована на стимуляцію колагеноутворення та нормалізацію обмінних процесів;

- обґрунтована доцільність застосування інсуліносенситайзерів лише у хворих з ендогенним гіперкортицизмом;

- визначені показання для вибору комбінованих оральних контрацептивів та симптоматичних засобів відповідно до фенотипових особливостей хворих і характеру гормональних порушень.

ПРАКТИЧНІ РЕКОМЕНДАЦІЇ

1. При диференційній діагностиці ендокринопатій, що супроводжуються ПКЯ, до кола діагностичної інформації доцільно включення показників, які виявляються на підґрунті детальної оцінки фенотипових особливостей хворих, в тому числі малих аномалій розвитку.

2. На виявленні сумарної кількості дизморфій більше 5 (множинних малих аномалій розвитку) в поєднанні з іншими специфічними фенотиповими маркерами заснована діагностика генетично детермінованих варіантів ендокринопатій з ПКЯ. Їх раннє розпізнавання забезпечує можливість проведення профілактичних заходів на етапах, передуючих формуванню ПКЯ.

3. Згідно розробленому алгоритму, першим етапом діагностичних досліджень у хворих на ПКЯ є визначення наявності або відсутності клінічних проявів ендогенного гіперкортицизму. Другий етап направлений на виявлення ознак, що є загальними для однієї з чотирьох пар ендокринопатій зі схожою клінічною симптоматикою. Змістом третього етапу діагностики є оцінка інших симптомів, що притаманні хворої, і зіставлення виявленого симптомокомлексу з набором діагностичних ознак одного з описаних захворювань. Об'єм гормональних досліджень, які необхідні для підтвердження діагнозу, обмежується представленими в алгоритмі діагностично значущими показниками.

4. Діагностичним маркером некласичної форми уродженої дисфункції кори надниркових залоз є тріада проявів сполучнотканинної дисплазії, виявлення якої забезпечує можливість ранньої діагностики захворювання і попередження його ускладнень, зокрема формування ПКЯ. Уроджена патологія сполучної тканини в поєднанні з наднирковозалозною гіперандрогенією визначає клініко-гормональні особливості даної категорії хворих, що вимагає змін підходів до їх лікування.

5. При виявленні симптомокомлекса гіперкортицизму з нейрокутанеальними проявами необхідне проведення малої дексаметазонової проби, негативний результат якої підтверджує належність до АКТГ-незалежної патології кори надниркових залоз.

6. Діагноз СШЛ підтверджує відсутність у хворих ознак гіперкортицизму, вираженого ожиріння, абдомінального і сіднично-стегнового його типів, а також фенотипових особливостей, характерних для генетично обумовлених варіантів ендокринопатій з вторинним ПКЯ (пігментних плям шкіри, тріади проявів СТД, множинних малих аномалій розвитку).

7. Діагностичним тестом для підтвердження (або виключення) мікропролактиноми у складі синдрому первинного гіперпролактинемічного гіпогонадизму є оцінка динаміки тиреотропного гормону в умовах проби з церукалом. Діагнозу мікропролактиноми відповідає збільшення цього показника в 1,4 разів і вище через 1 і 2 години після введення препарату.

8. Адекватні підходи до консервативної терапії хворих з вторинним ПКЯ передбачають оцінку властивих їм гормональних і метаболічних порушень, а також їх фенотипових особливостей. У хворих з симптомокомплексом гіперкортицизму і нейрокутанеальними проявами критерієм вибору засобів корекції гіперкортизолемії є належність гіперкортицизму до центральної (АКТГ-залежної) або наднирковозалозної (АКТГ-незалежної) форми. Фенотипова схожість даного симптомокомлексу з факоматозами (онкогенетичними синдромами) служить протипоказанням для застосування тканинних стимуляторів, естрогенів, променевих і фізіо-терапевтичних процедур.

9. Для корекції метаболічних порушень у хворих з ендогенним гіперкортицизмом показано використання метформіну та інших інсулінсенситайзерів, тоді як при інших варіантах ендокринопатій із ПКЯ призначення цих препаратів недоцільно.

10. В комплексне лікування хворих на некласичну форму уродженої дисфункції кори надниркових залоз необхідно включати не тільки глюкокортикоїди, але і заходи, що забезпечують стимуляцію колагеноутворення і корекцію обмінних порушень, які обумовлені спадковою патологією сполучної тканини.

СПИСОК РОБІТ, ОПУБЛІКОВАНИХ ЗА ТЕМОЮ ДИСЕРТАЦІЇ

1. Ожиріння в практиці кардіолога та ендокринолога / [Біловол О.М., Ковальова О.М., Попова С.С., Тверетинов О.Б.]. - Тернопіль ТДМУ „Укрмедкнига”, 2009. - 618 с. (Дисертант є автором розділу 9 „Ожиріння і полікістоз яєчників).

2. Попова С.С. Генетический поход к диагностике различных клинических форм поликистоза яичников // Врачебная практика. - 1998. - № 5. - С.24-27.

3. Попова. С.С. Надпочечниковая форма синдрома поликистозных яичников: новый взгляд на старую проблему // Международный медицинский журнал. - 2005. - Т. 11, №2. - С. 81-83.

4. Попова С.С. Прогностическая оценка клинических показателей у больных с поликистозом яичников // Пробл. медичної науки та освіти, 2005. - № 3. - С. 57-59.

5. Попова С.С. Оценка гормонального статуса больных с поликистозом яичников в сочетании с признаками соединительнотканной дисплазии // Пробл. ендокринної патології. - 2005. - № 2. - С. 22-27.

6. Попова С.С. Эндокринно-обменный гипоталамический синдром с гипермобильностью суставов // Пробл. ендокринної патології. - 2005. - № 4. - С. 32-37.

7. Попова С.С. Эндогенный гиперкортицизм, сопровождающийся поликистозом яичников, с позиций синдромологического анализа // Ультразвукова перинатальна диагностика. - 2005. - № 19. - С. 56-59.

8. Попова С.С. Наследственная и врожденная патология в структуре эндокринопатий, сопровождающихся поликистозом яичников // Ультразвукова перинатальна діагностика. - 2005. - № 20. - С. 55-58.

9. Попова С.С. Генерализованная гипермобильность суставов как фенотипический маркер в дифференциальной диагностике эндокринопатий, сопровождающихся поликистозом яичников // Врачебная практика. - 2005. - № 3. - С. 61-63.

10. Попова С.С. Антропометрические исследования в диагностике эндокринопатий, сопровождющихся поликистозом яичников // Международный медицинский журнал. - 2005. - Т. 11, № 3. - С. 77-79.

11. Попова С.С. Сравнительный анализ клинических показателей неклассических форм врождённой дисфункции коры надпочечников, сопровождающихся поликистозом яичников, и синдрома Штейна-Левенталя // Врачебная практика. - 2005. - № 6. - С. 35-38.

12. Попова С.С. Синдром первичного гиперпролактинемического гипогонадизма в структуре эндокринопатий, сопровождающихся поликистозом яичников. Часть І. Оценка клинических показателей // Експериментальна і клінічна медицина. - 2006. -№1. - С. 144-147.

13. Попова С.С. Диэнцефальная (центральная) форма синдрома поликистозных яичников: новые подходы к диагностике // Медицина сегодня и завтра. - 2006. - № 1. - С. 88-91.

14. Попова С.С. Синдром первичного гиперпролактинемического гипогонадизма в структуре эндокринопатий, сопровождающихся поликистозом яичников. Часть ІІ. Оценка гормональных показателей // Експериментальна і клінічна медицина. - 2006. - № 2. - С. 138-140.

15. Попова С.С. Клинико-генетический анализ малых аномалий развития у больных с поликистозом яичников // Врачебная практика. - 2006. - №1. - С. 82-84.

16. Попова С.С. Синдромы Штейна-Левенталя и первичного гиперпролактинемического гипогонадизма с поликистозом яичников: принципы дифференциальной диагностики // Пробл. медичної науки та освіти. - 2006. - № 2. - С. 49-52.

17. Попова С.С. Новий підхід до диференціальної діагностики ендокринопатій, що супроводжуються ендогенним гіперкортицизмом і полікістозом яєчників // Клінічна ендокринологія та ендокринна хірургія. - 2006. - № 2. - С. 60-64.

18. Попова С.С., Микитюк М.Р. Ендокринопатії, що супроводжуються полікістозом яєчників: оцінка з позиції належності до метаболічного синдрому // Клінічна ендокринологія та ендокринна хірургія. - 2006. - № 3. - С. 39-43 (Дисертантом проведено набір матеріалу, статистична обробка, підготовка матеріалів до друку).

19. Попова С.С., Полозова Л.Г. “Волосатая женственность” // Ультразвукова перинатальна діагностика. - 2006. - №2. - С. 102. (Дисертантом проведено набір матеріалу, статистична обробка, підготовка матеріалів до друку).

20. Попова С.С. Фенотипические корреляции у больных с неклассическими формами врождённой дисфункции коры надпочечников // Пробл. ендокринної патології. - 2006. - №2. - С. 35-40.

21. Попова С.С. Синдром первичного гиперпролактинемического гипогонадизма в структуре эндокринопатий, сопровождающихся поликистозом яичников. Часть ІІІ. Дифференциальная диагностика органических и функциональных вариантов гиперпролактинемий // Експериментальна і клінічна медицина. - 2007. - №2. - С. 119-122.

22. Попова С.С. Андроидный и гиноидный типы ожирения у больных с поликистозом яичников // Пробл. ендокринної патології. - 2007. - № 3. - С. 13-20.

23. С.С. Попова, Е.Е. Гречанина, Л.Г. Полозова. Генетические синдромы в структуре эндокринопатий, сопровождающихся эндогенным гиперкортицизмом // Ультразвукова перинатальна диагностика. - 2006. - № 21. - С. 128-139. (Дисертантом проведено набір матеріалу, статистична обробка, підготовка матеріалів до друку).

24. А.с. 1711073 СССР, МКИ G 01 N 33/48. Способ дифференциальной диагностики пролактиномы и функциональной гипепролактинемии / С.С. Попова, Т.С. Гринченко, П.М. Песоцкая (СССР); Украинский институт усовершенствования врачей и Харьковский научно-исследовательский институт эндокринологии и химии гормонов. - № 4730923 /14; Заяв. 22.08.89; Опубл. 07.02. 92, Бюл. № 5.

25. Пат. 4547 Україна, А61В5/00 601 N 33/48. Спосіб диференціальної діагностики некласичних форм адреногенітального синдрому / С.С. Попова, О.Я. Гречаніна, О.В. Грищенко, Т.П. Лисенко (UA); Харківська медична академія післядипломної освіти. - № 20040604/93; Заяв. 01.06.2004; Друк. 17.01.2005, Бюл. № 1.

26. Пат. 28192 Україна, А61В5/16. Спосіб диференціальної діагностики спадкових й уроджених форм ендогенного гіперкортицизму у хворих на нейроендокринний гіпоталамічний синдром / С.С. Попова, О.Я. Гречаніна, Л.Г. Полозова (UA); Харківська медична академія післядипломної освіти. - Заяв. 06.08.2007; Друк. 26.11.2007, Бюл. № 19.

27. Диференційна діагностика і лікування синдрому первинного гіперпролактинемічного гіпогонадизму у структурі ендокринопатій, що супроводжуються полікістозом яєчників: Метод. рекомендації / МОЗ України, Харківська медична академія післядипломної освіти; Автори: С.С. Попова, О.Я. Гречаніна, Л.Г. Полозова. - Київ, 2007. - 24 с.

28. Диференційна діагностика ендокринопатій, які супроводжуються ендогенним гіперкортицизмом і полікістозом яєчників: Метод. рекомендації / МОЗ України, Харківська медична академія післядипломної освіти; Автори: С.С. Попова, О.Я. Гречаніна, Л.Г. Полозова. - Київ, 2007. - 24 с.

29. Диференційований підхід до лікування ендокринопатій, які супроводжуються ендогенним гіперкортицизмом і полікістозом яєчників: Метод. рекомендації / МОЗ України, Харківська медична академія післядипломної освіти; Автори: С.С. Попова, О.Я. Гречаніна, Л.Г. Полозова. - Київ, 2007. - 24 с.

30. Діагностика і лікування некласичних форм уродженої дисфункції кори надниркових залоз, які супроводжуються полікістозом яєчників: Метод. рекомендації / МОЗ України, Харківська медична академія післядипломної освіти; Автори: С.С. Попова, О.Я. Гречаніна, О.В. Грищенко, Л.Г. Полозова, Т.А. Яковлєва. - Київ, 2007. - 24 с.

31. Genetically determined variants of hypothalamic syndrome with hirsutism / S. Popova, E. Pesochina, I. Samokhwalov // The third Central European congress of internal medicine. May 21-23, 1998. - Wisla, Poland. - Polish archives of internal Medicine. - 1998. - Vol. 99, suppl. 1. - P. 63.

Размещено на Allbest.ru