Размещено на http://www.allbest.ru/

МІНІСТЕРСТВО ОХОРОНИ ЗДОРОВ'Я УКРАЇНИ ДНІПРОПЕТРОВСЬКА ДЕРЖАВНА МЕДИЧНА АКАДЕМІЯ

ДЕРЖАВНА УСТАНОВА «ІНСТИТУТ ГАСТРОЕНТЕРОЛОГІЇ АМН УКРАЇНИ»

14.01.11 - кардіологія

УДК: 616.12-008.64-02:616.127

АВТОРЕФЕРАТ

дисертації на здобуття наукового ступеня доктора медичних наук

КЛІНІКО-ПАТОГЕНЕТИЧНА ХАРАКТЕРИСТИКА СЕРЦЕВОЇ НЕДОСТАТНОСТІ У ВІКОВОМУ АСПЕКТІ: ДІАГНОСТИКА, ПРОГНОЗ І ЛІКУВАННЯ

Ковалевська Людмила

Андріївна

Дніпропетровськ - 2009

Дисертацією є рукопис

Робота виконана в Одеському державному медичному університеті МОЗ України

Науковий консультант

доктор медичних наук, професор Воронков Леонід Георгійович, завідуючий відділенням серцевої недостатності ННЦ «Інститут кардіології ім. М .Д. Стражеска» АМН України

Офіційні опоненти:

доктор медичних наук, професор, академік АМН України Дзяк Георгій Вікторович, ректор Дніпропетровської державної медичної академії;

доктор медичних наук, професор, академік АМН України Коркушко Олег Васильович, завідувач відділенням клінічної фізіології та патології внутрішніх органів Науково-дослідницького Інституту геронтології АМН України;

доктор медичних наук, професор Візір Вадим Анатолійович, завідувач кафедри госпітальної терапії №1, проректор з науково-педагогічної роботи Запорізького державного медичного університету МОЗ України

Захист відбудеться «17» листопада 2009 р. о 12-00 годині на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 08.601.02 при Дніпропетровській державній медичній академії МОЗ України та Інституті гастроентерології АМН України (пр. Правди, 96, м. Дніпропетровськ, 49074)

З дисертацією можна ознайомитись у бібліотеці Дніпропетровської державної медичної академії МОЗ України (вул. Дзержинського, 9, м. Дніпропетровськ, 49044)

Автореферат розісланий «12» жовтня 2009 р.

Вчений секретар спеціалізованої вченої ради доктор медичних наук, професор В.В. Родіонова

1. ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність теми. Однією з найбільш актуальних проблем сучасної кардіології є дослідження вікових особливостей ХСН у хворих різного віку, зокрема можливостей впливу на стан серцево-судинної системи на основі визначення предикторів виживання (Воронков Л.Г., 2004; 2006, 2007; Амосова К.М., 2006; Багрій А.Е., 2004; Дзяк Г.В., 2006, 2007, 2008; Жарінов О.Й., 2004, 2005; Коваленко В.М., 2006; Коркушко О.В., 2001, 2005).

Біля 1 % населення країн з розвиненою економікою страждають на ХСН (Najafi F., Jamvoch K., Dobson A.J., 2009). У Фрамінгемському дослідженні виявлено, що кожний 2-ий з 1000 осіб у віці більше 54 років страждають на ХСН, у віці більше 65 років - у кожної 10-ої людини з 1000. Зростає кількість госпіталізацій з приводу декомпенсації ХСН, збільшуються витрати на лікування ХСН (в Західній Європі та США - до 1-2% від загального бюджету на охорону здоров'я). Зменшується тривалість життя пацієнтів. Не більше 50% хворих на ХСН переживають п'ятирічний термін від перших проявів хвороби, а серед важких пацієнтів - не більше 1-го року (Mekki FH, 2008; Воронков Л.Г., 2006; Коркушко О.В., 2001).

В роботах P. Ponikowsky та ін. (1998) показаний спектр основних предикторів смертності: функціональний клас (ФК ХСН) по NYHA, параметри часового (SDNN, SDANN) і спектрального аналізу (LF) варіабельності ритму серця (ВСР), показник максимального споживання кисню. Останній сьогодні розглядається як універсальний показник для стратифікації серцево-судинного ризику і ризику смерті від усіх причин (Хомазюк Т.А., 2007; Pascual-Figal DA. et al., 2008).

Епідеміологічні дослідження показали, що переважання ХСН зростає у старших вікових групах (Воронков Л.Г., 2007, 2008; Najafi F., Jamvoch K., Dobson AJ., 2009; Коркушко О.В., 2007). При цьому, прогноз при ХСН залишається вельми невтішним, оскільки не більше 50% хворих переживають 5-річний термін від перших проявів хвороби, а серед хворих з важкою ХСН майже половина помирають впродовж першого року (Hernandez AF. et al., 2009).

Патогенетичними чинниками, які ініціюють прогресування ХСН, є: нейрогуморальна активація, вплив цитокінів та пошкодження кардіоміоцитів вільними радикалами, зміни генетичного контролю, апоптоз та некроз клітин міокарду. Ці зміни ініціюють подальше зростання нейрогуморальної активності циркулюючих і тканевих локальних систем. При цьому, зростає продукція різних ендогенних вазоактивних речовин, переважно вазоконстрикторного впливу. Паралельно з цим активізуються процеси проліферації клітин, біосинтезу білка та утворення колагену, тобто починаються процеси ремоделювання серця і судин. І хоч, у відповідності з сучасними концепціями провідну роль у патогенезі ХСН відіграє імунозапальна активація, опосередкована прозапальними цитокінами, її роль у даному механізмі до кінця не вивчена (Візір В.А., 2005, 2007; Березін О.Є., 2005; Gula LJ et al., 2008).

Складність діагностики та лікування ХСН у людей похилого віку зумовлена, перш за все, наявністю у них поліорганної недостатності, частішими ускладненнями, в тому числі, і поєднанням ознак суб- та декомпенсації, супутніх захворювань (наприклад, при цукровому діабеті ІІ типу, бронхообструктивних захворюваннях та ін.). Окрім цього, нерідко відсутні маніфестні симптоми ХСН, а також больовий синдром в серці (Воронков Л.Г., 2006; Коркушко О.В., 2005).

Враховуючи численність особливостей ХСН у пацієнтів похилого віку, зумовлених віковими змінами серцево-судинної системи та всього організму в цілому, змінами фармакокінетики і фармакодинаміки лікарських препаратів у таких хворих, має місце частий розвиток побічних небажаних медикаментозних ускладнень. Предметом численних наукових розробок служить подальше дослідження нових патогенетичних механізмів розвитку ХСН у даної категорії пацієнтів, створення ефективного інструменту для виявлення різних форм ХСН, в тому числі, і прихованих, створення моніторингу ефективності лікування та прогнозування. Однак, результати проведених різними авторами досліджень є суперечливими і не у повній мірі відображають особливості перебігу ХСН у літніх пацієнтів (Воронков Л.Г., 2007, 2008; Najafi F., Jamvoch K., Dobson AJ., 2009; Коркушко О.В., 2007; Grigorian-Shamagian L et al., 2008)). За ствердженням професора M. Komajda на ІХ Національному конгресі кардіологів України (Київ, 24-26 вересня 2008 р.): «Не існує оптимальної схеми лікування хворих похилого віку з ХСН».

Таким чином, вищезазначене диктує вдосконалення діагностики з виявленням предикторів виживання у хворих на ХСН різного віку, а також розробку ефективного лікування та методик прогнозування. Виявлення факторів ризику, діагностика та лікування, застосування препаратів з поліпотентним впливом на фактори ризику і патогенез хвороби - на даний момент є найважливішими проблемами сучасної кардіологічної науки.

Зв'язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Дисертаційна робота була частиною науково-дослідної роботи: «Профілактика прогресування ішемічної хвороби серця, хронічної серцевої недостатності і артеріальної гіпертензії з позицій корекції дисфункції ендотелію та метаболічних порушень у хворих різного віку», яка виконується в рамках науково-дослідницької роботи кафедри внутрішньої медицини №4 Одеського державного медичного університету, № держреєстрації 0103U007947. Автор - відповідальний виконавець.

Мета роботи: на основі з'ясування клініко-патогенетичних особливостей ХСН, притаманних похилому та старечому віку, удосконалити діагностичні та лікувальні рекомендації для даної вікової категорії.

Завдання дослідження:

1. Вивчити особливості клінічної характеристики у хворих на ХСН різного віку.

2. Дослідити показники внутрішньосерцевої та центральної гемодинаміки у даної вікової групи пацієнтів.

3. Виявити зміни вегетативної регуляції серцевого ритму у хворих на ХСН різного віку.

4. Оцінити вазодилятуючу функцію у хворих з ХСН.

5. Проаналізувати особливості ПОЛ і АОЗ при ХСН у пацієнтів даної вікової категорії.

6. Вивчити зміни гормональних, імунних, прозапальних показників, а також рівні ендотеліну-1 і цГМФ у хворих ХСН різних вікових груп.

7. Простежити виживання пацієнтів з ХСН протягом двох років у осіб старечого та похилого віку.

8. Визначити предиктори виживання у різних вікових групах пацієнтів.

9. Oцінити вплив небівололу на показники центральної та внутрішньосерцевої гемодинаміки, гормонального стану, ПОЛ, АОЗ, показники ендотеліальної дисфункції, ТФН, ВСР, показники якості життя у хворих похилого віку.

Об'єкт дослідження - хворі із серцевою недостатністю.

Предмет дослідження - клінічний статус, якість та тривалість життя, ремоделювання серця та судин, нейрогуморальна активація та підходи щодо оптимального лікування серцевої недостатності.

Методи дослідження - дуплексна ехокардіографія, імпульсно-хвильова кольорова доплерографія серця та артерій, холтеровське моніторування з оцінкою показників варіабельності серцевого ритму, тест із 6-хвилинною ходьбою, реєстрацію ЕКГ поглибленого розшифрування, радіоімунологічне і спектрофотометрічне визначення плазмової концентрації нейрогормонів, оцінка клінічного стану та тривалості життя.

Наукова новизна одержаних результатів. Вперше розкриті нові патогенетичні механізми системного дисбалансу при ХСН у людей похилого віку на фоні ІХС з оцінкою: гормонального статусу, ліпідного спектру, ПОЛ; імунних порушень; медіаторів симпато-адреналової системи; «прозапальних» цитокінів; ендотеліальної дисфункції; електролітних порушень. Виявлені для всіх пацієнтів похилого віку з ХСН на тлі ІХС окремі показники інструментально-лабораторних досліджень (показники тесту з 6-хвилинною ходьбою, варіабельності серцевого ритму та трансмітрального кровотоку, коефіцієнт атерогенності); значення ПОЛ; цитокіни; гормональний статус; показники імунограми, катехоламінів та ендотеліальної дисфункції; електроліти плазми, кількісна оцінка яких дозволяє планувати патогенетично обґрунтоване лікування. Вперше запропоновані алгоритми раннього виявлення прихованої ХСН у пацієнтів похилого віку на тлі ІХС, що дозволяє на початкових етапах розвитку ХСН призначати адекватне лікування, яке істотно покращить якість життя та позитивно збільшить його тривалість. На підставі вивчених показників системних порушень розроблені критерії, які дозволяють прогнозувати перебіг ХСН у пацієнтів похилого віку з ІХС.

Практичне значення отриманих результатів. Результатами дослідження встановлено суттєвий зв'язок між інтенсивністю нейрогуморальної і запальної активації, ремоделюванням серця та судин, клінічним станом та тривалистю життя літних хворих на ХСН, що може бути використано для стратифікації пацієнтів в групи ризику прогресування дисфункції лівого шлуночка та високої ймовірності найближчого тяжкого виходу. Запропонована методика раціональної фармакотерапії ХСН здатна поліпшити якість медичної допомоги літним хворим із ХСН, здійснити позитивний вплив на віддалений прогноз у хворих із ХСН, знизити витрати охорони здоров'я на наступні госпіталізації і проведення невідкладних заходів. Подано реальні переваги у відношенні обмеження ремоделювання міокарда і судин, реверсії ендотеліальної дисфункції і нейрогуморальної блокади за допомогою хронічної бета-адреноблокади у літних хворих з ХСН. Опублікований інформаційний лист «Предиктори несприятливого прогнозу для виживання у пацієнтів різних вікових груп з хронічною серцевою недостатністю з метою своєчасної профілактики її прогресування».

Отримані дані впроваджені в учбовий процес лекцій та практичних занять кафедри внутрішньої медицини №4 Одеського державного медичного університету, впроваджено у практику відділень поліклінічного та кардіологічного профілю Військово-медичного клінічного центру Південного Регіону, терапевтичного відділення Одеської міської поліклініки № 1, санаторію СБУ «Одеса», кардіологічного та кардіохірургічного відділення Міської клінічної лікарні №9, лікувально-діагностичної клініки «Свята Катерина» (м. Одеса). Опубліковано інформаційний лист №82-2009 «Предиктори несприятливого прогнозу для виживання у пацієнтів різних вікових груп з хронічною серцевою недостатністю з метою своєчасної профілактики її прогресування». Дисертаційна робота Ковалевської Л.А. розглянута на засіданні Комісії з питань біоетики Одеського державного медичного університету (протокол № 20 від 13 вересня 2008 року).

Особистий внесок здобувача. Здобувачем самостійно виконані: науковий пошук і робота з літературними джерелами, формулювання мети і задач дослідження, планування і проведення тривалих контрольованих досліджень з оцінкою виживаності хворих із ХСН, здійснення загальноклінічних і функціональних методик, а також статистична обробка й інтерпретація отриманих результатів. Визначення нейрогуморального спектра плазми крові хворих за допомогою радіоімунного та імуноферментного аналізів виконані в радіоімунній лабораторії Одеської обласної лікарні та в лабораторії біохімії кафедри госпітальної терапії ОДМУ під керівництвом к.біол.н. О.О.Пахомової.

Апробація результатів дисертації. Основні положення дисертації були подані і обговорені на засіданнях Вченої Ради Одеського державного медичного університету (2003, 2004, 2005, 2006, 2007 рр.), а також на V науково-практичній конференції з міжнародною участю «Сучасні методи діагностики і лікування в клініці внутрішніх хвороб», (Вінниця, 2004 р.), Всеукраїнській конференції з міжнародною участю «Втілення досягнень теоретичної медицини в практиці охорони здоров'я» (Київ, 27-28 березня, 2004 р.); науково-практичній конференції «Щорічні терапевтичні читання: алгоритми сучасної діагностики та лікування внутрішніх хвороб», присвяченої пам'яті академіка Л.Т. Малої (Харків, 2005); 4-ому міжнародному конгресі геронтологів (Одеса, 2006); Обласній науково-практичній конференції «Болезни цивилизации и медицинская практика» (Одеса, 2006); науково-практичній конференції, присвяченої 165-річчю Національного медичного університету ім. О.О. Богомольця (Одеса, 2006); науково-практичній конференції «Терапевтические чтения», присвяченої пам'яті професора Л.Й. Алейнікової (Одеса, 2006); науково-практичній конференції «Актуальные вопросы внутренней медицины» (Одеса, 2007).

Апробація дисертації проведена на спільному засіданні відділів серцевої недостатності, некоронарогенних захворювань серця та клінічної ревматології, відновлювального лікування та реабілітації, клінічної фармакотерапії ННЦ «Інститут кардіології ім. М.Д. Стражеска» (2008), засіданнях обласного наукового товариства кардіологів (2004, 2005, 2006, 2007, 2008 рр.).

Публікації. За матеріалами дисертації опубліковано 26 наукових праць: 20 статей у виданнях, рекомендованих ВАК України, у тому числі, 16 одноосібних статей та 4 тези, із яких 2 опубліковано в збірках міжнародних конгресів. Одержано 1 деклараційний патент та опубліковано 1 інформаційний лист.

Обсяг та структура дисертації: Основний зміст дисертації викладено на 231 сторінках друкованого тексту і складається зі вступу, огляду літератури, опису матеріалу і методів дослідження, 5 розділів власних досліджень, обговорення одержаних результатів, висновків, практичних рекомендацій, списку використаних джерел з 410 джерел, в тому числі 280 - іншомовних. Дисертацію ілюстровано 39 таблицями, 15 рисунками.

2. ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ

Матеріали та методи дослідження. Проспективне когортне дослідження виконане на виборці з 631 військовослужбовців з ХСН чоловічої статі середнього, похилого та старечого віку, які перебували на лікуванні у Військово-медичному клінічному центрі Південного регіону Збройних Сил України протягом 2003-2007 рр.

Умовами включення хворих в дослідження були: вік більше ніж 45 років; наявність ХСН ІІА-ІІІ стадії за критеріями М.Д. Стражеска - В.Х.Василенка та Українського наукового товариства кардіологів (УНТК) на фоні ішемічної хвороби серця та/або гіпертонічної хвороби; клініко-функціональний стан хворих, що відповідає ІІ-ІV ФК СН відповідно до критеріїв УНТК та Нью-Йоркської Асоціації серця (NYHA); збережений синусовий ритм; постійна форма фібриляції передсердь.

Критеріями виключення з групи спостереження були синдром слабкості синусового вузла; атріо-вентрикулярна блокада ІІ-ІІІ ступеня; клапанні вади серця; перенесені менше 6 місяців гострий інфаркт міокарда (ГІМ) та інсульт мозку; нестабільна стенокардія; ревматизм; тяжка артеріальна гіпертензія (> 180/110 мм рт. ст.) до дослідження, а також протипоказання до призначення ІАПФ, АТ1-антагонистів та бета-адреноблокаторів; вторинна гіпертензія; наявність важкої печінкової та ниркової недостатності; та важкої патології легень в поєднанні з легеневою недостатністю, в тому числі, з хронічним легеневим серцем; ендокринної патології (декомпенсо-ваний гіпо- або гіпертиреоз, декомпенсований цукровий діабет); важке соматичне, онкологічне та інфекційне захворювання; необхідність проведення хірургічного лікування захворювання серця, у тому числі, імплантація ШВР і АКШ; судинна деменція або інші мнестичні розлади; відмова від участі в дослідженні з будь-яких причин, у тому числі, економічних.

Відповідно до програми дослідження були сформовані дві клінічні групи: контрольна, до якої увійшли 120 чоловіків у віці 45 років та більше, з числа військовослужбовців, що проходили планове медичне обстеження, які не мали ознак хронічних захворювань; і дослідна, яку склали 511 чоловіків того ж віку, хворих на ХСН, що розвилася внаслідок діастолічної і (або) систолічної дисфункції ЛШ. На етапі формування клінічних груп 36 осіб були виключені з дослідження у зв'язку з наявністю важкої супутньої соматичної патології або відмовою від участі у дослідженні.

Розподіл хворих, включених у дослідження, у залежності від віку і статі, поданий у Таблиці 1. Як видно з наведеної таблиці, в цілому, повіковий розподіл пацієнтів контрольної групи відповідає структурі дослідної групи, що свідчить про коректність формування груп порівняння. Дещо менша частка пацієнтів літнього віку без ознак хронічної патології пояснюється загальною їх малою чисельністю у популяції. Остаточний діагноз визначався з урахуванням даних інструментального дослідження, насамперед, ехокардіографічного.

Таблиця 1 Характеристика груп порівняння

Групи порівняння	Вікова група
	(45-59 років) Середнього віку	(60-74 років) Похилого віку	(75-89 років) Старечого віку
	Абс.	%	Абс.	%	Абс.	%
Контрольна (n=120)	48	39,3	61	50,0	13	10,7
Дослідна (n=511)	ФВ ЛШ <45% (А)	164	32,1	178	34,8	64	12,5
	ФВ ЛШ >45% (В)	66	12,9	27	5,3	12	2,3
	Всього	230	45,0	205	40,1	76	14,8

Найбільш часто у пацієнтів мала місце ІІА стадія ХСН (44% від вибірки), тоді як частота більш прогредіентної стадії ІІІ склала лише 21%. ХСН ІІВ стадії була у 30% обстежених, І стадії - лише у 5% випадків. Подібні результати були одержані стосовно розподілу пацієнтів за функціональними класами ХСН. Так, до ІІ ФК належали 56% обстежених, до ІІІ ФК - 35,2%, 8,8% хворих мали декомпенсовану ХСН.

Для забезпечення гомогенності референтних груп всі хворі на ХСН були розподілені відповідно до їхнього віку у дві групи - молодші від 65 років, та старші 65 років. Подібний розподіл проведений і у відношенні контрольної групи. При порівнянні вікового складу контрольної та дослідної груп статистично достовірних відмінностей не знайдено (p>0,05). Так, для пацієнтів віком до 65 років середній вік склав 56,9±0,4 роки (контроль - 54,2±1,8 років), а у більш літніх хворих середній вік дорівнював 72,5±0,4 років (при середньому віці у контролі 69,8±1,6 років). При цьому, розподілі середній ФК у I клінічній групі (45-65 років) склав 2,96±0,04, а у ІІ клінічній групі (старше 65 років) 2,98±0,04 (p>0,05). Порівнюваними були і інші клінічні показники, в т.ч. ФВ, яка склала у І групі 43,4±0,6%, а у ІІ - 39,5±0,5 %. Таким чином, обраний дизайн дослідження забезпечив рівномірний розподіл пацієнтів різного віку за функціональними можливостями, що дозволяє проводити аналіз значущості різних клінічних і параклінічних показників у визначенні прогнозу перебігу захворювання.

В подальшому, при аналізі перебігу та клінічної ефективності застосованого лікування пацієнти І та ІІ групи підлягали розподілу на підгрупи відповідно до значень ФВ ЛШ. У ІА та ІІА підгрупи увійшли хворі із збереженою систолічною функцією (ФВ ЛШ >45%), а у ІВ та ІІВ підгрупи - хворі з порушеною систолічною функцією ЛШ (ФВ ЛШ <45%).

Усі пацієнти одержували стандартне лікування відповідно рекомендацій Української асоціації кардіологів з діагностики, лікування та профілактики ХСН у дорослих (2007), в тому числі: ІАПФ (лізіноприл при цільовій дозі 20-40 мг на добу), за необхідності діуретики (торасемід у дозі 5-20 мг або гідрохлортіазид 25-50 мг на добу) до досягнення еуволемічного стану, калійзберігаючий діуретик (спіронолоктон 12,5-25,0 мг на добу), БАБ - метапролол сукцінат CR/XL (Беталок 30К, 50мг, «Astra Zeneca», Швеція, реєстраційне свідоцтво № UA/3066/01/03, Наказ МОЗ України №22 від 23.01.06 р. ), початкова доза 12,5 мг 1 раз на добу із доведенням на етапах титрування дози з 25 до 200 мг за відсутності протипоказань. У 92 пацієнтів використовували небіволол («Небілет», 5мг, «Berlin-Chemie Menarini», Німеччина, ukr/1189/v051170/01, останній перегляд - 27.11.08 р.), початкова доза 1,5 мг раз на добу із доведенням на етапах титрування дози з 2,5-5 до 7,5 мг. АРА ІІ хворі не одержували, тому що всі пацієнти не мали побічних реакцій на ІАПФ. Призначення серцевих глікозидів (дігоксин у добовій дозі 0,125-0,25 мг per os у осіб до 65, а у більш літніх пацієнтів (ІІ група) - 0,0625-0,125 мг) здійснювалося хворим з постійною формою фібриляції передсердь для нормалізації і контролю частоти шлуночкових скорочень. Частина пацієнтів з декомпенсованою ХСН ішемічної етіології та клінічними ознаками легеневого застою одержували препарат ізосорбіду-5 мононітрату у дозі 10-80 мг на добу. В якості антикоагулянтної терапії призначався кардіомагніл у дозі 75 мг раз на добу, а пацієнтам з постійною формою фібриляції передсердь призначали варфарін у дозі 2,5-5 мг при регулярному моніторингу міжнародного нормалізованого співвідношення (підтримання в межах 2-3). У пацієнтів з порушеннями ритму призначали аміадарон (200 мг на добу).

Курс лікування тривав до 24 тижнів при наявності згоди пацієнта на подальшу участь у дослідженні. Такі інтервали були визначені з огляду на необхідність як короткотермінового, так і довготермінового спостереження за перебігом захворювання та результатами лікування. Оцінка впливу проведеної терапії здійснювалася за згоди пацієнта на участь у дослідженні і припускала можливу модифікацію режиму терапії при погіршенні або поліпшенні клінічного статусу і (або) прогнозу хворого щодо виживання.

Права пацієнта старанно дотримувалися, порушень етики по відношенню до хворих не припускалося.

Всі хворі були обстежені за стереотипним клінічним протоколом, відповідно до рекомендацій Української асоціації кардіологів з діагностики, лікування та профілактики ХСН у дорослих (2007).

Оцінка ендотеліальної функції проведена за допомогою дуплексного сканування плечової артерії лінійним датчиком високого вирішення із використанням тестів з реактивною гіперемією та нітрогліцерином. Використовували ехолокацію високого вирішення і доплерографію плечової артерії, що проводилася за методом Celermajer D.S. et al. (1992) до і після тимчасової оклюзії артерії манжетою тонометра і сублінгвального прийому 0,01 мг нітрогліцерину.

Оцінка параметрів центральної і периферичної гемодинаміки проводилася за допомогою ехокардіографії на апаратах SONOLINE Versa Plus (SIEMENS, Німеччина) за стандартною методикою у М- і В-режимах эхолокації з парастернальної та апікальної позиції фазованим датчиком 2,5 MHz.

Фазово-об'ємну структуру діастоли лівого і правого шлуночків серця, а також індекс наповнення лівого передсердя оцінювали за допомогою імпульсно-хвильової доплерографії. Після візуалізації кривої діастолічного потоку проводилися виміри основних параметрів трансмітрального і транстрикуспідального кровотоку не менше ніж у 3 сусідніх кардіоциклах із наступним обчисленням середніх значень IVRT, Те, АссТ, DecT, Та, Т, Е, А та доплерографічного індексу. На основі отриманих даних проводилася верифікація типу діастолічної дисфункції за методом Appleton C.P. et al. (1988) з урахуванням модифікації, прийнятої у вітчизняній практиці (Бобров В.О. та ін., 1996).

Добове моніторування серцевого ритму з наступною комп'ютерною обробкою даних і визначенням показників ВСР проводили за допомогою системи добового моніторингу й аналізу серцевого ритму апаратом CardioTens-01 (Meditech, Угорщина). Обладнання та методика, використані у дослідженні, відповідали вимогам рекомендацій Європейського товариства кардіологів та Північно-Американського товариства електрофізіології та кардіостимуляції (ESC/NASPE, 1996 р.). Вивчалися добові часові (статистичні) показники (NN, SD NNi, SDANN, RMSDD, PNN50, TI та спектральні характеристики (TP, HF, LF, LF/HF). Показники розраховувались автоматично за кожні п'ять хвилин запису. П'ятихвилинні проміжки, які включали нестаціонарні процеси, артефакти та часті екстрасистоли, були виключені із розрахунку при безпосередньому аналізі запису. Аналізувалися записи довжиною не менш 18 годин, які включали всю ніч. Для дослідження циркадних коливань показників ВСР всі досліджувані показники розраховувались в денний (з 7-ї до 22-ї години) та нічний (з 24-ї до 6-ї години) періоди доби.

Для оцінки толерантності хворих до фізичного навантаження, а також оцінки функціонального стану серцево-судинної системи та їх динаміку під впливом терапії була використана уніфікована методика оцінки дистанції шестихвилинної ходьби.

Якість життя у пацієнтів оцінювали на початку лікування і через півроку лікування. Для оцінки якості життя використовували стандартний опитувальник Minessota Living with Heart Failure Questionnaire (MLHFQ), який складається з 21 питань, відповіді на які ранжійовані за шкалою Лікерту. Відмінна якість життя відповідала 0 балів, найгірший можливий показник складав 105 балів.

Кров для біохімічного дослідження відбирали натще, протягом години після відбору кров центрифугували для відділення сироватки. В плазмі крові у хворих проводили визначення вмісту сульфгідрильних груп та дісульфідних зв'язків водорозчинних білків та низькомолекулярних сполук методом І.В. Верьовкіної та співавт., за допомогою реактиву Елмана за кількістю утворюваного тіонітрофенільного аніону (ТНФА). Вміст окислених та відновлених нікотінамідних коферментів визначали за методикою М.І. Прохорової в спиртових екстрактах спектрофотометрично за утворенням НАД*Н в присутності відповідних ферментів за довжини хвилі 340 нм. Для оцінки інтенсивності вільнорадикальних процесів у пацієнтів визначали вміст дієнових кон'югатів (ДК) за методом І.Д. Стальної та вміст малонового діальдегіду (МДА) за методом І.Д. Стальної та Т.Г. Гаришвілі.

Активність супероксиддисмутази і глутатіонредуктази визначали спектрофотометрично за довжини хвилі 340 нм. Вміст основних фракцій ліпідів (фосфоліпідів, вільного холестерину, вільних жирних кислот та тригліцеридів) визначали в плазмі крові за допомогою тонкошарової хроматографії за Шталем. Визначення дегідроепіандростерону-сульфату проводили за допомогою набору реагентів ««СтероїдІФА-ДГЕА-сульфат» методом твердофазного імуноферментного аналізу.

Визначали вміст фактору некрозу пухлин (ФНП-б) та інтерлейкинів (ІЛ-1, ІЛ-6) імуноферментним методом з використанням тест-системи (Протеїновий комплекс), на апараті Elisa Processor II Bering (США).

Вміст цГМФ в плазмі крові хворих був визначений за допомогою оригінального набору для имуноферментного аналізу (фірма IMMUNOTECH, Франція).

Вміст кортизолу в плазмі крові хворих був визначений за допомогою оригінального набору для радіоімунологічного аналізу (фірма ІБОХ ФН РБ, Бєларусь).

Вміст ендотеліну-I у плазмі крові хворих був визначений за допомогою оригінального набору для імунологічного аналізу (фірма Amersham Pharmacia Biotech, Великобританія).

Дослідження вмісту хлоридів, калію і натрію у сироватці крові виконували непрямим методом за допомогою іоноселективних електродів. Вміст креатинину у сироватці крові виконували за кінетичним методом Яффе. Вміст сечової кислоти визначали за уріказним методом, сечовини - за допомогою кінетичного уреазного UV методу. Базальний рівень тіреотропного гормону досліджували імуноферментним методом, використовуючи ІФА-набори фірми «Алькор Біо» (Санкт-Петербург).

Визначення нейрогуморального спектра плазми крові хворих за допомогою радіоімунного та імуноферментного аналізів виконані в радіоімунной лабораторії медичного центру «Імунолог» (м. Симферопіль), в імуногістохімічній лабораторії НДІ нових клітинних технологій та розповсюджених захворювань ОДМУ та в лабораторії біохімії кафедри госпітальної терапії ОДМУ під керівництвом к.біол.н. О.О.Пахомової.

Статистична обробка проводилася шляхом аналізу таблиць спряженості, дисперсійного, кореляційного і регресійного аналізу з використанням пакету прикладних програм Statistica 6.0. Для аналізу розходжень у частоті накопичуваних подій використовувався метод Каплана-Мейєра і розрахунок абсолютного і відносного ризику для показників виживаності в моделі постійних ефектів. Зниження і підвищення відносного ризику, підвищення відносної користі, можливість виживання і відношення шансів вижити наводилися разом із 95% довірчим інтервалом. Аналіз усіх можливих виходів дослідження при довгостроковому спостереженні приводився у вигляді таблиць спряженості. У якості основних врахованих подій використовувалися: випадки смерті хворих, випадки розвитку всіх кардіоваскулярних подій, а в якості додаткових - випадки госпіталізації пацієнтів, частота розвитку побічних ефектів і частота відмови від лікування з цієї причини. Оцінка взаємного впливу ознак і впливу на частоту їх зустрічності проведена за допомогою дисперсійного аналізу в однофак-торному дисперсійному комплексі. Розходження вважали достовірними при p<0,05.

Результати досліджень та їх обговорення. Дані, одержані при дослідженні особливостей клінічної маніфестації ХСН у пацієнтів різного віку, презентовані у табл. 2.

Таблиця 2 Клінічна характеристика хворих на ХСН із збереженою та зниженою систолічною функцією (M±m)

Групи Показники	І група (45-65 років)	ІІ група (старші 65 років)
	ФВ>45% n=126	ФВ<45% n=125	ФВ>45% n=29	ФВ<45% n=231
Вік (років)	57,10,4*	56,7±0,5*	68,9±0,9*	72,8±0,7*
ЧСС (c-1)	85,7±1,1	88,51,2	88,52,2	88,8±1,4
АТсист (мм. рт.ст.)	148,5±1,4	147,31,2	147,4±1,4	147,6±1,2
АТдіаст (мм. рт.ст.)	85,4±0,9**	86,61,0**	76,5±1,2**	78,2±1,1**
Тривалість захворювання (міс.)	28,4±1,2**	36,2±2,4**	60,7±3,2**	58,2±1,4**
Дистанція 6-хвилинної ходи (м)	416,5±45,3*	332,2±30,6	325,5±20,2*	304,2±14,4
ІМТ (кг/м2)	20,4±0,8*	29,1±0,6	21,2±1,1*	26,2±1,4

Примітки: * - відмінності з контролем достовірні (p<0,05)

** - відмінності з контролем високодостовірні (p<0,01)

Як видно з наведеної таблиці, за показниками діастоличного тиску, ІМТ, тривалості захворювання та толерантності до фізичного навантаження між групами існували достовірні відмінності (p<0,05). Наявність достовірних відмінностей між дослідом (117,5±1,2 г/л) і контролем (125,2±2,1 г/л) у групі пацієнтів старше 65 років за вмістом гемоглобіну свідчить про помірну анемізацію у хворих з тривалим перебігом захворювання.

При оцінці показників офісного артеріального тиску встановлено наявність статистично значущих відмінностей між дослідом та контролем в усіх вікових групах за діастоличним тиском. Так, у дослідній групі пацієнти віком до 65 років мали діастоличний тиск 86,2±0,7 мм рт ст, а більш літні пацієнти - 77,5±1,3 мм рт. ст. Наявність значущих відмінностей за показником систолічного артеріального тиску у хворих старечого віку віднесених, відповідно, до контрольної (125,8±1,6 мм рт. ст.) та дослідної (147,5±2,0 мм рт. ст.) групи може пояснюватися компенсаторними реакціями та наявністю латентної артеріальної гіпертензії, яка не була діагностована до початку дослідження.

Виявилось, що у пацієнтів з хронічною ХСН старечого віку відбулося статистично значуще зниження значень середнього динамічного артеріального тиску по відношенню до значень, притаманних для більш молодшого віку. Це пояснюється наявністю в них вираженої ізольованої систолічної гіпертензії, яка у більшості випадків сполучається з гіпокінетичним типом гемодінаміки. Дане припущення підтверджується і високими значеннями загального периферійного опору судин, що значно вище популяційної норми (в середньому, 205,9±2,1 кПа/с л), та значень, одержаних у контрольній групі (155,5±1,7 кПа/с л).

За показником ІМТ статистично значущі відмінності були визначені як для І (29,1±0,6 кг/м2 проти 20,4±0,8 кг/м2 у контролі), так і для ІІ вікової групи (26,2±1,4 кг/м2 проти 21,2±1,1 кг/м2), де частина хворих мала надлишкову вагу тіла.

Одержані нами дані свідчать про те, що із віком систолічна дисфункція серця прогресує. Так, у пацієнтів віком до 65 років ФВ ЛШ, в середньому, склала 43,4±0,6 %, а у більш літніх хворих була на 5-6 % менше - 39,5±0,5 % (p<0,05).

Клінічна характеристика хворих в залежності від частоти зустрічності стабільної стенокардії напруги різного ступеню тяжкості, артеріальної гіпертензії і статевої належності подана у Таблиці 3. Основним контингентом в усіх групах спостереження були чоловіки середнього віку зі стенокардією напруги II і III ФК. При цьому, артеріальна гіпертензія зустрічалася однаково часто у осіб середнього та похилого віку.

При об'єктивному обстеженні задовільний стан був верифікований у 285 (55,8%) хворих (II ФК СН), середньо важкий - у 180 (35,2%) (III ФК СН), і важкий - у 45 (8,8%) пацієнтів (IV ФК СН).

У обстежених хворих у клінічній картині домінували такі ознаки СН: задишка, набряки, жорстке дихання і дрібнопухирчасті вологі хрипи в легенях, розширення меж серця, поява III тону, ослаблення звучності серцевих тонів, систолічний шум на верхівці, збільшення розмірів печінки, тоді як вільна рідина в плевральній і черевній порожнинах виявлялася в значно меншій кількості випадків. При цьому, скарги на болі ангінозного характеру, перебої в роботі серця, почуття нестачі повітря реєструвалися у переважної кількості пацієнтів, як можливий наслідок значної поширеності ІХС, яка постала основною причиною розвитку ХСН в групі, що досліджується.

Після реєстрації ЕКГ з'ясувалося, що суправентрікулярна і вентрікулярна екстрасистолія виявлялася у 98 (19,2%) і 167 (32,7%) хворих ХСН, відповідно. Пароксизми тріпотіння і фібриляції передсердь верифікувалися у 33 (6,5%) і 138 (27,0%) хворих, відповідно. Атріовентрікулярна блокада I ст. була зареєстрована у 68 (13,3%) пацієнтів. Порушення внутрішньошлуночкової провідності відзначалося у 203 (39,7%) хворих, при цьому, найчастіше відзначалася блокада передньої гілки лівої ніжки пучка Гіса (n=97; 19,0%), тоді як повна блокада правої і лівої ніжок пучка Гіса зустрічалася рідше (n=57 (11,2%) і n=49 (9,6%), відповідно). Наявність подібних ЕКГ-феноменів свідчить про високий ризик раптової смерті і вимагає відповідної медикаментозної корекції та не дозволяє у повній мірі оцінити ступінь діастолічної дисфункції у пацієнтів з СН.

У хворих із ХСН плазмовий вміст сечовини (4,6±1,1 мкмоль/л) незначно перевищував рівень здорових осіб (4,2±0,4 мкмоль/л), тоді як за показником вмісту креатиніну (78,8±1,1 мкмоль/л проти 72,5±0,9 мкмоль/л) відмінності були достовірними (p<0,05). Середні значення загального холестерину (5,6±0,1 ммоль/л) і тригліцеридів (1,8±0,1 ммоль/л) плазми крові усіх хворих з ХСН статистично значущо (p<0,05) перевищували контрольний рівень.

При порівнянні гемодінамічних показників у контролі та дослідних групах різної вікової структури встановлено, що показник ударного об'єму був достовірно вищий у пацієнтів з ХСН (7,5±0,1 л/хв. проти 5,7±0,2 л/хв.) у контролі. Натомість, систолічний індекс (відношення ХО до поверхні тіла) у пацієнтів з ХСН (2,8±0,2 л/хв. м2) достовірно (p<0,05) був менший від аналогічних показників у контролі для всіх вікових груп.

Показники КДО ЛШ (160,33,2 мл) та КСО ЛШ (114,24,5 мл) були достовірно вище, ніж у здорових осіб (p<0,01). Середні значення цих показників прогресивно і статистично значно зростали по мірі збільшення віку хворих.

Еволюція інотропних ізометричних індексів у хворих з ХСН в міру збільшення віку відрізнялася однонаправленістю. Так, величини FS , ФВ і VE прогресивно знижувалися зі зростанням віку (табл. 3). Водночас, в усіх досліджуваних хворих абсолютні значення цих показників були вірогідно нижче, ніж у здорових осіб (p<0,05).

Динаміка ЗПСО і ППСО характеризувалася прогресивним наростанням, досягаючи максимальних значень у пацієнтів старше 65 років (табл. 3). Величина ЛП також збільшувалась поряд зі зростанням віку пацієнтів. В цілому, у межах когорт пацієнтів різного віку зниження ФВ ЛШ закономірно асоціювалося зі зростанням КСО, ЗППО, ППО, розміру ЛП, а також зниженням FS та VE. Таким чином, незалежно від віку хворих, еволюція ХСН була тісно пов'язана зі структурно-функціональними особливостями міокарду і ступенем компенсації систолічної функції.

Таблиця 3 Стан центральної гемодинамики у хворих з серцевою недостатністю

Групи Показники	1 група (n=251)	2 група (n=260)	Контрольна группа (n=120)
САТ, мм рт.ст.	148,0±1,1**	147,52,0**	120,41,0
ДАТ, мм рт.ст.	86,20,7**	77,51,3	75,91,3
ЧСС, уд. в 1 хв.	85,5±1,0**	88,7±1,1**	78,32,1
КДР ЛШ, см	6,40,1**	6,50,2**	5,00,1
КСР ЛШ, см	4,70,1**	4,60,05**	3,30,1
КДО ЛШ, мл	156,72,2**	176,22,6**	117,12,3
КСО ЛШ, мл	101,43,6**	124,71,2**	43,90,4
УО ЛШ, мл	95,3±3,2	81,51,4	73,21,1
ХО, л/хв	8,10,2**	7,30,2**	5,70,2
ІММЛШ	130,3±3,2	137,2±2,5*	125,03,2
СІ, л/минм2	2,9±0,1**	2,60,1**	3,40,1
FS, %	15,20,2**	14,80,2**	33,91,20
ФВ, %	43,4±0,6**	39,50,5**	62,50,7
VE, мл/с	176,18,3**	165,99,2**	261,52,2
ЗПСО, динссм-5	1363,3211,1	1425,9155,8	1187,6213,2
ППО, ум. од.	44,12,2**	43,22,2**	26,92,1
ЛП, см	4,5±0,1**	4,7±0,1**	3,3±0,1
ММ, г	152,6±3,4**	161,3±2,5**	118,2±2,2
ММ/КДО	1,0±0,1	0,9±0,1	1,0±0,1

Примітки:

1. * - відмінності з контролем є достовірними (p<0,05)

2. ** - відмінності з контролем є високодостовірними (p<0,01)

При узагальненні структурно-морфологічних і функціональних особливостей міокарду пацієнтів обох груп порівняння встановлено, що за типом ремоделювання, тобто сукупності змін форми, розмірів порожнин, маси ЛШ, вони були неоднорідні. Так, у групі ІА переважали пацієнти з концентричним типом ремоделюванням (61 особа, або 48,4% від чисельності групи), дещо рідше зустрічалася проста гіпертрофія без суттєвих структурних змін (41 пацієнт, або 32,6%) і прогностично несприятливе ексцентричне ремоделювання (37 хворих, тобто 39,4%). Натомість, серед хворих з систолічною дисфункцією віком до 65 років (ІВ група) переважали прояви ексцентричного ремоделювання - 96 випадків, тобто 76,8%, проти 29 (23,2%) пацієнтів з концентричним ремоделюванням.

Серед пацієнтів похилого віку розподіл був дещо іншим. У всіх 29 пацієнтів з ФВ більше 45% був наявний концентричний тип ремоделювання. Серед пацієнтів ІІВ групи 196 (84,8%) мали ексцентрично ремодельований міокард, тобто лише 15,2% хворих цієї групи мали більш сприятливий концентричний тип ремоделювання.

При дослідженні рівня діастолічної дисфункції у пацієнтів різних груп встановлено, що у хворих на ХСН значно зменшується співвідношення Е/А, що пояснюється суттєвим зниженням швидкості раннього наповнення передсердь при реципрокному зростанні швидкості кінцевого кровотоку.

У таблиці 4 подані дані стану діастолічної функції ЛШ у здорових осіб і хворих на СН. Було відзначено, що показник IVRT еволюціонував неоднозначно в міру підвищення віку хворих. Так, у хворих на ХСН цей показник вірогідно перевищував контрольний рівень (p<0,05).

Таблиця 4 Cтан діастолічної функції лівого шлуночка у здорових осіб і хворих із серцевою недостатністю

Групи Показники	1 група (n=172)	2 група (n=158)	Контрольна група (n=120)
IVRT, c	0,0980,004	0,1050,003	0,0900,003
AccT, c	0,0950,005	0,1060,004	0,0990,004
DecT, c	0,220,005*	0,240,003*	0,190,002
Te, c	0,310,01	0,350,02	0,290,01
Ta, c	0,350,03	0,380,02	0,350,01
Е, см/с	50,22,1 *	72,92,3	71,32,3
А, см/с	68,92,7*	49,52,4	45,42,1
E/A, од.	0,90,1*	1,50,1	1,60,1

Примітка: * - відмінності з контролем є достовірними (p<0,05)

Загалом, хворим обох вікових груп були притаманні ехокардіографічні ознаки порушення релаксації лівого шлуночка (гіпертрофічний тип діастолічної дисфункції), що підтверджується низькими значеннями Е/А (<1,0) та збільшенням IVRT та DесT. З іншого боку, для пацієнтів з ХСН старечого віку було характерне рестриктивне наповнення ЛШ (Е/А>2,0). Таким чином, з віком у хворих на ХСН відбувається збільшення вираженості діастолічної дисфункції від помірного до тяжкого її ступеня.

При порівнянні гемодинамічних показників поряд зі статистично значущими відмінностями за значенням ФВ ЛШ між групами з систолічною дисфункцією та збереженою систолічною функцією ЛШ спостерігалися статистично значущі відмінності за показником Е/А - відповідно, 1,6±0,1 і 0,6±0,1.

У пацієнтів у віці до 65 років , що страждають на ХСН показники ЧСС і SDNNі були вірогідно більш високими (p<0,05) у порівнянні зі здоровими особами. Водночас, для хворих на ХСН старше 65 років закономірність була зворотньою.

Вимагає пояснення відсутність значущих відмінностей між дослідними та контрольними групами порівняння за показниками SDANN, RMSDD та PNN50. Попередні дослідження, виконані як вітчизняними, так і закордонними фахівцями, показали, що у хворих на ХСН коливання ВСР є меншими, ніж у здорових осіб. Втім у нашому дослідженні таке твердження було справедливим лише для пацієнтів старше 65 років, тоді як для більш молодших пацієнтів показники ВСР були більшими. Зниження показнику SDNNi менше 30 мс, що відбувалося у більшості пацієнтів ІІ дослідної групи загалом є прогностично несприятливим. При порівнянні показників ВСР у хворих на ХСН різного віку нами встановлено наявність достовірних відмінностей за всіма параметрами, обраними для аналізу. При цьому, найбільш значущою різниця була між І та ІІ групами. Таким чином, з віком у хворих на ХСН відбувається посилення зрушень у вегетативній регуляції серцевого ритму (табл. 5).

Із віком достовірно збільшується показник SDNNі.

Таблиця 5 Показники варіабельності серцевого ритму у обстежених осіб

Групи Показники	Контрольна група (n=120)	I група (n=192)	II група (n=138)
NN (мс)	764,3±6,5	701,6±5,2*	676,4±4,4*
SDNNi (мс)	45,9±0,8	35,7±0,7*	33,3±0,6*
SDANN (мс)	127,6±2,0	70,9±1,1*	63,7±1,5*
RMSDD (мс)	29,6±0,5	28,7±0,3	24,9±0,2*
PNN50, %	10,5±0,2	8,2±0,1*	7,3±0,1*
TI, од	10,6±0,1	10,7±0,1	11,2±0,1*

Примітка: * - відмінності з контролем є достовірними (p<0,05)

При спробі визначити особливості ВСР відповідно до ФВ ЛШ у хворих на ХСН визначено, що в осіб у віці 45-65 років із збереженною систолічною функцією всі досліджувані параметри ВСР були достовірно більшими (p<0,05) від таких у групі ІА із зниженою ФВ.

Як видно з рис. 1, між контрольною та дослідною групою існували достовірні відмінності за більшістю показників ВСР, що характеризують баланс симпатикотонічних та парасимпатикотонічних впливів. Зокрема, у пацієнтів з ХСН відбувалося значне зниження рівня показнику LF, який відображає потужність низькочастного, асоційованого із симпатичною імпульсацією, впливу на ритм серця.

а)

б)

Рис. 1 Відмінності показників ВСР у хворих ІІ групи

Втім, у пацієнтів похилого віку (65 років і старше) зміни у вегетативній регуляції відбувалися вже як на рівні симпатичної, так і на рівні парасимпатичної регуляції, при цьому, відбулося статистично значуще зростання ролі вагусних впливів.

Як видно з наведених даних, ВСР у пацієнтів з ХСН суттєво зменшується, що свідчить про порушення балансу симпатикотонічних та парасимпатикотонічних впливів.

При дослідженні стану ендотеліальної функції у хворих на ХСН виявлено слабку вазодилятаційну реакцію на компресійну пробу, - у середньому, приріст діаметру плечової артерії склав лише 6,4±0,1%, тобто був майже вдвічі менш вираженим, ніж у здорових осіб. Водночас, реакції судинного апарату на введення нітрогліцеріну не зазнали суттєвих змін.

При порівнянні особливостей регуляції судинного тонусу судин з переважанням порушень ендотелій-залежних механізмів у хворих різного віку, встановлено (табл. 5), що у більш літніх пацієнтів (ІІ група) відбувається суттєве зниження приросту діаметру плечової артерії як при манжеточній пробі, так і при пробі з нітрогліцерином (p<0,05). Це свідчить про вичерпання компенсаторних можливостей та поглиблення ендотеліальної дисфункції.

Таблиця 6 Стан ендотеліальної функції у хворих з СН

Групи Показник	I група (n=251)	II група (n=260)	Контрольна група (n=120)
Діаметр плечової артерії у спокої, мм	4,00,2	4,10,1	3,90,2
Приріст діаметру плечової артерії в фазу реактивної гіперемії, %	6,80,2*	5,90,1*	11,00,2
Приріст діаметру плечової артерії після прийому нітрогліцерину, %	21,50,2*	19,20,2*	20,50,2

Примітка: * - відмінності з контролем є достовірними (p<0,05)

У плазмі крові у хворих на ХСН у порівнянні з контролем знаходять достовірне збільшення в 2,5 рази вмісту окислених нікотінамідних коферментів (до 1,56±0,12 мкмоль/мл) і відношення НАД/НАДН (до 0,98±0,05), що вказує на підвищення окисних і зниження відновних властивостей в організмі хворих. Найбільш виражене підвищення змісту окислених нікотінамідних коферментів і відношення НАД/НАДН в плазмі крові у хворих з ХСН відзначають у осіб старше 65 років (відповідно, 1,75±0,11 мкмоль/л і 1,25±0,09), що свідчить про подальше збільшення окисних і зниження відновних властивостей.

У плазмі крові хворих з ХСН були посилені процеси перекисного окислювання ненасичених жирних кислот у порівнянні з контрольною групою, про що свідчить збільшення змісту дієнових кон'югатів і малонового діальдегіду у всіх вікових групах. При цьому, вміст ДК у пацієнтів І групи склав 0,52±0,04 мкмоль/мл (у контролі 0,21±0,02 мкмоль/мл), а МДА - 1,70±0,02 мкмоль/л (у контролі - 1,26±0,08 мкмоль/л). Відповідно, у пацієнтів ІІ групи вміст ДК був на рівні - 0,75±0,01 мкмоль/л, а МДА - 2,39±0,02 мкмоль/л, тобто із віком явища оксидативного стресу поглиблювалися.

Збільшення окисних властивостей у плазмі крові хворих на ХСН закономірно призводило до зниження активності ферментів глютатіонового захисту від ліпоперекисів - глутатіонредуктази і супероксиддисмутази у всіх хворих. При цьому, у пацієнтів І групи активність СОД знизилася до 0,1±0,01 ум.од., ІІ групи - до 0,12±0,002, тобто у 1,8 разів менше від контрольних значень. Відповідно, активність ГТР у пацієнтів І групи склала 13,8±1,21 нмоль/с, а у пацієнтів ІІ групи - 16,71±0,4 нмоль/с.

В обстежених нами хворих на ХСН в порівнянні з контролем незалежно від віку та ступеня компенсації систолічної дисфункції встановлено достовірне зниження вмісту фосфоліпідів у плазмі крові. При цьому, у пацієнтів ІІ групи вміст фосфоліпідів у плазмі крові був достовірно більш низьким у порівнянні із хворими І групи (відповідно, 0,40±0,07 і 0,89±0,09 мкмоль/л). У пацієнтів І групи вміст у плазмі крові тиреотропного гормону (1,50±0,22 мкМО/мл), кортизолу (447,4±17,7 мкмоль/мл) і дегідроепіандростерону-сульфату (7,80±0,1 нг/мл) не відрізнявся від вікової норми. У хворих ІІ групи на тлі активації процесів перекисного окислення ліпідів вміст кортизолу у плазмі крові знижується до 311,2±14,4 мкмоль/л, зменшуються також середні значення дегідроепіандростерону-сульфату (7,32±0,20 нг/мл), у зв'язку з чим, відношення кортизол/ дегідроепіандростерон-сульфат збільшується вдвічі (p<0,05).

У обстежених нами хворих на ХСН вміст ендотеліну-1 у плазмі крові був підвищений (табл. 5) при реципрокному зниженні вмісту цГМФ. Вміст цитокинів характеризувався високою варіабельністю в усіх групах порівняння при значному перевищенні середньопопуляційних значень (інтерлейкіну-1 та інтерлейкіна-6 у 3-4 рази, ТНФ-б - у 4-9 разів). Найвищі значення вмісту ТНФ- б, який за даними літератури є прогностично несприятливим фактором, були притаманні хворим ІІ підгрупи зі збереженою систолічною функцією ЛШ - 27,3±3,8 пг/мл.

Таблиця 7 Показники гуморальної регуляції судинного тонусу у хворих на ХСН

Показники Група	Ендотелін-1 (пг/мл)	Ціклічний гуанін- монофосфат (пмоль/л)	Співвідношення ендотелін-1/ цГМФ
Контрольна група (до 65 років)	5.30±0.10	7.06±0.08	0.81±0.01
I группа (n=251)	8.42±0.10*	6.70±0.11*	1.20±0.02*
Контрольна група (старше 65 років)	5.30±0.03	7.12±0.03	0.82±0.01
ІІ група (n=260)	*8.35±0.12	7.04±0.04#	1.22±0.01*

Примітки: хронічний серцевий недостатність вегетативний

1. * - відмінності у порівнянні з контролем достовірні (p<0,05)

2. # - відмінності між віковими групами достовірні (p<0,05)

Зміни у вмісті прозапальних цитокінів, ймовірно, є первинною ланкою в патогенезі оксидативного стресу, що підтверджується наявністю кореляційного звязку між вмістом ТНФ-б і вмістом ДК і МДА(r=0,78-0,82, p<0,01).

Таблиця 8 Вміст цитокинів у крові хворих на ХСН із різним характером гемодинамічних змін

Групи Показники	І група (n=251)	ІІ група (n=260)
	ІА	ІB	ІІА	ІІB
Інтерлейкін-1, пг/мл	40,8±5,4	49,9±2,8	37,6±2,1	42,0±1,6
	Р (І-ІІ) А	>0,05	Р (ІІ-ІІІ) А	<0,05
	Р (І-ІІ) В	<0,05	Р (ІІ-ІІІ) В	<0,01
Інтерлейкін-6, пг/мл	54,4±3,9	47,7±1,9	51,1±1,6*	40,0±1,6*
	Р (І-ІІ) А	>0,05	Р (ІІ-ІІІ) А	>0,05
	Р (І-ІІ) В	<0,05	Р (ІІ-ІІІ) В	>0,05
ТНФ-б, пг/мл	5,6±0,8	15,3±0,7	12,1±3,9*	27,3±3,8*
	Р (І-ІІ) А	>0,05	Р (ІІ-ІІІ) А	>0,05
	Р (І-ІІ) В	<0,01	Р (ІІ-ІІІ) В	<0,01

Примітка: * - відмінності з контролем є достовірними (p<0,05)

Аналіз отриманих результатів показав, що реакція нейрогуморальних систем у процесі лікування у пацієнтів обох груп відрізнялась односпрямованістю. У пацієнтів ІІ групи було зареєстровано значне зменшення рівня плазмової концентрації кортизолу і ендотеліну (% -29,2% і 38,1%, відповідно), тоді як у першій групі ці параметри зазнали менш значних змін. Динаміка рівня цГМФ плазми у обстежених хворих мала достовірний характер в обох групах хворих. Аналіз стану антиоксидантної системи показав, що в результаті терапії в еритроцитах та плазмі крові суттєво підвищується рівень тіолових груп ( +8,5%).

Небіволол, незалежно від початкового рівня ФВ ЛШ у хворих з ХСН, сприя...