Патогенез, профілактика та лікування невиношування вагітності з урахуванням особливостей центральних механізмів регуляції генеративної функції

Размещено на http://www.allbest.ru//

Размещено на http://www.allbest.ru//

ДУ «ІНСТИТУТ ПЕДІАТРІЇ, АКУШЕРСТВА І ГІНЕКОЛОГІЇ

АКАДЕМІЇ МЕДИЧНИХ НАУК УКРАЇНИ»

14.01.01 - Акушерство та гінекологія

Автореферат

дисертації на здобуття наукового ступеня доктора медичних наук

Патогенез, профілактика та лікування невиношування вагітності з урахуванням особливостей центральних механізмів регуляції генеративної функції

Воробйова Ірина Іванівна

Київ - 2009

Дисертацією є рукопис.

Робота виконана в ДУ «Інститут педіатрії, акушерства і гінекології АМН України»

Науковий консультант: доктор медичних наук, професор

Писарєва Світлана Петрівна,

ДУ «Інститут педіатрії, акушерства і гінекології АМН України», завідувач відділенням наукових проблем невиношування вагітності

Офіційні опоненти:

доктор мед. наук, член-кор. АМН України Венцківський Борис Михайлович, Національний медичний університет ім. О.О.Богомольця МОЗ України (м. Київ), зав. кафедри акушерства та гінекології №1;

доктор мед. наук, професор, член-кор. АМН України Маркін Леонід Борисович, Львівський медичний університет ім.Д.Галицького МОЗ України (м.Львів), зав. кафедри акушерства та гінекології №2;

доктор мед. наук, професор Юзько Олександр Михайлович, Національна медична академія післядипломної освіти ім. П.Л.Шупика МОЗ України (м. Київ), зав. кафедри акушерства і гінекології №1.

Захист дисертації відбудеться “ 22 ” червня 2009 року о 12.00 годині на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 26.553.01 при ДУ «Інститут педіатрії, акушерства і гінекології АМН України» (04050, м.Київ, вул.Мануїльського, 8)

З дисертацією можна ознайомитись у бібліотеці ДУ «Інститут педіатрії, акушерства і гінекології АМН України» (04050, м.Київ, вул.Мануїльського, 8)

Автореферат розісланий “_5_”__травня_ 2009 р.

Вчений секретар спеціалізованої вченої радиЛ.В.Квашніна

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність проблеми. Проблема невиношування вагітності до теперішнього часу залишається однією з найбільш складних в сучасному акушерстві. Частота цієї патології стабільно висока, складає 15-20 % від усіх вагітностей і не має тенденції до зниження (С. П. Писарєва і співавт., 2005; Б. М. Венцківський і співавт., 2006).

Це пов'язано з недостатністю наших знань щодо етіології та патогенезу передчасного переривання вагітності. До кінця не вирішені питання відносно змін в регуляції генеративної функції, які обумовлюють невиношування. Тому вивчення особливостей взаємовідносин різних органів і систем, які забезпечують фізіологічний перебіг вагітності та їх порушення в умовах передчасного її переривання мають велике теоретичне та практичне значення.

Критерієм ефективності лікування невиношування вагітності є народження життєздатної здорової дитини при збереженні здоров'я матері (В. К. Чайка, Т. Н. Демина, 2003; Л. Б. Маркін і співав., 2004).

Завдяки успіхам перинатальної медицини сьогодні, для нас очевидний той факт, що здоров'я новонародженого в значній мірі визначається перебігом антенатального періоду. Умови, в яких відбувається розвиток плода, серйозно впливають на постнатальний розвиток людини и, особливо важливо - на його здібності до соціальної адаптації.

Складні умови сучасного життя - соціально-економічні і екологічні потрясіння, погіршення якості медичної допомоги і недостатня ефективність лікувально-профілактичних заходів, значне розповсюдження інфекцій, які передаються статевим шляхом, призводять до зменшення кількості жінок, у яких вагітність і пологи протікають без ускладнень.

Незважаючи на великий обсяг робіт у цій галузі, проблема передчасного переривання вагітності залишається до кінця не вирішеною. Підходи до лікування загрози переривання вагітності продовжують залишаться дискусійними.

Отож, вивчення пускових патогенетичних механізмів передчасного переривання вагітності буде сприяти розробленню нових підходів до проведення саме патогенетичної терапії цього ускладнення.

Широке впровадження в практику медичних закладів різного рівня нових підходів до профілактики і лікування інфекційних та нейро-гормональних розладів у жінок з загрозою переривання вагітності дозволить пролонгувати вагітність до оптимальних для плода термінів і знизити ризик розвитку перинатальної патології.

Зв'язок роботи з науковими програмами, планами, темами.

Робота виконана відповідно до плану науково-дослідних робіт І ПАГ АМН України та є фрагментом комплексних тем відділення наукових проблем невиношування вагітності «Використання негормональних медикаментозних засобів для лікування загрози переривання вагітності» (ІН 20.00.04.94, № держреєстрації 01.94.ИО.19511), «Роль імунного статусу материнського організму у формуванні плода та новонародженого при невиношуванні вагітності» (ДКНТ 01.08.00/002-95, № держреєстрації 01.95.НО 16922), «Патогенез та терапія передчасного переривання вагітності при пізньому гестозі» (№ держреєстрації 0199u000310).

Мета роботи - знизити частоту невиношування вагітності і перинатальної патології у жінок групи ризику шляхом уточнення патогенезу з урахуванням особливостей центральних механізмів регуляції репродуктивної системи і розробити лікувально-профілактичні заходи для застосування в прегравідарному періоді та під час вагітності.

Задачі дослідження:

Вивчити у жінок з невиношуванням вагітності стан менструальної, репродуктивної функції та деякі параметри гомеостазу з урахуванням центральних і периферичних механізмів регуляції репродуктивної функції (вміст в крові в-ендорфіну, мет-енкефаліну, ФСГ, ЛГ, пролактину, дофаміну, адреналіну, норадреналіну, серотоніну, простагландинів, естрадіолу, прогестерону, ХГ, ПЛ, тестостерону, кортизолу) і рецепторних порушень в механізмі дії на клітинному рівні (цАМФ, цГМФ та NO у крові). Вивчити роль оксидантного стресу та стану системи згортання крові в розвитку загрози переривання вагітності.

Вивчити функціональний стан кори головного мозку (ЕЕГ) та мозковий кровоплин (РЕГ) для визначення групи ризику загрози переривання наступної вагітності; визначити роль особливостей психоемоційного стану у виникненні невиношування вагітності

Встановити особливості стану ендометрія і кровоплину в судинах матки та яєчниках у жінок з невиношуванням.

Провести багатофакторний кореляційний аналіз взаємовідносин вивчених показників та встановити вплив факторів ризику на розвиток загрози переривання вагітності в майбутньому з позицій доказової медицини.

Визначити деякі показники імунного статусу вагітних з невиношуванням (вміст СД3+, СD4+, СD8+, СD19+, функціональну активність лімфоцитів, СD16+/56+ і показники цитокінового профілю лімфоцитів IL6, IL10, ФНПб) та їх роль у виникненні загрози переривання вагітності, а також можливості корекції виявлених змін для її пролонгування.

Вивчити стан фетоплацентарного комплексу (УЗД, допплерометрія, КТГ, добова екскреція естріолу, кольпоцитологічні показники).

Провести аналіз клінічного перебігу вагітності, пологів, наслідків вагітності та стану новонароджених.

Розробити з нових позицій комплекс лікувально-профілактичних заходів для жінок з ризиком невиношування вагітності, починаючи з прегравідарної підготовки та продовженням під час вагітності. Довести їх ефективність.

Об'єкт дослідження: жінки з невиношуванням вагітності в анамнезі.

Предмет дослідження: особливості менструальної і репродуктивної функції у жінок з невиношуванням; стан ендометрія, кровоплин в судинах матки та яєчниках; закінчення попередніх вагітностей; параметри гомеостазу з урахуванням центральних і периферичних механізмів регуляції репродуктивної функції і рецепторних порушень в механізмі дії на клітинному рівні; оксидантну регуляцію та стан згортання крові, деякі показники імунного статусу; стан фетоплацентарного комплексу; клінічний перебіг останньої вагітності, пологів, стану новонароджених після застосування комплексу запропонованих лікувально-профілактичних заходів.

Методи дослідження - клінічні, біохімічні, ендокринологічні, імунологічні, ультразвукові, інструментальні, математичні, клініко-статистичні.

Наукова новизна одержаних результатів.

Вперше у жінок з невиношуванням в анамнезі на етапі планування наступної вагітності виявлені характерні зміни показників стероїдних гормонів у крові на тлі порушення вивільнення ФСГ та ЛГ, які розподілені на 3 типи (А - підвищений вміст ФСГ без зміни вмісту ЛГ, підвищена концентрація естрадіолу у І фазі зі зміщенням піку до 21 дня при зменшенні вмісту прогестерону у ІІ фазі; В - зменшення вмісту ФСГ, зменшення вмісту естрадіолу на 14-й день з нормалізацією на 21-й день, зменшення концентрації прогестерону у ІІ фазі; С - суттєве зменшення вмісту гонадотропних гормонів, особливо на 14-й день циклу, вмісту естрадіолу у І фазі та прогестерону у ІІ фазі менструального циклу).

Вперше вивчені морфофункціональні зміни у жінок з невиношуванням в анамнезі (стан симпато-адреналової системи та вміст серотоніну, опіоїдних пептидів, циклічних нуклеотидів, кортизолу в крові; стан імунологічної реактивності, ПОЛ-АОСЗ; показники згортання крові; стан церебральної гемодинаміки, функціональний стан ЦНС, стресогенні навантаження та стресостійкість) залежно від типу гіпофізарно-яєчникового циклу.

Вперше показано, що ефективність існуючої нині преконцептуальної підготовки, яка включає гормональні засоби, залежить від типу гіпофізарно-яєчникових взаємовідносин.

Проведений вперше багатофакторний кореляційний аналіз вивчених показників виявив, що хронічний психоемоційний стрес призводить до відповідних психологічних, нейротрансміттерних, гормональних, імунологічних змін в організмі. Набуті порушення чинять несприятливий вплив на перебіг вагітності, пологів та наслідки для новонародженого.

Доведено, що застосування розробленої схеми преконцептуальної підготовки чинить найбільш ефективний вплив на розвиток вагітності з малих термінів, незалежно від типу гіпофізарно-яєчникового циклу. Завдяки цьому вагітність в подальшому має менше ускладнень, зокрема зменшується частота розвитку плацентарної недостатності, гіпоксії та дистресу плода, передчасного переривання вагітності, покращуються її наслідки.

Практичне значення отриманих результатів.

Показано, що невиношування в анамнезі сприяє розвитку різноманітних ускладнень під час вагітності і пологів, в першу чергу передчасне її переривання, а також формуванню плацентарної недостатності, погіршенню стану плода та новонародженого.

Встановлено, що виявлені зміни основних параметрів гомеостазу у жінок з невиношуванням вагітності, які є показниками їхнього здоров'я, впливають на перебіг наступної вагітності, пологів, стан плода і новонародженого; різноманітні ускладнення вагітності, в першу чергу передчасне її переривання, негативно впливають на стан здоров'я жінок, що потребує корекції.

Розроблено систему надання поетапної допомоги жінкам з невиношуванням вагітності, яка включає прегравідарну підготовку та комплекс лікувально-профілактичних заходів під час вагітності.

Показана необхідність пильного нагляду за жінками з невиношуванням вагітності не тільки акушером-гінекологом але й консультації психолога та психологічна підтримка як до так і під час вагітності.

Розроблена тактика прегравідарної підготовки та ведення вагітності і пологів впроваджена в практику роботи жіночих консультацій та пологових будинків. невиношування вагітність оксидантний генеративний

Отримано Патент № 22880 А. «Спосіб лікування невиношування вагітності» (1996); Патент № 23986 А. «Спосіб лікування фетоплацентарної недостатності та гіпотрофії плода» (1998); Патент № 54083 А. «Спосіб профілактики прееклампсії при невиношуванні вагітності» (2003)

Для впровадження в практику охорони здоров'я запропоновано:

метод прогнозування закінчення вагітності у жінок з невиношуванням і ризиком переривання наступної вагітності;

розроблено комплекс організаційних та лікувально-профілактичних заходів для жінок з невиношуванням, який включає метод прегравідарної підготовки.

Впровадження результатів досліджень в практику. Результати досліджень впроваджені у практику родопомічних закладів м. Києва, Ужгорода, Запоріжжя, Харкова, Чернігівської, Київської областей.

Матеріали дослідження наведені у методичних рекомендаціях «Сучасна профілактика, діагностика та лікування невиношування вагітності (Київ, 2001) і використані у клінічному протоколі з акушерської та гінекологічної допомоги «Невиношування вагітності» (наказ МОЗ № 624 від 3.11.2008).

Особистий внесок здобувача. Дисертаційна робота є власною працею автора. Автором особисто обрано напрямок і тему дослідження, проведено патентний пошук і проведено аналіз сучасної наукової літератури за темою, визначені методики дослідження, сформовані групи вагітних, проведені клініко-функціональні дослідження, аналіз та узагальнення отриманих результатів, статистичних звітів та медичної документації всіх спостережуваних.

Дисертантом особисто сформульовані усі положення та висновки роботи, науково обґрунтовані практичні рекомендації, підготовлені до друку наукові праці, виступи, проведено впровадження розробок у роботу родопомічних закладів.

Апробація результатів дисертації. Матеріали дисертації представлені та обговорені на: ХІ з'їзді акушерів-гінекологів (Київ, 2001), сателітному симпозіумі компанії «Солвей Фарма» (Київ, 2001), Всеукраїнській науково-практичній конференції «Актуальні питання перинатології» (Чернівці, 2001), науково-практичних конференціях «Актуальні питання сучасного акушерства (Тернопіль, 2002, 2003), ХІІ з'їзді акушерів-гінекологів України (Донецьк, 2006), 17-й European Congress of Obstetrics and Gynaecology EAGO/EBCOG (Prague, 2002).

Публікації. За темою дисертації опубліковано 30 наукових праць. Основні фрагменти досліджень викладено в 1 главі колективної монографії та у 19 статтях в наукових фахових виданнях, 7 в збірниках наукових праць та 3 патенти.

Обсяг і структура дисертації. Дисертація викладена на 453 сторінках друкованого тексту і складається із вступу, огляду літератури, 5 розділів власних досліджень, аналізу та узагальнення результатів дослідження, висновків та практичних рекомендацій. Робота ілюстрована 153 таблицями та 77 рисунками, що займають 23 сторінки. Список літератури містить 505 джерел (266 зарубіжних) та займає 55 сторінок.

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ

Матеріали і методи дослідження.

Для вирішення поставлених задач, дослідження проводили поетапно.

1-й етап - обстежено 355 невагітних жінок з невиношуванням, у яких в анамнезі були самовільні аборти та передчасні пологи. Контрольну групу склали 28 здорових вагітних з необтяженим анамнезом. У всіх жінок вивчали акушерсько-гінекологічний та соматичний анамнез (менструальна, генеративна функції, перенесені гінекологічні та соматичні захворювання). Крім загальноприйнятого обстеження визначали стан системи гіпофіз-яєчники, САС, вміст серотоніну, опіоїдних пептидів, цАМФ та цГМФ, кортизолу у крові, визначали стан статевих органів (матка, яєчники); проводили імунологічні дослідження крові (СD3+, СD4+,СD8+, СD16/56+, СD19+, коефіцієнту СD4+/СD8+, ФНП-б та його рецептори); визначали концентрацію NO (сумарних нітратів та нітритів, NOх); стан ПОЛ-АОСЗ; показники згортання крові; рівень стресогенного навантаження; виконували електрофізіологічний аналіз функціонального стану головного мозку та мозкового кровоплину (ЕЕГ та РЕГ).

За даними вивчення показників менструальної функції вагітні з невиношуванням розподілили за трьома типами: для змін 1-го (А) типу характерний підвищений вміст ФСГ у другій половині менструального циклу при незмінній концентрації ЛГ; збільшена концентрація естрадіолу у фолікуліновій та зменшена - прогестерону у лютеїновій фазі. Для змін 2-го (В) типу характерне зменшення вмісту ФСГ у 1-й фазі циклу, естрадіолу - на 14-й день та недостатня концентрація прогестерону у ІІ фазі. Для змін 3-го (С) типу притаманне зменшення вмісту естрадіолу на протязі всього циклу, прогестерону - у ІІ фазі при суттєвому зменшенні вмісту гонадотропних гормонів у крові, особливо на 14 день менструального циклу.

2-й етап - з 355 жінок обстежено 327, які завагітніли. В залежності від проведення терапії, вагітні розподілені на 3 групи - 1 група порівняння - 83 жінки, які не отримали прегравідрної підготовки (30 - з групи А, 32 - з групи В та 21 - з групи С); 2 група порівняння - 60 жінок (по 20 з груп А, В, С), яким проведена прегравідарна підготовка за традиційною схемою; 3 група, основна - 184 жінки (67 - з групи А, 63 - з групи В та 54 - з групи С), котрі отримали прегравідарну підготовку за рекомендованою нами схемою. У них проводили обстеження на протязі вагітності за тою ж схемою, що і до настання вагітності, а також вивчали стан фетоплацентарного комплексу, клінічний перебіг та наслідки вагітності, стан новонароджених.

Окрім загальноприйнятих клініко-лабораторних досліджень проводили вивчення гормонів: ЛГ, ФСГ, пролактин, хоріонічний гонадотропін - імуноферментним методом (фотометр MSR-1000, тест-системи фірми Equipar, Італія); естрадіол, прогестерон, кортизон, плацентарний лактоген у сироватці крові радіоімунологічним методом (лічильник Гама-12, стандартні тест-системи виробництва ХОП ІБОХ АНБ, Білорусь). Концентрацію 17-КС в сечі вимірювали за методом М. А. Крехової (1980).

Функціональний стан САС оцінювали за екскрецією ДОФА, ДА, НА, А. Вміст катехоламінів визначали і в навколоплодових водах і оцінювали флюорометричним методом Е. Ш. Матліної і співавт. (1974). Вміст серотоніну в крові визначали флюорометричним методом по С. Юденфренду (1965).

Вміст опіоідних пептидів у крові (в-ендорфін і мет-енкефалін) визначали за допомогою стандартних наборів фірми «Phoenix pharmaceuticals inc.», (США), циклічних нуклеотидів (цАМФ і цГМФ) за допомогою стандартних наборів «Immunotest» (Чехія).

Стан перекисного окислення ліпідів (ПОЛ) оцінювали за рівнем дієнових кон'югат (И. Д. Стальная, 1977), гідроперекисів ліпідів (Л. А. Романова, И. Д. Стальная, 1977), малонового диальдегіду (И. Д. Стальная, 1977). Про стан АОСЗ судили по рівню редукованого глутатіону (J. Sedlak et al., 1968), активності каталази (R. E. Beers et al., 1952), супероксиддисмутази (СОД) (Н. А. Переслигина, 1990) і антиокислювальної активності (АОА) (В. Б. Мартынюк и соавт., 1991).

Концентрацію NO (сумарних нітратів та нітритів) у крові, визначали за методом Гриса (1989), вміст L-аргініну в крові - фотометричним методом на спектрофотометрі СФ-26.

Відносну кількість CD3+, CD19+, CD16+/56+, CD4+, CD8+ визначали з використанням моноклональних антитіл методом проточної цитофлуорометрії за допомогою цитофлуориметра FACScan. Цитокіни в плазмі крові (IL-6, IL-10) вивчались імуноферментним методом з використанням наборів реагентів «Human IL-6, IL-10». Фактор некрозу пухлин в плазмі крові - за допомогою імуноферментного аналізу, на основі моноклональних антитіл, визначення концентрації розчинних рецепторів ФНП І і ІІ типів - імуноферментним методом з використанням наборів реагентів фірми «Farimingen» (США).

Вміст у сироватці крові ПГЕ2 визначали імуноферментним методом з використанням стандартних тест-наборів фірми «AMERSHAM», ПГF2б - комерційних наборів Інституту ядерних досліджень (Угорщина).

Рівень стресостійкості вивчали за спеціальною анкетою (М. Г. Айрапетянц и соавт., 1982; Н. М. Жаничева и соавт., 1984).

Стан електрогенезу мозку оцінювали за даними ЕЕГ з використанням дев'ятиканального портативного електроенцефалографа моделі ЕЕГ-НО9 фірми «Нікон Когден».

Мозковий кровотік вивчали методом транскраніальної ультразвукової допплерографії (УЗДГ) на апараті Logidop-5 фірми Kranrbuhler (Німеччина). Згідно закладеної в комп'ютері програми розраховували коефіцієнт асиметрії кровообігу, індекс пульсації (ІП), індекс резистентності (ІР).

ЕЕГ та УЗДГ проводили у відділенні реабілітації Інституту геронтології АМН України (керівник - д.м.н., проф. С. М. Кузнецова).

УЗД плода проводили на апараті «Aloka-SSD»-2000, з використанням трансабдомінального датчика з частотою сканування 3,5 МГц. На ранніх етапах гестації оцінювали, наявність та місце локалізації плідного яйця, його розміри, форму, структуру, елементи, а також хоріон та жовтяничний мішок, визначали наявність ембріону, його розміри, ознаки життєдіяльності, стан міометрія, шийку матки (форму, розміри). При вивченні кровотоку в маткових артеріях візуалізацію проводили на рівні перешийка матки. Візуалізацію яєчникової артерії «активного» яєчника - на рівні воріт яєчника. Функціональну активність жовтого тіла вивчали з використанням кольорового допплерівського картування (КДК). Усі обстежені жінки після роз'яснення їм впливу допплерівського випромінення на плід дали згоду на проведення дослідження. Вивчали інтенсивність кровотоку в судинах жовтого тіла і жовтяничного мішка. Для якісного аналізу спектру кровотоку визначали пульсаційний індекс ПІ; індекс резистентності ІР, проводили кольорове допплерівське картування (КДК).

Стан плода крім КТГ та УЗД вивчали за показниками концентрації естрадіолу, прогестерону, плацентарного лактогену в крові, та естріолу в сечі за методом J. Ittrich в модифікації С. Д. Булієнко і співавт. (1973).

На основі розрахункових формул, що використовуються для доказової медицини було визначено відносні показники зв'язку невиношування вагітності з фактором ризику та відносні показники ефекта лікування.

Результати оброблено згідно правил медичної статистики за рекомендаціями О. П. Мінцера (1999) з використанням програмного забезпечення Microsoft Excel 7,0. Для оцінки вірогідності результатів використовувались критерії Ст'юдента, Фішера, коефіцієнт кореляції.

Результати досліджень та їх обговорення.

Всі жінки спостерігались в жіночій консультації та акушерських клініках ДУ «Інститут педіатрії, акушерства і гінекології АМН України».

Більшість обстежених жінок були у віці 26-35 років (73,4 %). Переважна кількість жінок в минулому перенесла «дитячі» та вірусні інфекції (74,1 % - гострі респіраторні захворювання, 47,3 % - часті ангіни, 33 % - кір та інші), та різні захворювання з наявністю хронічних джерел інфекції (хронічний холецистит, хронічний пієлонефрит), запальні та інші гінекологічні захворювання (аднексит, кольпіт, ерозія шийки матки). Розлади менструального циклу в анамнезі були у 36,9 % жінок.

У всіх обстежених в анамнезі від 2 до 11 вагітностей: медичні аборти - у 30,4 % жінок, самовільні аборти - у 65,4 %, припинення розвитку ембріона - у 24,8 %, передчасні пологи - у 7,3 % жінок. У 8 (2,3 %) діти померли в ранньому неонатальному періоді.

При вивченні прогностичної значущості факторів ризику в розвитку передчасного переривання вагітності було виявлено, що найбільш важливу роль у формуванні передумов передчасного переривання вагітності відіграють самовільні викидні, медичні аборти, передчасні пологи, припинення розвитку ембріону, розлади менструального циклу, хронічний аднексит. При аналізі всіх причинних факторів виявилося, що у 92,4 % жінок мало місце сполучення різних факторів, у 71 % випадків -поєднання 3-х і більше факторів.

Аналіз морфофункціональних змін у невагітних жінок з невиношуванням показав, що порушення екскреції катехоламінів (А, НА, ДОФА, ДА) у них зростали в залежності від поглиблення розладів менструального циклу (рис. 1).

Аналіз показників коефіцієнтів відносної активності катехоламінів демонструє дисфункцію САС із зменшенням її резервних можливостей.

Вміст серотоніну в крові у жінок групи А складав 0,59±0,018 нмоль/л, що подібне до показника в контролі. У жінок групи В його вміст вірогідно вищий, ніж у здорових, що може бути проявом компенсаторних процесів в умовах низької активації дофамінергічної системи. У жінок групи С вміст серотоніну в крові складав 0,28±0,01 нмоль/л, що вірогідно менше, ніж у здорових та у обстежених груп А і В; це свідчить про виснаження компенсаторних можливостей серотонінергічної стрес-лімітуючої системи у таких жінок.

У жінок з невиношуванням вагітності донині не отримано належного висвітлення питання щодо взаємодії опіоідних пептидів з порушенням гормонального гомеостазу, чим і зумовлено виконання цього дослідження.

Як видно з таблиці 1, у вагітних з невиношуванням, має місце поступове зниження вмісту мет-енкефаліну та підвищення в-ендорфіну, які співпадають з поступовим пригніченням функції симпато-адреналової та гіпофізарно-яєчникової систем.

Для оцінки відповіді обстежених жінок на стрес в залежності від стану гіпофізарно-яєчникового циклу було вивчено вміст кортизолу в крові. Було виявлено, що у жінок груп А та В виявлено вірогідне збільшення вмісту кортизолу до 324,6±7,9 та 312,8±7,4 нмоль/л відповідно, тобто наявне підвищення активності системи гіпофіз-кора наднирників. У жінок групи С вміст кортизолу в крові вірогідно менший від показників у здорових та жінок груп А та В.

Новим етапом у розумінні патогенезу невиношування вагітності стало вивчення ролі рецепторів в реалізації біологічного ефекту гормонів на рівні клітин.

Отримані дані свідчать, що у жінок з невиношуванням спостерігалось зменшення вмісту як цАМФ так і цГМФ, що може бути чинником порушень реалізації ефектів гормонів та нейромедіаторів (табл. 2).

Імунологічне дослідження виявило наявні порушення імунного гомеостазу у вигляді пригнічення Т-системи імунітету. Поряд з цим зростала відносна кількість (CD19+), і якщо у здорових фертильних жінок вона в середньому складала 8,6±0,8 %, у жінок групи А відповідно - 13,7±0,7, групи В - 12,9±0,9 і групи С - 10,4±0,6 (p<0,05).

Відносний вміст регуляторних субпопуляцій Т-лімфоцитів характеризувався зниженим рівня CD8+ у жінок групи А та підвищенням вмісту CD4+ у жінок групи С.

За рахунок виявлених змін збільшувався імунорегуляторний індекс до 2,29±0,05 у жінок групи А, 1,99±0,04 -групи В, та 2,24±0,06 - групи С, при 1,74±0,06 у здорових (p<0,05 в усіх випадках).

Отримані результати свідчать про активацію хелперної ланки імунітету, а зсуви показників CD3+ у обстежених жінок, в основному, можна характеризувати як гіпосупресивний варіант вторинного імунодефіциту.

Вміст СD16+/56+ в периферичній крові був підвищенний у жінок групи А - у 1,2 рази, групи В - у 1,5 рази, групи С - у 1,7 рази відносно показника у здорових.

Вміст ФНП-б у крові вірогідно збільшений порівняно з таким у здорових жінок, концентрація розчинних його рецепторів не змінювалась відносно контролю, що свідчить про зсув відповіді у бік Th-1 вже на етапі імплантації зі зміщенням балансу сироваткових факторів у бік цитокінів з прозапальною активністю.

Дослідження процесів ПОЛ виявило у жінок з невиношуванням вагітності підвищення вмісту ДК порівняно з показниками у контрольній групі. Якщо вміст ДК у жінок контрольної групи прийняти за 100 %, то у жінок з невиношуванням вагітності він складав: 230,8 %, 213,5 % та 216,8 % у групах А, В і С відповідно, що свідчить про інтенсифікацію процесів ПОЛ при звичному невиношуванні вагітності. За цим найбільші зміни виявлені у жінок групи С, у яких до того ж був збільшений вміст МДА. При невиношуванні вагітності на тлі активації процесів ПОЛ не спостерігалось адекватного підвищення ферментів антиоксидантного захисту: каталази, СОД і відновленого глутатіону.

Певні розлади виявлені при вивченні коагулянтної ланки гомеостазу. Про порушення згортання крові, яке мало місце у жінок з невиношуванням, свідчить наявність фібриногену «В» у крові, що є показником розвитку хронічного синдрому ДВЗ.

Забезпечення нормального функціонування мозку і його метаболізму багато в чому залежить від стану судинної системи.

У жодної з пацієнток з невиношуванням не виявлено грубих змін в структурі магістральних артерій голови та шиї. Однак, у 93,8 % з них встановлені початкові прояви недостатності кровопостачання мозку. Так, у жінок групи А мало місце підвищення як систолічної, так і діастолічної швидкості кровотоку у зрівнянні з таким у здорових: Vs =105,3±6,7 і Vd =52,2±4,6 відносно Vs=87,2±3,4 і Vd=38,9±2,2 (р<0,05). На тлі підвищення швидкості кровотоку в судинах мозку мало місце зниження РІ (р<0,05), що свідчить про вазоконстрикцію мозкових судин, та зменшення мозкового кровоплину. Підвищення тонусу артерій супроводжувалось вторинними змінами тонусу вен. Ці зміни кровообігу виникали на тлі підвищення активності норадренергічних і дофамінергічних систем мозку.

Для жінок групи В характерне підвищення систолічної швидкості кровотоку (p<0,05), тоді як діастолічна швидкість зменшувалась (р<0,05). Мало місце підвищення РІ до 0,97±0,04 та ПІ - до 0,66±0,02 відносно показника у контролі (р<0,05). У таких жінок визначена гіпотонія вен. На цьому фоні спостерігалась вазоконстрикція артерій і артеріо-венозних анастомозів, що вірогідно, є компенсаторною реакцією, яка забезпечує централізацію кровообігу. Виявлені порушення мозкової гемодинаміки відбувалися за наявності пригноблення активності норадренергічної і дофамінергічної систем при підвищенні активності серотонінергічної системи.

У жінок групи С визначалося вірогідне зниження систолічної і діастолічної швидкості кровотоку. У них мала місце гіпотонія судин і подальше зниження тонусу внутрішньочерепних вен, що обмежує кровообіг в судинах головного мозку. Такі зміни виникали на тлі зниження синтезу НА, серотоніну і ДА.

З наведених даних видно, що в переважної більшості обстежених наявне відхилення еластико-тонічних властивостей артерій головного мозку гіпертонічного, діастолічного і змішаного генезу.

Для з'ясування ролі ЦНС в патогенезі невиношування вагітності було вивчено функціональний стан головного мозку. На фонових ЕЕГ жінок групи А визначалось значне підвищення амплітуди електричної активності до 100-120 мкВ, що свідчить про гіперзбудження центрів нейрогуморальної регуляції з активацією гіпоталамо-гіпофізарної системи. Для жінок групи С найбільш характерною була плоска низьковольтна ЕЕГ з підвищенням потужності в і д-діапазонів при депресії и і б-діапазонів. Тип реакції жінок групи В виявлявся проміжним і об'єднував риси ЕЕГ жінок груп А та С. Просторовий розподіл основних ритмів ЕЕГ у цих жінок був порушений, зональні розбіжності стерті.

Виявлені порушення спонтанної і викликаної активності головного мозку свідчать про існування церебральної основи психологічного стресу, який чинить якісні впливи на параметри ЕЕГ.

В останні роки привернули увагу дослідження впливу стресу на перебіг вагітності і пологів. (Nepomnaschy P. A. et al., 2006; Nierop A., Bratsikas A., Klinkenberg A., 2006).

При аналізі факторів ризику виникнення стресу у жінок з невиношуванням анкетно-опросним методом виявлено, що у переважної кількості обстежених мали місце соціально-економічні та медико-біологічні фактори ризику: низький матеріальний рівень життя - 82,85 %, проживання в екологічно несприятливих зонах - 91,42 %, наявність конфліктних ситуацій на роботі та в сім'ї - 51,4 %, зацікавленість у вагітності - 100 %, самовільне передчасне переривання попередніх вагітностей - 100 %. Суттєве стресогенне навантаження, яке може спричинити виникнення хронічного психоемоційного стресу, зареєстровано майже у 75,3 % жінок. У 58,8 % жінок з невиношуванням наявна низька стресостійкість. Такі показники свідчать про реальну можливість стресогенних порушень. Відмічені негативні зсуви створюють цілісний синдром, який скоріше за все опосередковує розвиток соматичних порушень.

Проведений порівняльний аналіз показників рівня функціональних можливостей (РФМ) психічної адаптації показав, що 78,8 % жінок з невиношуванням характеризуються дуже низьким РФМ психічної адаптації, дуже високим - тривожності, різким ослабленням фізичної та психічної витривалості, тобто іншими словами, вони склали «групу ризику». Стан РФМ психічної адаптації у 80,0 % жінок контрольної групи можна трактувати як норму. Серед жінок з невиношуванням вагітності до цієї категорії віднесено лише 21,2 % осіб. За даними теста Люшера 68,2 % жінок з невиношуванням було віднесено до класу неадаптованих. На основі даного аналізу можна зробити припущення, що велика кількість «неадаптованих» жінок, виявлених серед обстежених з невиношуванням вагітності, пов'язана з дією на організм сукупності стресових факторів, одним з яких є фактор патологічного перебігу попередніх вагітностей, в першу чергу їх передчасне переривання.

Синдром психологічного неблагополуччя є не тільки супутнім фактором, але й відображає процес порушень менструального циклу. А тяжкість змін в психічній сфері відповідає тяжкості порушень регуляції репродуктивної системи.

Для уточнення характеру анатомічних та функціональних порушень репродуктивної системи обстежених жінок було проведено УЗД. Допплерометричні дослідження швидкості кровотоку в яєчникових артеріях у жінок з невиношуванням показали, що по мірі зростання гормональної недостатності знижується кровоток в яєчникових артеріях за рахунок зниження кінцевої діастолічної швидкості. «Коронарний» кровообіг жовтого тіла у жінок груп А та В оцінювали як помірно виражений. У жінок групи С - як слабовиражений. При формуванні функціонально неповноцінного жовтого тіла ІР в його яєчниковій артерії підвищується в залежності від недостатності виробки прогестерону в II фазі менструального циклу.

Відповідно до гормональних порушень встановлені також зміни ендометрія і характеру кровотоку в судинах матки. У всіх жінок ендометрій був потоншений (11,5±0,2); (8,3±0,2) та (6,1±0,5) мм відповідно у групах А, В, С, тобто спостерігалось зниження показників кровоплину в судинах матки, переважно в радіальних, базальних та спіральних артеріях. Діаметр жовтого тіла становив від 19,8 до 12,8 мм, індекс резистентності в судинах жовтого тіла - від 0,45 до 0,53. Отже, у жінок з невиношуванням вагітності спостерігалось зменшення перфузії матки, що на нашу думку, може відігравати важливу роль в порушенні процесів імплантації і розвитку симптомів переривання вагітності.

Для виявлення патогенетичних закономірностей у формуванні звичного невиношування вагітності нами було проведено вивчення функціонального взаємозв'язку нервової, ендокринної та імунної систем на підставі даних багатофакторного кореляційного аналізу досліджених показників з розрахунком коефіцієнту кореляції.

Проведені дослідження показали (рис. 2), що порушення психоемоційної сфери у жінок зі звичним невиношуванням, які проявляються підвищенням тривожності і зниженням адаптивності, пов'язані насамперед зі змінами в секреції різних гуморальних факторів.

Вивчення функціонального взаємозв'язку системи опіоїдних пептидів з катехоламінергічною і серотонінергічною системами свідчать, що в-ендорфін найбільш впливає на продукцію НА (r=-0,68). Мет-енкефалін та А мають сильний кореляційний взаємозв'язок (r=0,72), з норадреналіном та серотоніном - слабкий кореляційний зв'язок. Між ДА та в-ендорфіном виявлений сильний кореляційний зв'язок (r=-0,62).

Проведені дослідження підтвердили, що секреція ФСГ і ЛГ знаходиться під контролем різних гуморальних факторів. Найбільш вагомими з них для вивільнення ФСГ є НА (r=0,61), пролактин (r=-0,63) та в-ендорфін (r=-0,52). На вивільнення ЛГ впливає серотонін (r=0,45), НА (r=0,71), пролактин, який блокує виробку ЛГ (r=-0,58). Збільшення вмісту А сприяє підвищенню вивільнення

ЛГ (r=0,41), а основною дією опіоїдних пептидів є їхня здібність підвищувати вивільнення пролактину і блокувати секрецію ЛГ (r=-0,53) та ФСГ (r=-0,52).

Синтез Е2 залежить від вмісту ЛГ, ФСГ а також сукупності гуморальних факторів, зокрема від вмісту цАМФ (r=0,65). ПрЛ (r=0,63) та в-ендорфін (r=-0,61) блокують синтез Е2.

Секреція П також залежить від вмісту цАМФ, (r=0,58), а ПрЛ блокує продукцію П, (r=-0,72).

Таким чином, серед нейрохімічних критеріїв діагностики гормональних порушень у жінок з невиношуванням вагітності важливе місце займають такі показники, як рівень активності центральних медіаторів і ендогенних опіоїдних пептидів, а також взаємовідносини цих показників.

Кореляційний аналіз залежності вмісту гормонів у крові та кровообігу у яєчниках показав тісний кореляційний зв'язок концентрації Е2 та кровоплину в яєчниках у І фазі циклу, та кореляційний зв'язок середнього ступеня - у ІІ фазі циклу. Концентрація П також впливає на кровообіг в яєчниках - між ними існує середній зв'язок у ІІ фазу циклу. За цими даними можна припустити, що порушення кровообігу в яєчниках можуть сприяти порушенню секреції статевих гормонів протягом менструального циклу. Для уточнення впливу нейро-ендокринної системи на стан імунітету у жінок з невиношуванням були проведені наступні кореляційні співставлення: вплив нейротрансміттерів і опіоїдів на диференцировку Т-лімфоцитів показав, що серотонінергічна система пригнічує імуногенез (r=-0,48), а дофамінергічна - стимулює Т-клітинний ланцюг імунітету (r=0,63). При підвищенні секреції НА (r=-0,59) та ДА (r=-0,65) відбувається пригноблення Т-супресорів. Підвищення концентрації в-ендорфіну (r=0,71) сприяє активації Т-хелперного диференціювання Т-лімфоцитів.

При зниженні вмісту П в крові відбувається активація Т-лімфоцитів (r=-0,65), підвищується вміст ФНП-б (r=-0,62), а також кількість натуральних кілерів (r=-0,55). Це підтверджує, що недостатність продукції П, яка наявна у жінок з невиношуванням, є однією з основних причин порушення формування імуносупресивної домінанти під час вагітності.

Узагальнюючи отримані результати, стає зрозумілим, що безпосередній нейромедіаторний та гормональний фон впливає на інтенсивність перебігу імунної відповіді. Виявлені зміни призводять до виникнення «гормонально-медіаторної» дисоціації гіпоталамуса. На цьому фоні формується імунна напруга, що виражається в активації Т-хелперної ланки, і деяка інгібіція супресорних механізмів. Отож, хронічний психоемоційний стрес є тим запрограмованим фоном пограничного стану імунітету, який може бути предумовою розвитку загрози переривання вагітності.

За даними проведеного обстеження та кореляційного аналізу отриманих результатів механізм самовільного переривання вагітності можна визначити (рис. 3) як складний комплекс різноманітних змін, які базуються на функціональних розладах інтегративної діяльності центральної нервової системи, що виникають під впливом стресових факторів, розгортаються, захоплюють різні регуляторні системи і за цим клінічно проявляються самовільним перериванням вагітності.

Відповідно до наших уяв, основними факторами формування невиношування вагітності є невротичні особливості, які під впливом хронічного стресу, призводять до порушення функціонального стану лімбіко-ретикулярного комплексу. Це супроводжується змінами у взаємодії стрес-активуючих і стрес-реалізуючих систем, розвитком нейротрансміттерних порушень, основну функцію яких виконують центральні нейромедіатори: НА, ДА, серотонін, опіоїдні пептиди, а також такі регулятори метаболізму, як система аденілових нуклеотидів та кортикостероїди. Добре відомо також їхня роль у відтворенні повноцінної репродуктивної функції.

Такі зміни призводять до порушення функціонального стану системи гіпоталамус-гіпофіз-яєчники, які також відповідають за адаптацію організму жінки до вагітності, і їх порушення призводять до розвитку передчасного переривання вагітності.

Накопичені нами дані відносно змін нейроендокринної регуляції у жінок з невиношуванням вагітності стимулювали до пошуку лікарських засобів, здатних впливати на певні частини складного ланцюга виявлених нейро-ендокрино-імунологічних порушень. Виходячи з отриманих даних щодо суттєвої ролі хронічного психоемоційного стресу в патогенезі звичного невиношування, ми вважали за доцільне включення в комплекс лікувально-профілактичних заходів консультації психолога.

Для підвищення стресостійкості в систему лікувальних заходів включили: Деприм по 60 мг (1 табл.) двічі на добу. Препарат справляє комплексну дію і стабілізує психоемоційний стан, усуває емоційні та психовегетативні розлади, стабілізує рівень серотоніну, НА та ДА; Інстенон - комбінований цереброактивний препарат з ноотропним, судинним та нейростимулюючим ефектами, по 1 табл. тричі на добу; Актовегін по 200 мг двічі на добу. Лікування проводили протягом 1 місяця.

В період настання вагітності доцільно призначати дідрогестерон для відновлення ІІ фази циклу під контролем вмісту прогестерону в крові та кольпоцитології.

Такий комплекс прегравідарної підготовки був призначений 184 жінкам з невиношуванням в анамнезі, відібраним із загальної кількості пацієнток методом рандомізації. Для оцінки ефективності лікування, проведені співставлення з результатами впливу прегравідарної підготовки за традиційною схемою, яка в основному базується на застосуванні корекції гормонального статусу (2-а група порівняння - 60 жінок), а також з показниками у жінок, які прегравідарної підготовки не отримували (1-а група порівняння - 83 жінки). Усі жінки, які завагітніли були обстежені в І триместрі.

Проведені гормональні дослідження показали, що вміст Е2 коливався у значних межах і залежав від гормонального статусу жінок до настання вагітності: у 1-А групі вірогідно перевищував показник контролю, у групі 1-В - був подібним до нього, у групі 1-С - вірогідно зниженим.

Вміст П в крові та співвідношення П/Е2 у вагітних 1-ї групи було зменшеним.

У вагітних 2-А групи спостерігалось збільшення вмісту Е2, у групі 2-С - зменшення відносно контролю (p<0,001); у групі 2-В вміст Е2 був подібним до такого у здорових. Концентрація П була вірогідно зменшена у всіх жінок 2-ї групи.

У жінок 3-ї групи вміст Е2 в крові вірогідно не відрізнявся від такого у здорових, хоча вміст П й був вірогідно зменшений, зниження його вмісту коливалось у межах 5,6-11,3 % відносно контролю.

Вміст ХГ у крові у жінок групи 1-А з 5-6 тижнів вагітності утримувався на високих показниках, досягав піка у 7-8 тижнів, далі дещо зменшувався до 9-10 тижнів і до кінця І триместру залишався вірогідно високим у порівнянні з таким у здорових. У жінок 1-В та 1-С груп вихідна концентрація ХГ у крові була вірогідно меншою. І якщо у групі 1-В відмічався пік гормону від 7 до 10 тижнів, але він не досягав показників у здорових і був розтягнутий, все ж таки утворював плато, а далі знову зменшувався і складав лише 64,7 % від показника в контролі. У жінок групи 1-С концентрація ХГ у крові протягом усього І триместру була різко зменшена: у 10-12 тижнів вона складала майже половину (57,2 %) від контрольного показника.

У жінок 2-ї групи вміст ХГ у крові був більш сприятливим, ніж у жінок 1-ї групи: пік гормону був виражений у всіх підгрупах, але у жінок груп 2-В та 2-С концентрація ХГ у 5-6, 9-10 та 11-12 тижнів була вірогідно зменшеною порівняно з такою у здорових, що свідчить про позитивну дію проведеної гормональної прегравідарної підготовки, хоча і не зовсім адекватну.

Кращі показники спостерігались у жінок 3-ї групи, які отримували рекомендовану прегравідарну підготовку. У них вміст ХГ у крові був подібним до показників у здорових.

Вміст ПрЛ у вагітних 1-ї групи був збільшений у порівнянні з таким у здорових (p<0,05), а вміст ПЛ зменшений (p<0,01). Збільшення вмісту ПрЛ на тлі зменшення ПЛ можна розцінити як компенсаторну реакцію організму вагітної, спрямовану на збереження вагітності, а в подальшому - як боротьбу з гіпоксією. З іншого боку, збільшення вмісту ПрЛ сприяє підвищенню тонусу міометрія, що формує симптоми загрози переривання вагітності і може обумовити самовільний аборт уже в ранні терміни вагітності.

У жінок 2-ї групи прояви дистресу субкомпенсовані, вміст ПрЛ в крові підвищений, ПЛ у групі 2-А - підвищений до 94,4 ± 4,6 нмоль/л, у групі 2-В на тлі помірного підвищення концентрації ПрЛ - зменшувався. У групі 2-С виявлена така ж тенденція - збільшення вмісту ПрЛ та зменшення ПЛ.

Проведення гормональної прегравідарної підготовки не забезпечило повної корекції гормональних порушень, які були у цих жінок до вагітності.

У жінок груп 3-А та 3-В вміст ПрЛ коливався в межах норми, в групі 3-С - підвищений відносно даних у здорових вагітних, але був вірогідно менше, ніж у жінок груп 1-С та 2-С. Вміст ПЛ у жінок 3-А та 3-В груп подібний до показників у здорових вагітних, у групі 3-С - вірогідно підвищений.

Проведені дослідження показали, що формування плаценти у жінок 1-ї та 2-ї груп відбувається в умовах недостатньої продукції прогестерону. У вагітних 3-ї групи відбувається збалансована продукція гормонів, які відповідають за процеси формування плаценти.

Що стосується показників САС, у вагітних 1-А групи мало місце вірогідне збільшення вмісту А та НА. Показники ДОФА були подібні показникам у здорових вагітних, що свідчить про збереження резервних можливостей САС. Вміст ДА у цих жінок, як і до вагітності, був вірогідно збільшеним. Це розцінювалося нами як компенсаторна реакція організму на підвищення секреції А.

У вагітних групи 1-В виявлено зниження резервних можливостей САС, про що свідчить вірогідне зниження секреції ДА. Вміст А і НА вірогідно не відрізнявся від показників у здорових вагітних.

У жінок групи 1-С вагітність настала на тлі глибоких порушень активності САС, які проявлялися зниженням секреції А, НА, ДОФА і ДА. Порушенням нейроендокринного забезпечення відповідали гормональні дисфункції, які проявлялися зменшенням вмісту П та Е2.

Співвідношення А/НА у всіх жінок 1-ї групи виявило перевагу активності гормональної ланки САС, що свідчить про стресовий вплив на організм жінки, яким і є загроза переривання вагітності.

У жінок групи 2-А вміст А залишався підвищеним відносно показника у здорових (p<0,01), вміст НА - подібний до такого. Вміст ДОФА і ДА знижувався (p<0,05). У вагітних групи 2-В вміст А та НА був подібним, а вміст ДОФА та ДА - вірогідно зниженим відносно показників у здорових. У жінок групи 2-С активність САС була зниженою.

У вагітних, яким була проведена загальноприйнята прегравідарна підготовка зберігається зниження функціональної активності медіаторної ланки САС з одночасним підвищенням активності гормональної ланки.

У вагітних 3-ї групи вміст А та НА досягав показників у здорових вагітних, тобто під впливом рекомендованої терапії відбувалась нормалізація обох ланок САС.

Вміст серотоніну в крові у вагітних 1-А групи суттєво підвищувався відносно показників у контролі, тобто гіперактивація серотонінергічної системи, яка мала місце до вагітності, залишалась і в І триместрі, як і у групі 1-В. У групі 1-С відбувалось зниження активності серотонінергічної системи.

У вагітних 2-А і 2-В групи просліджувалась позитивна динаміка серотоніну, однак, повної нормалізації не відбувалось. У групі 2-С вміст серотоніну залишався зниженим.

У жінок 3-ї групи спостерігались найбільш позитивні зміни вмісту серотоніну: у групі 3-В та 3-С він був подібним до контролю, у групі 3-А - вірогідно знижувався відносно показників у 1-й та 2-й групах до 1,25±0,04 мкмоль/л.

Як показали проведені дослідження, з настанням вагітності вміст в-ендорфіну уже в І триместрі збільшується в 5,8 разів. Вміст в-ендорфіну в крові у вагітних 1-А та 1-В груп вірогідно підвищувався відносно такого у здорових жінок, що може бути наслідком сукупності нейроендокринних порушень, які відбуваються на тлі психоемоційного стресу. У вагітних 1-С групи його вміст вірогідно менший від такого у контролі.

Вміст мет-енкефаліну у жінок 1-А групи значно збільшився у І триместрі відносно такого у здорових, у вагітних 1-В групи дорівнював показникам у здорових вагітних. У жінок 1-С групи перебіг вагітності відбувався на тлі зменшення його вмісту.

У жінок 2-А та 2-В груп вміст в-ендорфіну залишався збільшеним відносно такого у здорових (p<0,005), що ми розцінюємо як прояв компенсаторних реакцій у функціонуванні цієї системи. Що дуже важливо, так це підвищення вмісту в-ендорфіну у жінок групи 2-С відносно показника у жінок групи 1-С (p<0,05). Таке підвищення дозволяє припустити, що у цих жінок відбувається відновлення функції опіоїдної системи при проведенні комплексної терапії під час вагітності.

У жінок 3-ї групи вміст в-ендорфіну і мет-енкефаліну наближався до показників у здорових вагітних.

Вміст цАМФ у вагітних 1-А групи збільшувався відносно показників у здорових, у вагітних 1-В та 1-С груп - вірогідно менший від контролю. Вміст цГМФ у всіх жінок 1 групи залишався зменшеним відносно контролю. Вміст цАМФ та цГМФ у жінок 2-ї групи залишався зниженим і лише у жінок 3-ї групи, яким призначали рекомендовану прегравідарну підготовку, відбувалось підвищення вмісту цАМФ і цГМФ до контрольних показників (p<0,05).

Вміст NO в крові у жінок 1-А групи у І триместрі був збільшеним порівняно з таким у здорових (p<0,05). У вагітних групи 1-В - вірогідно меншим, ніж у жінок групи 1-А, але подібним до показника у здорових. У вагітних групи 1-С концентрація NO була зменшена (p<0,05).

Вміст NO у жінок 3-ї групи був подібним до такого в контролі.

Вміст кортизолу в крові у жінок 1-А та 1-В груп був підвищеним відносно контролю, у жінок 1-С групи наближався до нього. У жінок 2-ї групи він також залишався підвищеним. І тільки у жінок 3-ї групи вміст кортизолу в крові дорівнював такому у здорових.

Проведений аналіз імунологічних показників у жінок з невиношуванням у І триместрі виявив низку особливостей. У жінок 1-А групи вміст СD3+ відповідав показникам у здорових вагітних. Вміст СD4+ був підвищеним (p<0,05), тоді як кількість СD8+ залишалася на рівні контрольних величин. Імунорегуляторний індекс СD4+/СD8+ у цих жінок був підвищеним (p<0,05), що свідчить про перевагу хелперної ланки імунітету. Визначення кількості активованих клітин показало підвищення активованих Т-хелперів. Відносний вміст СD19+ також підвищувався (p<0,05). У жінок 1-В групи на тлі нормального вмісту СD3+ та СD19+, вірогідно підвищувався вміст СD16+/56+. Баланс хелперів/супресорів був підвищеним за рахунок зниження відносної кількості СD8+, тобто, пригнічення супресорної ланки імунітету на тлі незмінної хелперної ланки. У жінок 1-С групи мало місце зниження абсолютної і відносної кількості лімфоцитів на тлі незмінної продукції СD19+ та підвищення вмісту СD16+/56+ порівняно з таким у контролі (p<0,05). Аналіз вмісту лімфоцитарних субпопуляцій визначив значне пригноблення супресорної ланки імунітету на тлі деякого зниження хелперної.

Проведені дослідження цитокінового балансу виявили, що у жінок 1-А групи переважає секреція IL-6, який є прозапальним цитокіном. Секреція TNF-б та IL-10 залишалися незмінними. У жінок 1-В та 1-С груп вміст IL-10 суттєво зменшувався (p<0,05), вміст TNF-б - збільшувався.

У жінок 2-ї групи, не дивлячись на проведену гормональну корекцію до вагітності, загальний вміст СD19+, СD3+ та їх субпопуляцій залишалися подібними до показників у жінок 1-ї групи. На фоні терапії П відбувалося зниження проліферативної активності лімфоцитів, лише у групі 2-А вона залишалася підвищеною. Вміст СD16+/СD56+ нормалізувався у 2-А та 2-В групах. Вміст IL-6 суттєво не змінювався, а TNF-б визначався підвищеним у 2-В та 2-С групах.

...