Размещено на http://www.allbest.ru/

АКАДЕМІЯ МЕДИЧНИХ НАУК УКРАЇНИ

ДЕРЖАВНА УСТАНОВА «ІНСТИТУТ НЕВРОЛОГІЇ, ПСИХІАТРІЇ ТА НАРКОЛОГІЇ АМН УКРАЇНИ»

УДК: 616.8-008.9-092-085-02:616.441-008.64

14.01.15 - нервові хвороби

Автореферат

дисертації на здобуття наукового ступеня доктора медичних наук

МЕТАБОЛІЧНО-БІОЕНЕРГЕТИЧНІ АСПЕКТИ ПАТОГЕНЕЗУ ТА ЛІКУВАННЯ ПАТОЛОГІЇ НЕРВОВОЇ СИСТЕМИ ПРИ ПЕРВИННОМУ ГІПОТИРЕОЗІ

ТОВАЖНЯНСЬКА

ОЛЕНА ЛЕОНІДІВНА

Харків - 2009

Дисертацією є рукопис.

Робота виконана в Харківському національному медичному університеті МОЗ України.

Науковий консультант: доктор медичних наук, професор Григорова Ірина Анатоліївна, Харківський національний медичний університет МОЗ України, завідувач кафедри неврології.

Офіційні опоненти: доктор медичних наук, професор Волошина Наталія Петрівна, ДУ “Інститут неврології, психіатрії та наркології АМН України”, керівник відділу нейроінфекцій та розсіяного склерозу

доктор медичних наук, професор Кузнецова Світлана Михайлівна, ДУ “Інститут геронтології АМН України”, завідувач відділу судинної патології головного мозку

доктор медичних наук, професор Зозуля Іван Савович, Національна медична академія післядипломної освіти імені П.Л.Шупика МОЗ України, завідувач кафедри медицини невідкладних станів

Захист відбудеться “ 12 ” лютого 2009 р. о 10.00 годині на засіданні спеціалізованої Вченої ради Д.64.566.01 при ДУ “Інститут неврології, психіатрії та наркології АМН України” (м. Харків, вул. Академіка Пав-лова, 46).

З дисертацією можна ознайомитися в бібліотеці ДУ “Інститут неврології, психіатрії та наркології АМН України” (м. Харків, вул. Академіка Павлова, 46).

Автореферат розісланий “ 10 ” січня 2009 р.

Вчений секретар спеціалізованої Вченої ради,кандидат медичних наук, ст.н.с. Л.І.Дяченко

1. ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Значна поширеність сукупної нейроендокринної патології у структурі загальної захворюваності [Боднар П.М., 2001; Караченцев Ю.І., 2008; Волошин П.В. зі співавт., 2006; Міщенко Т.С. зі співавт., 2006, 2008; Маньковський Б.М., 2008] зумовила необхідність виділення нової галузі сучасної медицини - нейроендокринології, одним з актуальних напрямів якої є вивчення клініко-патогенетичних аспектів формування неврологічних ускладнень при захворюваннях залоз внутрішньої секреції і удосконалення шляхів їхньої корекції. Останнім часом багато уваги вітчизняних і зарубіжних дослідників спрямовано на вивчення цукрового діабету - розроблено сучасну класифікацію, встановлено механізми формування і схеми лікування його неврологічних ускладнень [Міроненко Т.В. зі співавт., 2002; Маньковський Б.М., 2008; Міщенко Т.С. зі співавт. 2008; Волошин П.В. зі співавт., 2007; Дзяк Л.А. зі співавт., 2007; Яворська В.О. зі співавт., 2007; Brownlee M., 2001; Strokov I.A.et al., 2003]. Водночас проблема ураження нервової системи при захворюваннях щитовидної залози залишається до кінця не вивченою і актуальною для подальших досліджень.

Актуальність проблеми. Останнім часом в Україні та в інших країнах спостерігається значне зростання захворюваності на первинний гіпотиреоз (ПГ), що вивело його на перший план у структурі ендокринних захворювань [Боднар П.М., 2007; Караченцев Ю.І. зі співавт., 2007; Паньків В.І., 2008; Weetman A.P., 1997]. При цьому погіршення екологічної та соціально-економічної ситуації в країні, наслідки аварії на Чорнобильській АЕС, визнання деяких районів України йододефіцитними сприяють збереженню тенденції до зростання захворюваності на ПГ на найближчі роки.

Сучасні дослідження виявили тісний зв'язок гіпотиреозу з низкою нервовопсихічних розладів, таких як інертність, зниження інтелектуального коефіцієнта, деменція, депресія, м'язова дисфункція, афективні порушення та ін. [Калінін А.П. зі співавт., 2001; Фадєєв В.В., 2003; Дубенко Є.Г., 2003; Пшук Н.Г зі співавт., 2003; Cleare A.J. et al., 1995; Baldinini I.M. et al., 1997; Dugbartey A.T., 1998], клініко-параклінічні особливості та патогенетична основа формування яких при ПГ потребують подальшого вивчення.

До сьогодні накопичено певний експериментальний матеріал щодо порушення різних ланок метаболізму при первинному гіпотиреозі. Визначено, що недолік тиреоїдних гормонів зумовлює виникнення гіперхолестеринемії, спричиняє порушення енергетичного обміну і стану вегетативної нервової системи, формує синдром вторинної імунологічної недостатності; може активувати процеси перекисного окиснення ліпідів (ПОЛ) і сприяти підвищенню чутливості організму до стресів [Kahaly G.J., 2000; Pucci E. et al., 2000; Lanni А. et al., 2001; Duntas LH., 2002; Donnini D. et al., 2003; Taddei S. et al., 2003]. Проте більшість існуючих праць присвячено вивченню окремих сторін метаболізму при дефіциті тиреоїдних гормонів в організмі і, з одного боку, не вирішує проблему загалом, з іншого - не відтворює патогенетичного зв'язку з ураженням нервової системи.

Фундаментальні біохімічні та патофізіологічні дослідження підтвердили, що життєздатність нейронів залежить насамперед від стану метаболічного та біоенергетичного гомеостазу в нервовій тканині [Крижановський Г.Н., 1997; Кузнецова С.М. зі співавт., 2003, 2008; Віничук С.М. зі співавт., 2003, 2007; Євтушенко С.К. зі співавт., 2007; Волошина Н.П. зі співавт., 2005, 2008; Міщенко Т.С. зі співавт., 2006, 2007; Григорова І.А., 2006, 2007; Зозуля І.С. зі співавт., 2006, 2007; Козьолкін О.А. зі співавт., 2007; Jenner P., 1999; Alberts M.J., 2002; Mayer E.A. et al., 2003]. У механізмах загибелі нейронів за різних патологічних процесів значущу роль відіграють екзайтотоксичність глутамату, перевантаження нейронів кальцієм, посилення процесів вільнорадикального окиснення та енергетичний дефіцит, який розвивається в результаті гіпоксії, пошкодження мітохондрій і нестачі субстрату окиснення для мозку - глюкози [Дубенко А.Є. 1998, 2007; Дзяк Л.А. зі співавт., 2004, 2007; Грицай Н.М. зі співавт., 2003, 2008; Малахов В.О. зі співавт., 2004, 2008; Карабань І.М. зі співавт., 2007; Григорова І.А. зі співавт., 2006, 2007; Морозова О.Г., 2007; Шкробот З.І. зі співавт., 2006; Кушнір Г.М. зі співавт., 2007; Beal M.F. et al., 1999; Jenner P., 1999; Stutzmann J.M. et al., 1999]. Велику роль у розвитку патології нейронів відіграють також порушення різних видів обміну та нейрогуморальних систем [Перцев Г.Д., 2001, 2006; Дзю-ба О.М. зі співавт., 2003; Московко С.П., 2007; Мерцалов В.С. зі співавт., 2006; Школьник В.М. зі співавт., 2007; Berhn J. et al., 2000; Stone T.W. et al., 2002].

Таким чином, незважаючи на існуючі праці, присвячені проблемі гіпотиреозу та його неврологічних ускладнень, деякі питання патогенезу, діагностики, перебігу й лікування неврологічної патології при ПГ потребують подальшого дослідження. Мало вивченою є проблема порушення метаболічного та біоенергетичного гомеостазу в умовах дефіциту тиреоїдних гормонів в організмі і визначення ролі дисметаболізму та енергетичного дефіциту в розвитку гіпотиреоїдного ураження нервової системи. Тим часом ця проблема є важливою та перспективною з огляду на можливості терапевтичної корекції, а головне - профілактики розвитку неврологічних ускладнень в умовах дефіциту тиреоїдних гормонів в організмі.

Зв'язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Дисертаційна робота є частиною теми науково-дослідної роботи кафедри неврології Харківського національного медичного університету «Клініко-патогенетичні та лікувальні аспекти енцефалопатій різного генезу» (шифр держреєстрації 0108U007052) і плану наукових досліджень Харківського національного медичного університету «Вивчення загальних закономірностей патогенетичних процесів і розробка способів їхньої корекції» (шифр держреєстрації 0198U002619).

Мета роботи: розробити патогенетичну концепцію ролі порушення метаболічного і біоенергетичного гомеостазу у формуванні різних варіантів неврологічних розладів при первинному гіпотиреозі для оптимізації діагностично-прогностичних і лікувальних заходів.

Задачі дослідження:

1. Систематизувати клінічну структуру ураження нервової системи при первинному гіпотиреозі різного ступеня тяжкості та етіології.

2. Визначити клініко-інструментальні особливості різних варіантів неврологічних ускладнень у хворих із первинним гіпотиреозом.

3. Вивчити стан різних ланок оксидантного гомеостазу, рівня вітамінів-антиоксидантів, а також динаміку первинних вільнорадикальних процесів у хворих із первинним гіпотиреозом залежно від варіанта неврологічних порушень, ступеня тяжкості та етіології первинного гіпотиреозу.

4. Оцінити зміни стану плазмово-клітинних показників ліпідного обміну, систем біогенних моноамінів, оксиду азоту та нейромедіаторних амінокислот у хворих із первинним гіпотиреозом залежно від форми неврологічного дефіциту, ступеня тяжкості та етіології первинного гіпотиреозу.

5. Оцінити динаміку окисно-відновних та біоенергетичних процесів при первинному гіпотиреозі залежно від варіанта неврологічних порушень, ступеня тяжкості та етіології захворювання.

6. Встановити зв'язок між тиреоїдними, метаболічними і біоенергетичними порушеннями та їхню роль у формуванні неврологічних ускладнень первинного гіпотиреозу.

7. Виявити патогенетично значущі маркери дисметаболізму в плані прогнозу розвитку енергодефіциту у хворих із первинним гіпотиреозом різної етіології за допомогою розроблених математичних рівнянь регресійного аналізу.

8. Оптимізувати схеми лікування неврологічних порушень при первинному гіпотиреозі на підставі вивчення особливостей зміни метаболічного та біоенергетичного гомеостазу в умовах зниження функції щитовидної залози і довести їхню доцільність.

Об'єкт дослідження: Неврологічні ускладнення у хворих із первинним гіпотиреозом.

Предмет дослідження: Клінічні, інструментальні, метаболічні та біоенергетичні закономірності формування неврологічних ускладнень у хворих із первинним гіпотиреозом різного ступеня тяжкості та етіології.

Методи дослідження. У роботі використано клінічні, нейропсихологічні, інструментальні, біохімічні, біофізичні та статистичні методи дослідження.

Наукова новизна. Уперше створено концепцію патогенезу ураження нервової системи при ПГ на підставі системного комплексного клініко-інструментального та біохіміко-біофізичного дослідження з урахуванням стану метаболічного та біоенергетичного гомеостазу залежно від тяжкості, етіології первинного гіпотиреозу і форми неврологічного дефіциту. Описано специфіку клінічної структури та параклінічні особливості основних форм неврологічних ускладнень ПГ (енцефалопатії, енцефалополіневропатії, енцефаломієлополіневропатії та нервово-м'язових синдромів). Визначено, що ПГ на тлі аутоіммунного тиреоїдиту (АІТ) характеризується великою питомою вагою сукупних варіантів ураження різних рівнів нервової системи, а післяопераційний - ізольованою енцефалопатією та нервово-м'язовими синдромами.

Уперше вивчено кінетику первинних процесів вільнорадикального окиснення (патент № 70258А), які є найагресивнішими, що має важливе діагностично-прогностичне значення в плані оцінки тяжкості ураження нервової системи у хворих із ПГ. Уперше комплексно вивчено зміни ліпідного обміну з урахуванням не лише плазмових, а й клітинних показників ліпідного обміну (ліпідвмісних лейкоцитів), що має важливе діагностичне значення як для оцінки структурного і функціонального стану клітин в умовах гіпотиреозу, так і для прогнозу тяжкості стану хворого і посилення процесів атерогенезу при ПГ загалом.

У роботі визначено патогенетичну роль у розвитку неврологічного синдромокомплексу при ПГ енергетичного дефіциту, який пов'язаний з підвищенням активності маркерних мембранопо'вязаних ферментів, посиленням процесів ПОЛ, порушенням обміну катехоламінів, оксиду азоту та нейромедіаторних амінокислот, дисбалансом плазмово-клітинних складових ліпідного обміну. Уперше одержано математичні моделі-рівняння, що дали змогу визначити прогностично значущі дисметаболічні чинники розвитку енергодефіциту у хворих із неврологічними ускладненнями ПГ.

Встановлено діагностично-прогностичну значущість показника електронегативності ядер (ЕНЯ) букального епітелію для оцінки енергетичного стану клітин, тяжкості їхнього пошкодження і вираженості неврологічного дефіциту залежно від ступеня порушення метаболічних та енергетичних процесів в умовах ПГ.

Вперше у хворих із ПГ вивчено клінічні та метаболічно-біоенергетичні співвідношення залежно від форми неврологічного дефіциту. Визначено, що на початковій стадії дисметаболічної енцефалопатії в умовах ПГ розвиваються адаптаційні зміни, які полягають у збільшенні антиоксидантного та антиатерогенного резервів, активації гормональної ланки симпато-адреналової системи (САС) та ерготропної вегетативної діяльності, стимуляції вироблення NO. Прогресування дисметаболічної енцефалопатії і поява поліневропатичного, мієлітичного та нервово-м'язових синдромів було пов'язане з дезадаптаційними порушеннями - розвитком відносної парасимпатикотонії, посиленням процесів ПОЛ, збільшенням атерогенного потенціалу крові, дисбалансом нейромедіаторних систем, підвищенням активності маркерних мембранопо'вязаних ферментів, зниженням вмісту макроергів та розвитком лактатацидозу. Визначено, що порушення гемодинаміки у хворих із ПГ пов'язане з порушенням метаболічних процесів і є вторинним патогенетичним чинником формування неврологічного дефіциту.

Практичне значення. На підставі результатів дослідження визначено основні форми неврологічного дефіциту при ПГ та їхні клініко-інструментальні особливості. Виявлено зв'язки між спектрами потужності основних біоелектричних ритмів за даними електроенцефалографії (ЕЕГ) і показниками тиреоїдного статусу, що дозволяє удосконалити ранню діагностику ураження нервової системи в умовах дефіциту тиреоїдних гормонів в організмі. Показано діагностичну значущість при ПГ дослідження акустичних стовбурових, зорових та ендогенних викликаних потенціалів для ранньої діагностики ураження зорового і слухового нервів, виявлення мнестичних порушень і оцінки ступеня зниження когнітивного потенціалу мозку.

Доведено високу інформативність та діагностичну значущість простих за виконанням біофізичних методів дослідження: методу хемілюмінесценції, індукованої іонами заліза і перекисом водню, що відображає інтенсивність і кінетику первинних найагресивніших вільнорадикальних процесів і дозволяє кількісно і якісно оцінити дисбаланс у оксидантній-антиоксидантній системі (ОС-АОС); методу визначення кількості ліпідвмісних лейкоцитів, що дає змогу оцінити стан захисно-пристосовних можливостей організму щодо забезпечення енергетичних його витрат, природної дезінтоксикації та порушення ліпідного обміну; методу визначення відсотка ЕНЯ клітин букального епітелію, що відображає порушення енергетичного стану клітин, погіршення загального стану (зменшення відсотка ЕНЯ), а також ступінь тяжкості неврологічного дефіциту у хворих із ПГ.

Про компенсаторні антиоксидантні можливості організму в умовах гіпотиреозу рекомендовано судити за активністю ферментативної ланки АОС (пероксидази, каталази, супероксиддисмутази). Доведено діагностичну значущість показників стану окисно-відновних процесів - лужна фосфотаза (ЛФ), креатинфосфокіназа (КФК) і гамма-глутамілтранспептидаза (ГГТП), рівень яких в умовах дефіциту тиреоїдних гормонів вірогідно залежав від етіології ПГ. Виявлено, що підвищення рівня КФК у хворих із гіпотиреоїдними нервово-м'язовими синдромами не досягає значень аналогічного показника при спадкових нервово-м'язових захворюваннях, що можна розглядати як диференціально-діагностичний критерій.

Доведено доцільність та ефективність використовування у комплексі лікувальних заходів у хворих із неврологічними ускладненнями ПГ препаратів альфа-ліпоєвої кислоти, аторвастатину у поєднанні із замісною гормональною терапією для корекції метаболічних порушень, підвищення енергозабезпечення, зменшення клінічних та структурно-функціональних проявів неврологічного дефіциту в умовах гіпотиреозу.

Особистий внесок у розробку наукових результатів. Автором розроблено й сплановано комплекс клінічних, нейропсихологічних, інструментальних, біохімічних та біофізичних досліджень. Виконано огляд літератури, вибрано адекватні й сучасні методи і методики дослідження. Самостійно проведено збирання даних, клініко-неврологічне та нейропсихологічне обстеження, ультразвукове дослідження гемодинаміки, обробку первинної документації за темою дисертації. Дисертантом особисто здійснено поліфакторний аналіз клініко-неврологічних, структурно-функціональних, метаболічних та біоенергетичних порушень при ПГ. Автором особисто запропоновано в процесі лікування хворих із ПГ використання на тлі замісної гормональної терапії препаратів альфа-ліпоєвої кислоти та аторвастатину, проведено порівняльний аналіз комбінованої терапії і доведено його ефективність.

Дисертантом самостійно проведено статистичну обробку та інтерпретацію здобутих даних, написано всі розділи дисертації, оригінальні статті і частина розділу навчального посібника за темою дисертаційної роботи.

Апробація роботи. Основні положення дисертаційної роботи були представлені на II і III Національних конгресах товариства неврологів, психіатрів і наркологів (Харків, 2001, 2007); II Українському Конгресі „Метаболічні спадкові захворювання” (Харків, 2005); IX міжнародному конгресі з клінічної патології (Бангкок, Таїланд, 2004); Пленумах невропатологів, психіатрів і наркологів України (Луганськ, 2005; Партеніт, 2008); III, VI і VII конференціях Харківської обласної клінічної лікарні (Харків, 2004, 2007, 2008), науково-практичних конференціях з міжнародною участю “Патоненетичні аспекти фармакотерапії ендокринних захворювань” (Харків, 2002), „Особливості ендокринної патології в різних вікових періодах: проблеми та шляхи вирішення” (Харків, 2005), „Експериментальна та клінічна ендокринологія: від теорії до практики” (Харків, 2007), „Сучасні підходи до діагностики та лікування захворювань периферичної нервової системи” (Харків, 2008), 1st International Scientific Interdisciplinary Congress for medical students and young doctors (Харків, 2008), засіданнях Харківського науково-медичного товариства неврологів (Харків, 2003, 2004, 2005, 2008).

Результати дослідження упроваджено в практичну діяльність лікувальних установ Харкова і Харківської області: ендокринологічного і неврологічного відділень Комунальної установи охорони здоров'я „Обласна клінічна лікарня”, неврологічних відділень 17 багатопрофільної лікарні, обласної студентської лікарні м. Харкова, ХМКЛШНД № 4 ім. А.І.Мещанінова, Волчанської районної лікарні, відділу клінічної ендокринології Інституту проблем ендокринної патології АМН України.

Публікації. Основні положення дисертаційної роботи викладено в 35 друкованих працях, зокрема у 21 статті в спеціалізованих наукових журналах згідно з переліком ВАК України (з них 11 самостійні), 12 - у матеріалах з'їздів та конференцій, 1 декларативному патенті України та навчальному посібнику.

Структура і обсяг роботи. Основний текст дисертації викладено на 296 сторінках машинопису і складається зі вступу, огляду літератури, опису матеріалів та методів дослідження, методів статистичної обробки і математичного аналізу здобутих результатів, 5 розділів з описом результатів власних досліджень, аналізу й узагальнення, висновків, практичних рекомендацій і додатків. Роботу ілюстровано 55 таблицями з результатами власних досліджень, 43 рисунками, клінічними прикладами. Список літератури складається з 392 джерел, із них - 143 іноземною мовою.

2. ЗМІСТ РОБОТИ І ОДЕРЖАНІ РЕЗУЛЬТАТИ

Матеріали і методи дослідження. Основою дисертаційної роботи стали матеріали комплексного обстеження 281 хворого (85,2% жінок і 14,8% чоловіків) з ПГ, що перебували на стаціонарному лікуванні в ендокринологічному та неврологічному відділеннях Обласної клінічної лікарні м. Харкова. Вік хворих становив від 36 до 59 років. Тривалість захворювання на ПГ складала від одного до 15 років. Діагноз первинного гіпотиреозу і ступінь його тяжкості визначалися ендокринологами ОКЛ згідно із сучасними принципами [Зелінська Н.Б., 2002; Шилін Д.Є., 2004; Паньків В.І., 2008] з урахуванням даних тиреоїдного статусу, наявності і ступеня вираженості ускладнень, а також оборотності проявів гіпотиреозу і його ускладнень на тлі адекватної замісної терапії. У групі обстежених хворих із ПГ рівень тиреотропного гормона (ТТГ) коливався від 1,2 до 35,0 МЕ/мл (у групі контролю - 2,1 1,7 МЕ/мл), рівень вільного Т4 - від 6,2 пмоль/л до 15,3 пмоль/л (у групі контролю - 14,6 1,9 пмоль/л).

З огляду на мету і завдання дослідження всіх обстежених хворих із ПГ було поділено на групи: 1) за етіологією ПГ - у 54,8% хворих ПГ розвивався на тлі АІТ, у 45,2% обстежених - був наслідком субтотальної або тотальної резекції щитовидної залози з приводу дифузного токсичного зоба; 2) за ступенем тяжкості ПГ - у 59 пацієнтів (20,9%) був діагностований ПГ легкого ступеня, у 125 хворих (44,5%) - середнього і у 97 обстежених (34,6%) - тяжкого ступеня. До контрольної групи увійшли 30 практично здорових людей без клініко-лабораторних ознак патології щитовидної залози і нервової системи (24 жінки і 6 чоловіків) віком від 39 до 58 років.

Для рішення поставлених у роботі завдань було проведено комплексне дослідження з використанням чотирьох груп методів. Неврологічне обстеження (перша група методів) проводилось з оцінкою вегетативного тонусу, вегетативної реактивності, вегетативного забезпечення діяльності і визначення вираженості вегетативної дистонії [Вейн О.М., 1998], рівня ситуаційної і особистісної тривожності за шкалою Спілберга-Ханіна, депресії за шкалою Гамільтона, загальної астенії за шкалою астенічного стану і загального психічного стану за шкалою ММSE, а також проби «Запам'ятовування 10 слів» за О.Р.Лурія (дослідження вербальної пам'яті) та коректурної проби (виявлення розладів уваги). Оцінка структурно-функціонального стану нервової системи та стану гемодинаміки (друга група) проводилася з використанням ЕЕГ на комп'ютерному ЕЕГ-комплексі DX-NT32, ультразвукової доплерографії (УЗДГ) - на приладі «Сономед-300» фірми «Спектромед», методів реєстрації викликаних потенціалів (ВП) головного мозку (ендогенних, акустичних та зорових) - за допомогою нейроусереднювача «Нейро-МВП» фірми «Нейрософт», методів нейровізуалізації - за допомогою магнітно-резонансного томографа SIENET Magic View 300, електроміографії (ЕМГ) - на електроміографі «Нейро-МВП» фірми «Нейрософт».

Стан метаболічно-біоенергетичних процесів оцінювали за допомогою біохімічних та біофізичних (третя та четверта групи) методів дослідження. Інтенсифікацію процесів ВРО визначали за рівнем прооксидантів - дієнових кон'югатів (ДК) і малонового діальдегіду (МДА) і антиоксидантів (глутатіону, SH-груп, каталази, пероксидази, супероксиддисмутази (СОД), вітамінів А, Є, С) за стандартними методиками. Плазмові показники ліпідного обміну: загальний холестерин (ХС), тригліцериди, холестерин ліпопротеїдів високої густини (ХС ЛПВГ), холестерин ліпопротеїдів низької густини (ХС ЛПНГ) і холестерин ліпопротеїдів дуже низької густини визначали за допомогою ензиматичного калориметричного методу в крові на біохімічному аналізаторі «Screen master lab» виробництва «Hospitex Diagnostics». Для визначення співвідношення різних класів ліпопротеїдів було використано коефіцієнт атерогенності (КА) за формулою О.М.Климова: КА = (ХС-ХС ЛПВГ)/ХС ЛПВГ. Вміст біогенних моноамінів та їхніх попередників - тирозину, ДОФА, дофаміну, норадреналіну (НА), адреналіну (А) - в сироватці крові вивчався на основі вимірювання власної люмінесценції на спектрофлюориметрі “HITACHI” MPF-4А після їхнього виділення хроматографічним методом C.Atack and F.Magnusson (1978). Вміст NO оцінювався за рівнем його стабільних метаболітов (нітратів і нітритів) у сироватці крові за кольоровою реакцією із реактивом Грісса. Рівні нейромедіаторних амінокислот (НАК) було вивчено за допомогою методів іонообмінної та колоночної хроматографії з аналізом їхніх спектрів за калібрувальними кривими. Оцінку окисно-відновних процесів (ОВП) проведено за допомогою визначення динаміки активності мембранопов'язаних ферментів (ММПФ): аланінамінотрансферази (АлТ), аспартатамінотрансферази (АсТ), КФК, лактатдегідрогенази (ЛДГ), ЛФ, ГГТП за допомогою ензиматичного кінетичного методу за стандартними методиками. Стан енергозабезпеченості визначався за вмістом АТФ і АДФ у периферичній крові методом тонкошарової хроматографії. Як показник гіпоксії визначали вміст проміжного (піруват) і кінцевого (лактат) продуктів гліколізу ензиматичним методом, описаним М.І. Прохоровою (1982), а також коефіцієнт піруват/лактат (П/Л), що свідчить про співвідношення аеробного та анаеробного циклів енергоутворення.

Використані біофізичні методи дослідження є методично нескладними, економічно доступними і при цьому діагностично значущими. Для оцінки стану первинних вільнорадикальних процесів було використано метод дослідження надслабкого світіння сироватки крові з визначенням спонтанної та індукованої (іонами заліза та перекисом водню) хемілюмінесценції (СХЛ і ІХЛ) на хемілюмінометрі ХЛМЦ1-01. Кінетика Н2О2-індукованої хемілюмінесценції оцінювалася за допомогою показників: амплітуди «швидкого» спалаху та коефіцієнта загасання. Для вивчення збалансованості оксидантної та антиоксидантної систем використовували інтегральний показник кінетики Fe2+-індукованої хемілюмінесценції (I), який розраховувався за формулою I = Ахл Ч ПН / V, де Ахл - максимальна амплітуда швидкого спалаху при ініціації; V - максимальна швидкість інгібування; ПН - період напівзагасання хемілюмінесценції. Клітинні показники ліпідного обміну досліджувалися за допомогою гістохімічного методу визначення відсоткового вмісту ліпідвмісних лейкоцитів у крові за Байліффом та Кімброу з обчисленням середнього гістохімічного коефіцієнта (СГК) за формулою Г.Астальді та Л.Верга: СГК = (3а +2б +1в +0г) / 100, де цифри 3, 2, 1, 0 - ступінь інтенсивності забарвлення (від +++ до 0); букви а, б, в, г - кількість клітин з тією або іншою інтенсивністю реакції. Для оцінки енергетичного забезпечення, стану живих клітин та вираженості неврологічного дефіциту в умовах ПГ було використано метод, заснований на визначенні електрокінетичних властивостей клітинних мембран у пробі нативних клітин за допомогою спеціальної методики мікроелектрофорезу (В.Г.Шахбазов, 1986). Визначали показник ЕНЯ та розраховували відносний показник IЕНЯ за формулою IЕНЯ = (ЕНЯнорма - - ЕНЯхворого) / ЕНЯнорма.

Статистичну обробку результатів дослідження було проведено на ПК з використанням пакета статистичних програм „STATISTICA 6.0” і „Excel 2003”. Розраховувалися середні значення та похибки середніх показників. Статистичне опрацювання результатів проведено за допомогою параметричних та непараметричних критеріїв вірогідності Стьюдента, Вілкоксона та Фішера (F), коефіцієнта парної кореляції Пірсона (r).

Результати дослідження та їхнє обговорення. Проведене клініко-неврологічне обстеження виявило, що основними неврологічними синдромами при ПГ були дисметаболічна енцефалопатія (ДМЕ) в 30,9% випадків, енцефалополіневропатія (ДМЕПН) у 45,2% хворих, енцефаломієлополіневропатія (ДМЕМПН) у 23,8% випадків та нервово-м'язові синдроми (ДМНМС) у 49,5% хворих. Наростання тяжкості ПГ супроводжувалося зменшенням частоти зустрічальності ДМЕ з 79,7% випадків за легкого ступеня ПГ до 28,8% і 4,1% - при ПГ середнього і тяжкого ступеня і збільшенням питомої ваги комбінованих синдромів з 20,3% випадків ДМЕПН за легкого ступеня ПГ до 53,6% і 17,6% (ДМЕПН і ДМЕМПН) - за середнього ступеня ПГ і 49,5% та 46,4% випадків за ПГ тяжкого ступеня відповідно, що свідчило про прогредієнтний характер формування неврологічних ускладнень. При ПГ на тлі АІТ частіше спостерігалися сукупні варіанти ураження - ДМЕПН, ДМЕМПН і ДМНМС (у 55,8%, 26% і 52,6% пацієнтів відповідно), ніж ізольована ДМЕ (у 18,2% випадків) та відповідні форми при ПГ після струмектомії (32,3%; 21,2% та 46,5%), що можна пояснити уразливістю при аутоімунному процесі (АІТ) усіх рівнів нервової системи. Післяопераційний ПГ частіше супроводжувався ізольованою ДМЕ і ДМНМС (у 46,5% для обох форм відповідно), ніж багаторівневими формами (ДМЕПН та ДМЕМПН у 32,3% і 21,2%) та більшою частотою зустрічальності ДМЕ у порівнянні з хворими із ПГ на тлі АІТ. Це пов'язано з більшою чутливістю головного мозку та нервово-м'язової системи до власне дефіциту ТГ, який виникає після резекції щитовидної залози.

Для детального вивчення особливостей формування і прогресування ДМЕ ми визнали за доцільне поділити її на стадії. Враховуючи відсутність у сучасній літературі загальноприйнятих критеріїв розподілу дисметаболічної енцефалопатії, ми використовували класифікацію для дисциркуляторної енцефалопатії (Є.В.Шмідт, 1985). Згідно з вибраною класифікацією початкова стадія ДМЕ спостерігалася у 107 хворих (38,1%), ДМЕ ІІ стадії - у 133 пацієнтів (47,3%), ІІІ стадія - у 41 обстеженого (14,6%). У хворих із ДМЕ I стадії рівень ТТГ варіював від 1,5 до 7,7 МЕ/мл, вільний Т4 - від 9,1 до 13,2 пмоль/л; при ДМЕ II стадії ТТГ становив від 6,3 до 13,9 МЕ/мл, вільний Т4 - від 8,2 до 9,7 пмоль/л; при ДМЕ III стадії ТТГ був від 13,4 до 35,1 МЕ/мл, вільний Т4 - від 5,8 до 7,8 пмоль/л. Простежено прямо пропорційну залежність наростання тяжкості ДМЕ у міру посилювання тиреоїдного дисбалансу, що підтверджувало зв'язок її розвитку із гіпотиреоїдним станом.

Ретельне неврологічне та нейропсихологічне обстеження виявило, що початкова стадія ДМЕ при ПГ характеризувалася вегетативною дисфункцією (ВД) з переважанням суб'єктивних скарг над об'єктивною симптоматикою (48,9 б. > 38,1 б.), що відображало великий внесок емоційних розладів у розвиток захворювання; здебільшого симпатичною спрямованістю ВД у різних системах, окрім серцево-судинної, у якій виявлялася відносна парасимпатикотонія; позитивним індексом Кердо (+2,3 ± 1,3); нормальною (у 68,8%) і підвищеною (у 24,1%) вегетативною реактивністю (ВР) та недостатнім вегетативним забезпеченням діяльності (ВЗД); появою вегетативних пароксизмів (у 20,8%), переважно симпатоадреналового типу (10,4%); вираженим підвищенням ситуаційної (+106% щодо контрольної групи) і особистісної (+109%) тривожності; легкою гіпотимією (+15%); помірним рівнем загальної астенії (+45%). Порушення когнітивних функцій виявлялося зниженням пам'яті (8,7 з 10 слів у пробі на запам'ятовування за Лурія) і уваги (211,2 ± 31,4 знака за коректурною пробою, в контролі - 242,4 ± 16,6 знака), а також субкомпенсованою когнітивною дисфункцією за шкалою MMSE (27-25 балів).

Характерними для II стадії ДМЕ були переважання об'єктивних проявів ВД над суб'єктивними скаргами (49,6 б. < 54,8 б.), що свідчило про пригнічення емоційної сфери в міру прогресування основного захворювання та підвищення питомої ваги сегментарних розладів у структурі вегетативної дистонії; відносна парасимпатична спрямованість ВД у досліджуваних функціональних системах; негативний індекс Кердо (-2,7 ± 1,9); здебільшого підвищена ВР (у 52,2%) і недостатнє ВЗД. Пароксизмальний тип ВД спостерігався частіше, ніж за інших стадій (у 24,4%), з переважанням змішаних кризів (12,7%). Підвищення ситуаційної (+88%) та особистісної (+92%) тривожності було менш виражене, ніж при ДМЕ I стадії, а гіпотимія наростала до рівня помірної (+22%). Рівень астенії (+41%) вірогідно не змінювався. Порушення мнестичних функцій виявлялося прогресуючим зниженням пам'яті (7,4 з 10 слів), уваги (176,3 ± 30,7 знака) та посиленням когнітивної дисфункції за шкалою MMSE (24-21 бал).

Особливостями формування III стадії ДМЕ були подальше наростання відносної парасимпатикотонії у всіх функціональних системах зі значним превалюванням об'єктивної симптоматики (39,8 б. < 58,3 б.), збільшення індексу Кердо (-3,9 ± 1,5), недостатня ВР (у 60,8%) і ВЗД, якнайменша частота пароксизмальних станів (у 16,7%) із превалюванням вагоінсулярних пароксизмів (12,8%). Мінімальна в порівнянні з іншими стадіями ДМЕ вираженість ситуаційної (+51% щодо контролю) та особистісної тривожності (+59%) поєднувалася з високим рівнем депресії (+37%) і помірною астенією (+48%). Наростаюче зниження пам'яті (5,9 з 10 слів) і уваги (127,9 ± 31,9 знака) супроводжувалося вираженим когнітивним зниженням за шкалою MMSE (22-17 балів), що доходить у 36,5% випадків до рівня деменції.

У міру прогресування ДМЕ на тлі ПГ також було відзначено наростання цефалгічного (в I стадії - 73,3%, у II - 81,4% і в III - 65,1%), гіпертензивного (в I стадії - 47,7%, у II - 61,4% і в III - 72,4%), дисомнічного синдромів (в I стадії - 87,8%, у II - 97,6% і в III - 93,2%), вестибулярно-атактичних (в I стадії - 35,4%, у II - 47,9% і в III - 59,6%), рухових (у I стадії - 33,5%, у II - 36,5% і в III - 46,2%) та сенсорних порушень (у I стадії - 23,7%, у II - 37,4% і в III - 41,9%).

У всіх хворих із ДМЕ на ЕЕГ спостерігалися дифузні зміни біоелектрогенезу з переважанням на початковій стадії гіперсинхронного (37,4%) та дезорганізованого типів ЕЕГ (42,8%) за класифікацією О.О. Жирмунської (1994), на II стадії - дезорганізованого (63,5%) та десинхронного типів ЕЕГ (24,9%), а на III стадії - десинхронного «пологого» типу ЕЕГ (у 83,3%). Порушення викликаної активності мозку характеризувалося прогресуючим збільшенням латентності піку ендогенного викликаного потенціалу Р300 з 328±15 мс (p>0,05) на початковій стадії ДМЕ до 369±19 мс (p<0,05) на II стадії ДМЕ і до 426±21 мс (p<0,01) при ДМЕ III стадії (у контролі 320±18 мс). Стан церебральної гемодинаміки у хворих із початковою стадією ДМЕ вірогідно від контролю не відрізнявся. Формування ДМЕ II і III стадії супроводжувалося уповільненням швидкості кровотоку по всіх судинних басейнах (у внутрішній сонній артерії (ВСА) на 31,9% і 47,8%, у середній мозковій артерії (СМА) на 29,1% і 36,2%, в основній артерії (ОА) на 26,7% і 49,4% відповідно), розвитком вазоспазму за даними підвищення індексів пульсації і циркуляторного опору та зниженням судинної реактивності (на 21,1% і 32,3% щодо контролю). У 23,4% обстежених хворих із ПГ (з дисметаболічною енцефалопатією II і III стадій) було виявилено УЗДГ-ознаки зменшення просвіту ВСА (у 19,3% хворих до 40% діаметра просвіту судини і у 4,1% хворих - понад 40%) в поєднанні з асиметрією мозкового кровотоку в інтракраніальному відділі каротидного басейну, що свідчило про атеросклеротичне ураження судин. Структурні порушення головного мозку спостерігалися вже на I стадії ДМЕ у вигляді непрямих ознак атрофії мозкової речовини - внутрішньої (у 25,9%) і зовнішньої (у 33,3%) гідроцефалії. Формування II і III стадій ДМЕ супроводжувалося збільшенням питомої ваги гідроцефалій (до 69,1% і 93,7% відповідно), а також наявністю осередків зниженої щільності (у 21,8% і 43,8%) та лейкоареозу (у 5,5% і 24,9%).

За даними кореляційного аналізу, із збільшенням рівня ТТГ знижувався рівень ситуаційної та особистісної тривожності (r = -0,54; -0,61; p<0,05) і наростав рівень депресії (r = +0,62; p<0,05), а також зменьшувалася амплітуда -ритму (r = -0,73; p<0,05) і наростав індекс хвиль и-діапазону. Це свідчило про тісний зв'язок між станом тиреоїдного статусу, емоційно-вольової сфери та церебральної нейродинаміки. Проте у хворих з понад десятирічним стажем захворювання залежність між рівнем ТТГ і амплітудою -ритму була слабішою (r = -0,30), що відображало значне виснаження компенсаторних резервів та розвиток стійких церебральних порушень.

У 69 % хворих із ПГ (з рівнями ТТГ від 7,0 до 18,1 МЕ/мл і вільного Т4 - від 7,8 до 9,5 пмоль/л) енцефалопатія поєднувалася з ураженням периферичної нервової системи у вигляді поліневропатії (у 83,5%), синдромів карпального (у 46,9%) і тарзального (у 40,7%) каналів, черепних мононевропатій (у 51,4%).

Поліневропатичний синдром при ПГ характеризувався облігатними вегетативними порушеннями, сенсорними (78,7%) та руховими (21,8%) розладами. З урахуванням провідного характеру ураження було виділено: вегетативну (22,4%), сенсорно-вегетативну (55,8%), найпоширенішу при ПГ, і змішану (21,8%) форми. У міру наростання тяжкості ПГ відзначено зменшення питомої ваги ізольованої вегетативної форми поліневропатії і наростання - змішаної, що характеризувало прогредієнтність перебігу поліневропатичного синдрому і підтверджувало його патогенетичний зв'язок із гіпофункцією щитовидної залози.

Тонельні синдроми клінічно виявлялися сенсорними, вегетативними та руховими порушеннями в зонах іннервації серединного, ліктьового нервів (карпальний канал) та великогомілкового нерва (тарзальний канал). Дисфункція черепно-мозкових нервів у хворих із ПГ виявлялася ураженням
зорового (у 37,8%), вестибуло-кохлеарного (у 44,3%) та бульбарної групи нервів (у 47,1%).

Стимуляційна ЕМГ у 73,7% хворих із ДМЕПН виявила зміни, що характеризували поступове ураження нервів при ПГ. Більш ранньою ознакою було зниження швидкості розповсюдження збудження (ШРЗ) по сенсорних волокнах (-24%) за нормальних показників по моторних волокнах. У подальшому зниження ШРЗ (-29%) по сенсорних волокнах поєднувалося із збільшенням резидуальної латентності (РЛ) (+21%) та зниженням ШРЗ (-19%) по моторних (ознаки демієлінізуючого ураження). Подальше зниження ШРЗ (-34%) по сенсорних волокнах, збільшення РЛ (+25%) і зниження ШРЗ (-29%) по моторних волокнах супроводжувалися депресією амплітуди М-відповіді (-21%) (ознаки пошкодження аксонів). У 58,1% пацієнтів із ПГ ЕМГ-зміни спостерігалися в кількох нервах кінцівок (поліневропатичний тип ураження), у 15,6% хворих - в серединному та/або великогомілковому (тонельний варіант ураження). У 29,6% хворих відзначалася нерівномірність ЕМГ-змін у периферичних нервах з акцентом на серединному та/або великогомілковому нервах, що відображало поєднання тонельного та поліневропатичного варіантів їхнього ураження. Доплерографічне дослідження кровотоку в судинах кінцівок виявило в дистальних відділах рук і ніг у 56,8% випадків вірогідне зниження швидкості кровотоку на 37,1% щодо контролю на тлі підвищення судинного тонусу за даними підвищення індексу опору на 39,3%. Збільшення відсотків наявності структурних змін периферичних волокон у порівнянні з гемодинамічними зрушеннями в кінцівках підтверджувало вторинність ролі порушення кровотоку в патогенезі поліневропатій при ПГ. Аналіз даних дослідження акустичних стовбурових викликаних потенціалів (АСВП) у 67,3% пацієнтів даної групи виявив збільшення латентності піку III з обох боків до 3,5 ± 0, 21 мс (p<0,05) (контроль - 2,3 ± 0,15 мс) і міжпікової латентності інтервалу І-ІІІ до 2,5 ± 0,24 мс (p<0,05) (контроль - 1,9 ± 0,18 мс), що відображало порушення на периферичному та медулопонтинному рівнях генерації відповіді. Аналіз зорових ВП на шаховий патерн у 42,4% обстежених цієї групи виявив збільшення латентності піку Р100 до 139 ± 19 мс (p<0,05) (у контрольній групі - 97 ± 14 мс) і зниження його амплітуди до 5,1 ± 1,9 мкВ (p<0,05) (контроль 9,8 ± 2,2 мкВ), що свідчило про порушення проведення імпульсу по периферичній частині зорового аналізатора. Здобуті дані доводять діагностичну цінність акустичних і зорових ВП, що дозволяють уже на ранніх стадіях виявити ураження відповідних черепних нервів.

У 23,8% хворих із ПГ було діагностовано мієлітичний синдром, який розвивався переважно за тяжкого ступеня ПГ, поєднувався з ДМЕ II і III стадії і клінічно характеризувався підвищенням сухожилкових рефлексів, гіпорефлексією поверхневих рефлексів (у 45,6%), появою патологічних рефлексів (у 27,8%), клонусів стоп (у 18,3%), сфінктерних порушень за типом нетримання (у 11,3%). Рівень ТТГ у хворих даної групи був максимальним у порівнянні з іншими групами і варіював від 17,6 до 35,1 МЕ/мл, а вільний Т4 - від 5,7 до 7,4 пмоль/л. Враховуючи, що частіше мієлітичний синдром розвивався при ПГ на тлі АІТ, можна припустити роль у формуванні даного синдрому не лише метаболічних та судинних, а й аутоімунних порушень. Провідникових чутливих порушень у обстежених хворих нами зареєстровано не було. Проведене МРТ-дослідження патологічних змін речовини спинного мозку не виявило, що можна пояснити локальністю ураження спинного мозку (пірамідні шляхи).

У 49,5% випадків клінічна картина ПГ доповнювалася появою нервово-м'язових синдромів у вигляді: гіпотиреоїдної міопатії (у 56,3%), псевдоміотонії (у 59,1%), поєднання міопатії з псевдоміотонією (у 31,1%) та патологічної м'язової стомлюваності (у 28,1%). У хворих із ДМНМС рівень ТТГ варіював від 11,6 до 31,0 МЕ/мл, а вільний Т4 - від 5,9 до 8,2 пмоль/л. Особливістю гіпотиреоїдної міопатії було поєднання м'язової слабкості, більш вираженої у проксимальних групах м'язів, із гіпертрофією м'язів (у 45,1% хворих). Феномен рухової затримки при гіпотиреоїдній псевдоміотонії на відміну від справжньої міотонічної реакції не зменшувався, а збільшувався при повторних довільних рухах. Синдром патологічної м'язової стомлюваності характеризувався залученням до процесу частіше скелетної мускулатури (генералізована форма) та відсутністю позитивної реакції на введення антихолінестеразних препаратів. Проведене ЕМГ-дослідження виявляло міопатичні та міотонічні феномени, які не мали певної специфіки, що збігалося з літературними даними [Sutton J.R. et al., 1996].

Проведене комплексне дослідження стану метаболічного і біоенергетичного гомеостазу виявило, що у хворих із ПГ спостерігалися інтенсифікація процесів ВРО, дисбаланс нейрогуморальних систем та пригнічення процесів енергозабезпечення. При цьому вираженість та спрямованість метаболічних розладів залежала від етіології ПГ та тиреоїдної дисфункції, а розвиток біоенергетичних порушень був пов'язаний з тиреоїдним дисбалансом і не залежав від етіології захворювання. Так ПГ після струмектомії супроводжувався більш вираженою активацією вільнорадикальних процесів, порушенням систем біогенних моноамінів, оксиду азоту та ММПФ (рис. 1). Це підтверджувалося вірогідним щодо аналогічних показників у хворих із ПГ на тлі АІТ підвищенням рівня ДК, інтенсивності ІХЛ, зниженням вмісту глутатіону і вітаміну С; збільшенням дисбаланса системи ОС-АОС (підвищення інтегрального показника Fe2+- ІХЛ (I) на 26,7%); вірогідним зростанням рівнів адреналіну на 21,8%, дофаміну на 17,9% і активацією гормональної ланки САС; підвищенням вмісту стабільних метаболітів NO на 20,4%.

Зниження рівня ГГТП (на 17,4%), що бере участь у перетворенні амінокислот та пептидів, імовірно було пов'язане з посиленням білкового обміну в умовах гіпертиреоїдної фази захворювання і розглядалося як біохімічний маркер післяопераційного ПГ.

При ПГ на тлі АІТ виражені зсуви були відзначені з боку плазмово-клітинних показників ліпідного обміну, а порушення в системах біогенних моноамінів і ММПФ мали іншу спрямованість (рис. 1). Це підтверджувалося вірогідним (p<0,05) збільшенням у порівнянні з показниками при ПГ після струмектомії рівнів загального холестерину (у 1,3 раза), ХС ЛПНГ (у 1,5 раза), коефіцієнта атерогенності (в 1,6 раза) у поєднанні із зниженням вмісту ХС ЛПВГ (у 1,2 раза); підвищенням вмісту норадреналіну (на 10,3%) та зрушенням САС у бік активації її медіаторної ланки. Виявлене підвищення рівня КФК (на 50,2%) корелювало з більшою частотою різних варіантів нервово-м'язових синдромів при ПГ на тлі АІТ і було біохімічним маркером останнього.

У хворих із ПГ після струмектомії зростання рівня ТТГ сприяло (p<0,05) посиленню атерогенного потенціала крові (r = +0,54) і зниженню рівня ХС ЛПВГ (r = -0,46). Значна активація процесів ВРО, виявлена у хворих цієї групи, була пов'язана з виснаженням АОС, переважно неферментативної її частини, про що свідчили вірогідні (p<0,05) негативні зв'язки між рівнями ТТГ та вітамінів-антиоксидантів (r = -0,52) і глутатіону (r = -0,48). Визначені при післяопераційному ПГ залежності (p<0,05) між рівнями ТТГ і АТФ (r = -0,31), ТТГ і лактата (r = +0,43), АТФ і лактата (r = -0,55) відображали зв'язок порушення процесів енергозабезпечення з гіпотиреоїдним станом як безпосередньо, так і опосредковано через розвиток лактатацидозу.

При ПГ на тлі АІТ погіршення тиреоїдного статусу (за даними зростання рівня ТТГ) вірогідно (p<0,05) спричиняло підвищення вмісту в крові атерогенних чинників (r = +0,41), норадреналіну (r = +0,33), активності маркерних мембранопов'язаних ферментів (r = +0,45) та зниження рівня нітритів (r = -0,43). Негативна залежність між рівнем ТТГ і АТФ (r = -0,21) і позитивна - між вмістом ТТГ і АДФ (r = +0,32) свідчили про порушення в умовах гіпотиреозу на тлі АІТ процесів фосфорилування АДФ до АТФ і, як наслідок цього, пригнічення енергозабезпечення.

Таким чином, метаболічні зміни при післяопераційному ПГ стосувалися насамперед активації систем швидкого реагування як реакції на стресову ситуацію в організмі (тиреотоксикоз та струмектомія), а подальший гіпотиреоїдний стан «спонукав» закріплення цієї реакції та її перехід у патогенетичну основу ураження нервових клітин. Виявлені особливості при ПГ на тлі АІТ свідчили про поступово прогресуючий розвиток дисметаболізму, можливо, ще на доклінічній стадії захворювання, і підтверджували важливу роль метаболічних порушень у патогенезі ураження нервової системи в умовах ПГ.

Динаміка зміни метаболічних показників залежно від ступеня тяжкості ПГ (рис. 2) і розвитку неврологічних його ускладнень мала схожі тенденції, що доводило патогенетичний зв'язок між зазначеними процесами (табл. 1). ПГ легкого ст.; ПГ середнього ст.; ПГ тяжкого ст.; контроль

Найчастішою формою неврологічного дефіциту при ПГ легкого ступеня була дисметаболічна енцефалопатія початкової стадії (61,4% випадків). Проведене дослідження виявило, що легкий ступінь основного захворювання і ДМЕ I стадії супроводжувалися активацією процесів СРО ліпідів (підвищення рівня ДК, інтенсивності СХЛ і Н2О2-ІХЛ) на тлі компенсаторної активації АОС (підвищення активності каталази, пероксидази і СОД) у поєднанні з виснаженням неферментативної антиоксидантної ланки - зниження вмісту глутатіону і вітаміну Є (табл. 1, рис. 2). Збільшення амплітуди «швидкого» спалаху (оксидантна система) в 2,9 раза і коефіцієнта загасання (антиоксидантна система) в 1,3 раза при Н2О2-ІХЛ підтверджувало активацію переважно первинних процесів СРО ліпідів на даній стадії захворювання. А збільшення інтегрального показника Fe2+-ІХЛ в 1,3 раза відносно контролю (p<0,05) свідчило про недостатність антиоксидантної системи і наявність дисбалансу системи ОС-АОС вже при легкому ступені ПГ та ДМЕ I стадії.

Порушення ліпідного обміну при легкій формі ПГ і ДМЕ I стадії стосувалося зміни щодо контролю переважно плазмових його складових - підвищення вмісту ХС и ХС ЛПНГ. Невірогідне підвищення при цьому рівня ХС ЛПВГ на 3,8% і 2,1% відповідно було компенсаторною реакцією на зростання рівня атерогенних чинників, але менш вираженою. У поєднанні ці зміни сприяли наростанню атерогенного потенціалу крові із зростанням коефіцієнта атерогенності на 48,4% і 27,2% уже на даних стадіях захворювання.

Дисбаланс систем біогенних моноімінів та оксиду азоту у хворих із легким ступенем ПГ і ДМЕ I стадії виявлявся збільшенням рівня адреналіну на 28,2% і 31,4% на тлі невірогідної зміни вмісту норадреналіну і зниження попередників катехоламінів (тирозина та ДОФА) та підвищенням рівня стабільних метаболітів оксиду азоту на 68,9% і 65,8% відповідно, що свідчило про активацію симпатоадреналової системи із переважанням гормональної її ланки (підвищення співвідношення А/НА до 0,110 ±0,004 у.о. (в контролі - 0,079 ±0,003 у.о.) та депресорної системи NO.

Таким чином, при ПГ легкого ступеня та ДМЕ I стадії компенсаторна активація антирадикальних, антиатерогенних, депресорних систем та САС поєднувалася із виснаженням деяких ланок захисних резервів організму (зниження активності неферментативної частини АОС та вмісту попередників катехоламінів), що сприяло розвитку оксидантного стресу, дисбалансу систем ліпідів і моноамінів. Визначені негативні процесі погіршували стан клітинних структур і внутрішньоклітинних процесів, що підтверджувалося підвищенням вмісту ЛДГ на 16,8% і 14,7%, зниженням рівнів ЛФ на 19,2% і 20,1% та порушенням електрокінетичних властивостей ядер клітин (за даними зниження ЕНЯ на 20%) вже на даних стадіях захворювання.

Наростання тяжкості ПГ, дисметаболічної енцефалопатії II і III стадії та приєднання поліневропатії, мієлопатії і нервово-м'язових синдромів супроводжувалося розвитком дезадаптаційних зрушень з прогресуючим виснаженням (табл. 1, рис. 2) захисних антиокисних і антиатерогенних резервів (зниження рівнів глутатіону, SH-груп, вітаміну Є та С, ХС ЛПВГ щодо контролю). Виснаження захисних сил організму сприяло посиленню і закріпленню оксидантного стресу з подальшим наростанням рівнів прооксидантів (первинних і вторинних), інтенсивності спонтанної та індукованої хемілюмінесценції та поглибленням дисбалансу системи ОС-АОС (підвищення інтегрального показника Fe2+-ІХЛ на 188,1%; 137,6%; 96,%, 210,6% і 145,6% при середньому і тяжкому ступені ПГ, ДМЕ II, III стадій, ДМЕПНП, ДМЕМПН і ДМНМС відповідно), а також посиленню процесів атерогенезу (зростання вмісту ХС, ХС ЛПНГ та коефіцієнта атерогенності). Слід зазначити, що у хворих із ПГ всіх груп компенсаторний АO-захист у відповідь на посилення процесів пероксидації здійснювався переважно ферментативною ланкою АОС, про що свідчило підвищення активності пероксидази та СОД.

Виявлена негативна залежність між вмістом прооксидантів, активністю ІХЛ і рівнем глутатіону (r = -0,41; -0,37; p<0,05 відповідно) та вітаміну Є (r = -0,61; -0,67; p<0,05) підтверджувала роль оксидатно-антиоксидантного дисбалансу в розвитку окисного стресу у хворих із ПГ. А вірогідні (p<0,05) прямо пропорційна залежність між рівнем ДК, активністю індукованої хемілюмінесценції і вмістом атерогенних чинників (r = +0,44; +0,39 відповідно) та обернено пропорційна - між вмістом вітаміну Є та рівнем ХС ЛПНГ (r = -0,39) доводили взаємозв'язок між посиленням процесів пероксидації і збільшенням атерогенного потенціалу крові в умовах гіпотиреозу і збігалися з літературними даними [Зозуля Ю.П. зі співавт., 2000; Горшунська М.Ю., 2001; Holvoet О. et al., 1998; Duntas L.H. et al., 2002]. Простежена прямо пропорційна залежність між ступенем порушенням ОС-АОС і ліпідтранспортної системи та тяжкістю ПГ і його неврологічних ускладнень свідчила про патогенетичний зв'язок ураження нервової системи при ПГ із зазначеними метаболічними розладами.