Побічна дія протитуберкульозних препаратів алергічного характеру у хворих на туберкульоз легень

Размещено на http://www.allbest.ru/

Размещено на http://www.allbest.ru/

“НАЦІОНАЛЬНИЙ ІНСТИТУТ ФТИЗІАТРІЇ I ПУЛЬМОНОЛОГІЇ ІМЕНІ Ф. Г. ЯНОВСЬКОГО АКАДЕМІЇ МЕДИЧНИХ НАУК УКРАЇНИ”

АВТОРЕФЕРАТ

ПОБІЧНА ДІЯ ПРОТИТУБЕРКУЛЬОЗНИХ ПРЕПАРАТІВ АЛЕРГІЧНОГО ХАРАКТЕРУ У ХВОРИХ НА ТУБЕРКУЛЬОЗ ЛЕГЕНЬ

Дисертацією є рукопис.

Робота виконана у Запорізькій медичній академії післядипломної освіти МОЗ України.

Науковий консультант

доктор медичних наук, професор Спесивцев Олег Григорович, Запорізька медична академія післядипломної освіти МОЗ України, кафедра фтизіатрії і пульмонології.

Офіційні опоненти:

доктор медичних наук, професор Бялик Йосип Борисович, Державна установа “Національний інститут фтизіатрії i пульмонології імені Ф. Г. Яновського АМН України”, головний науковий співробітник відділення фтизіатрії;

доктор медичних наук, професор Асмолов Олександр Костянтинович, Одеський державний медичний університет МОЗ України, завідувач кафедри фтизіопульмонології;

доктор медичних наук, професор Крижановський Дмитро Георгійович, Дніпропетровська державна медична академія МОЗ України, завідувач кафедри фтизіатрії

З дисертацією можна ознайомитись у бібліотеці Державної установи “Національний інститут фтизіатрії i пульмонології імені Ф. Г. Яновського АМН України” (03680, м. Київ, вул. М. Амосова, 10).

Автореферат розiсланий " 20 " лютого 2009 р.

Вчений секретар спецiалiзованої вченої ради Ж.Б. Бегоулева

Загальна характеристика роботи

Актуальність проблеми. Протягом останніх 10-15 років епiдемiчна ситуація з туберкульозу залишається напруженою (Фещенко Ю.І. та співавт., 2003, 2005; Мельник В.М. та співавт., 2006; Raviglione M.C., 2003). Етіотропна терапія була i є одним з головних чинників боротьби із цією інфекційною хворобою (Фещенко Ю.I. та співавт., 2007). Завдяки хіміотерапії досягнуто значних успіхів в лiкуваннi специфічного процесу. Проте, антибактеріальна терапія туберкульозу може ускладнитись побічними реакціями на специфiчнi засоби лікування (Мамолат А.С., Чернушенко Е.Ф., 1975; Бялик И.Б., 1993; Мишин В.Ю. и соавт., 2003; Зайков С.В., Кириченко Л.М., 2005). Одним із найбільш загрозливих ускладнень хіміотерапії залишається медикаментозна алергія (Пухлик Б.М. та співавт., 2002; Аленова А.Х. и соавт., 2002; Юхименко Н.В., 2002; Панова Л.В., Овсянкина Е.С., 2003).

Проблема побічної дії лiкiв із роками набуває все більшої актуальності, що пов'язано як із погіршенням стану довкілля, яке значною мірою впливає на організм людини, так i зі збільшенням числа хворих на туберкульоз із супутньої патологією, характером хіміотерапії, тощо (Мельник В.П., 1993; Уварова Т.Е., 2003; Убайдуллаев У.М., Белоцерковец В.Г., 2004; Николаева О. Д., 2005; Молонов А.Д., Домбаева С.Д., 2007; Reider H., 2002; Man M. et al., 2003). Погіршує ефективність хіміотерапії туберкульозу наявність у хворих занедбаних форм туберкульозу легень, недбале відношення деяких категорій хворих до лікування, тощо [Жук Н.А., 2003; Чуканов В.И. и соавт., 2004; Карачунский М.А. и соавт., 2004].

З метою підвищення ефективності та скорочення термiнiв лікування хворих на туберкульоз з кінця 80-х років знайшли впровадження у фтизiатричнiй практиці більш інтенсивні та менш тривалі схеми хіміотерапії (Бялик И.Б., 1990; Фещенко Ю.I. та спiвавт., 1996; Стрелис А.К. и соавт., 2001; Фещенко Ю.I., 2005; Мишин В.Ю. и соавт., 2005; Fox W.,1985). Зараз ці схеми затверджені наказом МОЗ України № 384 від 09.06.2006 як “Протокол надання медичної допомоги хворим на туберкульоз”.

Медикаментозним ускладненням присвячено багато наукових праць, але численні питання їх виникнення та перебігу ще далекі від остаточного з'ясування (Грачёва Н.М., Щетинина И.Н., 1991; Сидоренко Е.Н., 1991; Лоуренс Д.Р., Бенитт П.Н., 1993). Важливу роль у виникненні побічних реакцій на препарати, подальшому їх перебігу вiдiграють нейроендокринна та iмунна системи, оксидантно-антиоксидантні процеси, вивчення стану яких у динамiцi має безперечний науковий i практичний інтерес (Адо А.Д., 1978; Горизонтов П.Н., 1981; Кемилёва Э., 1984; Тепперман Дж., Тепперман Х., 1989; Зеленская Т.М., Ходоровский Г.И., 1993; Яроцинський В.Б., 1998; Шевчук Д.В. и соавт., 2007).

Залишається актуальним створення системи заходів та підходів, які б сприяли профілактиці i лікуванню медикаментозних ускладнень у хворих, що мають різні клінічні форми та розповсюдженість туберкульозного процесу, тривалість захворювання, алергологічний та фармакотерапевтичний анамнез, наявність або вiдсутнiсть супутньої патології, відрізняються характером терапії, іншими причинами.

Cупутні туберкульозу легень (ТБЛ) хронiчнi захворювання вiдiграють негативну роль у переносимостi антимікобактеріальних препаратів (Петренко В.М., Литвиненко Н.А., 2005; Николаева О.Д., 2005; Масленников А.А. и соавт., 2007). Мiнiмізувати вплив супутніх захворювань на ефективність хіміотерапії ТБЛ та переносимiсть антибактеріальних препаратів є важливим завданням фтизіатрії.

З метою підвищення ефективності лікування туберкульозу фтизіатри широко застосовують iмунокоригуючу терапію (Спесивцев О.Г. с соавт., 1985; Адамбеков Д.А. и соавт., 1999; Данилова Т.И. и соавт., 2007; Данькевич Е.Н. и соавт., 2007). Проте, ця терапія у хворих з алергічними ускладненнями до антимікобактеріальних препаратів часто не покращує переносимiсть останніх (Чернушенко Е.Ф. с соавт., 1984; Келеберда К.Я., Баранова Т.В., 1988; Arora S.K. et al., 1986), що робить необхідним подальше вивчення цієї проблеми.

Серед методів, що мають більш радикальний вплив на організм людини відноситься плазмаферез (ПФ), який зайняв гідне місце в лiкуваннi багатьох захворювань (Воробьев А.И. с соавт., 1984; Прилуцкий А.С. и соавт., 2004; Ivanovich P. та спiвавт., 1988). Лише в поодиноких роботах указано на застосування при туберкульозі плазмаферезу (Шмелёв Е.И., Драганюк К.А., 1992; Макиева В.Г. и соавт., 2002; Карпина Н.Л. и соавт., 2007), а праць, щодо використання цього методу для усунення побічних реакцій на протитуберкульозні препарати (ПТП) та для їх профілактики у хворих на туберкульоз майже немає (Биспен А.В. и соавт., 1992).

Вивчення гормонально-метаболічних й імунних аспектів патогенезу ТБЛ у хворих із неускладненою хіміотерапією та алергічними побічними реакціями до специфічних засобів, визначення оптимізованих способів та методів усунення та профілактики цих ускладнень, застосування заходів по покращанню переносимостi ПТП та підвищення ефективності лікування хворих на туберкульоз із побічними реакціями на специфічні засоби обумовлюють актуальність обраної теми дослідження.

Зв'язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Дисертаційна робота виконана згідно плану науково-дослідних робіт Запорізької медичної академії післядипломної освіти, є фрагментом НДР на тему “Повышение эффективности лечения туберкулёза лёгких применением химиоиммунотерапии в сочетании с другими патогенетическими средствами при различной переносимости антибактериальных препаратов” (номер держреєстрації 0188.0 045522).

Мета дослідження. Підвищити ефективність лікування хворих на туберкульоз легень з алергічними побічними реакціями на протитуберкульозні препарати. Обґрунтувати та розробити систему заходів по профілактиці та подоланню алергічних ускладнень хіміотерапії.

Задачі дослідження:

1. Вивчити частоту та характер побічних реакцій на протитуберкульозні препарати у хворих на туберкульоз легень.

2. Визначити вплив деяких екзо- і ендогенних факторів (сезонність, характер туберкульозного процесу та хіміотерапії, наявність алергологічного та фармакотерапевтичного анамнезу, супутніх захворювань тощо) на виникнення побічних реакцій на протитуберкульозні препарати і на ефективність хіміотерапії туберкульозу.

3. Вивчити стан імунної системи та гормонально-метаболічні процеси у хворих на туберкульоз із неускладненою хіміотерапією та з алергічними побічними реакціями на протитуберкульозні препарати.

4. Розробити найбільш ефективні заходи щодо подолання та профілактики алергічних ускладнень хіміотерапії у хворих на туберкульоз легень з обтяжливим алергологічним та фармакотерапевтичним анамнезом на специфічні засоби, із латентною алергією до них, із побічними реакціями на протитуберкульозні препарати та при рецидивах алергічних ускладнень хіміотерапії.

5. Обґрунтувати доцільність використання дискретного плазмаферезу у хворих на туберкульоз легень з алергічними та змішаними побічними реакціями на протитуберкульозні препарати та визначити ефективність лікування цих хворих.

6. Вивчити вплив iмунокоригуючих засобів (спленіну, натрію нуклеїнату та левамізолу) на перебіг побічних реакцій на протитуберкульозні препарати, визначити підходи щодо їх застосування у хворих із клінічними проявами алергічних ускладнень хіміотерапії та оцінити ефективність хіміотерапії (ХТ) туберкульозу даної категорії хворих.

7. Розробити підходи щодо лікування хворих на туберкульоз легень із супутньою патологією шлунково-кишкового тракту та печінки.

8. Науково обґрунтувати та розробити систему дій по профілактиці та подоланню алергічних побічних реакцій на протитуберкульозні препарати.

Об'єкт дослідження - туберкульоз легень.

Предмет дослідження - побічні реакції на ПТП у хворих на ТБЛ; стан імунної системи та гормонально-метаболічні процеси у хворих без ускладнень ХТ та з медикаментозною алергією на протитуберкульозні препарати; стандарти надання допомоги хворим з обтяжливим алергологічним та фармакотерапевтичним анамнезом, латентною алергією на специфічні засоби та з алергічними реакціями до них; використання плазмаферезу при алергічних ускладненнях; ефективність лікування хворих на туберкульоз легень із супутньою патологією травної системи та печінки; застосування імунокоригуючих засобів у хворих із клінічними проявами алергічних ускладнень на ПТП.

Методи дослідження - загальноклінічні, алергологічні, лабораторні, бронхологічні, рентгенологічні.

Наукова новизна одержаних результатів. З'ясована негативна роль найбільш вагомих екзо- і ендогенних факторів (кліматичні, характер специфічного процесу, переносимiсть ліків у минулому, методика ХТ, супутні захворювання тощо) на частоту й характер побічних реакцій на ПТП у хворих на туберкульоз легень. Встановлено, що побічні реакції на хіміотерапію суттєво уповільнюють темпи регресії основного процесу.

Вперше доведено, що у хворих на ТБЛ з неускладненою ХТ має місце активізація системи гіпофіз - кора наднирників та підвищується суттєво рівень у крові адренокортикотропного гормону (АКТГ) та кортизолу, достовірно знижуються показники системи гiпофiз - щитовидна залоза, зростає рівень у крові реніну та знижується в чоловіків секреція тестостерону. Зазначені зміни зберігаються понад 4-и місяці неускладненої ХТ.

Вперше встановлено, що у хворих на ТБЛ з алергічними ускладненнями до ПТП спостерігається подальше зростання активності гіпофіз-наднирникової системи та зменшення - гіпофіз-тиреоїдної, зменшується рівень у крові реніну та тестостерону, підвищується - альдостерону та соматотропного гормону (СТГ), показники яких тривалий час зберігаються незмінними після усунення клінічних симптомів ускладнень.

У хворих на ТБЛ з неускладненою ХТ суттєво зменшується в периферичній крові, за рахунок Т-хелперів, кількість Т-лімфоцитів, змінюється їх функціональна активність: зменшується здатність Т-лімфоцитів до бластоутворення на фоні лімфоцитарного мітогену та зростає на фоні туберкуліну. Зміни в імунній системі зберігаються понад 4-и місяці з тенденцією до їх нормалізації.

Медикаментозна алергія на ПТП супроводжується більш глибокою супресією хелперної ланки Т-імунітету, достовірним зростанням Т-супресорів та деяким підвищенням активності В-системи. Наведені показники мають лише тенденцію до нормалізації, на відміну від Т-супресорів, кількість яких після заходів по усуненню алергічних ускладнень хіміотерапії нормалізується.

Вперше доведено, що у хворих на ТБЛ із неускладненою ХТ рівень в крові продуктів перекисного окислення ліпідів (ПОЛ) практично дорівнював показникам здорових осіб, при більш напруженому функціонуванні антиоксидантної системи (АОС).

Вперше встановлено, що алергічні ускладнення ХТ перебігають на тлі активізації системи ПОЛ та суттєвого зростання показників АОС, у першу чергу каталази, які мають тенденцією до зниження на фоні заходів по усуненню клiнiчних проявів алергії.

Розроблена, обґрунтована та вперше запропонована система тривалої неспецифічної гіпосенсибілізації (ТНГС) при профілактиці медикаментозної алергії на ПТП, яка суттєво зменшує ризик розвитку алергічних ускладнень у хворих на ТБЛ з обтяжливим алергологічним i фармакотерапевтичним анамнезом (АФА) та латентною алергією на специфічні засоби.

Доведено, що застосування ТНГС, на вiдмiну від скороченої, у хворих із клінічними проявами медикаментозної алергії на ПТП сприяє як більш швидкому їх усуненню, так i суттєвому зменшенню кількості рецидивів медикаментозних ускладнень при відновленні ХТ.

Для збереження в режимах ХТ деяких важливих препаратів, до яких розвинулись алергічні ускладнення, запропоновано ефективний метод - специфічна гiпосенсибiлiзацiя в комбінації з тривалою неспецифічною.

Вперше показано, що застосування дискретного ПФ хворим на ТБЛ з тяжкими побічними реакціями на ПТП, рецидивуючими ускладненнями ХТ, побічними реакціями в поєднанні із супутніми захворюваннями та значною інтоксикацією є доцільним та високоефективним.

Вперше доведено, що ефективність ТНГС при алергічних та токсико-алергiчних ускладненнях на ПТП достовірно погіршується, як і ефективність терапії специфічного процесу, на тлі застосування імунокоригуючих засобів (спленіну, натрію нуклеїнату та левамізолу).

Встановлено, що супутні ТБЛ гепатити та виразкова хвороба шлунку та 12-палої кишки більш часто загострюються, якщо хворі не отримують паралельно із ХТ відповідне превентивне лікування зазначеної супутньої патології. Їх загострення гальмує як ефективність заходів по усуненню побічних реакцій на ПТП, так і ефективність лікування основного процесу.

Теоретичне значення одержаних результатів. Отримані наукові положення та висновки є новими відомостями про патогенез медикаментозної алергії до ПТП у хворих на ТБЛ. Зокрема, встановлено, що порушення в імунній системі та гормонально-метаболічний дисбаланс у хворих на ТБЛ є підґрунтям виникнення алергічних побічних реакцій на ПТП. Ускладнення ХТ поглиблюють ці порушення та стан дисбалансу, які тривалий час зберігаються після усунення клінічних проявів медикаментозної алергії, що є причиною рецидиву алергічних побічних реакцій до специфічних засобів у подальшому й підставою щодо проведення превентивних заходів по профілактиці подібного роду ускладнень.

Практичне значення одержаних результатів. На підставі проведених досліджень визначені причини, які сприяють виникненню побічних реакцій на ПТП. Обґрунтована доцільність збирання АФА, документального їх оформлення та проведення тестування на специфічні засоби у хворих на ТБЛ з тяжкими побічними реакціями на ПТП у минулому при призначенні повторної хіміотерапії.

Доведена доцільність застосування тривалої неспецифічної гіпосенсибілізації, специфічної гіпосенсибілізації та їх комбінації, що нами запропоновані, хворим на ТБЛ з обтяжливим АФА, прихованою сенсибілізацією на специфічні засоби, а також у пацієнтів з медикаментозною алергією на ПТП.

Усунути тяжкі алергічні та змішані ускладнення на ПТП, допомогти хворому з рецидивуючими ускладненнями, з медикаментозною поліалергією, з ускладненнями на тлі розповсюдженого туберкульозного процесу в поєднанні із супутніми захворюваннями та значною інтоксикацією в короткий термін здатен дискретний ПФ. Метод виступає як гiпосенсибiлiзуючий та детоксікаційний захід.

Доцільно утримуватись від призначення імунокоригуючих засобів (спленіну, натрію нуклеїнату та левамізолу) хворим на ТБЛ, у яких виникла медикаментозна алергія на ПТП, до стабілізації в пацієнтів клiнiко-лабораторних показників.

При наявності у хворих на ТБЛ супутньої виразкової хвороби шлунку та 12-палої кишки або супутніх гепатитів необхідно хіміотерапію проводити одночасно із застосуванням гастро- та гепатопротекторів.

Впровадження в практику. Розроблені нами методи тривалої неспецифічної та специфічної гiпосенсибiлiзацiї, застосування дискретного плазмаферезу та iншi рекомендації впроваджені в практику протитуберкульозних закладів: Запорізького територіального медичного об'єднання “Фтизіатрія” (обласний протитуберкульозний клінічний диспансер, Бердянський і Мелітопольський міські протитуберкульозні диспансери); протитуберкульозних закладів Дніпропетровської, Донецької, Кіровоградської, Миколаївської, Черкаської, Херсонської областей, АР Крим, міського Севастопольського протитуберкульозного диспансеру, у навчальний процес кафедр фтизіатрії та пульмонології Запорізької медичної академії післядипломної освіти та Запорізького державного медичного університету.

За матеріалами досліджень опубліковані методичні рекомендації: “Применение плазмафереза в устранении лекарственных осложнений у больных туберкулёзом” - Запорожье, 1994. - 4 с.; “Способы профилактики и устранения лекарственной аллергии у больных туберкулёзом лёгких” - Запорожье, 1996. - 21 с.; “Применение некоторых физических методов в комплексной терапии туберкулёза, неспецифических заболеваний лёгких и сопутствующей им патологии” - Запорожье, 1997. - 23 с.

Особистий внесок здобувача. Здобувачу належить розробка власної системи профілактики i лікування медикаментозних ускладнень на основі аналізу і узагальнення даних спостережень за 1048 хворими на ТБЛ та за 30 здоровими особами. Автор особисто проводив лікування хворих запропонованими схемами, корегував їх у залежності від отриманих результатів. Збирання даних, первинна їх обробка, аналіз статистичних матеріалів, їх інтерпретація належить здобувачу. Робота виконана на кафедрі фтизіатрії і пульмонології Запорізької медичної академії післядипломної освіти на базі Запорізького обласного протитуберкульозного клінічного диспансеру. Нейроендокринна та імунна системи, оксидантно-антиоксидантні процеси були досліджені в лабораторії кафедри лабораторної діагностики і загальної патології Запорізької медичної академії післядипломної освіти.

Апробація результатів дисертації. Основні положення викладено на Х з'їзді фтизiатрiв СРСР (1986), VIII з'їзді фтизiатрiв УРСР (1987), ХІ з'їзді лікарів-фтизiатрiв СНД (м. С.-Петербург,1992), на науковпрактичних конференціях (м.Харків, 1996, 2005; м. Вінниця, 1997; м. Запоріжжя, 1997, 2005; м. Київ, 2005), I-ІV з'їздах фтизiатрiв та пульмонологiв України (1993, 1998, 2004, 2008 рр.), І з'їзді алергологів України (2002 р.), ХV з'їзді терапевтів України (2004 р.), на 49-71 підсумкових наукових річних конференціях Запорізької медичної академії післядипломної освіти (1988-2008 рр.), на засіданнях Асоціації фтизiатрiв та пульмонологiв Запорізької області (1988-2008 рр.), Всеукраїнській науково-практичній конференції з міжнародною участю (Запоріжжя, 2007).

Публікації. За матеріалами дисертації опубліковано 46 робіт, у виданнях ВАК - 23, з них самостійних - 17.

Обсяг i структура дисертації. Дисертація викладено на 311 сторінках друкованого тексту, ілюстрована 33 таблицями та 23 рисунками, складається із вступу, семи роздiлiв власних досліджень, висновків, практичних рекомендацій i переліку літератури, що містить 596 першоджерел, з яких 448 кирилицею, 148 - латиницею. туберкульоз алергічний реакція препарат

Основний зміст

Матеріали i методи дослідження Для досягнення мети i реалізації завдань дослідження під нашим спостереженням знаходилось 1048 хворих на ТБЛ, що перебували на лiкуваннi в клiнiцi кафедри фтизіатрії і пульмонології Запорізької медичної академії післядипломної освіти i в інших вiддiленнях Запорізького обласного протитуберкульозного клiнiчного диспансеру.

Чоловiкiв було 808 (77,1 %), жінок - 240 (22,9 %). У 765 (73,0 %) хворих вік був у межах від 21 до 50 років, 248 (23,8 %) - від 50 і вище, у вiцi до 20 років було 34 (3,2 %) хворих.

У 762 (72,7 %) осіб був вперше діагностованний туберкульоз легень (ВДТБЛ), у решти хворих (286 осіб - 27,3 %) - рецидив туберкульозу легень (РТБЛ).

Переважала iнфiльтративна форма - у 644 (61,4 %) хворих. Дисемінований туберкульоз легень був у 195 пацієнтів (18,6 %), вогнищевий - у 122 (11,6 %). У решти 87 хворих (8,3 %) були інші форми ТБЛ. Деструктивний процес виявлено у 742 (70,8 %) хворих.

Мікобактерії туберкульозу (МБТ) виділяли 704 (67,2 %) пацієнти. Первинну резистентність МБТ до протитуберкульозних препаратів мали 87 (12,4 %) хворих, вторинну - 95 (13,5 %) пацієнтів.

Скарги бронхолегеневого характеру мали 618 (59,0 %) пацієнтів, симптоми iнтоксикацiї - 609 (58,1 %), хрипи в легенях вислуховувались у 335 (32,0 %) осіб. Супутні ТБЛ захворювання виявлені у 439 (41,9 %) пацієнтів, 207 (19,8 %) з них мали два i більше захворювання. Патологія травної системи i печінки спостерігалась у 175 (16,7 %) хворих, неспецифiчнi захворювання бронхів - у 283 (27,0 %), патологія серцево-судинної системи - у 78 (7,4 %), цукровий діабет - у 44 (4,2 %). Алкоголіків, або хворих, що зловживали алкоголем було 151 (14,4 %).

Специфічна ХТ проводилась згідно директивних документів МОЗ України. Хворі отримували комбіновану протитуберкульозну терапію із застосуванням препаратів І ряду та препаратів резерву в оптимальних дозах. ПТП І ряду (ізоніазид, рифампіцин, стрептоміцин, піразинамід, етамбутол) призначали хворим на ВДТБЛ та на РТБЛ з МБТ, чутливими до протитуберкульозних препаратів. Інтенсивна фаза хіміотерапії складалась із 4-5-и специфічних засобів, підтримуюча - із 2-3. При резистентному до ПТП туберкульозі або при туберкульозі з алергічними побічними реакціями на специфічні засоби використовували індивідуальні схеми лікування із застосуванням препаратів І ряду та препаратів резерву.

У відповідності до поставлених задач хворі були поділені на декілька груп.

Групу І склали хворі (148 осіб), які мали обтяжливий алергологічний та фармакотерапевтичний анамнез, латентну алергію до ПТП.

Група ІІ - хворі (358 осіб) з клінічними проявами алергічних побічних реакцій на специфічні засоби, яким проводили різні методи запобігання та подолання цих ускладнень.

Групу ІІІ склали хворі (138 осіб), яким у зв'язку із тяжкими рецидивуючими алергічними побічними реакціями на ПТП призначали дискретний плазмаферез.

До групи ІV були віднесені хворі (112 осіб), у яких побічні реакції на ПТП виникли на тлі застосування iмунокоригуючих засобів.

Групу V склали хворі (114 осіб), у яких туберкульоз легень супроводжувався виразковою хворобою шлунку та 12-палої кишки та печінки.

Група VI (контрольна група) - хворі на туберкульоз легень без побічних реакцій на ПТП (178 осіб).

При лікуванні 73 (7,0 %) особи отримували анаболічні гормони, 377 (36,0 %) - глюкокортикостероїднi, 236 (22,5 %) хворим призначали iмунокоригуючу терапію - декаріс, спленін, нуклеїнат натрію, тимолiн, Т-активiн. Пацієнти отримували широкий спектр симптоматичних засобів. Застосовувались рiзнi комбінації гiпосенсибiлiзуючих препаратів.

Клiнiчна ефективність ХТ туберкульозу оцінювалась за частотою і терміном припинення бактеріовиділення та закриття деструкцій в легенях. Ефективність заходів щодо усунення проявів медикаментозної алергії оцінювалась наступним чином: повне їх усунення - значне покращання, значне зменшення клiнiчних проявів ускладнень ХТ - часткове покращання, збереження клiнiчних проявів побічної дії ліків (ПДЛ) - стан без змін, зростанні клiнiчних проявів медикаментозної алергії - погіршення.

Методи дослідження. Хворим було проведено комплексне загальноприйняте обстеження - клiнiчне, рентгенологічне, лабораторне, функціональне й, у деяких випадках, бронхологічне. Специфічну сенсибiлiзацiю вивчали за допомогою проби Манту з 2 ТО РРD-L у стандартному розведенні.

Клінічне обстеження передбачало вивчення скарг хворого, анамнез життя та захворювання, фізикальне обстеження. Важливе місце відводилось збиранню АФА - збирався алергологічний анамнез та анамнез переносимості будь-якого препарату, і в першу чергу - протитуберкульозного.

Лабораторні обстеження включали традиційні методи - загальний аналіз крові, сечі, мокротиння, біохімічні показники функції печінки та нирок, досліджувалось в мокротинні МБТ як бактеріоскопічно, так і методом засіву на поживне середовище, визначалась чутливість МБТ до ПТП. Виявлялась здатність організму інактивувати ізоніазид. Проводилось при госпіталізації та протягом ХТ в динаміці рентгенологічне дослідження органів грудної порожнини - рентгенограми легень та томограми. Контроль робили кожні два місяці. Досліджувалась функція зовнішнього дихання, вивчався стан бронхів.

З метою дослідження стану нейроендокринної системи радiоiмунним методом вимірювали рівень у сироватці крові АКТГ, кортизолу, альдостерону, реніну, тестостерону, використовуючи стандартні набори реактивів фірми Cea Ire Sorin (Францiя-Iталiя); визначали у крові рівень тиреотропного гормону (ТТГ) наборами фірми Bic Mallinkrodt (Німеччина), а також тироксину (Т4) та трийодтироніну (Т3) з використанням стандартних наборів фірми “Изотоп” (Республіка Біларусь). Вимірювання проводили на гама-лiчильнику “Rack Gamma” фірми “LKB” (Швеція).

Для визначення стану імунної системи хворих на туберкульоз ставили тести in vitro - реакцію бластної трансформації лімфоцитів (РБТЛ) з лімфоцитарним мітогеном та туберкуліном за методом Bach F. et Hirschorn K. (1963), яка була запропонована Григорьевой М.П. и Копелян И.И. (1972) у мікромодифікації Чернушенко Е.Ф. и Когосовой Л.С. (1978); реакцію гальмування міграції лейкоцитів (РГМЛ) робили за методикою George V. et Vaughan J. (1962) з туберкуліном та з ПТП; реакцію агломерації лейкоцитів (РАЛ) зі специфічними засобами проводили за методикою Тугановой В.Е. и соавт. (1965). Визначали в периферичній крові також питому вагу Т-клітин та їх імунорегуляторні субпопуляції - Т-хелпери і Т-супресори (метод Ваксман М.Е. и соавт., 1985) та імунорегулюючий індекс Тх/Тс. Рівень у крові імуноглобулінів класів - Ig A, Ig M, IgG вимірювали за методикою Mancini G. et al., (1965).

Стан процесів ПОЛ у сироватці крові оцінювали, ґрунтуючись на вивченні первинних та вторинних продуктів ПОЛ - гідроперекісей ліпідів (ГПЛ) і малонового діальдегіду (МДА). ГПЛ визначали методом Гаврилова Б.В. и Мишкарудной М.И. (1988), а концентрацію МДА - за методикою Гончаренко М.С. и Латановой Л.М. (1985). Антиоксидантний захист визначали завдяки вивченню показників АОС. Вимірювали рівень у крові вiтамiнів А та Е за методом Thompson J.N. et al. (1973) у модифiкацiї Черняускене Р.Г. (1982), визначали активність каталази за методом Королюка М.А. и соавт. (1988). Рівень у крові загальних ліпідів встановлювали, використовуючи стандартні набори реактивів фірми “Lachema” (Чехія).

Зазначені вище тести вивчали до початку лікування, через два та чотири мiсяцi від початку ХТ за доброї переносимостi ПТП. При алергічних ускладненнях на ПТП обстеження здійснювали на висоті клінічних проявів ПДЛ, після їх усунення та два мiсяцi поспіль. Аналогiчнi дослідження проведено 30 здоровим донорам, що стало контролем для кожного з показників.

Результати обстежень оброблялись за загальновизнаними методиками варіаційної статистики із застосуванням ліцензійних комп'ютерних програм - “Statgraf” та Microsoft Office 2000. Вірогідність змін показників оцінювали з урахуванням критеріїв Персона та Ст`юдента.

Результати власних досліджень та їх обговорення Проведено аналіз 281 історії хвороб хворих, які отримували в стаціонарі основний курс ХТ (переважно із 4-х, а потім із 3-х ПТП), для визначення частоти і характеру побічних реакції на антибактеріальні препарати. Установлено, що побiчнi реакції на ПТП виникли у 193 осіб (68,7 + 2,8) %.

Таблиця 1 Характер ускладнень на протитуберкульозні препарати у хворих на туберкульоз легень

П р и м і т к а.* - різниця між показниками хворих на ВДТБЛ та РТБЛ достовірна (Р<0,001).

Алергічні ускладнення склали (25,3 + 2,6) % (71 хворий). Їх питома вага від усіх ускладнень дорівнювала 36,8 %. Якщо до суто алергічних реакцій додати ускладнення токсико-алергiчного характеру, то у підсумку частота алергічних ускладнень ХТ дорівнює (38,1 + 2,9) % (107 хворих), а питома вага серед усіх ускладнень складає 55,4 %.

Алергічні побічні реакції на протитуберкульозні препарати зустрічались майже в 2,3 рази частіше (Р<0,001) у хворих на ВДТБЛ - (29,8 + 3,2) %, ніж у хворих на РТБЛ - (13,2 + 3,9) %, токсичні - у 1,4 рази рідше - (27,8 + 3,1) % та (38,2 + 5,6) %, відповідно (Р>0,05).

Важливу роль у переносимості ПТП відіграє анамнез. Встановлено, що з 82 хворих на ТБЛ з обтяжливим АФА побiчнi реакції на специфічні засоби виникли в 64 (78,0 + 4,6)%, з необтяжливим - у 129 з 199 (64,8 + 3,4) %, (Р<0,05). Не отримано суттєвої рiзницi щодо частоти розвитку побічних реакцій на ПТП у мешканців міста i села, не залежало виникнення ПДЛ від групи крові хворого. На частоту ПДЛ суттєво впливає здатність організму інактивувати деякі ПТП. Інактивацію ізоніазиду дослідили в 162 хворих на ТБЛ. У повільних ацетиляторiв ізоніазиду ускладнення на ПТП виникли у 96 хворих з 135 (71,1 + 3,9) %, у швидких - у 15 з 27 (55,6 + 9,6) % (Р>0,05).

Алергічні побічні реакції на специфічні засоби втричі частіше виникають влітку (у 33 хворих (17,1 + 2,7) %), ніж узимку (у 11 хворих (5,7 + 1,7) %, Р<0,001). Ускладнення токсичного ґенезу рiвномiрно з'являлись протягом року, із перевагою в осінньо-зимовий період (осінь-зима - у 51 хворого (26,4 + 3,2) %, весна-літо - у 35 (18,1 + 2,8) %, Р>0,05). Алергічні побічні реакції на ПТП частіше виникали у хворих з гiперергiчними реакціями на 2ТО РРD-L - у 7 ((58,3 + 14,2) %) з 12, ніж з гiпоергiчними - у 6 (24,0 + 8,5) % з 25 та з нормергiчними - у 53 (23,9 + 2,9) % з 222 (P < 0,05).

Супутні ТБЛ захворювання спостерігались у 141 (50,2 + 3,0) % хворого, більш ніж у третини з них їх було два i більше. Побiчнi реакції на ПТП виникли у 105 (74,5 + 3,7) % хворих із супутньою патологією.

Побічні реакції на специфічні засоби суттєво уповільнюють загоєння деструкцій у легенях. Так, через 3 мiсяцi неускладненої ХТ каверни загоїлись в (46,9 + 8,8) % хворих та в (26,9 + 4,6) % (Р<0,05) при ПДЛ на специфічні засоби. Через 8 мiсяцiв ((96,9 + 3,2) % та (87,1 + 3,5) %, вiдповiдно; P<0,05). Повільне загоєння каверн з ускладненнями на ПТП веде до тривалішого стаціонарного лікування хворих. При неускладненій ХТ середнє перебування хворих на ліжку склало (164,4 + 8,0) дні, при ускладненій - (203,3 + 5,8) дня (P < 0,001), що на 39 днів довше.

Економічні втрати від більш тривалого перебування одного хворого в стаціонарі в сучасному вимірі цін складають у середньому 2199 грн. 80 копійок.

Різниці щодо результатів припинення бактеріовиділення у хворих з неускладненою та ускладненою ХТ на ПТП виявлено не було. При неускладненій ХТ бактеріовиділення припинилось у 38 хворих з 40 (95,0 + 3,4) %, при побічних реакціях у 121 пацієнта з 128 (94,5 + 2,0) %. Суттєвої різниці не було і в темпах припинення бактеріовиділення.

Для з'ясування впливу нових схем ХТ туберкульозу на переносимiсть ПТП, які регламентовані наказом МОЗ України № 233 від 29.07.1996 р., проведено аналіз історій хвороб 165 хворих, які виписались з клініки у 2002 році.

Побічні реакції на ПТП у 2002 році виникли в 103 хворих (62,4 + 3,8) %. З обтяжливим анамнезом - у 42 пацієнтів з 58 (72,4 + 5,9) %, з неускладненим - у 61 хворих з 107 (57,0 + 4,8) % (Р<0,05). Алергічна ПДЛ спостерігалась у 47 пацієнтів (28,5 + 3,5) %, у 23 з них (13,9 %) відмічалась лише еозинофілія крові. Токсичні ускладнення виникли у 43 хворих (26,1 + 3,4) % та змішані у 13 осіб (7,9 + 2,1) %. Тобто, ускладнення, які мають імунні механізми, склали 36,4 %, а по відношенню до всіх ускладнень алергічні сягали 58,2 % (у 60 хворих з 103).

Зазначені цифри вказують на те, що частота і характер ускладнень на ПТП у хворих 2002 року майже не відрізнялись від показників хворих 1986 року.

Побiчнi реакції на ПТП виникають суттєво більш часто у хворих з обтяжливим АФА, повільних інактиваторів ізоніазиду, у осіб з гiперергiчними туберкуліновими пробами, супутніми ТБЛ захворюваннями, особливо травної системи i печінки. Більш часто ускладнення з'являються влітку, за рахунок алергічних реакцій, токсичні ускладнення зустрічаються частіше взимку. Ускладнена ХТ не впливає помітно як на частоту припинення бактерiовидiлення, так i на її темпи, але суттєво уповільнює темпи загоєння деструкцій в легенях, хоча кінцевого результату достовірно не змінює. Побічні реакції на ПТП збільшують тривалість лікування хворих у стацiонарi. Частота і характер побічних реакцій на ПТП майже не змінились за сучасних режимів ХТ туберкульозу.

Для з'ясування питань патогенезу медикаментозної алергії на ПТП проведено лабораторне досліджено 197 хворих із цим ускладненням, 120 - з неускладненою ХТ (контрольна група) та 30 донорів, результати яких надані в табл. 2.

У хворих на ТБЛ відмічається суттєве підвищення адренокортикотропної функції гіпофізу (з (12,60 + 1,65) пмоль/л у здорових до (28,40 + 4,95) пмоль/л у хворих, P<0,01). Протягом неускладненого лікування ТБЛ показник зменшувався й через 4 місяці дорівнював (16,20 + 3,74) пмоль/л, що було достовірно менше, ніж при І дослідженні (Р<0,05) та несуттєво відрізнявся від показника здорових осіб (Р>0,05). Вміст в крові кортизолу склав (511,9 + 44,2) нмоль/л (у здорових (276,9 + 70,9) нмоль/л, P<0,01). Проте, й через 4 місяці неускладненої ХТ рівень кортизолу залишався високим - (546,2 + 53,7) нмоль/л. При ТБЛ спостерігається вірогідне зниження концентрації в крові ТТГ - (з (4,10 + 0,40) МЕ/л у здорових до (2,94 + 0,28) МЕ/л у хворих, P<0,02), тироксину (Т4) - (з (129,40 + 4,90) нмоль/л до (100,30 + 4,96) нмоль/л), P<0,001) та трийодтироніну (Т3) - (з (2,67 + 0,17) нмоль/л до (1,53 + 0,12) нмоль/л, P<0,001). Протягом ХТ гормони щитовидної залози зменшувались ще більше.

Достовірно зменшувався у хворих на ТБЛ рівень тестостерону до (2,13 + 0,25) нмоль/л (P<0,05), підвищувався - реніну до (11,30 + 1,77) нг/мл_*год (P<0,01), при майже незмінних показниках альдостерону На тлі ХТ активність реніну підвищувалась до (15,40 + 1,87) нг/мл_*год. Якщо в перші два мiсяцi ХТ тестостерон не змінював своїх суттєво знижених цифр - (2,65 + 0,26) нмоль/л, то через 4 мiсяцi було виявлено ще більше зменшення рівня гормону - (1,04 + 0,23) нмоль/л (P<0,001).

Таблиця 2 Динаміка деяких гормонів у сироватці крові хворих на туберкульоз легень з алергічними ускладненнями до протитуберкульозних препаратів

П р и м і т к и: 1. з - здорові особи. 2. І - показник на момент захворювання на туберкульоз; ІІ - після 2-х місяців неускладненої ХТ ТБЛ; ІІІ - після 4-х місяців неускладненої ХТ ТБЛ. 3. оІ - показник на висоті алергічної ПДЛ; оІІ - на момен усунення клінічних проявів ПДЛ; оІІІ - через 2 місяці після усунення клінічних прявів алергічної ПДЛ.

При медикаментозній алергії секреція АКТГ стає суттєво більш високою, ніж у хворих без ускладнень ХТ (P < 0,001). Заходи по усуненню клінічних проявів медикаментозної алергії супроводжувались тенденцією до зниження рівня АКТГ (P > 0,05), хоча він й залишався достовірно більш високим, ніж у здорових (P < 0,001) та хворих контрольної групи (P < 0,002). Алергічні ускладнення ХТ практично не впливали на рівень у крові кортизолу. З усуненням клiнiчних проявів медикаментозної алергії його рівень зменшувався незначно, але майже вдвічі перевищував показник здорових осіб - (502,1 + 22,4) нмоль/л (Р<0,001).

При медикаментозній алергії концентрація в крові ТТГ, Т4 і Т3 майже не вiдрiзнялась від показників хворих контрольної групи, але були значно нижчими, ніж у здорових (Р<0,05 - 0,001). У процесі усунення клiнiчних проявів алергічних ускладнень ХТ відмічалась тенденція до зростання ТТГ до (2,94 + 0,21) нмоль/л та Т4 до (95,90 + 5,27) нмоль/л. Рівень у крові Т3, як i у контрольній групі, зберігався на низьких цифрах - (1,58 + 0,07) нмоль/л (P<0,05).

Тобто, у хворих на ТБЛ із медикаментозною алергією до ПТП функціональна активність системи гiпофiз - щитовидна залоза знижується суттєвіше. Заходи по усуненню ПДЛ незначно впливають на нормалізацію показників.

Концентрація СТГ у крові хворих на ТБЛ з алергічними ускладненнями була достовірно більш високою - (1,00 + 0,08) пмоль/л, ніж у контролі (P<0,05) та дещо вищою від показника здорових осіб (P>0,05). Алергічні ускладнення перебігають на тлі знижених показників альдостерону (3,01 + 0,19) пмоль/л (P>0,05), тестостерону (2,04 + 0,16) нмоль/л (P<0,001) та на достовірно більш високому рівні реніну - (10,17 + 1,08) нг/мл_*год (P<0,001).

З усуненням медикаментозної алергії спостерігалась нормалізація показників СТГ та альдостерону, при незмінному показнику тестостерону. Активність реніну залишалась весь період спостережень суттєво більш високою, ніж у нормі (до (10,88 + 1,06) нг/мл_*год, P<0,001).

Туберкульоз легень перебігає на тлі значних зрушень в імунній системі хворих - вірогідно знижуються в крові Т-лімфоцити ( до (56,30 + 0,96) %, P<0,001) (табл.3). В процесі ефективної ХТ показник має тенденцію до нормалізації (з (54,10 + 1,42) % до (58,20 + 2,00) %, P>0,05), хоча він і залишається на більш низькому рівні, ніж у здорових ((62,70 + 0,70) %, P<0,05).

Зниження рівня Т-лімфоцитів викликано різким зменшенням Т-хелперів (до (35,30 + 0,78) %, P<0,001). Протягом ХТ Т-супресори зберігались на попередньому рівні, а Т-хелпери мали тенденцію до зростання (до (37,90 +1,90) %), хоча й залишались на суттєво більш низькому рiвнi, ніж у здорових осіб - (42,70 + 0,70) % (P<0,02). Зміни в Т-системi імунітету впливали на коефіцієнт Тх/Тс, який дорівнював у хворих на ТБЛ (1,68 + 0,08) при нормі - (2,14 + 0,05, P<0,001). Після 4-х мiсяцiв ХТ коефіцієнт мав тенденцію до нормалізації - (1,87 + 0,13, P>0,05).

Туберкульоз легень пригнічує здатності Т-лiмфоцитiв до бластоутворення - РБТЛ на лімфоцитарний мітоген сягала (48,80 + 1,30) % (P<0,001). Показник зростав, і через 2 місяці ХТ дорівнював (53,10 + 1,20) %, а через 4 - (55,6 + 1,1) %, що було достовірно менше, нiж у здорових (61,50 + 2,40) % (P<0,05) та більше, ніж при першому дослiдженнi (P<0,001). Зростав показник РБТЛ із туберкуліном до

Таблиця 3 Динаміка деяких показників імунної системи у хворих на туберкульоз легень з алергічними ускладненнями до протитуберкульозних препаратів

П р и м і т к и: з - здорові особи. І - показник на момент захворювання на туберкульоз; ІІ - після 2-х місяців неускладненої ХТ ТБЛ; ІІІ - після 4-х місяців неускладненої ХТ ТБЛ. 3. оІ - показник на висоті алергічної ПДЛ; оІІ - на момент усунення клінічних проявів ПДЛ; оІІІ - через 2 місяці після усунення клінічних проявів алергічної ПДЛ. (3,84 + 0,50) % (P<0,001), який мав тенденцію до нормалізації. Через 4 місяці неускладненої ХТ цифра склала (2,67 + 0,21) %.

Індекс РГМЛ з ППД-Л у хворих на ТБЛ був меншим ((0,80 + 0,04) умов. од.), ніж у здорових осіб ((0,85+0,04) умов. од., P>0,05), який після 4-х місяців неускладненої ХТ дорівнював (0,93 + 0,08) умов. од. (P>0,05).

Зміни в iмуннiй системі у хворих на ТБЛ з медикаментозною алергією більш глибокі. Кількість Т-лімфоцитів зменшувалась суттєвіше (до (53,90 + 1,24) %, P < 0,001), ніж в контрольній групі (56,30 + 0,96) %, P<0,001). Зменшення було обумовлено зниженням рівня Т-хелперів. При ускладненнях алергічного ґенезу Т-хелпери дорівнювали (32,30 + 0,90) %, що було достовірно (Р<0,001) менше, ніж у здорових та групи контролю (Р<0,02). Показник Тс, на вiдмiну від хворих з неускладненою ХТ, зростав з (21,00 + 0,49) % до (22,90 + 0,73) % (P<0,05).

Індекс Тх/Тс був достовірно більш низьким (1,41 + 0,05) не тільки в порiвняннi зі здоровими (2,14 + 0,05, P<0,001), але й з хворими (1,68 + 0,08, P<0,05), які добре переносили ПТП.

Загальна кiлькiсть Т-лiмфоцитiв у хворих з медикаментозною алергією до ПТП через 2 місяці після усунення клінічних проявів ускладнень практично не вiдрiзнялась від показників хворих з неускладненою ХТ ((55,10 + 1,62) % проти (58,20 + 2,00) %, Р>0,05), залишаючись на суттєво більш низькому рівні, нiж у здорових ((62,70 + 0,70) %, P<0,001).

При алергічних ускладненнях ХТ РБТЛ з лімфоцитарним мітогеном майже не відрізнялось від показника контрольної групи ((50,70 + 1,40) % та (48,80 + 1,30) %, відповідно, P>0,05). РГМЛ з туберкуліном склала (0,75 + 0,04) умов. од., що була нижче, ніж відповідний показник групи контроля - (0,81 + 0,06) умов. од. (P>0,05). Показник РБТЛ з туберкуліном (3,29 + 0,18) % незначно відрізнявся від показника у хворих контрольної групи, що було більше, ніж у здорових осіб (P>0,05). Через 2 місяці після усунення алергічних ускладнень тест дорівнював (2,40 + 0,16) %, що майже відповідало показнику здорових осіб. Після усунення ускладнень ХТ нормалiзацiя тесту проходила значно швидше. Заходи по усуненню ПДЛ сприяли збільшенню хелперної ланки Т-лiмфоцитiв до (35,00 + 0,80) % (P<0,05) та нормалізації супресорної (20,00 + 0,56) % (P<0,002) у порiвняннi з першим дослідженням.

Ці зміни приводили до зростання коефіцієнта Тх/Тс до (1,75 + 0,08) (P<0,001). Мало місце також збільшення загальної кiлькостi Т-лiмфоцитiв (55,10 + 1,62)%), зростання показників - РБТЛ з мітогеном до (54,10 + 1,20) % (P>0,05) та РГМЛ з туберкуліном до (0,91 + 0,07) умов. од. (P<0,05).

У хворих на ТБЛ з неускладненою ХТ В-система імунітету практично не змінювалась у порiвняннi зі здоровими. Алергічні побічні реакції на ПТП перебігають на тлі зростання IgG до (10,1 + 0,24) г/л (P<0,02), та деяким зниженням Ig A та Ig M. Заходи по усуненню ПДЛ не впливали на рівень загального Ig G. Спостерігалось незначне підвищення рівня інших імуноглобулінів - Ig A та Ig M.

Алергічні побічні реакції на ПТП супроводжуються пригніченням Т-системи iмунiтету, яка має прояви як дефіциту Т-лiмфоцитiв, так i супресії їх функції. Значно менші зміни спостерігаються у В-системі імунітету.

Динаміка показників оксидантно-антиоксидантної системи представлена в табл. 4. У хворих на ТБЛ рівень в крові ГПЛ - (4,11 + 0,33) од.опт. щільн./мл були майже такими, як і у здорових осіб. У перші тижні неускладненого лікування показник не змінювався, але в подальшому зростав, і через 4-и місяці був суттєво більш високим - (5,67 + 0,44) од.опт. щільн./мл, нiж при першому дослiдженнi (P<0,01) та у здорових (P<0,01).

Визначення одного з вторинних продуктів метаболізму ПОЛ - МДА показало, що при захворюванні на ТБЛ він зменшується до (9,22 + 0,58) мкмоль/л у порівнянні зі здоровими (P>0,05). Через два місяця ХТ показник сягав рівня (7,69 + 0,63) мкмоль/л, що було суттєво менше, ніж у здорових (P<0,001) та дещо менше, ніж у групи контролю (P>0,05). Ця динаміка зберігалась до четвертого місяця ХТ. Рівень

МДА через 4-и місяці був суттєво меншим ((6,70 + 0,34) мкмоль/л), ніж у здорових (P < 0,01) та у хворих при І дослідженні (P<0,01).

Туберкульоз легень супроводжується достовірним зменшенням рівня у крові загальних ліпідів до (4,80 + 0,26) г/л (P<0,001) г/л, але через 2-а місяці неускладненої терапії ліпіди зростають до (6,19 + 0,32) г/л (P<0,02), а через 4-и місяці майже дорівнюють показникам загальних лiпiдiв крові здорових осіб (P>0,05).

Більш повне визначення стану пероксидації можливе лише при паралельному вивченні показників антиоксидантної системи (АОС). Рівень у крові б-токоферолу зростав до (21,50 + 0,90) мкмоль/л (P<0,05). Показник активності каталази підвищувався до (29,30 + 4,08) мкат/л (P>0,05), концентрація в крові ретинолу до (2,78 + 0,12) мкмоль/л (P>0,05) У процесі 4-х місяців ХТ показник активності каталази приходив до норми - (27,10 + 1,24) мкат/л. Рівень у крові ретинолу зростав до (3,46 + 0,21) мкмоль/л (Р<0,001), б- токоферолу до (22,40 + 1,34) мкмоль/л (P<0,02).

У хворих на ТБЛ з алергічними побічними реакціями на ПТП спостерігається суттєво більш низький рівень загальних лiпiдiв крові у порівнянні зі здоровими ((5,39 + 0,18) г/л, P<0,01). Рівень ГПЛ крові ((4,84 + 0,24) од.опт. щільн./мл, P>0,05) зростає несуттєво. Показник МДА ((12,0 + 0,88) од.опт. щільн./мл) був дещо більшим за показник здорових (P>0,05) та суттєво більшим (P<0,01) за показник групи контролю.