Клінічні особливості ВІЛ-інфекції, функціональний стан лімфоцитів та критерії початку арт-терапії у перинатально інфікованих дітей

Під час аналізу показників абсолютного вмісту Т-хелперів, які продукували цитокіни, було встановлено, що тенденції, виявлені для відсоткових показників, відповідають їхнім абсолютним значенням. Так, у дітей, які перебували на АРТ, визначалися достовірно вищі рівні Т-хелперів, які продукували інтерферон гамма, ніж у дітей інших груп. На другому місці за продукцією інтерферону гамма Т-хелперами були ВІЛ-позитивні діти, які мали повільнопрогресуючий перебіг захворювання. Відповідно, у швидких прогресорів було визначено найнижчі абсолютні рівні Т-хелперів, що продукували інтерферон гамма. Це ще більше підтверджує значення цього цитокіну в процесах захисту від ВІЛ-інфекції.

Абсолютний уміст Т-хелперів, які продукували IL-10 у швидких прогресорів, був також достовірно нижчим, ніж у дітей, які перебували на АРТ.

Продукція фактору некрозу пухлин була найвищою в дітей із повільнопрогресуючим розвитком ВІЛ-інфекції та в дітей, які отримували АРТ. Вони були достовірно вищими, ніж у ВІЛ-інфікованих дітей із прогресуючим перебігом захворювання.

Сироваткові рівні MIP 1 альфа та IL 7 у дітей залежно від стадії ВІЛ-інфекції та проведення АРТ наведено в таблиці 5.

У хворих зі швидкопрогресуючим перебігом ВІЛ-інфекції визначалися достовірно вищі сироваткові рівні MIP 1 альфа, ніж у дітей, які мали повільнопрогресуючий розвиток захворювання, та дітей контрольної групи. Сироваткові рівні IL-7 були найвищими в групі дітей, які перебували на АРТ, вони достовірно перевищували відповідний показник у ВІЛ-інфікованих дітей із прогресуючим перебігом хвороби та здорових дітей контрольної групи. Встановлено існування достовірного позитивного корелятивного взаємозв'язку між сироватковими рівнями MIP 1 альфа та відсотковим умістом Т-хелперів, r=0,467, р=0,043. Також було виявлено існування достовірного позитивного взаємозв'язку між сироватковими рівнями IL-7 та відсотком Т-хелперів у дітей, які мали швидкопрогресуючий перебіг ВІЛ-інфекції, r=0,423, р=0,034. Водночас, у групі дітей, які отримували АРТ, цей взаємозв'язок між концентрацією IL-7 та відсотком Т-хелперів був більш потужним - r=0,738, р<0,0001, крім того, у цих пацієнтів існував достовірний позитивний корелятивний взаємозв'язок між концентрацією IL-7 та абсолютним умістом Т-хелперів, r=0,594, р=0,048.

Розподіл дітей залежно від стадії ВІЛ-інфекції та проведення АРТ за відсотковими показниками вмісту Th1/Th2 наведено на рис. 2. Встановлено, що у дітей усіх груп відсотковий уміст Т-хелперів 1 типу перевищував відповідний показник Т-хелперів 2 типу. Найвищим був рівень Т-хелперів 1 типу у ВІЛ-інфікованих дітей, які перебували на АРТ - 27,97±1,13%; він достовірно перевищував відповідні рівні в дітей інших груп. Також у дітей цієї групи було зареєстровано найнижчий відсотковий уміст Т-хелперів 2 типу - 1,51±0,06%. Рівень Т-хелперів 1 типу у ВІЛ інфікованих дітей з повільно прогресуючим розвитком захворювання істотно поступався показникам, визначеним у дітей, які перебували на АРТ - 8,65±0,52%. Відсотки Т-хелперів 1 типу в здорових, не інфікованих ВІЛ дітей та ВІЛ-інфікованих дітей, які мали швидкопрогресуючий перебіг інфекції, визначалися майже на одному рівні, 5,94±0,32% та 5,96±0,65%, що було достовірно нижчим, ніж у пацієнтів інших груп. До того ж, у дітей, які мали швидкопрогресуючий перебіг інфекції, спостерігалися найвищі відсоткові рівні Т-хелперів 2 типу - 2,58±0,11%.

Враховуючи істотне переважання вмісту Т-хелперів 1 типу над рівнями Т-хелперів 2 типу, співвідношення Th1/Th2 залежало переважно від умісту Т-хелперів 1 типу. Відповідно, показник Th1/Th2 був найвищим у групі ВІЛ-позитивних дітей, які отримували АРТ - 18,6, друге місце посідали рівні, визначені у ВІЛ-інфікованих дітей із повільнопрогресуючим розвитком захворювання, - 4,73, на останньому місці було значення, отримане в дітей, які мали швидке прогресування хвороби - 2,19. Виходячи з того що баланс між Т-хелперами 1 та 2 типу є генетично детермінованим, можна припустити, що прогноз прогресування ВІЛ-інфекції також детермінований генетично.

За результатами проведеного дослідження було створено прогностичні моделі прогнозування швидкопрогресуючого перебігу ВІЛ-інфекції в перинатально інфікованих дітей. Редуковану модель прогнозування швидкопрогресуючого перебігу ВІЛ-інфекції в дітей наведено в таблиці 6.

Якщо точність передбачення швидкого прогресування ВІЛ-інфекції за допомогою вихідної моделі становила 100%, то після редукції кількості показників вона знизилась до 98,07%.

Редуковану модель прогнозування ефективності АРТ у дітей наведено в таблиці 7. Враховуючи, що до складу редукованої моделі увійшли показники, які є високочутливими та високоспецифічними (відсотковий та абсолютний уміст Т-хелперів, що продукують інтерферон гамма), редукція кількості показників моделі не вплинула на її значущість.

Для визначення того, чи впливає ко-інфікування ВІЛ-позитивних дітей вірусами простого герпесу та цитомегаловірусом на процеси функціонування імунної системи, було проведено аналіз функціональних показників Т-хелперів та Т-цитотоксичних лімфоцитів залежно від результатів визначення специфічних імуноглобулінів М до HSV та CMV.

Встановлено, що для ВІЛ-позитивних дітей, ко-інфікованих HSV, притаманними були достовірно нижчі рівні Т-хелперів, що продукували IFN-г та вищі рівні Т-хелперів, у яких відбувалася внутрішньоклітинна продукція IL-10. Вказані зміни відповідають підвищеній функціональній активності Т-хелперів 2 типу.

Показники функціонального стану Т-хелперів, за якими було визначено відмінності між CMV „+” та CMV „-” ВІЛ-позитивними дітьми наведено в таблиці 9.

У ВІЛ-позитивних дітей, ко-інфікованих CMV, спостерігалися достовірно вищі рівні Т-хелперів, у яких відбувалася внутрішньоклітинна продукція IFN-г, IL-10, IL-2 та сироваткові рівні MIP 1-б. Виявлені зміни вказують на те, що одночасне ко-інфікування ВІЛ-позитивних дітей CMV веде до активації як Т-хелперів 1 типу, так і Т-хелперів 2 типу.

Рис. 3. Модифікована схема патогенезу ВІЛ-інфекції у дітей.

Доповнення до традиційної схеми патогенезу полягають у тому, що внаслідок інфікування дитини ВІЛ відбувається не лише зниження рівнів CD3+CD4+ Т-хелперів, але й порушення їхнього функціонального стану, що призводить до розвитку вторинного імунодефіциту. На процеси формування порушень з боку імунної системи впливають індивідуальні особливості організму й ко-інфікування CMV та HSV.

ВИСНОВКИ

У дисертації наведено теоретичне узагальнення та запропоновано нове вирішення однієї з найбільш актуальних наукових проблем дитячої інфектології - прогнозування перебігу ВІЛ-інфекції та оцінка ефективності АРТ у перинатально інфікованих дітей раннього віку шляхом розробки й запровадження методів оцінки функціонального стану імунної системи.

1. Серед перинатально інфікованих ВІЛ-позитивних дітей, залежно від швидкості прогресування ВІЛ-інфекції, можна виділити три групи: надзвичайно швидких прогресорів (18,55%), у яких захворювання маніфестує протягом перших 6 місяців життя, швидких прогресорів (38,14%), у яких розвиток захворювання відбувається під час першого року життя, повільних прогресорів (43,3%), у яких клінічні прояви захворювання виникають у віці старше 1 року. Найбільш специфічними клінічними ознаками швидкого прогресування ВІЛ-інфекції виявилися спленомегалія, рецидивуючий орофарингеальний кандидоз, рецидивуючий пелюшковий дерматит, рецидивуючий неепідемічний паротит, хронічна діарея, втрата маси тіла, відставання в прибавці маси тіла, інтерстиційна пневмонія, водночас вони мали недостатню чутливість. Визначення в дітей названих проявів вказує на прогресування ВІЛ-інфекції, що вимагає екстреного обстеження методом ПЛР для верифікації діагнозу та визначення оптимального терміну призначення АРТ.

2. Для ВІЛ-позитивних дітей, інфікованих внаслідок реалізації перинатального контакту з ВІЛ, які мали повільнопрогресуючий перебіг захворювання, порівняно з дітьми, що мали перинатальний контакт із ВІЛ, але виявилися неінфікованими, притаманними були генералізована лімфаденопатія, затяжна діарея, відставання в прибавці маси тіла. Однак чутливість цих симптомів виявилася недостатньою для прогнозування інфікованості дітей ВІЛ.

3. Найбільш чутливими та специфічними ознаками, які можуть використовуватися для ранньої діагностики СНІДу в перинатально інфікованих ВІЛ дітей, виявилися підвищені відсоткові рівні Т-хелперів пам'яті (CD3+CD4+CD45RO+) до 44,54±1,52% та знижені до 626,35±45,33/мм3 абсолютні рівні цих клітин; знижені відсоткові й абсолютні рівні Т-хелперів, у яких має місце утворення TNF-б, до 20,01±0,58% та 377,62±22,47/мм3 відповідно; а також знижені до 0,005±0,005 pg/ml сироваткові рівні IL-7. Ознакою швидкого прогресування ВІЛ-інфекції є підвищення функціональної активності Т-хелперів 2 типу, на що вказують підвищені до 2,59±0,11% відсоткові рівні Т-хелперів, у яких відбувається продукція IL-10.

4. Функціональне відновлення імунної системи на тлі АРТ супроводжується посиленням формування лімфоцитів пам'яті, які експресують CD45RO до 858,50±29,23/мм3, активацією Т-хелперів 1 типу та пригніченням Т-хелперів 2 типу, на що вказують підвищені рівні Т-хелперів у яких відбувається внутрішньоклітинна продукція IFN-г до 27,98±1,14% та 682,72±20,89/мм3, та знижені відсоткові й абсолютні рівні Т-хелперів, у яких відбувається внутрішньоклітинна продукція IL-10 до 1,52±0,06% та 30,36±0,86/мм3 відповідно.

5. Під час вирішення питання щодо початку проведення АРТ та оцінки її ефективності в перинатально інфікованих ВІЛ дітей доцільно використовувати визначення не лише клінічних проявів та показників абсолютного вмісту Т-хелперів, але й дослідження функціонального стану Т-лімфоцитів. Виявлення в дитини, яка має клінічні прояви І-ІІ стадії ВІЛ-інфекції, змін функціональних показників, що відповідають швидкопрогресуючому перебігу захворювання, вказують на несприятливий прогноз і вимагають невідкладного початку АРТ.

6. Умовами розвитку повільнопрогресуючого перебігу ВІЛ-інфекції є підвищені відсоткові рівні Т-цитотоксичних лімфоцитів пам'яті (CD3+CD8+CD45RO+) до 49,18±1,83%, а також підвищені абсолютні та відсоткові рівні Т-хелперів, у яких відбувалася внутрішньоклітинна продукція TNF-б до 25,81±0,96% та 650,25±28,71/мм3, і відсоткові рівні Т-хелперів, у яких відбувалася внутрішньоклітинна продукція IFN-г до 8,65±0,53% в поєднанні із підвищеними до 2,59±0,29 pg/ml рівнями MIP1a та IL 7 до 0,56±0,18 pg/ml.

7. Зміни функціонального стану Т-лімфоцитів випереджають появу клінічних проявів, зниження рівнів Т-хелперів при розвитку швидкопрогресуючого перебігу ВІЛ-інфекції в перинатально інфікованих дітей.

8. Ко-інфікування ВІЛ-позитивних дітей, які мають прояви III та IV клінічних стадій ВІЛ-інфекції, HSV та CMV призводить до порушення балансу в системі Т-хелперів 1 та 2 типу, на що вказують підвищені абсолютні рівні Т-хелперів, які продукували інтерферон гамма до 108,83±9,04/мм3 у CMV-позитивних пацієнтів та знижені рівні цих клітин до 70,11±5,27/мм3 у пацієнтів, ко-інфікованих HSV.

ПРАКТИЧНІ РЕКОМЕНДАЦІЇ

1. Діти, народжені від матерів з ІІІ-ІV клінічною стадією ВІЛ-інфекції, які споживають ін'єкційні наркотики, страждають через тютюнопаління, мають вищий ризик перинатального інфікування ВІЛ. Поява в дітей, народжених від матерів, у яких визначаються вказані обтяжуючі фактори, клінічних проявів вимагає уваги щодо маніфестації прогресуючого перебігу ВІЛ-інфекції.

2. Розгортання клінічних проявів ВІЛ-інфекції з розвитком пре-СНІДу та СНІДу в дітей раннього віку не завжди супроводжується відповідним зниженням умісту Т-хелперів. Виявлення середньо-важкої та важкої імуносупресії є високоспецифічним, але недостатньо чутливим показником для визначення швидкопрогресуючого перебігу ВІЛ-інфекції у дітей першого року життя, що вимагає переважно орієнтуватися на клінічні прояви.

3. Значення вірусного навантаження як показника прогресуючого перебігу ВІЛ-інфекції змінюється з віком. Якщо в дітей на першому році життя вірусне навантаження не завжди відповідає швидкості прогресування захворювання та ступеню ураження імунної системи, то в старших дітей воно визначає перебіг ВІЛ-інфекції.

4. Для підвищення можливостей прогнозування перебігу ВІЛ-інфекції в дітей рекомендовано враховувати 3-факторну прогностичну модель, до якої входять відсоток Т-хелперів пам'яті (CD3+CD4+CD45RO+%), відсоток Т-хелперів, у яких визначається внутрішньоклітинна продукція IL-10 (CD3+CD4+IL-10+%), та відсоток Т-хелперів у яких спостерігається внутрішньоклітинна продукція TNF-б (CD3+CD4+TNF-б+%).

5. Під час оцінки ефективності АРТ у перинатально інфікованих ВІЛ дітей, молодших 1 року, слід враховувати 5-факторну прогностичну модель, яка включає відсоткові та абсолютні рівні Т-хелперів, у яких визначається внутрішньоклітинна продукція IFN-г (CD3+CD4+IFN-г+), відсоток Т-хелперів, у яких визначається внутрішньоклітинна продукція IL-10 (CD3+CD4+IL-10+), абсолютний рівень Т-хелперів, у яких визначається внутрішньоклітинна продукція TNF-б (CD3+CD4+TNF-б+) та сироваткові рівні IL-7.

6. Потрібно визначати ко-інфікованість ВІЛ-позитивних дітей, які мають клінічні прояви III та IV стадій ВІЛ-інфекції, HSV та CMV.

ПЕРЕЛІК ПРАЦЬ, ОПУБЛІКОВАНИХ ЗА ТЕМОЮ ДИСЕРТАЦІЇ

1. Чернишова Л.І., Самарін Д.В. Кандидозна інфекція у дітей, Нова Книга, 2005, 180с. (Пошук та опрацювання літератури, підготовка до друку.)

2. Чернишова Л.І, Самарін Д.В., Волоха А.П., Лапій Ф.І., Комар С.В., Глущенко О.В., Рубан З.В. Особливості інфекційного синдрому у ВІЛ-інфікованих дітей в Україні // Збірник наукових праць співробітників КМАПО ім. П.Л. Шупика випуск 13, книга 2, Київ 2004. - 683с.; с.433-439. (Пошук та опрацювання літератури, участь у спостереженні за хворими, статистичний аналіз матеріалу, формулювання висновків, підготовка публікації до друку.)

3. Чернишова Л.І., Самарін Д.В., Комар С.В. ВІЛ-інфекція у дітей (лекція) // Современная педиатрия. - 2004. - №1(2). - С.97-101. (Пошук та опрацювання літератури, підготовка статті до друку.)

4. Чернишова Л.І., Самарін Д.В., Глущенко О.В., Комар С.В. Своєчасне визначення дебюту ВІЛ-інфекції/СНІДу у дітей першого року життя - шлях до підвищення ефективності антиретровірусної терапії // Збірник наукових праць співробітників КМАПО ім. П.Л. Шупика випуск 14, книга 1, Київ 2005. - 780с.; с.723-727. (Розробка ідеї дослідження, участь в спостереженні за хворими та нагромадженні інформації, статистичний аналіз отриманих результатів, участь у підготовці висновків.)

5. Самарін Д.В., Чернишова Л.І., Донський Б.В. Значення експресії активаційних молекул CD69 на поверхні Т-лімфоцитів для прогнозування перебігу ВІЛ-інфекції у дітей // Збірник наукових праць співробітників НМАПО ім. П.Л. Шупика випуск 15, книга 2, Київ 2006. - 839с.; с.531-535. (Розробка ідеї дослідження, спостереження за хворими, нагромадження інформації, статистичний аналіз отриманих результатів, формулювання висновків, підготовка статті до друку.)

6. Самарін Д.В. Значення внутрішньоклітинної продукції інтерферону гамма у ВІЛ-інфікованих дітей // Ліки України. - 2007. - №113. - С.64-68. (Розробка ідеї дослідження, спостереження за хворими, нагромадження інформації, статистичний аналіз отриманих результатів, формулювання висновків, підготовка статті до друку.)

7. Самарін Д.В., Чернишова Л.І., Чернишов В.П. Можливості прогнозування перебігу ВІЛ-інфекції у перинатально інфікованих дітей шляхом визначення експресії ізоформ поверхневого рецептора CD45 на поверхні Т-лімфоцитів // Збірник наукових праць співробітників НМАПО ім. П.Л. Шупика випуск 16, книга 2, Київ 2007. - 928с.; с.856-860. (Розробка ідеї дослідження, спостереження за хворими, нагромадження інформації, статистичний аналіз отриманих результатів, формулювання висновків, підготовка статті до друку.)

8. Самарін Д.В. Особливості внутрішньоклітинної продукції інтерферону гамма CD3+CD4+ лімфоцитами у перинатально інфікованих ВІЛ дітей в залежності від проведення ВААРТ // Збірник наукових праць співробітників НМАПО ім. П.Л. Шупика випуск 16, книга 1, Київ 2007. - 966с.; с.786-791. (Розробка ідеї дослідження, спостереження за хворими, нагромадження інформації, статистичний аналіз отриманих результатів, формулювання висновків, підготовка статті до друку.)

9. Самарін Д.В. Стан формування Т-лімфоцитів пам'яті у дітей, народжених від ВІЛ-позитивних матерів // Ліки України. - 2007. - №114. - С.76-80. (Розробка ідеї дослідження, спостереження за хворими, нагромадження інформації, статистичний аналіз отриманих результатів, формулювання висновків, підготовка статті до друку.)

10. Самарін Д.В. Підвищені рівні внутрішньоклітинної продукції фактору некрозу пухлин альфа Т-хелперами у перинатально інфікованих ВІЛ дітей з повільнопрогресуючим перебігом хвороби // Збірник наукових праць співробітників НМАПО ім. П.Л. Шупика випуск 16, книга 4, Київ 2007. - 928с.; с.604-609. (Розробка ідеї дослідження, спостереження за хворими, нагромадження інформації, статистичний аналіз отриманих результатів, формулювання висновків, підготовка статті до друку.)

11. Самарін Д.В. Особливості ураження імунної системи при ВІЛ-інфекції у дітей і можливості прогнозування перебігу захворювання та відповіді на антиретровірусну терапію // Современная педиатрия. - 2007. - №4(17). - С.132-134. (Розробка ідеї дослідження, спостереження за хворими, нагромадження інформації, статистичний аналіз отриманих результатів, формулювання висновків, підготовка статті до друку.)

12. Самарін Д.В. Стан внутрішньоклітинної продукції фактору некрозу пухлин альфа Т-хелперами у дітей з швидко- та повільнопрогресуючим перебігом ВІЛ-інфекції // Ліки України. - 2007. - №115-116. - С.55-57. (Розробка ідеї дослідження, спостереження за хворими, нагромадження інформації, статистичний аналіз отриманих результатів, формулювання висновків, підготовка статті до друку.)

13. Самарін Д.В. Можливість оцінки ефективності високоактивної антиретровірусної терапії у дітей шляхом визначення активності Т-хелперів 1/2 типу // Biomedical and Biosocial Antropology. - 2008. - №10. - С.32-34. (Розробка ідеї дослідження, спостереження за хворими, нагромадження інформації, статистичний аналіз отриманих результатів, формулювання висновків, підготовка статті до друку.)

14. Самарін Д.В. Формування Т-лімфоцитів пам'яті у ВІЛ-позитивних дітей з прогресуючим перебігом інфекції // Современная педиатрия. - 2008. - №1(18). - С.93-97. (Розробка ідеї дослідження, спостереження за хворими, нагромадження інформації, статистичний аналіз отриманих результатів, формулювання висновків, підготовка статті до друку.)

15. Самарін Д.В. Особливості балансу Т-хелперів 1 та 2 типу у дітей, народжених від ВІЛ-позитивних матерів // Вісник Української медичної стоматологічної академії. - 2008. - Т.8, №1-2 (21-22). - С.359-362. (Розробка ідеї дослідження, спостереження за хворими, нагромадження інформації, статистичний аналіз отриманих результатів, формулювання висновків, підготовка статті до друку.)

16. Самарін Д.В. Значення визначення сироваткових рівнів MIP 1 альфа та IL 7 у перинатально інфікованих ВІЛ дітей // Ліки України. - 2008. - №2(118). - С.26-30. (Розробка ідеї дослідження, спостереження за хворими, нагромадження інформації, статистичний аналіз отриманих результатів, формулювання висновків, підготовка статті до друку.)

17. Самарін Д.В. Визначення сироваткових рівнів МІР-1-альфа та IL-7 у перинатально інфікованих ВІЛ дітей для оцінки ефективності антиретровірусної терапії // Сімейна медицина. - 2008. - №2(24). - С.14-18. (Розробка ідеї дослідження, спостереження за хворими, нагромадження інформації, статистичний аналіз отриманих результатів, формулювання висновків, підготовка статті до друку.)

18. Самарін Д.В. Дослідження зв'язку між сироватковими рівнями IL-7 та CD4+ Т-лімфоцитів у перинатально інфікованих ВІЛ дітей // Український медичний альманах. - 2008. - №1. - С.207-209. (Розробка ідеї дослідження, спостереження за хворими, нагромадження інформації, статистичний аналіз отриманих результатів, формулювання висновків, підготовка статті до друку.)

19. Самарін Д.В. Значення визначення балансу Т-хелперів 1 типу та Т-хелперів 2 типу для прогнозування перебігу ВІЛ-інфекції у дітей // Збірник наукових праць співробітників НМАПО ім. П.Л. Шупика випуск 17, книга 4, Київ 2008. - 499с.; с.400-405. (Розробка ідеї дослідження, спостереження за хворими, нагромадження інформації, статистичний аналіз отриманих результатів, формулювання висновків, підготовка статті до друку.)

20. Самарін Д.В. Клініко-імунологічні особливості ВІЛ-інфекції у дітей // Збірник наукових праць співробітників НМАПО ім. П.Л. Шупика випуск 17, книга 3, Київ 2008. - 439с.; с.341-345. (Розробка ідеї дослідження, спостереження за хворими, нагромадження інформації, статистичний аналіз отриманих результатів, формулювання висновків, підготовка статті до друку.)

21. Самарін Д.В. Вплив інфікованості цитомегаловірусом на прогресування ВІЛ інфекції у перинатально інфікованих дітей // Збірник наукових праць співробітників НМАПО ім. П.Л. Шупика випуск 17, книга 2, Київ 2008. - 932с.; с.679-683. (Розробка ідеї дослідження, спостереження за хворими, нагромадження інформації, статистичний аналіз отриманих результатів, формулювання висновків, підготовка статті до друку.)

22. Самарін Д.В. Клініко-анамнестичні особливості дітей з швидко прогресуючим перебігом ВІЛ-інфекції // Збірник наукових праць співробітників НМАПО ім. П.Л. Шупика випуск 17, книга 1, Київ 2008. - 953с.; с.356-361. (Розробка ідеї дослідження, спостереження за хворими, нагромадження інформації, статистичний аналіз отриманих результатів, формулювання висновків, підготовка статті до друку.)

23. Чернишова Л.І., Самарін Д.В. Клінічні особливості розвитку СНІДу у перинатально ВІЛ інфікованих дітей // Современная педиатрия. - 2009. - №2(24). - С.123-128. (Розробка ідеї дослідження, спостереження за хворими, нагромадження інформації, статистичний аналіз отриманих результатів, формулювання висновків, підготовка статті до друку.)

24. Самарін Д.В. Патент України на корисну модель №36669 „Спосіб прогнозування розвитку СНІДу у дітей” (Розробка формули патенту, підготовка та оформлення заявки.)

25. Комар С.В., Кравченко О.М., Римаренко Н.В., Самарін Д.В., Чернишова Л.І., Щербинська А.М. Клінічний протокол з лікування опортуністичних інфекцій та ВІЛ-асоційованих захворювань у ВІЛ-інфікованих та хворих на СНІД дітей // МОЗ України, 2007, 172с. (Пошук та опрацювання літератури, підготовка до друку).

26. Самарін Д.В., Чернишова Л.І. Інформаційний лист про нововведення в системі охорони здоров'я „Прогнозування швидкого прогресування ВІЛ-інфекції у перинатально інфікованих ВІЛ дітей раннього віку” №244 - 2008. (Пошук та опрацювання літератури, формулювання ідеї, проведення спостереження за пацієнтами, статистична обробка матеріалу, підготовка до друку).

27. Самарін Д.В., Чернишова Л.І. Інформаційний лист про нововведення в системі охорони здоров'я „Моніторинг ефективності антиретровірусної терапії у ВІЛ-інфікованих дітей” №245 - 2008. (Пошук та опрацювання літератури, формулювання ідеї, проведення спостереження за пацієнтами, статистична обробка матеріалу, підготовка до друку.)

28. Чернишова Л.І., Волоха А.П., Комар С.В., Самарін Д.В. Сучасні підходи до лікування ВІЛ-інфекції у дітей // Сучасні можливості лікування ВІЛ-інфекції, СНІДУ та опортуністичних інфекцій 30 травня - 1 червня 2000 року м. Київ с. 49-50. (Спостереження за хворими, статистичне опрацювання матеріалу, участь у підготовці публікації.)

29. Самарін Д.В., Чернишова Л.І., Глущенко О.В., Комар С.В. Експресія активаційних маркерів на лімфоцитах у ВІЛ-інфікованих дітей // Ліки України. - 2004. - №9(86). - С.23 (Спостереження за хворими, статистичне опрацювання матеріалу, участь у підготовці публікації.)

30. Самарін Д.В., Юхименко О.О., Чернишова Л.І. Особливості перебігу локальних форм кандидозної інфекції у ВІЛ-інфікованих дітей // Перинатологія та педіатрія №1/2, частина 2. - 2005 р. - с.38-39. (Розробка ідеї дослідження, спостереження за хворими, нагромадження інформації, статистичний аналіз отриманих результатів, формулювання висновків, підготовка статті до друку.)

31. Самарін Д.В., Чернишова Л.І., Чернишов В.П., Юхименко О.О., Костючик А.В. Значення функціональних показників імунної системи для діагностики вторинних імунодефіцитів у дітей (на прикладі ВІЛ-інфекції) // Матеріали VI Всеукраїнської науково-практичної конференції „Питання імунології в педіатрії - сучасні підходи до імунопрофілактики та імунотерапії у дітей”. Київ 25-26 вересня 2006 р. - с.26. (Участь у розробці ідеї дослідження, спостереження за хворими, нагромадження інформації, статистичний аналіз отриманих результатів, формулювання висновків, підготовка статті до друку.)

32. Самарин Д.В., Чернышова Л.И., Чернышов В.В., Юхименко О.А. Экспрессия антигенов главного комплекса гистосовместимости II класса (HLA-DR+) у ВИЧ-инфицированных детей // Материалы пятого Российского конгресса «Современные технологии в педиатрии и детской хирургии», 24-26 октября 2006 года С.73-74. (Розробка ідеї дослідження, спостереження за хворими, нагромадження інформації, статистичний аналіз отриманих результатів, формулювання висновків, підготовка статті до друку.)

33. Самарін Д.В., Чернишова Л.І., Чернишов В.П., Юхименко О.О., Костючик А.В. Значення експресії CD45RA/RO на CD3+CD4+ лімфоцитах у дітей, народжених від ВІЛ-інфікованих матерів // Тези VIII Всеукраїнської науково-практичної конференції „Актуальні питання педіатрії”, присвяченої пам'яті члена-кореспондента НАН, АМН України, РАМН професора В.М. Сідельникова, м.Київ 16-18 листопада 2006р. - с.79. (Розробка ідеї дослідження, спостереження за хворими, нагромадження інформації, статистичний аналіз отриманих результатів, формулювання висновків, підготовка статті до друку.)

34. Самарін Д.В. Сучасні можливості дослідження внутрішньоклітинної продукції цитокінів Т-хелперами для прогнозування перебігу ВІЛ-інфекції у дітей // Перинатологія і Педіатрія. - №3(31) частина 2. Матеріали VIІ Всеукраїнської науково-практичної конференції „Питання імунології в педіатрії. Дніпропетровськ 31 жовтня - 1 листопада 2007 р. - с.36. (Розробка ідеї дослідження, спостереження за хворими, нагромадження інформації, статистичний аналіз отриманих результатів, формулювання висновків, підготовка статті до друку.)

35. Самарін Д.В. Можливість прогнозування перебігу ВІЛ-інфекції та визначення ефективності високоактивної антиретровірусної терапії (ВААРТ) у дітей за внутрішньоклітинною продукцією інтерферону гамма Т-хелперами // Тези доповідей науково-практичної конференції з міжнародною участю „Вчені майбутнього”, м.Одеса 15-16 жовтня 2007 р. - С.199-200. (Розробка ідеї дослідження, спостереження за хворими, нагромадження інформації, статистичний аналіз отриманих результатів, формулювання висновків, підготовка статті до друку.)

36. Volokha A.P., Chernyshova L.I., Komar S.V., Raus I.V., Glushchenko E.V., Samarin D.V. Treatment of HIV-infected children in Kiev, Ukraine // 23^rd Annual meeting of the European society for paediatric infectious diseases - ESPID, Valencia, Spain, May 18-20, 2005. - P.73. (Участь у розробці ідеї дослідження, участь у спостереженні за хворими, нагромадження інформації, статистичний аналіз отриманих результатів, формулювання висновків, підготовка статті до друку.)

37. Самарін Д.В. Можливість оцінки ефективності високоактивної антиретровірусної терапії у дітей шляхом визначення активності Т-хелперів 1/2 типу // Науково-практична конференція „Актуальні питання фармакотерапії у загальній практиці - сімейній медицині”, м.Вінниця 8-9 листопада 2007 р. (Розробка ідеї дослідження, спостереження за хворими, нагромадження інформації, статистичний аналіз отриманих результатів, формулювання висновків, підготовка статті до друку.)

38. Чернишова Л.І., Самарін Д.В. ВІЛ-інфекція у дітей (прогнозування перебігу та антиретровірусної терапії) // IV науково-практична конференція з міжнародною участю „Проблемні питання лікування дітей”, м. Київ 21-22 лютого 2008 р. (Розробка ідеї дослідження, спостереження за хворими, нагромадження інформації, статистичний аналіз отриманих результатів, формулювання висновків, підготовка статті до друку.)

АНОТАЦІЯ

Самарін Д.В. Клінічні особливості ВІЛ-інфекції, функціональний стан лімфоцитів та критерії початку АРТ-терапії у перинатально інфікованих дітей. - Рукопис.

Дисертація на здобуття наукового ступеня доктора медичних наук за спеціальністю 14.01.13 - Інфекційні хвороби. - ДУ „Інститут епідеміології та інфекційних хвороб ім. Л.В. Громашевського АМН України”, Київ, 2009р.

Дисертацію присвячено вдосконаленню діагностики порушень імунної системи та визначенні оптимальних термінів початку антиретровірусної терапії (АРТ) у перинатально інфікованих ВІЛ дітей раннього віку.

Проведено дослідження анамнестичних даних, клінічних проявів, рівнів основних популяцій та субпопуляцій лімфоцитів, функціонального стану Т-хелперів (експресії активаційних молекул, внутрішньоклітинної продукції цитокінів) у 187 дітей, які народилися від ВІЛ-позитивних матерів. Встановлено, що у 56,7% ВІЛ-інфікованих дітей спостерігався швидкопрогресуючий перебіг захворювання. Було описано клінічні прояви, притаманні дітям на різних стадіях ВІЛ-інфекції в Україні. Визначено, що на підставі початкових клінічних проявів неможливо прогнозувати прогресуючий перебіг ВІЛ-інфекції у дітей. Також розгортання клінічних проявів ВІЛ-інфекції з розвитком III-IV клінічних стадій у дітей раннього віку не завжди супроводжується відповідним зниженням умісту Т-хелперів. Показано, що значення вірусного навантаження як показника швидкості прогресування захворювання та ступеня ураження імунної системи є недостатньо інформативним у дітей раннього віку.

З'ясовано, що зміни функціонального стану Т-лімфоцитів випереджають появу клінічних проявів, зниження рівнів Т-хелперів під час розвитку швидкопрогресуючого перебігу ВІЛ-інфекції в перинатально інфікованих дітей. Визначено перелік функціональних показників, за якими можна визначити належність дитини до групи швидких прогресорів. Встановлено, що проведення АРТ сприяє не лише зростанню рівнів Т-хелперів, але й відновленню їхньої функції. За результатами проведених досліджень розроблено прогностичні моделі оцінки швидкості прогресування перебігу ВІЛ-інфекції та оцінки ефективності АРТ.

Визначено, що ко-інфікування ВІЛ-позитивних дітей, які мають прояви III та IV клінічних стадій ВІЛ-інфекції, HSV та CMV призводить до порушення функціонального стану Т-хелперів, зокрема балансу в системі Т-хелперів 1 та 2 типу.

Ключові слова: ВІЛ-інфекція, діти, імунна система, функціональні показники.

Самарин Д.В. Клинические особенности ВИЧ-инфекции, функциональное состояние лимфоцитов и критерии начала АРТ-терапии у перинатально инфицированных детей. - Рукопись.

Диссертация на соискание ученой степени доктора медицинских наук по специальности 14.01.13 - Инфекционные болезни. - ГУ „Институт эпидемиологии и инфекционных болезней им. Л.В. Громашевского АМН Украини”, Киев, 2009 г.

Диссертация посвящена усовершенствованию диагностики нарушений иммунной системы и определению оптимальных сроков начала антиретровирусной терапии (АРТ) у перинатально инфицированных ВИЧ детей раннего возраста.

Проведено изучение анамнестических данных, клинических проявлений, уровней основных популяций и субпопуляций лимфоцитов, функционального состояния Т-хелперов (экспрессии активационных молекул, внутриклеточной продукции цитокинов) у 187 детей, рожденных от ВИЧ-положительных матерей. Показано, что у 56,7% ВИЧ-инфицированных детей наблюдается быстропрогрессирующее течение заболевания. Были описаны клинические проявления, характерные для детей на разных стадиях ВИЧ-инфекции в Украине.

При исследовании перинатальных факторов риска быстрого прогрессирования ВИЧ-инфекции было выявлено, что у матерей детей, у которых ВИЧ-инфекция имела быстро прогрессирующее течение, достоверно чаще встречались ІІІ-ІV клинические стадии ВИЧ-инфекции, поздняя постановка на учет в женской консультации или отсутствие наблюдения, анемия, заболевания, передающиеся половым путем. Наиболее частыми проявлениями прогрессирующего течения ВИЧ-инфекции были генерализованая лимфаденопатия, рецидивирующие бактериальные инфекции, отставание в прибавке массы тела, потеря массы тела, хроническая диарея, рецидивирующие отиты, частые ОРЗ, рецидивирующий орофарингеальный кандидоз. Показано, что на основании начальных клинических проявлений невозможно прогнозировать прогрессирующее течение ВИЧ-инфекции у детей. Также развертывание клинических проявлений ВИЧ-инфекции с развитием III-IV клинических стадий у детей раннего возраста не всегда сопровождается соответствующим снижением содержания Т-хелперов. Так у более трети детей, имевших быстропрогрессирующее течение ВИЧ-инфекции, выявлялось отсутствие иммуносупрессии или легкая её стадия. Установлено, что значение вирусной нагрузки как показателя скорости прогрессирования заболевания и степени поражения иммунной системы является недостаточно информативным у детей раннего возраста.

Доказано, что изменения функционального состояния Т-лимфоцитов опережают появление клинических проявлений, снижение уровней Т-хелперов при развитии быстропрогрессирующего течения ВИЧ-инфекции у перинатально инфицированных детей. Определен перечень функциональных показателей, по которым можно определить принадлежность ребенка к группе быстрых прогрессоров. В частности, для оценки скорости прогрессирования ВИЧ инфекции необходимо определять относительное содержание в крови Т-хелперов памяти (CD3+CD4+CD45RO+%), Т-хелперов, в которых происходит продукция интерлейкина 10 (CD3+CD4+IL-10+%), Т-хелперов, которые продуцируют фактор некроза опухолей (CD3+CD4+TNF-A+%). Для определения эффективности АРТ целесообразно определять относительное и абсолютное содержание Т-хелперов, продуцирующих интерферон гамма (CD3+CD4+IFN-г+%), относительную концентрацию Т-хелперов, продуцирующих интерлейкин 10 (CD3+CD4+IL-10+%), абсолютное содержание Т-хелперов, продуцирующих фактор некроза опухолей (CD3+CD4+TNF-б+) в сочетании с измерением сывороточной концентрации интерлейкина 7.

Выявлено, что проведение АРТ способствует не только нарастанию уровней Т-хелперов, но и восстановлению их функции. По результатам проведенных исследований разработано прогностические модели оценки скорости прогрессирования течения ВИЧ-инфекции и оценки эффективности АРТ.

Определено, что ко-инфицирование ВИЧ-позитивных детей, у которых определяются проявления III и IV клинических стадий ВИЧ-инфекции, HSV и CMV ведет к нарушению функционального состояния Т-хелперов, в частности баланса в системе Т-хелперов 1 и 2 типа.

Ключевые слова: ВИЧ-инфекция, дети, иммунная система, функциональные показатели.

Samarin D.V. Clinical peculiarities of HIV-infection, the functional condition of lymphocytes and criteria of the beginning of ART-therapy in perinatally infected children. - Manuscript.

Dissertation for the Doctor of Medical Science Degree in the specialty 14.01.13 - “Infectious diseases”. - Institute of epidemiology and infectious diseases by L.V.Gromashevsky Academy of Medical Science of Ukraine”, Kyiv, 2009.

Dissertation is devoted for improvement of diagnostics of disturbances of immune system and definition of optimum terms of the beginning atiretroviral therapy (АRТ) in perinatally infected HIV children.

Anamnestic data, clinical manifestations, levels of the basic populations and subpopulations of lymphocytes, functional state of T-helpers (expressions of activation molecules, intracellular production of cytokines) in 187 children born from a HIV-positive of mothers was studied. It was shown, that at 56,7% of HIV-infected children quickly progressing course disease was observed. Clinical manifestations specific for children at different stages of a HIV-infection in Ukraine have been described. It is established, that on the basis of initial clinical manifestations it is impossible to prognosticate the progressing course of HIV-infection in children. Also expansion of clinical implications of a HIV-infection with development III-IV of clinical stages, in children of early age is not always accompanied by corresponding depression of T-helpers levels. It is shown, that value of a virus load as indicator of rate of advance of disease and degree of immune system lesion is insufficiently informative in early age children.

It is proved, that changes of functional condition of T-lymphocytes forestall development of clinical manifestations, depression of T-helpers levels in perinatally infected children. The list of functional indicators by them is possible to define belongings the child to group of fast progressors is defined. Discovered that АRТ use have been promotes not only for increasing of T-helpers levels, but also restoration of their function. By results of the researches it was developed prognostic models for estimation the rate of HIV-infection progression and estimation АRТ efficiency.

It is defined, that to-infections of HIV-positive children at III-IV clinical stages of HIV-infection, HSV that CMV lead to disturbance of T-helpers functional condition, in particular, balance of system T-helpers 1 and 2 types.

Keywords: HIV-infection, children, immune system, functional indicators.

ПЕРЕЛІК СКОРОЧЕНЬ

АРТ - антиретровірусна терапія

ВААРТ - високоактивна антиретровірусна терапія

ВВНР - відношення вірогідності негативного результату

ВВПР - відношення вірогідності позитивного результату

ВІЛ ? вірус імунодефіциту людини

ВШК - внутрішньошлуночкові крововиливи

ГРВІ - гострі респіраторні вірусні інфекції

ЗПСШ - захворювання, що передаються статевим шляхом

ІФА ? імуноферментний аналіз

НЕК - некротичний ентероколіт

НМАПО - Національна медична академія післядипломної освіти

НСГ - нейросонографія

ПЛР ? полімеразна ланцюгова реакція

УЗД - ультразвукова діагностика

ANOVA - одномірний дисперсійний аналіз

СD - групова мітка

CMV - цитомегаловірус

HLA-DR - антигени головного комплексу гістосумісності ІІ класу

HSV - herpes simplex virus (вірус простого герпесу)

IFN-г - інтерферон-гамма

IL-10 - інтерлейкін 10

IL-2 - інтерлейкін 2

IL-7 - інтерлейкін 7

MIP1a - запальний протеїн макрофагів 1-альфа

РСР - пневмонія, спричинена pneumocystis jirovecii

RANTES - регулятор активації, який експресується та секретується Т-лімфоцитами в нормальних умовах

SDF-1 - stromal cell derived factor-1 (фактор, який має стромальне походження 1)

SIL2 R - розчинний рецептор до інтерлейкіну 2

Th1 - Т-хелпери 1 типу

Th2 - Т-хелпери 2 типу

TNF-б - фактор некрозу пухлин альфа

TORCH - акронім для позначення найчастіших збудників перинатальних інфекцій (toxoplasma, others, rubella, cytomegalovirus, herpes)

Размещено на Allbest.ru