Зміни щитоподібної залози та дії кортизолу при хронічних обструктивних захворюваннях легень: особливості патогенезу, удосконалення лікування хворих старших вікових груп

Размещено на http://www.allbest.ru/

Размещено на http://www.allbest.ru/

Зміни щитоподібної залози та дії кортизолу при хронічних обструктивних захворюваннях легень: особливості патогенезу, удосконалення лікування хворих старших вікових груп

Автореферат

дисертації на здобуття наукового ступеня доктора медичних наук

Загальна характеристика роботи

Актуальність теми. Хронічні обструктивні захворювання легень (ХОЗЛ) є найбільш поширеними і обтяжливими захворюваннями з погляду непрацездатності, інвалідності, смертності та соціально-економічних витрат (Barnes J.P., 2005; Ambrisino N., 2007; Чучалин А.Г., 2007; Фещенко Ю.І., 2008; Лисенко Г.І., 2008; Перцева Т.А., 2007; Нейко Є.М., Островський М.М., 2007). На сьогодні, все більш актуальним стає питання високого рівня розповсюдженості ХОЗЛ серед осіб літнього та старечого віку (Augusti A.N., 2005; Свінціцький А.С., 2005; Яшина Л.А., 2007; Перцева Т.А., 2008), діагностика та лікування якого, у таких пацієнтів, викликає значні труднощі внаслідок нетиповості перебігу синдрому бронхообструкції (Burkhat D., 2006; Маленький В.П., Гаврисюк В.К., 2007; Авдеев С.Н., 2008), а однією з найскладніших проблем геронтологічної практики є поліморбідність (Коркушко О.В., 2002; 2005; O'Donnell D.E., 2006). Аналіз літературних джерел свідчить, що з віком зростає не тільки частота ХОЗЛ та супутніх захворювань (Peters M.M. et al., 2006; Зарембо І.А., 2006; Конопкіна Л.І., 2008), а й існує безліч можливих факторів ризику, вплив яких на розвиток та прогресування бронхообструкції ще є до кінця не вивченим і один з таких чинників - гормональний дисбаланс (Andreassen H., 2003; Celli B.R., 2007; Karadag F. et.al., 2007; Кароли Н.А., 2007).

Ендокринні механізми адаптації організму до дії комплексу несприятливих чинників при загостренні ХОЗЛ здійснюються гіпоталамо-гіпофізарно-наднирковою і тиреоїдною системами, які забезпечують стійку адаптацію на відміну від симпато-адреналової (САС), що відповідає за нестійке тимчасове пристосування. Дослідження механізму виникнення тиреопатій та наслідків впливу порушення функціональної активності щитоподібної залози (ЩЗ) та гіпофізу у пацієнтів пульмонологічного профілю, зокрема при ХОЗЛ, у науковій літературі практично відсутні. Разом з тим, такий аналіз може об'єктивізувати значення тиреоїдної дисфункції як фактора прогресування бронхообструктивного синдрому (БОС) при ХОЗЛ та формування його ускладнень, оскільки більшість метаболічних процесів в організмі людини знаходиться під контролем регуляторної системи, яку утворюють тиреоїдні та глюкокортикоїдні гормони (Кандрор В.І., 2002; Бабиніна Л.Я., Фадеев В.В., 2006; Паньків В.І., 2006; Тронько М.Д., Замотаева Г.А., 2007). Отже, дослідження стану гіпофізарно-тиреоїдної системи та глюкокортикоїдного балансу при ХОЗЛ у літньому та старечому віці, вивчення впливу тиреопатій на перебіг БОС є досить перспективним науковим напрямком, який має не тільки теоретичну значимість, але й практичний інтерес, оскільки дозволяє об'єктивізувати значення ендокринопатій як чинника прогресування захворювання та формування його системних проявів і ускладнень, відкриває реальну перспективу створення нових підходів при розробці питань патогенезу, дозволяє проводити пошук нових методів діагностики та лікування хронічної бронхолегеневої патології.

Зв'язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Дисертаційна робота є фрагментом науково-дослідної роботи кафедри внутрішньої медицини, клінічної фармакології та професійних хвороб Буковинського державного медичного університету на тему «Механізми прогресування хронічних захворювань органів травлення, поєднаних з патологією ендокринної, дихальної та серцево-судинної систем, патогенетичне обгрунтування диференційованого лікування» (№ держ. реєстрації 0199U001757 УДК 616.3:616.43/.45+616.1/.2) - 092-08).

Мета дослідження.

Визначити особливості функціонування щитоподібної залози та вміст кортизолу при хронічних обструктивних захворюваннях легень у хворих старших вікових груп, сформулювати концепцію визначальних чинників прогресування та формування системних проявів обтяжливого впливу гормонально-метаболічно-цитокінової дисфункції; удосконалити методи діагностики, обґрунтувати адекватне диференційоване лікування.

Завдання дослідження:

1. Визначити функціональні зміни щитоподібної залози, стан тиреотропної функції гіпофіза, рівень кортизолу при хронічних обструктивних захворюваннях легень у пацієнтів літнього та старечого віку, встановити особливості ендокринних зсувів у глюкокортикоїдній і гіпофізарно-тиреоїдній системах залежно від стадії захворювання і статі пацієнтів.

2. Установити розповсюдженість та характер тиреопатій, визначити клінічно-патогенетичні особливості перебігу хронічних обструктивних захворювань легень залежно від варіанту тиреоїдної та глюкокортикоїдної дисфункції, розробити диференційно-діагностичний алгоритм визначення характеру тиреоїдного дисбалансу в пацієнтів старшого віку.

3. Виявити особливості порушень функціонування протиоксидантного захисту при хронічних обструктивних захворюваннях легень за наявності дисфункції щитоподібної залози та глюкокортикоїдного дисбалансу, їх роль у прогресуванні запалення і механізмах розвитку системних проявів захворювання у старшому віці.

4. Дослідити стан коагуляційно-фібринолітичної, тромбоцитарно-еритроцитарної ланок гемостазу при хронічних обструктивних захворюваннях легень у хворих літнього та старечого віку залежно від функціональної активності щитоподібної залози і вмісту кортизолу та сформулювати значення гемостазіологічних предикторів у прогресуванні захворювання.

5. Вивчити зміни показників цитокінової регуляції та апоптозу при хронічних обструктивних захворюваннях легень залежно від порушень тиреоїдного та глюкокортикоїдного гомеостазу та роль дисбалансу імуно-ендокринних зв'язків у формуванні загального синдрому дезадаптації та прогресуванні системного запалення у хворих літнього та старечого віку.

6. З'ясувати особливості гормондепонувальної функції еритроцитів на тлі адаптаційно-регуляторних змін щитоподібної залози та глюкокортикоїдного дисбалансу при хронічних обструктивних захворюваннях легень у старшому віці.

7. Оцінити патоморфологічні зміни тканини гіпофізу, щитоподібної та надниркових залоз, ультраструктурну організацію слизової оболонки бронхів при хронічних обструктивних захворюваннях легень у літньому та старечому віці залежно від стадії захворювання та визначити основні чинники і механізми патологічного ремоделювання бронхів на тлі тиреоїдної дисфункції.

8. Визначити шляхом проведення факторного аналізу механізми прогресування та формування системних проявів при хронічних обструктивних захворюваннях легень у літньому та старечому віці.

9. Розробити основні принципи фармакологічної корекції окремих ланок гормональних та метаболічних змін при хронічних обструктивних захворюваннях легень залежно від клінічно-патогенетичного варіанту перебігу захворювання та обґрунтувати роль нефармакологічних методів лікування хворих літнього та старечого віку.

Об'єкт дослідження - хворі на хронічні обструктивні захворювання легень літнього та старечого віку з різними варіантами тиреоїдної дисфункції та вмісту кортизолу.

Предмет дослідження - удосконалення діагностики та лікування хронічних обструктивних захворювань легень у літньому та старечому віці.

Методи дослідження: клінічні, анкетно-опитувальні, імуноферментні, біохімічні, імуноцитохімічні, фільтраційні, цитохімічні, морфологічні, електронно-мікроскопічні, інструментальні, статистичні.

Наукова новизна одержаних результатів. Вперше сформульовано концепцію визначальних чинників і окремих механізмів формування обтяжливого впливу ендокринної дисфункції з формуванням синдрому «нетиреоїдних захворювань» та загального синдрому імуно-апоптичної та метаболічної дезадаптації на перебіг та прогресування ХОЗЛ у пацієнтів літнього та старечого віку залежно від змін функціонального стану ЩЗ та глюкокортикоїдного балансу. Встановлено істотні множинні різноспрямовані зміни тиреоїдного гомеостазу та вмісту кортизолу в хворих на ХОЗЛ літнього та старечого віку, що свідчать про приховані порушення функції ЩЗ і формуються за гіпотиреоїдним адаптативним типом та є варіантом системних проявів хронічного запалення.

Вперше доведено, що функціональні порушення ЩЗ при ХОЗЛ зумовлені: автоімунною агресією (11%), периферійними порушеннями дії гормонів (100%), вторинною дисфункцією внаслідок інволютивних змін аденогіпофіза (42,7%). Досліджено, що компенсаторною реакцією підтримання тиреоїдного гомеостазу при ХОЗЛ є зсув гормоногенезу в сторону трийодтироніну (вТ₃) за рахунок зростання периферійної конверсії. Дезадаптаційний тиреоїдний синдром характеризується зниженням рівня тироксину на тлі послаблення тиреотропної функції гіпофіза (91,9%), що супроводжується його структурно-морфологічними змінами.

Вперше визначено розповсюдженість і характер тиреопатій при ХОЗЛ, клінічно-патогенетичні особливості варіантів перебігу захворювання з виділенням бронхолегеневого, кардіального, тиреоїдної гіпо - та гіперфункції симптокомплексів та розроблено диференційно-діагностичний алгоритм мінімального об'єму скринінга тиреоїдної дисфункції, спосіб прогнозування розвитку гіпотиреозу у хворих літнього та старечого віку, що можна застосовувати в умовах стаціонарного та амбулаторно-поліклінічного лікування.

Вперше доведено, що характер та виразність змін оксидантно-протеолітичної, протиоксидантної, гемокоагуляційної, судинно-тромбоцитарної ланок гомеостазу, морфофункціонального стану та гормондепонувальної функції еритроцитів при ХОЗЛ залежать від варіанту тиреопатій та рівня кортизолу. Встановлено, що основними механізмами формування системних проявів тиреоїдної та глюкокортикоїдної дисфункції при ХОЗЛ є дезінтеграція цитокінового балансу (гіперпродукція прозапальних цитокінів (ІЛ-1в, ІЛ-6) на тлі невисокої активності ФНП-б, ІЛ-10), а ІЛ-1в та ІЛ-10 є чинниками прогресування захворювання.

Вперше визначена роль апоптозу епітеліоцитів слизової оболонки бронхів у прогресуванні запалення та формуванні ремоделювання бронхолегеневої паренхіми при ХОЗЛ у літньому та старечому віці залежно від функціональної активності ЩЗ. Встановлено патоморфологічні та морфометричні особливості тканини аденогіпофізу, щитоподібної та надниркових залоз, ультраструктурні зміни бронхолегеневої тканини при ХОЗЛ на тлі системного дефіциту тиреоїдних гормонів у літньому та старечому віці.

Патогенетично обґрунтувано шляхом застосування моделі факторного аналізу з визначенням предикторів прогресування захворювання та формування системних його проявів доцільність призначення препаратів йоду (йодомарин) та розроблено і впроваджено схему раціональної протизапальної (симбікорт, фенспірид), антиагрегантної (латрен, клопідогрель) та протиішемічної (триметазидин) терапії при ХОЗЛ з системним дефіцитом тиреоїдних гормонів та гіпокортизолемією у хворих літнього та старечого віку, показано їх вплив на активність оксидантно-протиоксидантної, гемокоагуляційної, імуно-цитокінової метаболічних систем, вміст кортизолу, функціональний стан ЩЗ, тривалість загострення та їх кількість, клінічний перебіг захворювання та якість життя пацієнтів. Доведено позитивний вплив запропонованої схеми раціональної дихальної та лікувальної гімнастики на перебіг ХОЗЛ та покращання якості життя хворих старшого віку.

За результатами дослідження отримано деклараційний патент на корисну модель «Спосіб прогнозування розвитку гіпотиреозу у хворих на хронічні обструктивні захворювання легень літнього та старечого віку» (Пат. 38017 МПК (2006) А618 5/00 G01N 33/53 №u200804625; заявл. 10.04. 2008; опубл. 25.12.2008, Бюл. №24). Опубліковано 4 методичні рекомендації, 1 інформаційний лист, 1 нововведення.

Практичне значення одержаних результатів. При ХОЗЛ діагностовано розвиток біохімічних ознак тиреоїдної гіпофункції у 17,0% хворих, біохімічних ознак гіпертиреозу у 10,5% осіб, зниження функціональної активності ЩЗ, що знаходиться в межах еутиреозу встановлено у 72,5% пацієнтів, розкрито механізми системних проявів з формуванням тиреоїдного та глюкокортикоїдного дисбалансу, що доводить необхідність активного виявлення у хворих літнього та старечого віку ендокринної дисфункції із використанням розробленого алгоритму клінічної та функціональної діагностики тиреопатій з обов'язковим включенням до обстеження визначення рівня тироксину (вТ₄) та тиреотропного гормону (ТТГ).

Доведено, що ХОЗЛ у поєднані з різними клінічно-патогенетичними варіантами тиреоїдної та глюкокортикоїдної дисфункції супроводжується вираженими змінами з боку оксидантно-протеолітично-протиоксидантного балансу, вмісту про - та протизапальних цитокінів (ЦК), основних маркерів апоптичної активності та проліферації епітеліоцитів слизової оболонки бронхів, що дозволило розкрити закономірності обтяжливого впливу на прогресування і формування системних проявів захворювання та визначити ланки, що потребують корекції, як з метою ліквідації виявлених зрушень у досліджуваних метаболічних системах, так і для попередження формування гормонального дисбалансу.

Показано, що при асоціації ХОЗЛ з функціональними порушеннями ЩЗ та гіпокортизолемією спостерігається більш тяжкий його перебіг, поглиблення зрушень з боку основних показників ФЗД та показників якості життя за рахунок вагоміших змін з боку метаболічної та цитокіно-апоптичної систем і гормондепонувальної функції еритроцитів, що супроводжуються вірогідними морфологічними, ультраструктурними змінами бронхолегеневої паренхіми, тканини надниркових та щитоподібної залоз, які зберігаються при застосуванні загальноприйнятих схем лікування.

Для практичного лікаря розроблено принципово новий підхід до діагностики різних форм функціонального порушення ЩЗ, висвітлено обґрунтованість діагностики тиреоїдної функції за рівнянням натурального логарифма у хворих на ХОЗЛ, що дозволяє спрогнозувати ступінь розвитку субклінічного гіпотиреозу, підвищити якість діагностики та лікування у даної категорії хворих і який можна застосувати в умовах стаціонарного та амбулаторно-поліклінічного лікування.

Встановлено необхідність корекції виявлених порушень тиреоїдної дисфункції препаратами йоду. Визначено напрямок та вірогідність впливу фенспіриду, симбікорту на прояви системного запалення та зворотний розвиток тиреоїдної гіпофункції та гіпокортизолемії. Доведено, що комплексне лікування з використанням протизапальних препаратів має більш виражений вплив на клінічні прояви захворювання у порівнянні з традиційною терапією завдяки його імуномоделювальному, протизапальному та нормалізуючому гормональний баланс ефектам.

Запропоновано принципово новий підхід впливу раціональної монотерапії на провідні ланки патогенезу і, зокрема, оцінено ефективність використання латрену, клопідогрелю, триметазидину та їх вплив на окремі показники гемостазіологічного та тиреоїдного гомеостазу, що дозволило зменшити тривалість загострення захворювання, кратність використання засобів бронхолітичної терапії, підвищити ефективність лікування, прискорити настання ремісії. Доведено позитивний влив раціональної дихальної та лікувальної гімнастики на перебіг ХОЗЛ та покращання якості життя хворих старшого віку.

Впровадження у практику. Результати дисертаційного дослідження впроваджені в практичну роботу Чернівецького обласного госпіталю інвалідів війни, лікарні швидкої медичної допомоги м. Чернівці, Чернівецької обласної клінічної лікарні, Чернівецького обласного протитуберкульозного диспансеру; Вінницької обласної клінічної лікарні, Вінницького обласного госпіталю для інвалідів; Івано-Франківського обласного фтизіопульмонологічного центру; клінічної лікарні №17 м. Києва; Сумської обласної клінічної лікарні, консультативно-лікувального центра м. Тернополя, Заліщицького обласного госпіталю для інвалідів війни та реабілітованих, Львівської клінічної лікарні №5, Київської центральної басейнової клінічної лікарні, Одеського військово-медичного клінічного центру. Основні результати дисертаційної роботи використовуються в навчальному процесі на профільних кафедрах Буковинського державного медичного університету, Національного медичного університету ім. О.О. Богомольця, Івано-Франківського національного медичного університету, Вінницького національного медичного університету ім. М. Пирогова, Національній медичній академії післядипломної освіти ім. П.Л. Шупика, Тернопільського державного медичного університету ім. І.Я. Горбачевського, Луганського державного медичного університету, Одеського державного медичного університету.

Особистий внесок здобувача. Автор самостійно вибрала тему наукової роботи, особисто провела патентний пошук та проаналізувала наукову літературу, визначила напрямок та дизайн дослідження, окреслила мету, завдання, обсяг та методи дослідження, якими вона досконало оволоділа. Самостійно проводила набір, обстеження, формування груп хворих; клінічні, цитохімічні, фільтраційні, імуноферментні дослідження; аналіз показників ФЗД та лабораторних досліджень; призначала та контролювала ефективність запропонованих схем диференційованого лікування. Розробила схему обстеження, що відповідає завданням дослідження, заповнила карти довготривалих спостережень, визначила етапи досліджень, об'єм та тривалість терапії. Сформувала математичну базу даних дисертації. Аналіз, узагальнення, статистичну обробку отриманих результатів, підготовку матеріалів до публікації й написання всіх розділів дисертаційної роботи автор зробила одноосібно. Сформульовано висновки та практичні рекомендації, забезпечено їх впровадження у медичну практику.

Апробація результатів дисертації. Основні наукові положення, висновки та практичні рекомендації дисертаційної роботи доповідалися та обговорювалися на щорічних підсумкових науково-практичних конференціях Буковинського державного медичного університету (Чернівці, 2003; 2004; 2005; 2006; 2007; 2008; 2009); ІХ, Х, ХІ, ХІІ конгресах світової федерації Українських лікарських товариств (Тернопіль, 2003; Чернівці, 2004; Полтава, 2006; Івано-Франківськ, 2008); на ІІ Всесвітньому конгресі по імунопатології і алергології (Москва, 2004); на ХV з'їзді терапевтів України (Київ, 2004); ХІ конгресі ВУЛТ (м. Івано-Франківськ, 2005); І Національному конгресі лікарів внутрішньої медицини (Київ, 2005); ІІ Національному конгресі фармакологів України (Одеса, 2006); науково-практичних конференціях: «Актуальні проблеми сучасної медицини» (Київ, 2003); «Здобутки та перспективи внутрішньої медицини» (Тернопіль, 2006; червень 2008; жовтень 2008), «Терапевтичні читання пам'яті академіка Л.Т. Малої» (Харків, 2004; 2005; 2006; 2009); «Сучасні аспекти діагностики та лікування в кардіології та ревматології» (Вінниця, 2006); «Підготовка клінічних провізорів в Україні: досвід, проблеми та перспективи» (Чернівці, 2007); «Анемічний синдром в клініці внутрішніх хвороб» (Івано-Франківськ, 2008); на ХІ з'їзді ВУЛТ (Полтава, 2007); на ІІІ та ІV з'їздах пульмонологів та фтизіатрів України (Київ, 2003; 2008); на І Міжнародному конгресі «Сучасні досягнення інфузійної терапії» (Черкаси, 2008); V Всеукраїнській науково-практичній конференції з міжнародною участю з клінічної фармакології «Досягнення та перспективи клінічної фармакології (Вінниця, 2008), Польсько-Українському семінарі «Нові тенденції в пульмонології: патогенез, діагностика і лікування (Чернівці, 2008).

Публікації. Основні положення дисертації опубліковані у 57 наукових працях, у тому числі 34 статтях у фахових виданнях, рекомендованих ВАК України для публікації результатів дисертаційних досліджень. З них самостійних робіт - 39, виконаних у співавторстві - 18, в яких фактичний матеріал, основні положення і висновки належать здобувачу. За результатами роботи розроблено деклараційний патент на корисну модель, опубліковано монографію, 4 методичні рекомендації, один інформаційний лист, одне нововведення.

Обсяг і структура дисертації. Матеріали дисертації викладені на 311 сторінках основного тексту і складаються із вступу, огляду літератури, опису методів дослідження, восьми розділів власних досліджень, аналізу та обговорення результатів, висновків, практичних рекомендацій, списку використаних джерел (511 джерел: з них 244 - кирилицею, 267 - латиною). Робота ілюстрована 51 таблицею, 71 рисунком.

Основний зміст роботи

легеня кортизол гормональній старечий

Матеріал та методи дослідження. Об'єктом дослідження стали 356 хворих на ХОЗЛ (діагноз та стадію встановлено згідно з наказом МОЗ України №128 від 19.03.2007 р.), що не мали за результатами опитування захворювань щитоподібної залози і дали інформовану згоду на участь у програмі дослідження. Середній вік хворих становив 78,4±5,4 роки. Особи літнього віку становили 183 чол. (51,9%), старечого - 173 чол. (48,6%). Чоловіча стать складала 80,3% (286 чол.), жіноча - 19,7% (70 чол.). За тяжкістю перебігу обстежувані пацієнти були розподілені у дві підгрупи: ХОЗЛ І-ІІ стадії - 252 чол. (71,6%) та ІІІ стадії 104 чол. (28,4%). Курців було 212; стаж куріння - 32,3±1,1 роки; індекс пачка/рік становив 24,3±4,2 роки. За результатами опитування хворих та аналізу первинної медичної документації тривалість захворювання на ХОЗЛ становила 24,4±1,3 роки.

З метою вивчення ефективності запропонованих програм лікування хворі на ХОЗЛ з тиреоїдною гіпофункцією були розподілені в одну контрольну (гр. 1) та три основні групи. Підгрупа «А» - до лікування, «В» - в динаміці лікування за запропонованими комплексними схемами. Тривалість дослідження - 1 місяць, а сумарну тривалість загострень та ремісії оцінювали через 6 місяців та 1 рік. Базова медикаментозна терапія всім хворим проведена згідно наказу МОЗ України №128 від 19.03.2007 р. До 2 групи (гр. 2) увійшли 18 хворих на ХОЗЛ, які крім стандартної терапії отримували «фенспірид» за схемою по 1 табл. (80 мг) 2 рази на добу. До 3 групи (гр. 3) увійшли 18 хворих, яким призначали «симбікорт» виробництва фірми AstraZeneka по 1 дозі 2 рази на добу впродовж чотирьох тижнів. До 4 групи (гр. 4) увійшли 18 хворих, які отримували на додаток до базисної терапії комбінацію «симбікорту» та «фенспіриду» за означеними вище методиками.

До рандомізованої вибірки увійшли хворі на ХОЗЛ із контрольованими респіраторними симптомами, біохімічними ознаками тиреоїдної гіпофункції, що вкладалися у фізіологічні рамки еутиреозу, які отримували базисну терапію (група 1 - контрольна) та додатково йодомарин у дозі 150 мкг/добу, після їжі, один раз на добу зранку (група 2 - основна). Відповідно в кожній групі виділено по чотири підгрупи: «А» - до лікування, «В» - у динаміці лікування через місяць; «С» - лікування впродовж 3 місяців; «D» - лікування впродовж 6 місяців.

Для проведення порівняльного аналізу ефективності антиагрегантної та протиішемічної терапії серед обстежених були виділені групи: група 1 - хворі на ХОЗЛ з біохімічними ознаками еутиреозу (22 чол.); група 2 - хворі на ХОЗЛ з біохімічними ознаками гіпотиреозу (22 чол.), група 3 - хворі на ХОЗЛ з біохімічними ознаками гіпертиреозу (21 чол.). Виділені підгрупи: А - хворі до лікування; В (контрольна) - хворі, які лікувалися за стандартною схемою базисної терапії (М-холіноблокатори, в-адреноміметики, муколітики); С (основна) - хворі, які крім стандартної терапії отримували препарат «Латрен» виробництва «ЮРІЯ-фарм» у дозі 200 мл (100 мг пентоксифіліну) в/в, краплинно, упродовж 90 хвилин, 5 раз, через день та потім продовжували прийом тромбонету по 1 таблетці 1 раз на добу (75 мг клопідогрелю) та енерготону по 1 таблетці (20 мг) 3 рази на добу під час їжі всередину впродовж 3-х тижнів щодня. Дослідження проводилися у перші дні перебування хворих у стаціонарі та в динаміці лікування, через 21 день.

У всіх хворих на ХОЗЛ літнього та старечого віку на момент поступлення в стаціонар та в динаміці лікування поряд з опитуванням, фізичним обстеженням, застосуванням клінічних, лабораторних, біохімічних, мікробіологічних, імунологічних, фільтраційних, електронно-мікроскопічних, інструментальних досліджень було використано комплексне визначення функціональної активності гіпофізу, тиреоїдної функції ЩЗ, вмісту кортизолу імуноферментним методом на аналізаторі імуноферментних реакцій RT-2100C («Rayto Electronics Inc.», Китай) з використанням наборів реагентів ООО «Хема-Медика», (Росія) згідно інструкцій за стандартними методиками. Визначення рівня цитокінів ІЛ-1в, ІЛ-6, ІЛ-10, ФНП-б проводили з використанням набору реагентів для кількісного визначення людських ЦК у плазмі крові фірми «Вектор-Бест» (Росія) імуноферментним методом згідно доданої інструкції.

Ступінь окиснювальної модифікації білків (ОМБ) оцінювали за вмістом альдегід- і кетондинітрофенілгідразонів нейтрального (АКДНФГ НХ) та основного характеру (АКДНФГ ОХ). Ступінь оксидативного стресу (ОС) оцінювали за вмістом молекулярних продуктів ВРОЛ: малонового альдегіду у плазмі крові та Ер (МАпл та МАер), ізольованих подвійних зв'язків (ІПЗ), дієнових кон'югатів (ДК), кетодієнів та спряжених трієнів (К/СТ). Стан протиоксидантного захисту (ПОЗ) оцінювали за рівнем вільного глутатіону (ВГ), визначали активність ферментів: церулоплазміну (ЦП), глутатіонпероксидази (ГП), каталази (КТ), глутатіонредуктази (ГР), глутатіонтрансферази (ГТ). Наявність та вираженість ендотоксикозу визначали за рівнем у сироватці крові середньомолекулярних пептидів (СМП).

Сумарну (СФА), неферментативну (НФА) та ферментативну (ФФА) фібринолітичну активність плазми крові та стан необмеженого протеолізу (ПАК) за лізисом азоальбуміну (розпад низькомолекулярних білків), азоказеїну (деградація високомолекулярних білків) та азоколу визначали за методикою О.Л. Кухарчука. Активність Хагеман-залежного фібринолізу (ХЗФ), потенційну активність плазміногену (ПАП), рівень фібриногену в плазмі крові, активність антитромбіну ІІІ (АТ ІІІ), тромбопластиновий час (ТЧ), активність ХІІІ фактору згортання крові визначали за допомогою наборів реактивів фірми «Simko Ltd» за методиками Н.Тіца. Агрегаційну здатність тромбоцитів вивчали за допомогою аналізатора агрегації тромбоцитів АР-2110 (ЗАО «Солар», Білорусь). Реологічні властивості еритроцитів визначали за допомогою фільтраційних методів: індекс деформації еритроцитів (ІДЕ) - за методом С. Tannert, V. Lux у модифікації З.Д. Федорової, М.О. Котовщикової. Відносну в'язкість еритроцитарної суспензії (ВВЕС) за методом О.Ф. Пирогової, В.Д. Джорджикія у модифікації З.Д. Федорової, М.О. Котовщикової, пероксидну резистентність еритроцитів (ПРЕ) за методом Н.О. Григорович, О.С. Мавричева. Стан катехоламін-депонувальної функції еритроцитів (КАДФЕ) вивчали цитохімічним методом за Г.І. Мардар, Д.П. Кладієнко. Здатність еритроцитів депонувати тиреоїдні гормони (ТДФЕ) визначали шляхом порівняння вмісту гормонів ЩЗ у плазмі крові та в інкубаційному середовищі за Сандуляк Л.И., Халаим Е.А.

Проведено проспективне патоморфологічне дослідження тканини гіпофізу, щитоподібної та надниркових залоз; прижиттєве ультраструктурне дослідження слизової оболонки бронхів з використанням електронної мікроскопії. Проводили імуноцитохімічне визначення антигенів Вcl-2, Bax та PCNA (ядерний антиген клітинної проліферації) у бронхіальній тканині за допомогою первинних моноклональних антитіл до цих протеїнів та стрептавідин-біотинової системи візуалізації LSAB2 (DakoCytomation, Denmark), виконували імуноцитохімічну методику на визначення міжнуклеосомальних розривів ДНК - TUNEL із застосуванням тест-системи TACS XL™ (R&D Systems Incorporation, USA).

Статистичну обробку результатів здійснювали на основі програмної оболонки SPSS, версія 13,0 (StatSoft Inc., США).

Результати власних досліджень та їх обговорення. Аналіз результатів дослідження показав, що при ХОЗЛ у літньому та старечому віці спостерігаються істотні порушення тиреоїдного гомеостазу: зниження рівня вТ₄ зареєстровано у 75,3% пацієнтів із ХОЗЛ, вТ₃ - у 10,1% випадків. Нормосекреція вТ₃ та вТ₄ (відносно середнього значення (СЗ)) відмічена у 55,1% і 32,6% випадків відповідно. Зростання функціональної активності ЩЗ відносно СЗ, з підвищеним викидом у кров вільних тиреоїдних гормонів (ВТГ), зафіксована за рівнем вТ₄ - у 24,7% випадків, а за вмістом вТ₃ - у 34,8%. Установлено, що відповідно до вікової норми периферійна конверсія ВТГ зростає одночасно зі збільшенням вмісту вТ₃ та зниженням рівня вТ₄. Так, показник периферійної конверсії ВТГ у пацієнтів із ХОЗЛ у середньому був вірогідно вищим за аналогічний у ПЗО (у 2,3 раза; р<0,001).

Функціональні зміни тиреоїдного балансу при ХОЗЛ у старшому віці супроводжувалися морфологічними змінами ЩЗ, що характеризувалися дистрофічними і атрофічними процесами ступінь вираженості яких залежала від варіанту її функціонального стану. При гістологічному дослідженні тканини ЩЗ при ХОЗЛ визначалися переважання в її паренхімі великих фолікулів, стінка яких утворена одношаровим плоским епітелієм (2,8±0,4 мкм). При морфометричному дослідженні ЩЗ у померлих основної групи виявлено збільшення порівняно з контролем площі фолікула на 31,3% (р<0,01), площі колоїду - майже утричі (р<0,001), а також зменшення площі фолікулярного епітелію на 14% (р<0,05), середньої площі тироцита - майже удвічі (р<0,001), його середньої висоти - на 36% (р<0,05). Діаметр фолікула зростав майже у 2 рази (р<0,001) відповідно до аналогічного показника контрольної групи. Розрахунок морфологічних індексів функціональної активності ЩЗ показав вірогідне зменшення фолікулярно-колоїдного індексу (0,81±0,002 та 2,40±0,004 відповідно, p<0,001) та збільшення індексу накопичення колоїду (4,14±0,12 та 2,26±0,02 відповідно, p<0,01) порівняно з контролем.

Установлено пригнічення при ХОЗЛ тиреотропної функції гіпофіза, що супроводжується зниженням вмісту ТТГ у плазмі крові у 91,9% пацієнтів (рівень ТТГ був меншим за нижню межу індивідуальних коливань норми у 10,5% (у 5,3 раза нижче від аналогічного показника ПЗО та у 3,6 раза від СЗ показника обстежуваної вибірки (р<0,01; р₁<0,01)). У 81,5% хворих цей показник був у межах референтного інтервалу, однак вірогідно нижчим за вікову норму та СЗ (на 64,4% та на 24,2%; р<0,05 в обох випадках). Вірогідно вищим за норму та СЗ у групі, майже у 3,1 та 4,2 раза, рівень ТТГ був у 8,1% хворих на ХОЗЛ геріатричного віку (р<0,01; р₁<0,001). Як варіант напруження регуляторної функції аденогіпофіза в умовах системного хронічного запалення та гіпоксії при ХОЗЛ на тлі тиреоїдної гіпофункції, що поглиблює вентиляційно-перфузійну, циркуляторну та тканинну гіпоксію у літньому та старечому віці можна тлумачити отримані результати його морфологічних змін, що характеризуються порушенням кількості та співвідношення клітин базофільних ендокриноцитів відносно контролю (на 34,7%, р<0,05), в основному, за рахунок кортикотропного типу.

Аналіз частоти зустрічаємості важливого маркера тиреоїдного автоімунітету показав, що в пацієнтів літнього та старечого віку із ХОЗЛ частота виявлення позитивного титру АТ-ТПО склала 18,7%. Високий титр АТ-ТПО, що перевищував верхню межу індивідуальних коливань (30 МО/л) виявлений у 10,1% пацієнтів; позитивний титр в межах референтного інтервалу - у 7,8% випадків. Концентрація АТ-ТПО коливалися від 0,267 до 607,26 МО/мл, медіана АТ-ТПО склала 24,41±1,71 МО/мл (19,6-189,51). У ПЗО частота зустрічаємості АТ-ТПО склала 2,4%, що з високою ступінню статистичної вірогідності нижче ніж в осіб із ХОЗЛ, (р<0,05).

Аналіз рівня кортизола (К) у пацієнтів із ХОЗЛ показав, що цей показник у 58,4% випадках є нижчим за вікову норму (нижче нижньої межі індивідуальної чутливості в 11,3% хворих і в межах референтних коливань - у 47,18%) і СЗ його на 44,4% нижче від аналогічного показника в ПЗО (р<0,01). Вміст К вірогідно перевищував вікову норму і наближався до верхньої межі індивідуальних коливань у 41,6% пацієнтів. Проведені морфологічні дослідження показали, що у тканині надниркових залоз хворих на ХОЗЛ старшої вікової групи переважали дисциркуляторні процеси, що проявлялися набряком строми та нерівномірним кровонаповненням судин. Клітини клубочкової зони мали, переважно, невеликі розміри та темну компактну цитоплазму. У пучковій зоні серед крупних клітин з пінявою цитоплазмою зустрічалися групи клітин з темною цитоплазмою. За результатами морфометрії встановлено тенденцію до збільшення товщини клубочкової (кортикостерон) та пучкової (кортизол і кортикостерон) зон кори надниркових залоз (КРНЗ) у померлих хворих старшого віку із ХОЗЛ відносно групи контролю. Вірогідно зниженою є товщина сітчастої зони відповідно до показника групи контролю (на 55,1%, (р<0,01). Потовщення сітчатої зони у контрольній групі поєднується з підвищеним кровонаповненням судин цієї зони і, відповідно, частково зумовлено ним. Встановлений факт суттєвого збільшення (практично у 2 рази; р<0,01) мозкового шару надниркових залоз при ХОЗЛ у хворих старшого віку, що свідчить, ймовірно, про напругу негайного механізму стресорної адаптації з тривалою активацією САС в умовах хронічного запалення на тлі формування системного метаболічного стресу та тканинної гіпоксії при ХОЗЛ у старшому віці. Середній об'єм каріона клубочкової, пучкової та сітчастої зон в основній групі вірогідно збільшений відносно контролю, відповідно на - 29,5%, 31,1%, 25,6% (р<0,01 в усіх випадках). Середній об'єм каріона клітин мозкової речовини в осіб основної групи змінений порівняно з контролем на 19,3% (р<0,05). Це свідчить про зниження адаптаційних можливостей САС швидкого реагування, що, однак, супроводжується гіпертрофічними змінами за результатами морфометрії мозкового шару.

Порушення механізму гормональної взаємодії ендокринних залоз при ХОЗЛ у літньому та старечому віці виявляється на рівні вертикальної регуляції: гіпофіз-щитоподібна залоза-периферійна конверсія, про що свідчить прямий кореляційний зв'язок за Пірсоном між ТТГ та вТ₄ (r=0,504, р<0,001), ТТГ і вТ₃ (r=0,603; р<0,001). Між вТ₄ і вТ₃ кореляційний зв'язок був дуже сильним (r=0,998 (р<0,001). Можна думати, що це є проявом однієї з компенсаторних реакцій підтримання тиреоїдного гомеостазу в умовах ХОЗЛ за рахунок зсуву гормонпродукування в сторону вТ₃, як активної форми. Порушення пермісивної взаємодії підтверджується наявністю сильних прямих кореляційних зв'язків за Пірсоном між кортизолом та ВТГ (К-вТ4 (r=0,901, р<0,001); К-вТ3 (r=0,99, р<0,001)), середньої сили зв'язок був у парі ТТГ-К (r=0,504, р<0,01). Установлено наявність середньої сили вірогідного прямого кореляційного зв'язку між рівнем К та концентрацією АТ-ТПО за Пірсоном (r=0,434, р<0,001).

Отже, для кортизолу є характерною тісна взаємодія з тиреоїдною системою як на рівні гіпофіза, так і через вТ₄. Про це свідчить і посилення ролі кортизолу в реалізації зв'язку ТТГ-вТ₃.

Установлено, що анемічний синдром при ХОЗЛ у літньому та старечому віці є проявом системних розладів, значимими предикторами розвитку якого є порушення тиреоїдного балансу (зростає рівень ТТГ, знижується вміст ВТГ, сповільнюється індекс їх периферійної конверсії), що свідчить на користь біохімічних ознак транзиторного гіпотиреоїдизму, який не компенсується гіперреактивністю К. Так, кореляційний аналіз за Пірсоном у пацієнтів із ХОЗЛ та анемічним синдромом виявив середньої сили зворотній кореляційний зв'язок між рівнем Нв і ТТГ (r=-0,661; р<0,05) та слабку взаємодію між вмістом Нв і кортизолу (r=-0,465; р<0,05). Установлена наявність прямого, помірної сили, кореляційного зв'язку між вмістом Нв та вТ₃ (r=0,634; р<0,05), Нв і вТ₄ (r=0,672; р<0,01).

Аналіз показників тиреоїдного гомеостазу та вмісту К залежно від стадії ХОЗЛ показав, що рівень вТ₄ при ІІІ стадії був вірогідно нижчим (у 2,1 раза; р<0,001) відповідно до аналогічного показника ПЗО. У групі пацієнтів із ХОЗЛ І-ІІ стадії цей показник також знижується відносно контролю (на 11,5%, (р<0,05)). Різниця між групами хворих на ХОЗЛ різної стадії становила 92,0%, (р1<0,01). Для хворих на ХОЗЛ літнього та старечого віку ІІІ ст. характерним є синдром низького вмісту трийодтироніну, який свідчить про зниження функціональних резервів ЩЗ і порушення сталості гіпофізарно-тиреоїдних зв'язків. Так, рівень вТ₃ є вірогідно нижчим відносно показника ПЗО на 12,97% (р<0,05). І, навпаки, для пацієнтів із ХОЗЛ І-ІІ ст. є характерною адаптаційна гіпертрийодтиронінемія (рівень вТ₃ є вищим за такий у ПЗО у 2,1 раза, та у 2,4 рази відносно осіб із ХОЗЛ ІІІ ст.; р<0,001), що супроводжується зростанням периферійної конверсії вТ₄ у вТ₃, яка в цій групі обстежуваних збільшується майже у 2,4 раза відносно ПЗО та на 23,9% відносно осіб із ХОЗЛ ІІІ ст. (р<0,001; р₁<0,01), що свідчить про компенсаторне збільшення гіпофізарно-тиреоїдної активності в цій групі осіб.

Концентрація ТТГ при тяжких захворюваннях, як правило, відображає істинні фізіологічні реакції в організмі. Установлено, що із наростанням стадії ХОЗЛ визначається зниження тиреотропної функції гіпофіза. Так, вміст ТТГ у плазмі крові в пацієнтів із ІІІ ст. був у 5,4 раза нижчим відповідно до норми і у 4,8 раза цей показник був нижчим, за аналогічний, у хворих із ХОЗЛ І-ІІ ст. (в обох випадках р<0,001), що свідчить про відсутність збереження чутливості тиреотропоцитів гіпофіза до зниження концентрації ВТГ у плазмі крові при тяжких стадіях ХОЗЛ і, навпаки, про її збереження в осіб з нетяжким перебігом захворювання.

За результатами автопсійного морфологічного дослідження, характерними для ХОЗЛ з тиреоїдною гіпофункцією та гіпокортизолемією у старшому віці є ознаки центрилобулярної емфіземи легень і конструктивного бронхіоліта (96%), що характеризувалися ураженням проксимальної частини термінальних бронхіол, розширенням альвеол, експіраторних ходів, загальним підвищенням повітрянаповненості легеневої тканини, дегенерацією еластичних волокон альвеолярних стінок, запустінням капілярів з їх редукцією і утворенням тонкостінних бул, розташованих субплеврально, що зменшує альвеолярно-капілярну поверхню і призводить до зниження дифузійної здатності легень з розвитком артеріальної гіпоксемії, а в подальшому і гіпоксії. Діаметри альвеол в ділянках емфіземи становили 376-489 мкм (р<0,05). Альвеолярні ходи розширені - 362-437 мкм (р<0,05). Товщина міжальвеолярних перетинок досягала 29±1,3 мкм (р<0,05) за рахунок вираженого повнокрів'я та набряку. Просвіт більшості альвеол виповнений еритроцитами, злущеним альвеолярним епітелієм, альвеолярними макрофагами, серозним вмістом в значній кількості. Стінка великих бронхів деформована, потовщена за рахунок розростання сполучної тканини підслизового шару, гіперплазії та гіпертрофії бронхіальних залоз (діаметр вірогідно збільшується у 2-3 рази, а об'єм, відповідно до стадії ХОЗЛ, у 8-27 раз). М'язовий шар атрофічний, слизова оболонка бронхів повнокровна, набрякла. Відмічаються ділянки келиховидно-клітинної гіперплазії епітелію, базально-клітинної проліферації, плоскоклітинної метаплазії, різних варіантів бронхіальної інтраепітеліальної неоплазії (BIN), ангіоматозу власної пластинки слизової оболонки та підслизового шару. Просвіт частини бронхів виповнений пластами десквамованого бронхіального епітелію, макрофагами, нейтрофільними лейкоцитами. Індекс Рейда (ІР) - співвідношення товщини бронхіальної стінки до товщини бронхіальних залоз, суттєво збільшується [Reid L., 1967]. Так, у контрольній групі він становить менше 0,4 (слизові залози складають менше 40% об'єму товщини бронхіальної стінки). При ХОЗЛ в літньому та старечому віці, ІР вірогідно зростає відповідно до стадії ХОЗЛ. Найвищого значення цей показник сягає при ХОЗЛ VI стадії і становить >0,75. Вірогідною є різниця між показниками ІР при ХОЗЛ IV та ІІ і ІІІ стадії (в усіх випадках р<0,05). Збільшується кількість келихоподібних клітин у дрібних бронхах, з'являються вони при ІІ-ІІІ стадіях ХОЗЛ і в бронхіолах (у нормі відсутні). При ХОЗЛ ІІ стадії зустрічається І ступінь ВІN (у 28,6% випадків, р<0,01). При ХОЗЛ ІІІ стадії у 75% випадків встановлено ВІN ІІ ст. і у 33,3% - І ст. (відповідно, в обох випадках, р<0,01). У випадках ХОЗЛ ІV стадії деструктивно-дистрофічні зміни виражені найбільше, ступінь ВІN є максимальним у 81,8% випадків, різні варіанти його зустрічаються практично у всіх гістоморфологічних препаратах. Одночасно зростає і показник плоскоклітинної метаплазії епітелію (до 54,5%, р<0,01). Базальна мембрана є нерівномірно потовщеною до 5-20 мкм. У випадку ХОЗЛ ІІІ-ІV стадії товщина бронхіальної стінки залишається збільшеною за рахунок келихоподібної гіперплазії епітелію, спостерігається виражений склероз дистальних бронхів і бронхіол з розповсюдженим їх рубцевим стенозуванням. При ХОЗЛ в осіб старшого віку встановлено виражене порушення співвідношення між келихоподібними і війчастими клітинами, яке сягає 1:1 при ІV стадії захворювання. Суттєвих змін в осіб старшого віку зазнає і судинна система легеневих артерій. Частка площі просвіту легеневих артерій, як дрібного так і великого калібру, зменшується практично у 2 рази порівняно з групою контролю (р<0,001). Натомість, вірогідно зростає площа інтими легеневих артерій (у 4,6 раза; р<0,001). Відповідно до групи контролю вірогідно збільшується при цьому і частка площі медії - більше ніж у 2 рази, зокрема: крупних артерій у 2,8 раза, дрібних - у 2,3 раза (р<0,001 в обох випадках).

За результатами електронно-мікроскопічного дослідження власної пластинки слизової оболонки бронхів при ХОЗЛ на тлі гіпойодотиронінемії та гіпокортизолемії в осіб старшого віку встановлено, що найхарактернішими змінами епітеліального покриву у досліджуваному матеріалі є змінені розміри та форми епітеліоцитів, втрата ними війок, зменшення кількості мікроворсинок на апікальній поверхні, розходження латеральних поверхонь, мікроклазматозні вирости з рідиною набряку. У клітинах війчастного епітелію найчастіше спостерігалися порушення регулярного розташування війок. Значно зменшувалася їх кількість, не завжди зберігався однаковий кут нахилу війок по відношенню до площини апікальної поверхні епітеліоцитів. Проте, типова для пілярних структур будова (9+2 - дев'ять пар периферійних волокон навколо однієї пари центральних) не змінювалася. Війки місцями виглядали набряклими, при цьому зовнішня їх мембрана набувала хвилястого контуру. Вони потовщувалися за рахунок розширення просторів між зовнішньою плазматичною мембраною та периферійними фібрилами, у розширених просторах відмічалися дрібні пухирці діаметром 45-50 нм. Діаметр окремих війок збільшувався до 0,6 мкм (норма 0,3 мкм). Втрачені війки заміщувалися неправильними за формою цитоплазматичними виростами, що за формою нагадували війки. У ряді випадків їх ширина дорівнювала 1/3 апікальної поверхні клітин. Такі цитоплазматичні вирости містили декілька комплексів фібрил 9+2, часто з порушенням їх загальної архітектоніки. Структурні зміни судинної стінки кровоносного русла легень характеризуються проліферацією медії, проліферацією та міграцією гладеньком'язевих клітин в інтиму, фіброеластозом інтими, потовщенням адвентицію. Особливістю будови гемомікросудин легень є значне потовщення та розшарування базальних мембран, які оточують ендотеліальні клітини, що погіршує трансендотеліальне перенесення речовин. Просвіт повсюди звужений або заповнений детритом та дрібнодисперсним електроннощільним вмістом. У кровоносних мікросудинах набряклі ендотеліальні клітини чергуються з клітинами, що мають ознаки напруженого функціонування. Вірогідно переважають ендотеліоцити з деструктивно-дистрофічними ознаками.

Гендерний аналіз тиреоїдного гомеостазу та вмісту К при ХОЗЛ показав пригнічення функціональної активності ЩЗ як у пацієнтів чоловічої так і жіночої статі із зниженням інтенсивності утворення вТ₄. Так, рівень вТ₄ при ХОЗЛ у чоловіків знижувався відносно ПЗО на 99,8% (р<0,001), а у жінок на 45,6% (р<0,01). Різниця між підгрупами 1 та 2 становила - 30,1% (р₁<0,05) на користь вищого рівня вТ₄ у жінок.

Динаміка рівня вТ₃ у жінок та чоловіків із ХОЗЛ була різноспрямованою. Так, у чоловіків відносно ПЗО цей показник був вищим на 55,8% (р<0,01), а у жінок нижчим на 17,98% (р<0,05). Різниця між підгрупами становила 94,6% (р₁<0,001) на користь високого рівня вТ₃ у чоловіків, що супроводжується значним зростанням показника периферійної конверсії в цій підгрупі - у 2,5 раза відносно жінок хворих на ХОЗЛ і у 3,1 раза відповідно до ПЗО (р<0,001 в обох випадках). Зростання вмісту вТ₃ при ХОЗЛ у чоловіків можна пояснити прискоренням периферійного метаболізму тироксину, оскільки синдром гіпертрийодтиронінемії у цих осіб чітко корелює зі зниженням вмісту вТ_4.

Транзиторне зниження рівня ТТГ при ХОЗЛ у чоловіків відносно ПЗО (на 53,9%, р<0,01) та жінок (на 78,2%, р<0,01)) свідчить про пригнічення гіпофізарно-тиреоїдної системи, що не сприяє відновленню концентрації ВТГ.

Отже, компенсаторне пристосування тиреоїдної системи у чоловіків із зростанням периферійного метаболізму та формуванням синдрому трийодтиронінемії є недосконалим, внаслідок чого і формується стан відносної гіпотироксинемії та гіпотиротропонінемії. У пацієнтів жіночої статі, ХОЗЛ частіше супроводжується біохімічними маркерами легкого транзиторного гіпотиреозу (синдром «низького трийодтироніну» і відносне зростання рівня ТТГ щодо осіб чоловічої статі), який можна трактувати як перехідне порушення адаптації гіпофізарно-тиреоїдної системи. У жінок сама наявність АТ-ТПО розцінюється як фактор ризику розвитку, з часом, субклінічного гіпотиреозу. У випадку скринінгового аналізу стану гормональної активності ЩЗ встановлено, що у 23,7% випадків спостерігається первинна ендокринна дисфункція через зниження функціональної тиреоїдної активності внаслідок гіпотиреозу, який в осіб жіночої статі із ХОЗЛ чітко корелює з показниками наявності позитивного титру АТ-ТПО, що свідчить на користь автоімунного тиреоїдиту, у т.ч., і прихованих форм без клінічної маніфестації. Розповсюдженість носійства тиреоїдних АТ у жінок складає 26%, у чоловіків - 9%. При ХОЗЛ частота поширеності позитивних тиреоїдних АТ-ТПО була вищою в осіб жіночої статі порівняно з чоловічою, різниця є статистично значимою (14,3% для жіночої статі проти 4,4% у чоловіків, (р<0,05)). Установлено, що у жінок літнього та старечого віку із ХОЗЛ частота виявлення АТ-ТПО в плазмі крові перевищує число випадків підвищеного рівня ТТГ, при цьому в кожної 3-ї жінки з підвищеним рівнем ТТГ антитіла не визначалися. Описане явище відповідає розповсюдженій точці зору стосовно того, що процес старіння поєднується з появою органоспецифічних і неорганоспецифічних автоантитіл. Концентрація АТ-ТПО у жінок із ХОЗЛ перевищувала аналогічний показник ПЗО у 3,2 раза (р<0,001), суттєвої різниці у чоловіків із ХОЗЛ щодо ПЗО не виявлено (р>0,05). Гендерна різниця за цим показником при ХОЗЛ становила 10,7 раза (р<0,001) на користь високого позитивного титру у жінок.

Реакція КРНЗ при ХОЗЛ не залежить від статі і супроводжується тенденцією до зниження рівня К у плазмі крові хворих літнього та старечого віку відносно аналогічних показників контрольної групи. Так, у чоловіків із ХОЗЛ рівень К знижений відносно ПЗО на 15,3% (р<0,05), у жінок - на 14,6% (р<0,05). Різниця між підгрупами 1 та 2 становила 6,2% (р>0,05). Гіпокортизолемія сприяє пригніченню функціональної активності ЩЗ, перешкоджаючи накопиченню в ній йоду і гальмує процес переходу його в органічні сполуки, що ймовірно, може бути однією із причин формування функціонального дисбалансу ЩЗ при ХОЗЛ у старшому віці, який, однак, різниться за статтю.

Аналіз показників функціональної активності ЩЗ, тиреотропної функції гіпофіза, глюкокортикоїдної функції КРНЗ показав високу питому вагу тиреоїдної та глюкокортикоїдної дисфункції і дозволив виділити п'ять клінічно-патогенетичних варіантів перебігу захворювання. До І гр. увійшли 258 осіб (72,5%) з еутироїдною функцією ЩЗ: рівні вТ₃, вТ₄, ТТГ були в межах фізіологічних коливань, титр позитивних тиреоїдних антитіл та концентрація АТ-ТПО була нижче порогових значень, рівень К мав тенденцію до зниження відносно ПЗО, однак був вищим за СЗ. ІІ гр. склали 45 осіб (12,8%) з біохімічними ознаками субклінічного гіпотиреозу: рівень вТ₄ знижений, однак не виходив нижню межу індивідуальних коливань; вміст ТТГ - підвищений; вміст К був вірогідно вищим за такий у ПЗО. До ІІІ гр. увійшли пацієнти з біохімічними ознаками гіпотиреозу (4,2%): рівень вТ₄ знижений, рівень ТТГ підвищений, позитивний титр та висока концентрація позитивних АТ-ТПО (майже у 6 разів вірогідно вищий на верхню межу референтних коливань); вміст К був на 30,1% вищим від аналогічного показника ПЗО (р<0,05). До ІV гр. віднесли 22 хворих (6,1%) з біохімічними ознаками субклінічного гіпертиреозу: рівень ТТГ вірогідно знижений за нижню межу індивідуальних коливань; рівні вТ₃ і вТ₄ в межах фізіологічної норми з тенденцією до зростання відносно ПЗО та СЗ; вміст К був вірогідно нижчим за нижню межу норми. V гр. склали 16 хворих (4,4%) з біохімічними ознаками гіпертиреозу: рівні вТ₄ і/або вТ₃ підвищенні, вміст ТТГ різко знижений відносно нижньої межі референтних значень, позитивний титр з високою концентрацією АТ-ТПО; вміст К вірогідно нижчий за нижню межу фізіологічної норми майже у 2 рази (р<0,01).

Результати дослідження рандомізованої вибірки дозволили встановити ознаки прихованої тиреоїдної патології у 27,5% пацієнтів із ХОЗЛ літнього та старечого віку. З функціональної точки зору всі маніфестні порушення ЩЗ вкладаються в рамки двох патологічних станів: гіпо- і гіпертиреозу. При ХОЗЛ у пацієнтів літнього та старечого віку найбільш частим видом функціонального порушення став транзиторний гіпотиреоз, що становив 12,8%, та субклінічний гіпотиреоз (у 4,2% випадків), що практично збігається з отриманими нами показниками поширеності тиреоїдної гіпофункції серед осіб старшого віку по Чернівецькій області (13,3%).