Морфогенез змін в ядрах кардіореспіраторного центру стовбура головного мозку при інсультах півкульової локалізації

Размещено на http://www.allbest.ru/

Міністерство охорони здоров'я України

Кримський державний медичний університет ім. С.І. Георгієвського

УДК 616.831-005.1:616.3-031]:616.831.4/.8-018.822-091.8

14.03.02 - патологічна анатомія

АВТОРЕФЕРАТ

дисертації на здобуття наукового ступеня

доктора медичних наук

МОРФОГЕНЕЗ ЗМІН В ЯДРАХ КАРДІОРЕСПІРАТОРНОГО ЦЕНТРУ СТОВБУРА ГОЛОВНОГО МОЗКУ ПРИ ІНСУЛЬТАХ ПІВКУЛЬОВОЇ ЛОКАЛИЗАЦІЇ

Тертишний Сергій Ігорович

Сімферополь - 2009

Дисертацією є рукопис.

Робота виконана в Запорізькому державному медичному університеті МОЗ України.

Науковий консультант: доктор медичних наук, професор Туманський Валерій Олексійович, Запорізький державний медичний університет МОЗ України, завідувач кафедри патологічної анатомії і судової медицини з основами права.

Офіційні опоненти:

- доктор медичних наук, професор Загорулько Олександр Кімович, Кримський державний медичний університет ім. С.І. Георгієвського МОЗ України, завідувач кафедри патологічної анатомії;

- доктор медичних наук, професор Сільченко Валерій Петрович, Національна медична академія післядипломної освіти ім. П.Л. Шупика МОЗ України, завідувач кафедри патологічної анатомії;

- доктор медичних наук, професор Гичка Сергій Григорович, Медичний інститут Української асоціації народної медицини, завідувач кафедри патологічної анатомії.

Захист відбудеться 07.10. 2009 р. о 12 годині на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 52.600.02 при Кримському державному медичному університеті ім. С.І. Георгієвского (95006, АР Крим м. Сімферополь, бул. Леніна, 5/7)

З дисертацією можна ознайомитись у бібліотеці Кримського державного медичного університету ім. С.І. Георгієвського (95006, Україна, АР Крим, м. Сімферополь, бул. Леніна, 5/7).

Автореферат розісланий 31.08. 2009 р.

Вчений секретар спеціалізованої вченої ради Г.О. Мороз

Анотації

Тертишний С.І. Морфогенез змін в ядрах кардіореспіраторного центру стовбура головного мозку при інсультах півкульової локалізації. - Рукопис.

Дисертація на здобуття наукового ступеня доктора медичних наук по спеціальності 14.03.02 - патологічна анатомія. - Кримський державний медичний університет ім. С.І. Георгієвського МОЗ України. - Сімферополь, 2009.

Робота присвячена питанням морфогенезу деструктивних і адаптивних змін в ядрах кардіореспіраторного центру стовбура мозку при півкульових інсультах (внутрішньомозкові крововиливи і інфаркти). В ході дослідження показано, що ушкодження кардіореспіраторного центру у хворих на інсульти півкульової локалізації мають чітко окреслені причини, патоморфологічні і клінічні ознаки.

В роботі визначені анатомо-патогістологічні диференційні ознаки вторинного ураження КРЦ стовбура мозку при півкульових інсультах. Показано, що у померлих хворих на мозковий півкульовий інсульт, ускладнений вторинним стовбурним синдромом в анатомічно збереженому стовбурі мозку в структурах КРЦ домінують ішемічні ушкодження, обумовлені мікроциркуляторними розладами, набряком стовбура та його каудальною дислокацією, спазмом стовбурних артеріол, а також синдромом гемодинамічного обкрадання.

В роботі вивчено стан провідних шляхів і медіаторів в структурах КРЦ, дана кількісна характеристика гліо-нейронних відносин, набрякових змін, мікроциркуляторних і ангіоспастичних розладів. Визначені танатогенетично значущі клінічні прояви пошкодження КРЦ стовбура головного мозку.

Ключові слова: мозковий півкульовий інсульт, стовбур мозку, ядра кардіореспіраторного центру, морфогенез.

Тертышный С.И. Морфогенез изменений в ядрах кардиореспираторного центра ствола головного мозга при инсультах полушарной локализации. - Рукопись.

Диссертация на соискание научной степени доктора медицинских наук по специальности 14.03.02 - патологическая анатомия. - Крымский государственный медицинский университет им. С.И. Георгиевского МЗ Украины. - Симферополь, 2009.

Работа посвящена вопросам морфогенеза деструктивных и адаптивных изменений в ядрах кардиореспираторного центра ствола мозга при полушарных инсультах (внутримозговые кровоизлияния и инфаркты).

На материале 1478 историй болезни и протоколов вскрытия умерших больных от ОНМК проведен ретроспективный клинико-морфологический анализ клинических проявлений вторичного стволового синдрома, осложнений и причин смерти больных. Патоморфологические изменения в ядрах КРЦ ствола головного мозга изучены на материале 523 секционных наблюдений и экспериментальных исследований (65 белых крыс).

Исследования показали, что повреждения кардио-респираторного центра у больных с инсультами полушарной локализации имеют четко очерченные причины, патоморфологические и клинические признаки. Показано, что при полушарных инсультах, осложненных вторичным стволовым синдромом в анатомически сохранном стволе мозга в структурах КРЦ доминируют ишемические повреждения, обусловленные микроциркуляторными расстройствами, отеком ствола и его каудальной дислокацией, спазмом стволовых артериол, а также синдромом гемодинамического обкрадывания.

Показано, что при полушарных мозговых инсультах в ранние сроки (1-2 суток) заболевания на территории кардиореспираторных ядер преобладают сосудисто-дисциркуляторные. Начальные проявления функциональной патологии затрагивают системы мембранного транспорта, медиаторного обмена и в дальнейшем способствуют ишемически-некротическим изменениям нейронов и глии. Селективная гибель нейронов в раннем периоде заболевания, которая проявляется снижением количества нейронов и плотности их расположения в ядерных образованиях КРЦ, сменяется прогрессирующим тканевым повреждением с развитием очагов полного некроза. Максимальное количество необратимо измененных нейронов в ядрах КРЦ регистрируется через 3 и 6 суток от начала мозгового инсульта, при этом с учетом выпавших клеток, убыль нейронов в эти сроки превышает 1/3.

Показано, что при значительных объемах полушарных очагов в условиях быстрой транстенториальной дислокации мозга развивается субтотальная геморрагически-некротическая деструкция ядерных образований КРЦ, а у умерших в коме на 2-7 сутки от начала полушарного инсульта, морфологическими предпосылками функциональной несостоятельности КРЦ в анатомически сохранном стволе мозга являются распространенный мозаичный ишемический селективный некроз и апоптоз нейронов кардиреспираторных ядер.

В работе изучено состояние проводящих путей ствола мозга, в ходе которого дана ультраструктурная характеристика деструктивных процессов в миелиновых проводниках, уточнены сроки их развития.

Определена частота развития дисциркуляторных расстройств в бассейнах основных стволовых артерий, изучены патогистологические проявления вторичного стволового синдрома на разных уровнях мозгового ствола. В работе показано, что в ранние сроки (1-2 суток) полушарных инсультов, осложненных ВСС, в стволе мозга доминируют цитотоксические механизмы отека с перераспределением внеклеточной жидкости внутрь клеток. Нарастание вазогенного отека связано со значительными объемами первичного полушарного очага и вторичными расстройствами микроциркуляции.

Отмечено, что в остром периоде мозгового инсульта, осложненного ВСС, в стволе мозга отмечаются вторичные сосудистые расстройства артериального и венозного генеза, а также гемокоагуляционные расстройства. В отдаленном периоде заболевания (более чем 12 суток) в стволе мозга отмечена редукция капиллярной сети, которая приводит к появлению участков клеточного запустения.

Проведено комплексное изучение глио-нейронных взаимоотношений в стволе мозга с определением глиального индекса, перинейрональной глиальной реакции в мелкоклеточных и крупноклеточных ядрах ретикулярной формации, особенностей макрофагальной реакции. Установлено, что в участках выраженных дислокационных и микроциркуляторных расстройств отмечается изменение соотношения основных форм глиальных клеток и появление значительного количества СD45-RO и СD68 положительных клеток. В экспериментальных исследованиях с применением бромдезоксиуридина показаны пролиферативные возможности клеток в условиях ишемических повреждений.

Определены наиболее значимые клинические проявления повреждения КРЦ ствола головного мозга, а также основные причины смерти больных.

Ключевые слова: мозговой полушарный инсульт, ствол мозга, ядра кардиореспираторного центра, морфогенез.

Tertishniy S.I. Morphogenesis of changes in the nuclears of cardio-respiratory center in brain stem at the hemisphere strokes. - Manuscript.

Thesis is for application on scientific degree of the Doctor of Medical Sciences on speciality 14.03.02 - pathological anatomy. - Crimean State Medical University after S.I. Georgievsky, Ministry of Health of Ukraine. - Simferopol, 2009.

Thesis is devoted to the questions of morfogenesis of destructive and adaptive changes in the nuclears of cardio-respiratory center in brain stem at the hemisphere strokes (intra-cerebral hemorrhages and ischemic strokes). During research it is shown, that the damages of cardio-respiratory center in patients with hemisphere strokes have particularly outlined reasons, pathomorphological and clinical signs.

There are conducted anatomic-pathohystologic differential signs of the second defeat of the cardio-respiratory center of brain stem at the hemisphere strokes. It is shown, that at the deceased patients, because of cerebral hemisphere strokes complicated by the secondary stem syndrome, in the anatomic-normal brain stem the ischemic damages prevail in structures of cardio-respiratory center, caused by the microvasculature disorders, edema of stem and by the caudal dislocation of stem, spasm of brain stem arterioles, and by syndrome of the hemodynamic re-distribution.

There are exposed additional features of the conducting ways and mediators in the structures of cardio-respiratory center; it is given quantitative description of glio-neuronal interactions, edematous changes, microvasculature and angiospastic disorders. There are defined tanatogenetic significant clinical displays of damage of the cardio-respiratory center of brain stem.

Key words: cerebral hemisphere strokes, brain stem, nuclears of cardio-respiratory center, morphogenesis.

Загальна характеристика роботи

Актуальність теми. За даними експертів ВООЗ, на теперішній час щорічно реєструється близько 6 мільйонів церебральних інсультів у світі і 175 тисяч інсультів в Україні; при цьому гострі порушення мозкового кровообігу (ГПМК), як і раніше, відрізняються високою летальністю та інвалідізацією хворих (Н.Е. Полищук, Д.В. Гуляев, 2003). Найбільш небезпечним ускладненням мозкового півкульового інсульту є вторинний стовбурний синдром (ВСС) з деструктивними змінами стовбурних нейронів (Б.С. Виленский, 2000), а руйнування життєво важливих центрів стовбура мозку ускладнюється синдромом смерті мозку з незворотною комою, арефлексією і повною втратою стовбурних функцій (M.J.G. Harrison, 1987; V. Tamuleviciыte, 2002). Важлива роль стовбура мозку у фатальних ускладненнях мозкового інсульту обумовлена локалізацією в довгастому мозку і мосту нейронних систем, що беруть участь у регуляції дихання і кровообігу, артеріального тиску і мозкового кровообігу, в підтримці кислотно-лужного стану (J. Seylaz, E. Pinard, S. Mraovitch, 1986; Н.Г. Сергиенко, В.І. Грищенко, Г.А. Логинова 1992; G. Hilaire 2006), а також в адаптації кардіоваскулярних і респіраторних функцій до змін параметрів субарахноїдального ліквору (A. Kawai, H. Onimaru, I. Homma, 2006; P.G. Guyenet, R.L. Stornetta, D.A. Bayliss, 2008; Y. Okada, S. Kuwana, H. Masumiya et al., 2008). На підставі численних експериментальних досліджень у минулому сторіччі сформувалася концепція стовбурного кардіореспіраторного центру (КРЦ), який забезпечує підтримку гомеостазу в організмі та його відновлення в умовах патології (В.А. Сафонов, В.Н. Ефимов, 1987; М.В. Сергиевский, Р.Ш. Габдрахманов, А.М. Городив с соавт., 1993).

Проте структурні зміни в стовбурі мозку при гострих порушеннях мозкового і системного кровообігу висвітлені в порівняно невеликій кількості досліджень (В.А. Туманский, 1985., П.Г. Гафт, В.А. Туманский, В.И. Дарий, Ю.А. Шатовский, 1992; В.А. Туманский, Л.М. Туманская, 1996; В.И. Дарий, В.А. Туманский, 1999), а патоморфологічні порушення в структурах КРЦ, що розкривають складний причинно-наслідковий ланцюг танатогенезу в динаміці мозкових інсультів із вторинним стовбурним синдромом, вивчені вкрай недостатньо і викладені в одиничних роботах (В.И. Дарий, В.А. Туманский, 1998; В.А. Туманский, Л.М. Туманская, 1998).

Зв'язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Дисертація виконана відповідно до плану наукових досліджень Запорізького державного медичного університету і є частиною комплексних науково-дослідних робіт кафедри патологічної анатомії за темами "Патологічна анатомія кардіореспіраторного центру стовбура головного мозку і його роль в танатогенезі при порушеннях церебрального кровообігу" (№ державної реєстрації 0197U001353), "Патологічна анатомія стовбура головного мозку при порушеннях кровообігу" (№ державної реєстрації 0102U002862), "Нові технології ранньої діагностики онкологічних, нейроендокринних, серцево-судинних, церебро-васкулярних, аутоімунних і інфекційних захворювань" (№ державної реєстрації 0106U003709).

Мета і завдання дослідження:

Встановити закономірності розвитку, патоморфологічні і клінічні прояви ушкоджень структур кардіореспіраторного центру стовбура головного мозку при півкульових мозкових інсультах, ускладнених вторинним стовбурним синдромом.

Для вирішення поставленої мети визначені наступні завдання:

1. На підставі даних патологоанатомічних і експериментальних досліджень вивчити структурні зміни нейронів, глії і судин основних ядер кардіореспіраторного центру стовбура головного мозку в динаміці півкульових інсультів, ускладнених вторинним стовбурним синдромом.

2. Вивчити патоморфологічні зміни нейронів ядер кардіореспіраторного центру стовбура головного мозку в динаміці півкульових інсультів з ВСС в залежності від об'єму первинного півкульвого вогнища, а також з урахуванням внутрішньочерепних дислокаційних порушень, набряку мозку і розладів мікроциркуляції в стовбурі мозку.

3. Встановити структурні особливості нейроно-гліальних відношень в ретикулярній формації стовбура мозку в гострому періоді півкульової гематоми та ішемічного інфаркту з вторинним стовбурним синдромом, а також морфологію репаративних змін в ядрах кардіореспіраторного центру у віддаленому періоді мозкового півкульового інсульту.

4. Вивчити ранні ультраструктурні зміни клітин і нейротрансміттерних систем кардіореспіраторного центру, а також адаптивні і репаративні зміни у відстроченому періоді ГПМК.

5. На підставі ретроспективного аналізу історій хвороб померлих хворих на мозкові півкульові інфаркти і гематоми, виділити симптоматику ушкоджень кардіореспіраторного центру і симптоматику вторинного стовбурного синдрому, необхідну для клінико-анатомічного аналізу танатогенезу.

6. Вивчити морфологічні особливості ушкоджень легенів при мозкових півкульових інсультах у померлих хворих і експериментальних тварин у взаємозв'язку зі структурними змінами кардіореспіраторного центру стовбура мозку.

7. Визначити найбільш часті ускладнення і причини смерті хворих на півкульові гематоми і ішемічні інфаркти, ускладнені вторинним стовбурним синдромом.

8. Виділити танатогенетично значущі патоморфологічні ознаки пошкоджень кардіореспіраторного центру стовбура мозку і розробити рекомендації з патологоанатомічної діагностики ушкоджень стовбура мозку при гострих порушеннях мозкового кровообігу.

Об'єкт дослідження: інсульти півкульової локалізації.

Предмет дослідження: морфогенез структур кардіореспіраторного центра стовбура головного мозку при півкульових інсультах.

Методи дослідження: оглядові гістологічні, гістохімічні, імуногістохімічні, електронно-мікроскопічні методи; комп'ютерна морфометрія, біофізичне дослідження загальної і зв'язаної води. Статистичний аналіз отриманих результатів з використанням параметричних критеріїв і кореляційного аналізу.

Наукова новизна отриманих результатів. В роботі вперше обґрунтована концепція патогенезу і патоморфологічних проявів ушкоджень кардіореспіраторного центру стовбура мозку при мозковій півкульовій гематомі і ішемічному інфаркті, ускладнених вторинним стовбурним синдромом.

Вперше доведено, що в гострому періоді мозкового інсульту півкульової локалізації на території КРЦ стовбура мозку розвиваються глибокі розлади мікроциркуляції, які обумовлені дислокацією і деформацією стовбура мозку, набряком стовбура мозку і його вторинною ішемією, спазмом стовбурних артеріол, або синдромом гемодинамічного обкрадання.

На підставі кількісного аналізу основних фракцій води вперше доведено, що на першу добу в стовбурі мозку при мозковому півкульовому інфаркті або гематомі з вторинним стовбурним синдромом розвивається ішемічний цитотоксичний набряк, який надалі доповнюється вазогенним набряком тканини стовбура мозку.

Вперше встановлено, що початкові прояви функціональної недостатності нейронів КРЦ стовбура мозку при півкульовому інсульті обумовлені порушенням систем мембранного транспорту і медіаторного обміну, а ранні ішемічні зміни кардіореспіраторних нейронів проявляються вакуолеподібним набряканням мітохондрій, набряканням дендритних терміналей аксо-дендритних синапсів, редукцією синаптичних везикул і руйнуванням синапсів. У хворих, померлих в комі на 2-7 добу від початку півкульового інсульту, неспроможність КРЦ в анатомічно збереженому стовбурі мозку обумовлена мозаїчним ішемічним селективним некрозом і апоптозом нейронів кардіореспіраторних ядер, "випадінням" нейронів і руйнуванням мієліну аксонів.

Вперше показано, що селективна загибель нейронів стовбура мозку в ранньому періоді півкульового інсульту, що виявляється зниженням кількості нейронів і щільності їх розташування в ядерних утвореннях КРЦ, при подальшому перебігу інсульту зі значною прогресією дислокаційного синдрому може змінюватися на ішемічний некроз стовбура мозку.

У померлих хворих на церебральні інсульти вперше визначені типові патогістологічні ознаки вторинного пошкодження КРЦ стовбура мозку, обумовленого внутрішньочерепною дислокацією мозкових структур різного темпу і спрямованості, спазмом стовбурних артеріол, а також синдромом гемодинамічного обкрадання.

На підставі аналізу кардіореспіраторних розладів у померлих хворих на церебральні інсульти за історіями хвороби і патогістологічними дослідженнями стовбура мозку вперше встановлено, що неспроможність КРЦ в анатомічно збереженому стовбурі мозку на 2-7 добу від початку півкульового інсульту підтверджується виявленням при мікроскопії до 24,12% незворотно ушкоджених нейронів КРЦ (без урахування "випадінь" загиблих нервових клітин). Через 12-15 діб і в подальші терміни півкульового інсульту з вторинним стовбурним синдромом відзначається облітерація і дезінтеграція капілярів в стовбурі мозку з появою в зонах редукованого кровотоку ділянок нейронних "випадінь".

Вперше встановлені особливості пристосувальних і репаративних процесів в структурах стовбурного КРЦ. Важливим процесом, який сприяє відновленню частково ушкоджених нейронів КРЦ у хворих, є наростання перинейронального гліального сателітозу з максимумом на 6-12 добу півкульового інсульту; у деяких нейронах, що відновилися, розвивається регенераційна гіпертрофія цитоплазми зі зростанням кількості хроматофільної речовини. При церебральній ішемії або півкульовій гематомі у щурів на 4-6 добу відзначається гіперплазія аксонних терміналей із збільшенням кількості синапсів, на 6 добу зростає активність ацетилхолінестерази в нейронах ретикулярної формації, через 7 діб навколо ішемічно змінених нейронів і у вогнищах організації неповних некрозів збільшується кількість гліальних клітин, що включають бромдезоксиурідин. Протягом 1-2 тижня на території ядер стовбурного КРЦ навколо дрібних вогнищ енцефалолізису активується фагоцитарна активність CD68+ моноцитарних макрофагів і мікрогліоцитів, збільшується кількість астроцитів і з'являються СD45-R0-позитивні лімфоцити. У більш пізні терміни інсульту макрофаги, астроцити і олігодендроцити в колишніх вогнищах енцефалолізису утворюють периваскулярні гліально-клітинні "вузлики", а фібрилоутворюючі астроцити формують вогнища периваскулярного замісного гліофіброзу.

Практичне значення отриманих результатів. В роботі вперше визначені анатомо-патогістологічні диференційні ознаки вторинного ураження КРЦ стовбура мозку різного ґенезу у померлих хворих на півкульові інсульти. Встановлено, що при повільно прогресуючій аксіальній внутрішньочерепній дислокації мозкових структур в ядрах КРЦ дорзальних відділів моста, а також в ядрах КРЦ довгастого мозку фоні ішемічно-дисциркуляторних розладів розвивається мозаїчно-вогнищевий некроз і апоптоз нейронів. У 65% хворих з півкульовою гематомою об'ємом більш ніж 75 см ³ швидко розвивається транстенторіальна дислокація мозку з субтотальною геморагічно-некротичною деструкцією ростральних відділів КРЦ в покрівлі середнього мозку і покришці верхньої третини моста із загибеллю 22,5% хворих на першій добі інсульту.

Вперше показано, що при ішемії гемодинамічного обкрадання у хворих на півкульові інсульти з супутньою ішемічною хворобою серця в ядрах КРЦ розвиваються поширені мозаїчно-вогнищеві ішемічні зміни нейронів і гліальних клітин без виразних дисциркуляторних розладів. Ангіоспастичні ушкодження КРЦ стовбура мозку в гострому періоді відрізняє фібриноїдний некроз стінок радіальних і нуклеарних стовбурних артеріол, поява в ядрах КРЦ периваскулярних крововиливів і вогнищ ішемії, а також розвиток вазогенного набряку стовбура мозку. Протягом тижня у вогнищах ангіоспастичної ішемії формуються дрібні вогнища енцефалолізису, що трансформуються у вогнища гліофіброзу; на місці периваскулярних крововиливів утворюються "лакуни" з наявністю гемосидерофагів.

Для клінико-анатомічного аналізу танатогенезу виділені клінічні симптоми вторинного стовбурного синдрому, а також значущі прояви ушкодження стовбурного КРЦ: поглиблення коми, поява серцевих і дихальних аритмій, розвиток некоригованої артеріальної гіпотензії і нейрогенного набряку легенів. Показано, що при півкульових інсультах, ускладнених вторинним стовбурним синдромом з ураженням структур КРЦ, гострий інтерстиціально-альвеолярний набряк легенів в 12,08% спостережень трансформується в респіраторний дистрес-синдром, у 21,5% хворих на 4-8 добу розвивається пневмонія.

На підставі нових даних розроблені і видані методичні рекомендації: "Сучасні принципи патологоанатомічної діагностики гострих порушень мозкового кровообігу", в яких викладений оптимальний спосіб патологоанатомічного дослідження і гістологічної діагностики уражень стовбура мозку у померлих хворих на мозковий інсульт. Практично важливі результати дисертаційної роботи впроваджені в роботу Державного патологоанатомічного Центру МОЗ України (м. Хмельницький); у Дніпропетровське, Запорізьке, Одеське і Полтавське обласні патологоанатомічні бюро; у патологоанатомічні відділення 6-ї міської лікарні м. Сімферополя, 3-ї лікарні і Жовтневої центральної районної лікарні м. Миколаєва. Матеріали дисертації використовуються в навчальному процесі на кафедрах патологічної анатомії Дніпропетровської державної медичної академії, Донецького національного медичного університету ім. М. Горького, Харківського національного медичного університету та Луганського державного медичного університету, а також на кафедрі патологічної анатомії та судової медицини з основами права Запорізького державного медичного університету.

Особистий внесок дисертанта. Ідея розробки і тема дисертації запропонована науковим консультантом д.мед.н., проф. Туманським В.О. Дисертаційна робота є самостійно виконаним дослідженням автора. Дисертант особисто визначив мету, завдання дослідження і методичний підхід до їх рішення, самостійно провів патологоанатомічні дослідження і клініко-морфологічний аналіз секційних спостережень, а також експериментальні дослідження на тваринах. Автором самостійно виконані патогістологічні, гістохімічні, імуногістохімічні, електронно-мікроскопічні, біофізичні і комп'ютерно-морфометричні дослідження, а також статистичний аналіз одержаних даних. Дисертант самостійно інтерпретував і систематизував отримані результати, написав всі розділи дисертації, сформулював висновки і практичні рекомендації.

Апробація результатів дисертації. Основні положення роботи доповідались і обговорювались на 6-му Конгресі патологів України (Вінниця, 1998 р.), на Українській науково-практичній конференції з міжнародним представництвом "Сучасні аспекти патологічної анатомії і патофізіології центральної нервової системи" (Запоріжжя, 2002 р.), на Українській науково-практичній конференції з міжнародною участю "Сучасні методи наукових досліджень в морфології" (Полтава, 2003 р.), на ІІ Всеукраїнській морфологічній конференції "Карповські читання" (Дніпропетровськ, 2005 р.), на Українській конференції з міжнародним представництвом "Нейроендокринні і імунні механізми гомеостазу в нормі та патології" (Запоріжжя, 2005 р.), на Всеукраїнській конференції з міжнародним представництвом "Критичні стани: патогенез, діагностика, сучасні методи лікування" (Запоріжжя, 2005 р.), на II з'їзді Російського товариства патологоанатомів (Москва, 2006 р.), на Всеукраїнській науково-практичній конференції "Сучасні проблеми морфології" (Полтава, 2006 р.), на V Міжнародній конференції з функціональної нейроморфології "Колосовські читання - 2006" (Санкт-Петербург, 2006 р.), на VIII Міжнародному конгресі патологів України "Сучасні проблеми патологічної анатомії" (Полтава, 2008 р.), на V Національному конгресі патофізіологів України з міжнародною участю (Запоріжжя, 2008 р.).

Публікації. За матеріалами дисертації опубліковано 28 наукових робіт: з них 22 статті (21 стаття - в журналах, рекомендованих ВАК України, з яких 16 статей без співавторів), 5 тез в матеріалах всеукраїнських і російських науково-практичних конференцій, 1 методична рекомендація.

Об'єм і структура дисертації. Дисертація викладена українською мовою на 332 сторінках. Складається з вступу, огляду літератури, розділу матеріалу і методів дослідження, 4-х розділів власних досліджень, аналізу і обговорення отриманих результатів, а також висновків, практичних рекомендацій і списку з 559 використаних літературних джерел (з яких 241 кирилицею, 318 - латиницею). Текст дисертації викладений на 278 сторінках комп'ютерного друку. Робота ілюстрована 142 рисунками (123 мікрофотографії і електронограми, 16 графіків і діаграм, 3 схеми), а також 8 таблицями, які займають 54 сторінки.

Основний зміст роботи

Матеріал і методи досліджень. Проведений ретроспективний клініко-морфологічний аналіз ускладнень і причин смерті 1478 померлих хворих з півкульовими гематомами і інфарктами, ускладненими вторинним стовбурним синдромом в ангіоневрологічних центрах 6-ї клінічної лікарні м. Запоріжжя і Запорізької обласної клінічної лікарні з 1996 по 2007 рр. Із застосуванням комплексу морфологічних методів проведено детальне патологоанатомічне дослідження стовбура і півкуль головного мозку 467 померлих хворих віком від 30 до 87 років з півкульовим інсультом, ускладненим вторинним стовбурним синдромом (262 з півкульовою ВМПГ, 205 з ішемічним інфарктом півкулі мозку). За тривалістю інсульту померлі обох груп були розподілені на 5 підгруп: з тривалістю інсульту до 1 доби, до 3 діб, до 6 діб, до 9 діб та більш ніж 12 діб. При патологоанатомічному дослідженні вивчалися локалізація, розміри і патоморфологічні особливості півкульового інфаркту або крововиливу, прояви дислокації мозкових структур, ступінь виразності атеросклерозу і стенозу інтракраніальних артерій. Детально досліджувалися структури середнього мозку, ніжок мозку, моста (у верхній, середній і нижній третині), довгастого мозку, покриваючі перераховані структури м'які оболонки, а також кора поясної звивини потиличних доль мозку і кора мигдаликів мозочка в зонах їх дислокації.

Ретроспективний аналіз неврологічної симптоматики вторинного стовбурного синдрому і кардіореспіраторних порушень проведений за консультативною підтримкою д.мед.н., професора кафедри нервових хвороб ЗДМУ В.І. Дарія, за що автор виражає йому свою подяку. У цих же спостереженнях був проведений ретроспективний аналіз біохімічних даних.

В групі порівняння були досліджені півкулі і стовбур головного мозку 36 хворих, що не страждали на захворювання ЦНС і перенесли зупинку серця тривалістю від 1,5 до 20 хвилин та померли через 6 годин - 60 діб після реанімації.

В контрольних спостереженнях досліджувався стовбур головного мозку 20 хворих, що не страждали на захворювання центральної нервової системи та раптово померли від гострої коронарної недостатності.

Взаємозв'язок між порушеннями мозкового кровообігу і розвитком легеневої патології вивчений в 663 спостереженнях.

В експерименті моделювалася ВМПГ і церебральна ішемія на 65 білих щурах лінії Вістар обох статей, масою 150-200 г. Гостра ішемія головного мозку моделювалася шляхом двосторонньої перев'язки загальних сонних артерій під інгаляційним ефірним наркозом (20 щурів), внутрішньомозковий крововилив - шляхом введення в півкулю мозку аутокрові, заздалегідь узятої у щурів з сонної артерії (40 щурів). Кров вводилася через трепанаційний отвір в черепі в праву півкулю (тім'яно-потилична область) на глибину 3 мм, в об'ємі 0,02 мл. Тварини були забиті через 1, 3, 6, 12 годин і 1, 3, 6 і 9 діб від початку експерименту. Забій проводився шляхом декапітації під тіопенталовим наркозом (5 мг/мл на фізіологічному розчині). Розрізи мозку проводилися з використанням відповідних топографічних координат (М.М. Курепина, 1981). В якості контрольної групи було використано 5 щурів. Дослідження на білих щурах проведені з урахуванням науково-практичних рекомендацій з утримання лабораторних тварин і роботи з ними (Ю.М. Кожем'якін, 2002).

Для нейроморфологічного дослідження, після відповідної фіксації і заключення шматочків тканини, виготовляли серійні зрізи стовбура мозку на різних рівнях, які забарвлювали гематоксиліном та еозином, тіоніном за Ніслем і галоціаніном за Ейнарсоном (для оцінки стану нейронів); за Kрутшау (для оцінки стану мієлінізованих аксонів); за Малорі (для виявлення фібрину і документації гемокоагуляційних розладів); проводили імпрегнацію нейронів за Гольджі, імпрегнацію за Рамон-і-Кахалем і Ріо-Гортеґа (для виявлення гліальних клітин). За допомогою гістохімічних методик проведене виявлення Na⁺-K⁺-АТФази (Х. Лупа, 1980). В експерименті проведене гістохімічне виявлення ацетилхолінестерази (M. Karnovsky, L. Roots, 1964) і біогенних амінів (De la Torre,1980).

Імуногістохімічне дослідження активованих СD45-R0 лімфоцитів проведене з використанням моноклональних антитіл проти CD45-R0-антигена і системи візуалізації LSAB 2 фірми "DAKO" (Данія). Дослідження CD68-позитивних моноцитарних макрофагів і мікрогліоцитів проводили з використанням мічених пероксидазою моноклональних антитіл Мо a-Hu CD68 Macrophage (Сlone PG-M1) і системи візуалізації DAKO EnVision+ фірми "DAKO" (Данія).

Імуногістохімічне дослідження темпів проліферації клітин мозку проводилося у 15 щурів, яким після експериментального відтворення внутрішньомозкової гематоми протягом 3-6 діб щоденно однократно внутрішньоочеревинно вводили бромдезоксиурідин (5-Bromo-2'-deoxyuridine, фірми SIGMA-ALDRICH, Німеччина) на фізіологічному розчині з розрахунку 40 мг/кг маси тварини. Після нанесення блокуючої сироватки і інкубації з первинними антитілами проводилася їх візуалізація за допомогою наборів EnVision+ фірми "DAKO" (Данія). Імуногістохімічне виявлення тих або інших антигенів проводили у відповідності з протоколами, детально описаними в інструкціях фірми-виготовника відповідних антитіл.

Електронно-мікроскопічне дослідження проводилося у 8 померлих хворих з півкульовою ВМПГ, 2 померлих хворих з півкульовим інфарктом і у 10 експериментальних тварин. Етапи обробки матеріалу для проведення електронно-мікроскопічного дослідження детально викладені у відповідному керівництві (Д.С. Саркисов, Ю.Л. Перов, 1996). Ультратонкі зрізи вивчали в електронному мікроскопі ПЭМ-100 при прискорюючій напрузі 75 кВ.

Морфометричні дослідження проводилися з використанням комп'ютерної системи цифрового аналізу зображення KS 200 (Kontron Elektronik, Німеччина).

Кількість загальної води визначалася шляхом висушування кусочків тканини мозку (0,3-0,5 гр.) до постійної маси при температурі 105±3 °С. Кількісне визначення вільної і зв'язаної рідини проводилося за допомогою об'ємно-дилятометричного методу (Р.А. Саханова, 1967). Для характеристики нейронного і судинного компонентів набряку були використані відповідні індекси, обчислені в умовних одиницях: індекс периваскулярного компоненту набряку - ПВО (відношення площі поперечного перетину судини до площі периваскулярного простору) і індекс перицелюлярного компоненту набряку - ПЦО (відношення площі поперечного перетину клітинного елементу до площі перицелюлярного простору).

Для визначення характеру судинної реакції - наявності спазму або вазопарезу обчислювався індекс Керногана - відношення товщини стінки до діаметру просвіту судини. Для виявлення кількісних зрушень в системі нейрон-нейроглія обчислювався гліальний індекс - відношення кількості гліальних клітин до нейронів на одиницю площі. Морфометричні дослідження проводилися з використанням морфометричної сітки зі сторонами 230х 230мкм.

Одержані експериментальні дані обробляли на персональному комп'ютері за допомогою пакету прикладних і статистичних програм KS 200 (Kontron Elektronik, Німеччина, № ліц. 0200299), Excel 7.0 (Microsoft Corp., США) і Statistica 6.1 for Windows (№ ліц. AXXR712D833214FAN5). Обчислювалися значення середньої арифметичної (М), помилки (±m) для середніх величин, достовірність різниці даних порівнюваних параметрів в контрольних спостереженнях і при патологічних процесах визначали на підставі розрахунку коефіцієнта t (Стьюдента) і визначення точності безпомилкового прогнозу (р). За достовірну мінімальну вірогідність відмінностей бралася р<0,05. При встановленні взаємозв'язку між окремими характеристиками застосовувався парний кореляційний аналіз з використанням можливостей програми Statistica 6.1. Графічна обробка матеріалів була виконана за допомогою пакету прикладних програм Excel.

Результати дослідження та їх обговорення. Вивчення динаміки морфологічних змін в КРЦ стовбура головного мозку показало відсутність однорідності змін в різних ядрах і топографічних рівнях стовбура мозку при півкульових інсультах, ускладнених ВСС, що пов'язано з впливом різних факторів патогенезу (зниження активності мембранного транспорту, руйнування провідних шляхів і синаптичних зв'язків, порушення медіаторного обміну), співвідношення і значущість яких були неоднаковими у кожному конкретному випадку. При цьому у більшості померлих хворих не спостерігалось тотального руйнування ядер КРЦ стовбура мозку. Домінуючими змінами були або селективна загибель окремих нейронів з їх "випадінням" і порушенням нормальної цитоархітектоніки уражених відділів стовбура, або розвиток вогнищ периваскулярного енцефалолізису з руйнуванням нервової тканини, що оточує мікросудини, при анатомічному збереженні стовбура мозку.

При ускладнених інсультах з об'ємом півкульового вогнища більш ніж 100 см ³ в парабрахіальних ядрах, нейрони яких беруть участь в регуляції дихального ритму (N.L. Chamberlin 2004), в 100% спостережень реєструвалися зворотні і незворотні патоморфологічні зміни. До зворотних клітинних змін відносили: набрякання нейронів з незначними, або помірними ознаками вакуолізації цитоплазми, гіперхроматоз і гомогенізацію цитоплазми при збереженні структури ядра. Незворотно змінені нейрони були представлені гіперхромними клітинами з невиразною структурою ядра, слабо офарбовані зі значною вакуолізацією і нечіткими, розмитими контурами, або клітини з еозинофільною цитоплазмою, зменшеною площею поперечного перетину і пікнотичним ядром.

Через 1-2 доби від початку захворювання щільність нейронів знижувалася на 8,7%. Через 1 добу після розвитку ПІ нейрони із збереженою гістоструктурою складали 43,9%, нейрони з різним ступенем гіперхроматозу - 17,09%, вакуолізовані - 25,38%, в 13,61% нейронів реєструвалися незворотні зміни.

При електронній мікроскопії в структурі нейронів з мінімальними змінами спостерігалося різке зростання в каріоплазмі електроннощільних перихроматинових гранул, збільшувалася кількість полів інтерхроматинових гранул і кількість компактного хроматину. Виявлялося набрякання і фрагментація цистерн зернистої ендоплазматичної сітки з дисоціацією рибосом. У нейронах із виразними змінами виявлялася агрегація гранулярних рибонуклеопротеїдів в конгломерати, локалізованих переважно біля каріолеми. інсульт мозок кардіореспіраторний ішемічний

Нейрони з грубими деструктивними змінами характеризувалися накопиченням гетерохроматину в ядрі, конденсацією і маргинацією хроматину, глибокими інвагінаціями каріолеми. В цитоплазмі клітин визначалися набряклі мітохондрії з фрагментацією крист, відмічався осередковий розпад полірибосом в цитоплазмі і внутрішньоядерних інвагінаціях, що відображало незворотність ушкодження ядерно-цитоплазматичного транспорту і біосинтетичних процесів в ішемічних нейронах. Загиблі клітини характеризувалися тотальним хроматолізом або гомогенізацією цитоплазми (залежно від превалювання процесів лізису або коагуляції).

Через 3 доби зміни на території парабрахіальних ядер залежали виключно від об'ємів первинного півкульового вогнища, виразності і швидкості розвитку дислокації. При півкульових вогнищах об'ємом 30-50 см ³ щільність нейронів в ядрі була зниженою на 1,8% на стороні півкульового вогнища. Нейрони зі збереженою гістоструктурою складали 22,92%, кількість нейронів з гіперхроматозом складала 34,85%, вакуолізованих нейронів - до 18,11%, незворотно змінених нейронів - до 22-24%.

При об'ємах півкульових вогнищ 100 см ³ і більше щільність нейронів в була зниженою на 18,8%, площа поперечного перетину нейронів знижувалася на 8,75%. Максимальне зниження кількості нейронів реєструвалось на 3-6 добі захворювання. При цьому, на фоні зниження щільності нейронів в ядрі на 8%, кількість нейронів з незворотними змінами складала 21,75% (на 6 добу). Кількість нейронів зі збереженою гістоструктурою складала 18,8%, гіперхромних - 38,62%.

При незначних півкульових вогнищах і відсутності макроанатомічних змін в стовбурі мозку, у віддалені терміни захворювання (більш ніж 12 діб) щільність нейронів в парабрахіальних ядрах була зниженою на 8,5%, проте більш ніж в 50% клітин спостерігалися ішемічні зміни різного ступеня виразності.

Зміни в області блакитної плями при ускладнених півкульових ВМПГ у померлих протягом 1-2 доби від початку захворювання були значно виразними на стороні гематоми. При ВМПГ об'ємом до 75 см ³ судинно-дисциркуляторні розлади переважали над клітинними змінами. В цей термін близько 50% нейронів зберігало нормальну гістоструктуру. Кількість гіперхромних нейронів складала 22,09%, вакуолізованих - 20%, незворотно змінених нейронів - 8,34%. На 3 добі від початку захворювання в 26,66% випадків відзначались двосторонні ураження. У 20,37% нейронів реєструвались гідропічні зміни з переважанням вакуолізації ядер над ступенем цитоплазматичного набряку. Площа поперечного перетину нейронів блакитної плями була збільшеною в середньому на 21,92%.

При півкульових ВМПГ об'ємом більш ніж 100 см ³ у померлих через 1 добу від початку захворювання відзначалось збільшення площі поперечного перетину нейронів в середньому на 14,2%. У вакуолізованих нейронах спостерігалось зменшення площі, яку займало компактне скупчення нейромеланіну, в середньому на 25-34%. В гіперхромних клітинах гранули нейромеланіну заповнювали 60-70% площі поперечного перетину. Враховуючи дані, що нейромеланін формується з цитозольних катехоламінів, які не акумулюються транспортними системами в синаптичні везикули (C.L. Liang, O. Nelson, U. Yazdani et al., 2004), збільшення його площі відображало порушення внутрішньоклітинного транспорту катехоламінів.

Через 12-15 діб і в більш пізні терміни зареєстровано зменшення кількості нейронів на 28,5%. Кількість нормохромних нейронів складала 40,04%, гіперхромних - 35,9%, вакуолізованих - 11,61%, гіперхромних з незворотними змінами - 12,45%.

Морфологічні зміни в нейронах латеральних ретикулярних ядер також залежали від об'єму первинного вогнища, виразності набряку мозку і дислокаційних ушкоджень. Кількість клітин з малозміненою структурою у померлих через 1 добу складала 52,1%, гіперхромних не зморщених нейронів - 20,85%, вакуолізованих клітин - 21,3%, незворотно змінених нейронів - до 5,75% . Через 3 доби кількість гіперхромних нейронів зростала до 29,75%, нейронів з незворотними змінами - до 15,58%. Кількість нормохромних і вакуолізованих нейронів складала відповідно 34,66% і 20%. Через 6 діб в ділянках зі збереженою гемомікроциркуляцією кількість нормохромних нейронів складала 33,14%, гіперхромних - 33,21%, вакуолізованих - 19,67%, незворотно змінених - 12,98%. У померлих через 9-12 діб і більше, кількість вакуолізованих і незворотно змінених клітин зменшувалась. Значення ЯЦВ через 1 і 3 доби зменшувалося на 17,24%, через 5 діб - на 31,03%, через 12 діб і в більш пізні терміни - на 3,44%.

Клінико-патологоанатомічний аналіз показав, що у померлих хворих з першої доби від початку захворювання при значних півкульових вогнищах із швидким розвитком дислокаційного синдрому реєструвалися нижньостовбурні ураження зі значними порушеннями кардіореспіраторних функцій. При швидко наростаючій дислокації хворі помирали на першу добу захворювання від незворотного пригнічення функції дихання і кровообігу, часто при мінімальній виразності патоморфологічних змін довгастого мозку. Якщо тривалість життя хворих перевищувала 1-2 доби, то на території респіраторних ядер виявлявся мозаїчно розповсюджений ішемічний селективний некроз і апоптоз нейронів.

При об'ємі ПІ до 75 см ³ руйнувалися тільки окремі нейрони, переважно шляхом коагуляційного некрозу. Кількість нейронів через 3 доби від початку захворювання на одиницю площі було зниженим в ядрі одиночного шляху (ЯОШ) на 5,5 %, у подвійному ядрі - на 2,5%. Зниження щільності нейронів корелювало з об'ємом півкульового вогнища, виразністю клінічних проявів ВСС і ступенем порушення кардіореспіраторних функцій (r=0,61; р<0,001). Коефіцієнт кореляції між відсотком випадіння нейронів і виразністю кардіореспіраторних розладів вказував на наявність позитивного середнього ступеня тісноти зв'язку між цими процесами (r=0,59±0,05; р<0,001).

При об'ємі вогнища більш ніж 150 см ³ щільність нейронів в ядрах була зниженою відповідно на 21,8% і 11,5%. В групі померлих через 6 діб щільність нейронів в ЯОШ знижувалась на 4,25%; кількість вакуолізованих нейронів складала 25,65%, незворотно змінених нейронів - 15,55%. У подвійному ядрі домінували гіперхромні нейрони (35,8%). Кількість незворотно змінених нейронів складала 12,6%. Через 9 діб кількість збережених нейронів в ЯОШ склала 30,1%, гіперхромних нейронів - 32,05%, вакуолізованих - 24,63%, незворотно змінених - 13,22%. Через 12 діб і більше від початку захворювання кількість збережених нейронів складала 50,73%, гіперхромних нейронів - 25%, вакуолізованих - 13,36%, незворотно змінених - 10,91%.

На території хемочутливих зон вентролатеральної поверхні довгастого мозку макроанатомічні прояви ВСС були незначними, навіть при значному ступені виразності компресійно-ішемічних ушкоджень в стовбурі мозку. Для нейронів цих зон набрякові зміни не були характерними.

У розвитку незворотних змін нейронів ядра блукаючого нерва, разом з компресійною ішемією, важливу роль відігравала оклюзійна гідроцефалія зі значним підвищенням лікворного тиску в 4 шлуночку. Значення останнього фактора мало вирішальне значення у формуванні незворотних змін при прориві крові або некротичних мас в шлуночки мозку з тампонадою порожнини 4 шлуночка.

При ВМПГ через 1-2 доби було відмічено зниження щільності клітин в 100 мкм ² на 22,8% порівняно з контрольними показниками; при інфарктах мозку - на 14,32%. ЯЦВ в більшості нейронів було зниженим на 22-25,5%. Кількість збережених нейронів складала 46,25%, гіперхромних - 21,8%, вакуолізованих - 24,55%, незворотно змінених - 7,4%. У померлих хворих на 3 і 6 добі захворювання кількість нейронів, які зберігали нормальну гістоструктуру, складала відповідно 22,2% і 16,5%, кількість гіперхромних нейронів - 28,5% і 36,2%, вакуолізованих - 27% і 25,1%, нейрони з незворотними змінами складали відповідно 22,3% і 22,2%. ЯЦВ було зниженим при ВМПГ та інфарктах на 16,5% і 12,3% відповідно. В цей термін формувалися поширені коагуляційні некрози окремих нейронів. У померлих через 9 діб кількість збережених нейронів складала 23,17%, гіперхромних - 35,7%, вакуолізованих - 24,05%, незворотно змінених - 17,08%. Через 12 діб і в більш пізні терміни захворювання щільність клітин знижувалася на 2,01%. Показники ЯЦВ в нейронах були зниженими на 35-40%. Кількість збережених нейронів в цей термін було 45,89%, гіперхромних - 25,89%, вакуолізованих - 14,57%, незворотно змінених - 13,65%.

При електронній мікроскопії в дорзальних ядрах блукаючого нерва у експериментальних щурів з гострою тотальною ішемією мозку з летальним наслідком, у порівнянні з контролем і гострою ішемією мозку без летального наслідку, реєструвалася розповсюджена деструкція і роз'єднання синаптичних контактів (аксо-дендритних, аксо-аксональних, аксо-соматичних) в поєднанні з фокальним руйнуванням мієлінових оболонок з оголенням і деструкцією аксонів та мозаїчним руйнуванням набряклих астроцитів.

Вивчення змін в ядрах КРЦ показало, що максимальна кількість незворотно змінених нейронів реєструвалося через 3 і 6 діб від початку мозкового інсульту; при цьому зниження кількості нейронів, з урахуванням клітинного "випадіння", в ці терміни перевищувало ¹/₃, що є ознакою тяжкого ушкодження ядер КРЦ і морфологічною основою недостатності функціональної системи забезпечення кардіореспіраторних функцій.

Починаючи з 9 доби захворювання в багатьох нейронах кардіореспіраторних ядер довгастого мозку і моста відзначалися також ознаки репаративних процесів зі збільшенням кількості ядерних пор і структур ендоплазматичної сітки. На мембранах сітки спостерігалася значна кількість рибосом і вогнищеві скупчення полісом. Значно збільшувалися цистерни апарату Гольджі з проліферацією його везикул, визначалась велика кількість гіпертрофованих мітохондрій. В ядрах нейронів на фоні підвищеної осміофілії практично не зустрічалося компактних скупчень конденсованого хроматину.

На відміну від ускладнених інсультів, у померлих хворих, що перенесли системну зупинку кровообігу, відзначалося дифузне ураження структур КРЦ з переважним розвитком селективно-нейронних некрозів внаслідок ішемічно-реперфузійних ушкоджень або внаслідок невідновлення кровотоку в окремих капілярах. Селективні некрози нейронів, як правило, були розподіленими по всій довжині стовбура і не мали визначеної приналежності до певного судинного басейну.

Руйнування мієлінових волокон в стовбурі мозку при ускладнених інсультах достовірно виявлялося з 5-8 доби і в більш пізні терміни від початку захворювання. Руйнування частіше носило вогнищевий характер і виникало на фоні спонгіозного стану. Топографія вогнищ руйнування визначалася характером дислокаційного процесу і персистуючими набряковими змінами, що охоплювали басейни різних внутрішньостовбурних судин. У більш пізні терміни (14-18 діб) в стовбурі зустрічалися "старі" і більш свіжі ділянки демієлінизації з безліччю дрібних гранул дегенерируючого мієліну на фоні набрякових змін, що було пов'язано з рецидивуючими мікроциркуляторними розладами, особливо у хворих з поєднаною тяжкою серцевою патологією. Ультраструктурно руйнування мієліну характеризувалося наявністю дистрофічної аксонопатії із залученням переважно осьового циліндра зі зменшенням його діаметру без порушень з боку мієлінових оболонок, або переважаючим ураженням мієлінових оболонок з відкладенням електронно-щільного дрібногранулярного і везикулярного матеріалу в мієлінових оболонках, появою багатокамерних кіст різної величини між ламелами мієліну і осьовим циліндром волокна. Ознаки проліферативно-компенсаторних змін в мієлінових волокнах реєструвались в результаті зворотних стовбурних ушкоджень на 7-9 добу захворювання, що виявлялося потовщенням мієлінової оболонки, великою кількістю органел в аксоплазмі, гіпертрофією і гіперплазією мітохондрій.

Клітинні зміни і порушення нервових провідників на території КРЦ супроводжувалися зміною активності нейромедіаторів. Після експериментальної ВМПГ через 12 годин в стовбурі мозку спостерігалося різке ослаблення інтенсивності забарвлення на АХЕ в нейронах і нервових волокнах; у меншій мірі зниження активності ферменту зачіпало судинно-капілярну мережу. Раннє відновлення інтенсивності забарвлення спостерігалося в стінках мікросудин, а також в ретикулярних нейронах моста і довгастого мозку. При сприятливому перебігу і повному відновленні неврологічного статусу експериментальних тварин через 3 доби інтенсивність забарвлення на АХЕ в стовбурі мозку підвищувалась до початкового рівня, а на території деяких ретикулярних ядер щільність забарвлення, за даними денситометричних вимірювань, на 10-12% перевищувала відповідний показник в контрольних спостереженнях. На 6 добу в деяких кардіореспіраторних нейронах ретикулярної формації відмічалося збільшення інтенсивності забарвлення на 23,5-25% порівняно з контрольними спостереженнями.

З перших годин після експериментальної ВМПГ у всіх відділах стовбура мозку також знижувалася інтенсивність люмінесценції біогенних амінів. Серед топографічно позначених груп моноамінергічних нейронів, значно зменшувалося світіння в нейронах дорзальної поверхні стовбура мозку, а в навколишній тканині, де світіння обумовлюється проходженням моноамінергічних терміналей, воно порівнювалося з фоновим. Порушення медіаторного обміну в стовбурі мозку було прямо пропорційним ступеню виразності ушкодження синаптичного апарату. Ультраструктурно в аксонних терміналях була значно зниженою кількість синаптичних везикул, що відображало порушення синтезу медіатора в нейронах. В частині пресинаптичних відростків відмічалася агрегація і склеювання синаптичних везикул між собою та дистанціювання таких агрегатів від активної зони синапса. Зустрічалися аксонні терміналі зі збільшеною кількістю синаптичних везикул, рівномірно розподілених по аксоплазмі без формування скупчень біля мембрани. Діапазон виразності морфологічних змін синаптичного апарату коливався у великих межах - від явно дегенеруючих змін до інтактних форм. При сприятливому перебігу захворювання, на 4-6 добу в експерименті відмічались прогресивні зрушення у вигляді гіпертрофії і гіперплазії аксонних терміналей, збільшення числа аксо-шипикових зв'язків.