Зміни щитоподібної залози та дії кортизолу при хронічних обструктивних захворюваннях легень: особливості патогенезу, удосконалення лікування хворих старших вікових груп

Запропонований спосіб прогнозування ризику розвитку в пацієнтів із хронічною бронхообструктивною патологією старшого віку маніфестної персистуючої тиреоїдної дисфункції, яка потребує спеціалізованого лікування. В основу способу покладена математична комп'ютерна програма, яка використовувала базову модель рівняння натурального логарифма. Поставлене завдання реалізується шляхом математичного аналізу отриманих в результаті клінічного рандомізованого дослідження показників рівня ТТГ, наявності чи відсутності позитивного титру АТ-ТПО та віку пацієнтів. Взаємовідношення ризику розвитку гіпотиреозу (Р) і початкового рівня тиреотропного гормону подається наступною формулою (1):

ln {P/(1-P)}= b₀+b₁Чln (ТТГ)+0,027+ вік (+1,79),

де Р - коефіцієнт ступеня розвитку гіпотиреозу; вік - у роках; b₀ та b₁ - емпіричні показники, що залежать від вмісту ТТГ. Число 1,79 додають при підвищеному рівні антитіл до щитоподібної залози. При рівні ТТГ<2 мМО/л, b₀= -5,02; b₁=0,3. При рівні ТТГ?2 мМО/л, b₀= -6,38; b₁=1,97. Результати математичного аналізу щодо прогнозування ризику розвитку стійкої персистуючої дисфункції ЩЗ у пацієнтів літнього та старечого віку при ХОЗЛ з імовірністю формування субклінічного та маніфестного гіпотиреозу засвідчили, що при рівні ТТГ 0,136±0,02 мМО/л за наявності позитивного титру АТ-ТПО, Р=13,8% за рік; за умов їх відсутності, цей показник складає 2,6% за рік. У випадку, коли рівень ТТГ становить 1,49±0,09 мМО/л, ймовірність розвитку гіпотиреозу становить, при наявності позитивного титру АТ-ТПО 24,7%, а без ознак наявності аутоімунної дисфункції ЩЗ - 5,2%. У випадку підвищеного рівня ТТГ до 7,71±2,14 мМО/л у пацієнтів із ХОЗЛ літнього та старечого віку при наявності позитивного титру АТ-ТПО Р становить 80,7%, при їх відсутності - Р=41,1%.

Аналіз вираженості бронхолегеневого та тиреоїдного симптомокомплексів залежно від клінічно-патогенетичного варіанту показав, що в пацієнтів І гр. домінує помірно виражений, середньої тяжкості, бронхо-легеневий симптомокомплекс (у 93,7% хворих); ознаки тиреоїдної дисфункції були притаманні 4,2% хворим, кардіальний симптомокомплекс був характерним для 2,1% осіб. У хворих ІІ гр. спостерігали тяжкий перебіг ХОЗЛ із наступними симптомокомплексами: вираженим бронхолегеневим (у 78,4%), тиреоїдної гіпофункції (у 14,7%), кардіальним (у 6,9%). Тяжкий перебіг ХОЗЛ з вираженим бронхо-легеневим симптомокомплексом (у 61,7% випадків), значимими клінічними ознаками гіпотиреозу (у 26,4%) та кардіальною симптоматикою (у 11,9%) визначався у пацієнтів ІІІ групи. Найвиразніший бронхолегеневий симптомокомплекс з тяжкою бронхообструкцією спостерігали у пацієнтів IV-V груп (у 78,4% хворих), кардіальний та тиреоїдної гіперфункції становили 12,2% та 9,4% відповідно. Труднощі діагностики варіантів тиреоїдної дисфункції при ХОЗЛ в осіб літнього та старечого віку зумовлені переважанням в усіх групах хворих симптомів бронхолегеневого симптомокомплексу.

Аналіз отриманих результатів показав, що депресивне зниження вмісту кисню та порушення його утилізації за рахунок гіпойодотиронінемії у хворих на ХОЗЛ з тиреопатіями індукує неконтрольовану інтенсифікацію процесів ПОЛ та ОМБ (альдегід - та кетон-динітрофенілгідразонів основного та нейтрального характеру), що зумовлює прогресування активності системного запалення та поглиблення гормональної дисфункції через зниження тиреоїдного впливу на клітинному (тканинному) рівні, супроводжується декомпенсацією системи протиоксидантного (ферментного та неферментного) захисту. Установлено, що показник ОМБ за вмістом АКДНФГ НХ та ОХ вірогідно відрізнявся від ПЗО (на 48,2% та майже у 2 рази; р<0,01).

Інтенсивність ПОЛ та рівень метаболічних процесів при ХОЗЛ тісно взаємопов'язані і залежать від секреторної функції ЩЗ, що значною мірою пов'язана з величиною окиснювального потенціалу, а також зі ступенем залучення до формування адаптативних процесів на рівні організму тиреоїдної та глюкокортикоїдної систем, мають однонаправлений характер щодо зростання інтенсивності проміжних продуктів (ІПЗ - у 1,4 рази (р<0,05), ДК - на 55,1% (р<0,05), К/СТ - на 58,1% (р<0,05) та підвищення ступеня ендогенної інтоксикації (вміст МСМ вірогідно збільшувався відносно ПЗО на 64,2%, (р<0,01)), у всіх групах обстежуваних хворих літнього та старечого віку і різноспрямовані тенденції щодо рівня основного маркеру окиснювального стресу - МА (при системному дефіциті йодотиронінів спостерігається переважне накопичення МА в плазмі крові (у 2,4 рази (р<0,01), а при гіперфункції ЩЗ в еритроцитах (на 57,9%, р<0,05).

За умов надмірного генерування продуктів ПОЛ, ОМБ, МСМ при ХОЗЛ клітини зазнають ОС і відповідають змінами в системі ПОЗ. Так, відмічено суттєве зниження рівня ЦП у плазмі крові відносно показників ПЗО (на 96,9%, (р<0,01). Другою ланкою захисту організму від АФК є фермент, що розкладає пероксид водню - це каталаза. У пацієнтів із ХОЗЛ та тиреопатіями активність каталази відносно ПЗО є більшою на 66,1% (р<0,01). Глутатіонзалежна система детоксикації до якої входять ГВ, ГР, ГП, ГТ є третьою лінією ПОЗ. Результатами нашого дослідження встановлено зниження вмісту ГВ відносно ПЗО на 39,2% (р<0,05), зростання активності ГП на 29,4% (р<0,05). В умовах системного дефіциту ТГ при ХОЗЛ відбувається зниження активності ГТ відносно ПЗО на 8% (р>0,05), що призводить до незворотної втрати ГВ і формування неконтрольованого ОС при якому може посилюватися синтез імунокомпетентними клітинами ЦК, що сприяє прогресуванню запального процесу у респіраторному тракті при ХОЗЛ і підтверджується отриманими нами результатами показника ПРЕ, який детермінує ступінь тяжкості ураження за вивчаємої патології та може виступати в якості предиктора в комплексній оцінці змін ВРОЛБ-ПОЗ. Так, різниця між показником ПРЕ в ПЗО та у хворих на ХОЗЛ з системним дефіцитом ВТГ становить 48,8%, (р<0,05).

Процесам неконтрольованого системою ПОЗ ПОЛ та ОМБ належить важлива патогенетична роль в активації надмірного плазмового протеолізу з деструкцією еластичних волокон, що сприяє розвитку ремоделювання бронхолегеневої паренхіми, особливо в літньому та старечому віці. Так, встановлено, що активність протеолітичної системи плазми крові (ПАК) у пацієнтів всіх обстежуваних груп значно перевищувала показники ПЗО, зокрема, за лізисом азоальбуміну ПАК зросла на 77,3%(р<0,05) за азоказеїном - у 1,96 (р<0,001), за азоколом - на 84,1% (р<0,01).

Надмірна активація ПОЛ та ОМБ, зростання ПАК ініціює процес плазмової гіперкоагуляції у літньому та старечому віці. При ХОЗЛ тромбіновий час суттєво збільшувався, максимального значення він набував у пацієнтів із тиреоїдною гіпофункцією (різниця відносно ПЗО становила 15%, (р<0,05)). У хворих на ХОЗЛ літнього та старечого віку за більшістю показників коагуляційної активності, встановлено статистично вірогідні порушення процесів згортання крові з ознаками її гіперкоагуляції: підвищується рівень фібриногену (на 44,5%; р<0,01), зменшується концентрація ХІІІ фактора (на 45,9%; р<0,01) на тлі помірного зростання АТІІІ (на 25,7%; р<0,05), що свідчить про структурну і хронометричну гіперкоагуляцію, нестабільність компенсаторних можливостей системи згортання-протизгортання внаслідок коагулопатії споживання при ХОЗЛ. Вона максимально виражена при гіпойодотиронінемії, не компенсується достатньо високою фібринолітичною активністю плазми крові, що відбувається за рахунок зростання сумарної (на 23,9%, р<0,05) і неферментативної фібринолітичної активності (на 44,9%, р<0,05) та ХЗФ (на 72,05%, р<0,05) з накопиченням у крові продуктів деградації фібриногену та фібрину. Зниження рівня активації ХІІІ фактора сприяє зменшенню утворення фібринполімера та зниженню резистентності до дії плазміна, що сприяє розчиненню фібринових згустків і появі кровохаркання у хворих старшого віку з біохімічними ознаками гіпотиреозу. Помірна активація гемокоагуляції при ХОЗЛ з еутиреозом успішно компенсується адекватним синтезом факторів згортання крові, що випереджує їх споживання. Навіть на тлі системного зниження рівня ВТГ цей процес є рівноважним, тому не відображається на клінічних проявах основного захворювання.

Для об'єктивізації ступеня активації чи гальмування згортальної системи крові при ХОЗЛ в осіб старшого віку запропоновано визначати інтегральний коефіцієнт порушення коагуляції (КПК) за співвідношенням: КПК=фХІІІ(%) чАТІІІ (%). Установлено, що в нормі цей показник становив 0,94±0,07. У пацієнтів із ХОЗЛ гр. 1 він дорівнював 0,65±0,031; у гр. 2 - 0,51±0,011; у гр. 3 - 0,75±0,004. Різниця за показником КПК відносно ПЗО становила: у гр. 1 - 44,6%, у гр. 2 - 84,3%, у гр. 3 - 25,3%, (р₁<0,05; р₂<0,01; р₃<0,05). Вірогідною була різниця між групами 2 і 3, що складала 47,1% (р<0,01).

Аналіз результатів дослідження здатності Ер до деформації показав, що в пацієнтів із ХОЗЛ при всіх клінічно-патогенетичних варіантах спостерігається вірогідне зниження ІДЕ порівняно з такою у ПЗО: у гр. 1 - на 45,5%, у гр. 2 - на 64,1%, у гр. 3 - на 57,4% (в усіх випадках р<0,01). Статистично значимою є різниця між показниками групи 1 та гр. 2 і гр. 3, що становить 12,8% та 8,1% (р₁<0,05; р₁=0,05). Різниця за аналогічним показником у гр. 2 та гр. 3 була невірогідною (р₂>0,05). Зміни ліпідного складу мембран при тиреоїдній дисфункції можуть призводити до зниження поверхневого заряду Ер, що сприяє їх агрегації, сповільненню капілярного кровотоку і розвитку сладж-феномену. Так, можна констатувати зростання агрегаційної активності Ер в пацієнтів гр. 1, відносно норми у 1,9 раза (р<0,001). При ХОЗЛ з біохімічними ознаками гіпотиреопатії та гіпертиреоїдизму КАЕ відповідно до показників у ПЗО знижується у 2,3 та 2,1 раза (р<0,001), однак вірогідної різниці між групами 2 та 3 не встановлено (р>0,05). Різниця між показниками гр. 1 та гр. 2 і гр. 3 відповідно становить 12,8% та 8,2% (р₁<0,05; р₂>0,05). Зростання агрегаційної здатності Ер та зниження їх деформабельності відповідно у всіх групах обстежуваних хворих із ХОЗЛ суттєво вплинуло на в'язкість еритроцитарної суспензії. Так, показник ВВЕС статистично значимо різнився відносно такого в ПЗО: у гр. 1 - на 38,1%, у гр. 2 - на 72,1%, у гр. 3 - на 68,0% (в усіх випадках р<0,01). Слід зазначити, що суттєвою є різниця між ВВЕС при ХОЗЛ із функціональним еутиреозом та аналогічним показником гр. 2 та гр. 3, яка становить 24,6% та 21,6% (р₁<0,01; р₂<0,05), що підтверджує думку про те, що в'язкість крові в умовах вентиляційно-перфузійної та мікроциркуляторної гіпоксії при БОС збільшується тим більше, чим вираженішою є тиреоїдна дисфункція.

Проведений кореляційний аналіз підтверджує припущення, що зниження здатності Ер до деформації при ХОЗЛ у старшому віці зумовлено, зокрема, тиреоїдним дисбалансом, перш за все гіпойодотиронінемією. Зниження вмісту ВТГ при ХОЗЛ може спричинювати розлади енергозабезпечення процесу їх деформації, а порушення в'язко-пружних та транспортних властивостей Ер при ХОЗЛ тісно пов'язані із синдромом периферійної тканинної гормональної дисфункції. Компенсує покращення контакту крові з оточуючими тканинами в пацієнтів із ХОЗЛ літнього та старечого віку мікроцитоз та сповільнення кровотоку по мікроциркуляторному руслу.

Аналіз показників агрегаційної здатності Тр за показником кривої світлопропускання показав, що ступінь спонтанної агрегації Тр (САсп) максимально зростав при ХОЗЛ із системним дефіцитом ВТГ. Так, цей показник у гр. 2 зростав відносно ПЗО - у 3,1 раза (р<0,001), гр. 1 - на 78,6% (р₁<0,01), гр. 3 - у 6,3 раза (р₂<0,001). При ХОЗЛ з біохімічними ознаками гіпертиреозу САсп був у 2 рази нижчим за такий у контрольній групі (р<0,001). Така ж закономірність була характерною і для ступеня АДФ-індукованої агрегації Тр (САадф) за тією відмінністю, що цей показник був невірогідно нижчим від такого у ПЗО не тільки в гр. 3, але й у гр. 1. Швидкість АДФ-індукованої агрегації (САМНадф) мала аналогічні тенденції. Так, у гр. 2 цей показник є вищим за такий у ПЗО на 86,7%, (р<0,01). Вірогідними були відмінності і в гр. 1 та гр. 3, де САМНадф був нижчим відносно ПЗО в гр. 1 - на 37,4%, а в гр. 2 - на 26,1% (р<0,05 в обох випадках). Різниця за цим показником між гр. 2 та гр. 1 і гр. 3 становила - 86,8% та 71,5% (р<0,01 в обох випадках). Час максимальної агрегації був найбільшим у гр. 1 (на 40,8% відносно ПЗО та на 39,8% відносно гр. 2 (р<0,05)). При аналізі агрегаційної активності Тр у пацієнтів із ХОЗЛ залежно від функціональної активності ЩЗ за ступенем агрегації були отримані неочікувані результати - гіпоагрегація при гіперйодотиронінемії.

Встановлений варіант тиреоїдного дисбалансу при ХОЗЛ має прикладне значення, оскільки на тлі гіперйодотиронінемії та гіпокортизолемії має місце зниження агрегаційної здатності Тр, у зв'язку з чим, призначення препаратів антиагрегантної дії при ХОЗЛ у літньому та старечому віці потребує диференційованого підходу.

Аналіз рівня ІЛ-1в, ІЛ-6, ІЛ-10, ФНП-б зі встановленням ступеня порушення цитокінового балансу при ХОЗЛ залежно від тиреоїдної та глюкокортикоїдної функції та характер його взаємозв'язку з механізмами гормонального контролю у пацієнтів старшої вікової групи показав зростання рівня прозапальних, переважно Тх1-типу (ІЛ-1в, ІЛ-6, ФНП-б) та протизапальних, переважно Тх2-типу (ІЛ-10) ЦК макрофагально-моноцитарного походження. Установлений нами значний рівень приросту ІЛ-1в при ХОЗЛ у всіх групах обстежуваних хворих вірогідно перевищує показник ПЗО у 9,1 раза (р<0,001), з великою ймовірністю може прогнозувати ризик прогресування порушень бронхіальної прохідності у досліджуваних хворих, оскільки ІЛ-1в є основним прозапальним ЦК, що відповідає за розвиток системної гострофазової відповіді при ХОЗЛ. Так, встановлена наявність щільного кореляційного зв'язку за Пірсоном між рівнем ІЛ-1в та середніми величинами ОФВ₁ (r=0,765; р<0,05), що визначає ступінь переходу зворотної бронхообструкції у незворотну і власне тяжкість перебігу ХОЗЛ. Рівень ІЛ-1в у гр. 1 є вірогідно збільшеним відносно ПЗО (у 14,5 раза; р<0,001), СЗ (у 1,6 рази; р<0,01), а відносно аналогічного показника гр. 2 - на 20,9% (р<0,05). Приріст вмісту ІЛ-1в у гр. 2 відносно СЗ становить 32,4% (р<0,05), хоча ця величина залишається вищою відносно ПЗО у цій же групі обстежуваних майже у 12 раз (р<0,001).

Статистично значиме зростання вмісту ІЛ-6 у гр. 1 відносно показників ПЗО (у 4,6 раза, (р<0,001)) та СЗ (на 41,2%, (р<0,05)), свідчить на користь системного характеру запальної реакції, у т.ч., внаслідок ОС, оскільки при ХОЗЛ цей ЦК відіграє ключову роль у розвитку запалення та імунної відповіді на інфекційний чинник чи тканинне пошкодження. Так, як ІЛ-6 володіє здатністю гальмувати синтез таких прозапальних ЦК, як ІЛ-1в та ФНП-б, то зростання його рівня при ХОЗЛ з еутиреозом є компенсаторною реакцією, що підтверджується високим значенням числового коефіцієнта співвідношення [ІЛ-1в+ІЛ-6]/[ІЛ-10] у цій групі обстежуваних. Приріст вмісту у крові ІЛ-6 у гр. 2 відносно такого у ПЗО є достатньо високим (64,5%, р<0,05), однак він залишається нижчим відповідно до аналогічного показника гр. 1 (у 2,8 раза, р<0,01). Низькі показники рівня ІЛ-6 при ХОЗЛ з системним дефіцитом ТГ та гіперкортизолемією, можуть призводити до хронічного носійства внутрішньоклітинної інфекції та торпідно перебігаючого запального процесу, що погано піддається етіотропній терапії та може сприяти формуванню клінічно важко діагностованого автоімунного тиреоїдиту, який у більшості випадків, є основою формування субклінічного гіпотиреозу при ХОЗЛ у літньому та старечому віці.

Про виражену активацію запального процесу в обстежуваних пацієнтів із ХОЗЛ свідчить зростання рівня ІЛ-10, СЗ якого перевищує норму в 3,6 раза (р<0,001). Слід зазначити, що з віком у ПЗО рівень ІЛ-10 зазнав значущих змін і, зокрема, різниця за цим показником між зрілим (9,22±0,11 пг/мл) та літнім і старечим віком (5,11±0,07 пг/мл) становила 80,4% (р<0,01). За результатами дослідження максимального рівня цей показник сягав у літньому та старечому віці при ХОЗЛ з еутиреозом та нормосекрецією К. Так, рівень ІЛ-10 у гр.І зростав відносно ПЗО у 4,99 раза, а щодо СЗ - на 39,7% (р<0,05). Це свідчить про хороші прогнози щодо розрішення запалення у цієї когорти обстежуваних хворих.

Аналіз вмісту в крові ФНП-б при ХОЗЛ показав, що зміни його рівня мають варіабельний характер, який залежить від функціональної активності ЩЗ та рівня К. Так, кількісні показники ФНП-б при ХОЗЛ у гр. 1 перевищували такі в ПЗО у 6,7 раза (р<0,001) і статистично значимо (на 19,9%, р<0,05) відрізнялися від СЗ. Аналіз рівня ФНП-б при ХОЗЛ з системним дефіцитом ТГ та гіперкортизолемією показав вірогідне зростання його рівня відносно ПЗО на 40,7% (р<0,05) та суттєве зниження цього показника відносно гр. 1 у 4,8 раза та СЗ у 3,96 раза (в обох випадках р<0,001), що може свідчити про вичерпання можливостей адекватного синтезу цього чинника і свідчить про прогресування захворювання і, у цілому, відображає неспроможність системи захисту організму при постійній інфекції/колонізації в літньому та старечому віці. Рівень ФНП-б у плазмі крові може бути предиктором системних ефектів неефективного метаболізму при ХОЗЛ, так як його зниження при тиреоїдній гіпофункції навіть на тлі гіперкортизолемії є небезпечним фактором прогресування захворювання у старшому віці і свідчить про поганий прогноз.

Проведений кореляційний аналіз за Пірсоном між прозапальними ЦК та ІЛ-10 показав наявність середньої сили позитивного зв'язку між ІЛ-1в та ІЛ-10 (r=0,505; р<0,01); слабку взаємодію між ІЛ-6 та ІЛ-10 (r=0,217; р=0,275). Між рівнем ІЛ-1в та ФНП-б коефіцієнт кореляції негативний, слабкий (r=-0,202; р=0,148). Недоведеною є взаємодія між ІЛ-1в та ІЛ-6, ФНП-б та ІЛ-6 і ІЛ-10. Ранговий кореляційний аналіз за Спірменом за основними показниками функціональної активності ЩЗ та рівнем окремих ЦК показав наявність позитивного дуже слабкого кореляційного зв'язку між ІЛ-1в, ІЛ-6, ФНП-б та відповідно вТ₃, вТ₄, ТТГ, кортизолом. Виявлена позитивна бінарна кореляція за Пірсоном між рівнем ІЛ-10 та вТ₃ (абсолютна величина коефіцієнта кореляції становила r=0,293, (р=0,05)); ІЛ-10 та вТ₄ (r=0,255, (р=0,015)), ІЛ-10 та ТТГ (r=0,258, (р=0,014)); ІЛ-10 та кортизолом, (r=0,274, (р=0,009)).

При розрахунку співвідношення прозапальних і протизапальних ЦК при ХОЗЛ у хворих літнього та старечого віку встановлено, що величина співвідношення [ІЛ-1в+ІЛ-6]/[ІЛ-10] у пацієнтів гр. 1 значно перевищує (на 55,7%, (р<0,01)) аналогічний показник контрольної групи і невірогідною є різниця за цим показником і СЗ, що свідчить про дисбаланс у цитокіновій мережі, який стає особливо відчутним в період загострення ХОЗЛ і має безпосередній зв'язок з його тривалістю, тяжкістю перебігу та якістю життя хворих. На користь вищеозначеного свідчить отримана нами позитивна кореляція слабкої взаємодії між рівнем ІЛ-1в та ХІІІ фактором згортання крові (r=0,207; р<0,337) та КПК (r=0,201; р<0,234) і від'ємний кореляційний зв'язок дуже слабкої сили між рівнем ІЛ-1в та АТІІІ (r=-0,102; р<0,345). Всі ці зміни мають, ймовірно, саногенетичний характер, спрямований на обмеження інтенсивності запальної реакції.

Різко позитивна динаміка зміщення балансу ЦК в сторону прозапальних є характерною для пацієнтів гр. 2. Різниця за коефіцієнтом співвідношення [ІЛ-1в+ІЛ-6]/[ІЛ-10] між гр. 1 та гр. 2 становила 2,15 раза (р<0,01), що свідчить про перехід захворювання в умовах тиреоїдного дефіциту від початкових до пізніх неконтрольованих стадій, що підтверджується статистично значимою різницею (92,1%, р<0,01) і за співвідношенням [ІЛ-1в+ІЛ-6+ФНП-б]/[ІЛ-10].

Визначено наявність слабкого кореляційного зв'язку між вмістом ФНП-б, ІЛ-1в, ІЛ-6, ІЛ-10 у циркуляції та параметрами ОС (МА, ГВ), у т.ч., і за умов тиреоїдної дисфункції в обстеженого загалу пацієнтів літнього та старечого віку при ХОЗЛ, що, однак, не виключає значення ОС для реалізації індукуючого впливу тиреоїдного та глюкокортикоїдного дисбалансу на секрецію про - та протизапальних ЦК. Воно тільки наголошує на можливості домінуючого значення ауто / паракринних рівнів реалізації регуляторних впливів ВТГ на продукцію ЦК та їх біологічну дію до індукції зниження їх експресії за наявності гіпойодотиронінемії через зростання вмісту К.

При ХОЗЛ виявлені вірогідні відмінності за інтенсивністю процесів апоптозу епітеліоцитів власної пластинки слизової оболонки бронхів між групами хворих з еутиреозом і системним дефіцитом ВТГ та гіпокортизолемією. При ХОЗЛ з еутиреозом із значною частотою (3,45±0,120 проміле) зустрічалися TUNEL-позитивні ядра, що розцінюється як ранні морфологічні зміни (на світлооптичному рівні) характерні для апоптозу. З меншою частотою (1,23±0,017 проміле) зустрічалися апоптичні об'єкти, які здебільшого групувалися по двоє-четверо, характеризувалися різними розмірами (у т. ч. значно меншими за ядро) і вираженою гіперхромією при гіпойодотиронінемії та гіпокортизолемії. Імуноцитохімічно в цитоплазмі епітеліоцитів при ХОЗЛ у літньому та старечому віці відмічається Bax-позитивне забарвлення, що носило дрібно - або великогранулярний характер. Інтенсивність забарвлення цитоплазми клітин за комп'ютерно-денситометричними даними (СОЩ) коливалася за інтенсивністю по площі гістологічного зрізу і у середньому складала 0,51±0,011 у.о. За умов функціональної рівноваги ЩЗ при ХОЗЛ найвищий рівень апоптозу епітеліоцитів був встановлений при його великогранулярному накопиченні (у вигляді великих зерен) у цитоплазмі. За такої локалізації експресії Вах частка клітин у стані апоптозу склала 51,2±2,14%, у той час як при гомогенній локалізації Вах у цитоплазмі ця величина дорівнювала 17,1±1,02% (р<0,05). При ХОЗЛ з нормосекрецією ВТГ у біоптатах слизової бронхів виявлено, що ступінь експресії білка Вах вірогідно перевищує такий у ПЗО (10,5% проти 2,1%, відповідно р<0,05). Середні значення індекса апоптозу у біоптатах слизової бронхів при ХОЗЛ з еутиреозом також вірогідно перевищували кількість таких значень при ХОЗЛ з гіпойодотиронінемією (р<0,05). У противагу наведеним вище даним, аналіз результатів дослідження експресії Всl-2 у епітеліоцитах хворих на ХОЗЛ вказує на істотний вірогідний дефіцит системних протиапоптичних білків, що і пояснює високий рівень апоптозу при ХОЗЛ з еутиреозом. Зокрема, ІЦХ дослідження Всl-2 показало здебільшого відсутність експресії цього антигену, і лише в поодиноких епітеліоцитах можна візуалізувати слідові забарвлення (СОЩ склала 1,1±0,003 у.о). Середній ступінь забарвлення на Всl-2 у біоптатах слизової оболонки бронхів при ХОЗЛ з еутиреозом був нижчий за такий у ПЗО у 6,2 раза (р<0,01), а за умов тиреоїдного та глюкокортикоїдного дефіциту у 2,7 раза (р<0,01). Встановлено також негативний, слабкої сили, кореляційний зв'язок між ступенем експресії Всl-2 у цитоплазмі епітеліоциту та наявністю передапоптичних ядер у цих клітинах (r=0,234, р=0,02), тобто, із зниженням ступеня експресії Всl-2 у цитоплазмі ступінь апоптозу епітеліоцитів зростає. При ІЦХ дослідженні протеїну PCNA, залежно від варіанту тиреоїдної функції позитивне забарвлення визначалося у середньому у 2,4% ядер епітеліоцитів, причому воно ніколи не спостерігалося в ядрах з маргінацією хроматину чи в апоптичних тільцях. Оскільки в нормі реакція на PCNA в ядрах епітеліоцитів відсутня, то наявність експресії даного антигену при ХОЗЛ з нормосекрецією тироксину і високим рівнем протизапальної активності кортизолу можна пояснити тим, що даний протеїн є кофактором для ДНК-полімерази у S-фазу мітозу, тобто під час синтезу ДНК при її репарації в разі пошкодження (відбувається активація процесів відновлення пошкодженої ДНК). У хворих на ХОЗЛ з тиреоїдною гіпофункцією не виявляли позитивної реакції на PCNA, оскільки, ймовірно, на тлі гіпокортизолемії кількість цих протеїнів у епітеліоцитах знаходиться нижче порогу чутливості методики.

ХОЗЛ на тлі тиреїодної та глюкокортикоїдної дисфункції, спричинює істотні різноспрямовані порушення кількісних та якісних показників гормондепонувальної функції Ер. Так, КАДФЕ у хворих на ХОЗЛ з показниками функціональної активності ЩЗ у межах еутиреозу була вірогідно вищою за таку в контрольній групі на 18,3% (р<0,05). Цей показник є вищим за аналогічний у гр. 2 та гр. 3 (відповідно у 2,3 та у 2 раза (р<0,01 в обох випадках)). При мікроскопії простежується тенденція до розташування гранул ближче до мембрани клітини, наростання вмісту Ер малого діаметру (мікроцити). У 11% червонокрівців кількість включень КА була у вигляді скупчень, що займали 1/3 об'єму клітини. Зниження показника Т₄ДФЕ як відносно ПЗО, так і гр. 3, відповідно на 20,6% та у 2 рази (р<0,05; р₂<0,01), а Т₃ДФЕ - на 18,9% та на 40,9%, (р<0,05; р₂<0,05) зафіксовано у гр. 1. Однак, ці показники в гр. 1 відносно аналогічних гр. 2 є вищими (на 59,02% та на 54,4% (р<0,01)). Аналізуючи рівень КАДФЕ при ХОЗЛ на тлі гіпойодотиронінемії, встановлено вірогідне зниження цього показника як по відношенню до норми (на 97,2%; р<0,01), так і до показників гр. 1 (у 2,3 раза; р₁<0,01) та гр. 3. (на 14,9%; р<0,05). Характерним є те, що при мікроскопічному дослідженні трапляється велика кількість гемолізованих, зруйнованих Ер, частина з них є дрібними, з фрагментованими мембранами. Більшість Ер з вмістом КА (52%) містить включення у вигляді неінтенсивно забарвлених клітин (1-2 гранулки та дрібний пилоподібний їх вміст), зросла кількість Ер, що не дали забарвлення на КА (до 21%), трапляються в більшій кількості і кап-форми клітин (до 7%). Збільшення кількості Ер з малим діаметром при ХОЗЛ у пацієнтів із системним дефіцитом ТГ, можна розглядати як адаптаційний механізм (перерозподіл Ер за діаметром в системі еритрону, сприяє швидкості насичення гемоглобіну киснем).

Вірогідного зниження зазнавала і здатність еритроцитів депонувати ВТГ. Так, СЗ Т₄ДФЕ при ХОЗЛ на тлі системного дефіциту ВТГ було меншим (майже на 91,8%, р<0,01) ніж в групі ПЗО, а Т₃ДФЕ - на 83,5% (р<0,01). Різниця щодо показників гр. 1 та гр. 3 становила за Т₄ДФЕ - 59,01% і 3,2 раза (р₁<0,05; р₂<0,001) та за Т₃ДФЕ - 54,4% та 2,2 раза (р₁<0,01; р₂<0,001). Зниження вмісту ВТГ у плазмі крові літніх пацієнтів супроводжується гомологічним зменшенням їх депо в Ер, що не компенсується гіперкортизолемією. Збільшення їх рівня призводить до зростання гормондепонувальної функції на тлі дизадаптаційного зниження рівня К. Закономірна динаміка рівня трийодтироніну у всіх групах обстежуваних хворих показала, що механізм депонування в еритроцитах тиреоїдних гормонів здійснює більш тонку регуляцію вТ₃ порівняно з вТ₄.

За результатами факторного аналізу методом виділення головних компонент показано, що чинниками формування гіпотиреоїдного типу адаптаційної реакції на тлі гіпокортизолемії при ХОЗЛ, що є результатом його системних проявів у літньому та старечому віці є рівень вТ₄ (дисперсія складає - 28,978%, (р<0,05)), вТ₃ (дисперсія становить - 19,529, (р<0,05)), ІЛ-1в (дисперсія становить - 15,981, (р<0,05), ІЛ-10 (дисперсія становить - 12,031, (р<0,05)). Матриця обернутих компонент (кореляційний коефіцієнт між змінними і факторами) відповідно становить для 1 фактору (за показниками тиреоїдного гомеостазу) за вТ₃ - 0,938; за вТ₄ - 0,925; для 2 фактору - за МАпл - 0,708, за ОМБАКДНФГ НХ - 0,700, за ІЛ-1в - 0,444, за ІЛ-10 - 0,443; для 3 фактору - за ХІІІ - 0,790, за АТІІІ - 0,725, що свідчить про вірогідну високу кореляцію між 1, 2 та 3 факторами.

Отже, основними предикторами прогресування ХОЗЛ та формування його системних проявів у літньому та старечому віці є тиреоїдний дизбаланс (за рівнем ВТГ), цитокінова дизрегуляція (за вмістом ІЛ-1 та ІЛ-10), оксидативний стрес (за ОМБ АКДНФГ НХ та МАпл крові), гемореологічна недостатність (за АТІІІ, ХІІІ фактор) про що свідчить отриманий нами Варімакс з нормалізацією Кайзера.

Отже, для аналізу патогенетичних особливостей перебігу ХОЗЛ важливими є не тільки парні зв'язки між окремими показниками, але й множинні взаємозв'язки між різними характеристиками гомеостазу, що дозволяє вичленити основні предиктори прогресування захворювання та формування його системних проявів.

На основі отриманих результатів факторного аналізу розроблено напрямки диференційованого лікування пацієнтів із ХОЗЛ та тиреоїдною дисфункцією, які включали: корекцію тиреоїдного балансу препаратами йоду; протизапальну терапію, яка спрямована на основні ланки хронічного запалення (оксидативний стрес) та інгібування медіаторних прозапальних реакцій (цитокіно-апоптичний дисбаланс); проведення адекватної дезінтоксикаційної та антиагрегантної терапії; застосування, у період стихання загострення захворювання та ремісії, методики регламентованого дихання у поєднанні з контрольованим дозованим фізичним навантаженням, індивідуально підібраним для кожного пацієнта в залежності від тяжкості перебігу та стадії ХОЗЛ у хворих літнього та старечого віку. Вплив йодомарину (1 табл. (150 мкг) 1 р/добу), комбінованої протизапальної (симбікорт (будесонід (160 мкг/доза) та формотерол (4,5 мкг/доза)) виробництва фірми AstraZeneka по 1 дозі 2 рази на добу; ереспал (фенспірид) за схемою по 1 табл. (80 мг) 2 рази на добу впродовж чотирьох тижнів) та антиагрегантної (латрен (пентоксифілін 100 мг) по 20 мл в/в краплинно №5 доз через день); тромбонет (75 мг клопідогрелю гідросульфату) 1 р/добу щодня впродовж 1 місяця) і протиішемічної (енерготон (триметазидин) по 1 табл. 3 р/добу) терапії оцінювали в динаміці лікування за клінічною симптоматикою, ступенем вираженості задишки, показниками ФЗД (ОФВ1, ФЖЄЛ, ОФВ1/ФЖЄЛ), динамікою спектру ВТГ (вТ₄ та вТ₃), рівнем ТТГ та К, окремими метаболічними показниками, цитокіновим балансом. Об'єктом дослідження стали 76 хворих на ХОЗЛ переважно IІІ стадії з контрольованими респіраторними симптомами та біохімічними ознаками гіпофункції ЩЗ. Активність запального процесу неінфекційного характеру відповідала середній тяжкості захворювання. Хворі були розподілені в одну контрольну (гр. 1) та три основні групи (гр. 2, гр. 3, гр. 4). Підгрупа «А» - хворі до лікування, «В» - у динаміці лікування за запропонованими схемами. Тривалість дослідження - 1 місяць. Базова медикаментозна терапія всім хворим проведена згідно наказу МОЗ України №128 від 19.03.2007 р. Проміжними точками оцінки ефективності препаратів у дослідженні стали тривалість загострення ХОЗЛ, ступінь вираженості задишки. Частота загострень за рік свідчила про віддалені наслідки диференційованої фармакотерапії.

Результати дослідження показали, що завдяки застосуванню різних схем протизапальної терапії при ХОЗЛ на тлі тиреоїдної дисфункції з біохімічними ознаками транзиторного гіпотиреозу, відбувається нормалізація тиреоїдного забезпечення у більшого відсотка хворих літнього та старечого віку за рахунок зменшення частоти виявлення гіпотиреоїдних станів. Спостерігається зростання вмісту вТ₄ відносно такого до лікування у групі 2В - на 16,9%; у групі 3В - на 19,1%; у групі 4В - на 27,1% (р<0,05 в усіх випадках). Вірогідною є різниця між гр. 1В та групами 2В, 3В, 4В, що становить 12,3%, 15,6% та 24,1% (р<0,05). Статистично значимою є різниця між групами 2В та 4В (10,2%, р<0,05), немає вірогідної різниці за цим показником у групі 3В та групі 4В (7,4%, р>0,05).

Коефіцієнт периферійної конверсії знижується відносно такого до лікування у групі 2В на 78,9%, у 3В - на 67,6%, у 4В - у 2,1 раза (р₁<0,001 в усіх випадках). Різниця за показником вТ₃/вТ₄ між групою 1В та групами 2В, 3В та 4В становить: 71,4%; 56,6%; 92,8% (р₂<0,01). Вірогідною є різниця за показником периферійної конверсії між групами 3В та 4В, яка складає 23,1% (р₅<0,05). Однак, периферійна конверсія залишається все ж доволі високою як у контрольній, так і основних групах відносно ПЗО. Різниця становить у групі 1В - 2,2 раза (р<0,01); у групі 2В - 26,5% (р<0,05); у групі 3В - 38,4% (р<0,05); у групі 4В - 12,4% (р<0,05).

Зменшення периферійного метаболізму ВТГ супроводжується зниженням вмісту трийодтироніну. Зокрема, вміст вТ₃ вірогідно знижувався відносно такого до лікування в гр. 2В - на 53,7%, у гр. 3В - на 40,6%, у гр. 4В - на 65,5% (р₁<0,01 в усіх випадках). Різниця між гр. 1В та гр. 2В, гр. 3В, гр. 4В становила 52,6%, 35,7%, 55,3% (р₂<0,01). Статистично значимою є різниця за рівнем вТ₃ між групами 2В і 3В (12,5%, р<0,05) та 3В і 4В (14,5%, р<0,05). Практично відсутньою є динаміка за цим показником між групами 2В і 4В (р>0,05). Однак, у жодному з випадків значення цього показника не досягало контрольних величин.

Рівень ТТГ мав тенденцію до зростання відносно до лікування у групі 2В на 6,3% (р>0,05), у групі 3В - на 19,1%, групі 4В - на 18,7% (р<0,05). Різниця за цим показником між групою 1В і групами 2В, 3В та 4В була вірогідною і становила: 11,04%, 20,4% та 19,3% (р<0,05 в усіх випадках). Статистично малозначимою є різниця за цим показником між групами 2В і 3В, 2В і 4В та 3В і 4В. Слід зазначити, що рівень ТТГ не виходить у жодній з досліджуваних груп за межі СЗ у групі ПЗО. Повної нормалізації рівень ТТГ не зазнав у жодному з випадків.

У динаміці диференційованої терапії протизапальними препаратами спостерігається тенденція до зростання глюкокортикоїдної функції у всіх основних групах відносно такої до лікування. Так, рівень К зростав у гр. 2В - на 13,6%, у гр. 3В - на 19,0%, у гр. 4В - на 35,2% (р<0,05 в усіх випадках). Різниця за цим показником відносно групи 1В становила у гр. 2В - 5,1% (р>0,05), у гр. 3В - 6,4% (р>0,05), у гр. 4В - 11,4% (р<0,05).

Доказом протиоксидантного, мембраностабілізуючого впливу диференційованої фармакотерапії було вірогідне зниження в крові проміжних і кінцевих продуктів ПОЛ (ІПЗ, ДК, КСТ, МАпл.), ОМБ (АКДФГ НХ та ОХ), ПРЕ та усунення факторів дисбалансу ПОЗ (підвищується вміст ГВ, церулоплазміну, знижується активність каталази, ГТ, ГП) у динаміці диференційованого протизапального лікування. Рівень МАпл, ІПЗ, ДК, К/СТ, ПРЕ знижувався відносно такого до лікування у гр. 2В відповідно на 39,3%, 17,3%, 16,02%, 16,5% та 72,9% (р<0,05 в усіх випадках). Статистично значимою була різниця за цими показниками у динаміці лікування і в групі 3В. Так, різниця за МАпл. становила 46,9% (р<0,01), ІПЗ - 17,1% (р<0,05), ДК - 13,3% (р<0,05), К/СТ - 9,9% (р=0,01), ПРЕ - 63,03% (р<0,01). Максимально значимою була різниця відносно показників ОС до лікування і в групі 4. Так, вона становила за МАпл. - 47,5% (р<0,05), ІПЗ - 34,9% (р<0,05), ДК - 23,9% (р<0,05), К/СТ - 29,7% (р<0,05), ПРЕ - у 2,03 рази (р<0,01). Статистично значимою була різниця за показниками оксидантної активності між групою 1В та групами 2В, 3В та 4В, відповідно вона становила: за МАпл. - 23,7% (р<0,05), 28,5% (р<0,05), 29,6% (р<0,05); за ІПЗ - 4,5% (р>0,05), 3,3% (р>0,05), 19,9% (р<0,05); за ДК - 2,6% (р>0,05), 1,3% (р>0,05), 12,7% (р<0,05); за К/СТ - 6,3% (р>0,05), 3,7% (р>0,05), 9,5% (р>0,05); за ПРЕ - 20,4% (р<0,05), 23,3% (р<0,05), 41,8% (р<0,05). ПАК за альбуміном, азоказеїном, азоколом в основних групах статистично вірогідно знижувалася відносно такої до лікування у гр. 2В на 25,4%, 22,96%, 16,2%; гр. 3В на 23,3%, 27,9%, 37,3%; гр. 4В на 35,6%, 33,4%, 68,5%, (р<0,05 у всіх випадках).

Аналіз балансу системи про- і протизапальних ЦК у динаміці диференційованого лікування показав, що рівень ІЛ-1в суттєво знижувався відносно такого до лікування у гр. 1В - на 18,6% (р₁<0,05); у гр. 2В - на 58,7% (р₁<0,01); у гр. 3В - на 63,5% (р₁<0,01); у гр. 4В майже у 5 раз (р₁<0,001). Аналогічною була статистично значима тенденція до зниження рівня ІЛ-1в в основних групах, відносно до показника контрольної у динаміці диференційованого лікування: у гр. 2В - на 29,1%, (р<0,05); у гр. 3В - на 59,5% (р<0,05); у гр. 4В - у 4,98 раз (р<0,001). Однак у жодній з досліджуваних груп цей показник не повернувся до відповідної норми. Рівень ІЛ-6 знижувався відносно показника до лікування у гр. 1В - на 14,5% (р<0,05); у гр. 2В - на 27,96% (р<0,05); у гр. 3В - на 23,4% (р<0,05); у гр. 4В - у 2,1 рази (р<0,01). При порівнянні зі значенням контрольної групи 1В встановлено, що у гр. 2В рівень ІЛ-6 знижувався на 13,1% (р<0,05); у гр. 4В - на 74,3% (р<0,01). У динаміці диференційованого лікування вміст ФНП-б відносно такого до лікування змінювався невірогідно і, навпаки, цей показник зростав у групі 4В (на 26,1%, р<0,05) відносно такого до лікування, хоча він і знижувався у групі 3В (на 12,1%, р<0,05). У жодній з досліджуваних груп рівень ФНП-б не повернувся до величини ПЗО. Вірогідною була різниця між показниками групи 1В, 2В, 3В та 4В, яка становила - 23,4%; 29,9%; 31,8% (в усіх випадках р<0,05). Рівень ІЛ-10 вірогідно знижувався відносно такого до лікування у групі 2В - на 37,3%, 3В - на 15,7%, 4В - на 41,7% (в усіх випадках р<0,05).

Приріст показників ОФВ_1, ФЖЄЛ та ОФВ₁/ФЖЄЛ відносно такого до лікування у групах 2В та 3В мав малозначиму тенденцію до зростання: у групі 2В - на 6,96%, 6,2%, 2,01% (р>0,05); у групі 3В - на 7,8%, 4,3%, 10,3% (р>0,05). Статистично вірогідною була різниця за цими показниками у групі 4В, що становила: 15,3%, 10,5%, 13,7% (р<0,05). Тривалість загострення у гр. 4В була найменшою, вірогідно відрізнялася від такої у групах 2В і 3В (на 14,4%, р<0,05 і на 21,6%, р<0,01) та контрольної (на 39,4%, р<0,01). Оцінка динаміки клінічних симптомів при застосуванні диференційованої фармакотерапії у пацієнтів із ХОЗЛ старшого віку показала, що у хворих основних груп була статистично значима тенденція до зниження респіраторних проявів захворювання відносно такої до лікування. Так, у гр. 2В різниця щодо суми балів становила 93,3% (р<0,01), у гр. 3В - у 2,2 раза (р<0,01), у гр. 4В - у 3,07 раза (р<0,01). Вірогідною була різниця у всіх основних групах і відносно контрольної, що становила у гр. 2В - 24,7%, у гр. 3В - 54,2%, у гр. 4В - 98,2% (р<0,05 в усіх випадках). Слід підкреслити, що домінуючою клінічною ознакою при ХОЗЛ ІІ ст. є кашель, а при ІІІ стадії - задишка. Максимально виражена позитивна динаміка клінічних симптомів у пацієнтів із ХОЗЛ, що приймали комбіновану терапію супроводжувалася найбільшим зниженням рівня задишки, як за шкалою МRC так і Борга. Так, зниження ступеня задишки за шкалою МRC та Борга порівняно зі значеннями до лікування становило у гр. 2В - 42,1% і 59,3% (р<0,01); у гр. 3В - 44,4% і 72% (р<0,01); у гр. 4В - 62,5% та 2,3 рази (р<0,01). Статистично вірогідною була різниця за цими показниками і відносно контролю: у гр. 2В - на 15,8% і 33,3% (р<0,05); у гр. 3В - на 22,2% і 44% (р<0,05); у гр. 4В - на 37,5% та 89,5% (р<0,05).

Запропоновані та апробовані нами програми лікування мають виражений терапевтичний вплив на основні патогенетичні ланки формування обтяжливого впливу тиреоїдної, глюкокортикоїдної, метаболічної, цитокінової дисфункції на перебіг та прогресування ХОЗЛ; покращують в осіб старшого віку функціональну активність бронхолегеневої системи і організму в цілому (позитивна динаміка клінічних симптомів, зменшення задишки за шкалою MRC та Борга (у 86%), тривалості загострення) покращує комплаєнс та якість життя пацієнтів. Їм притаманні простота, доступність, можливість застосування їх у стаціонарних ті амбулаторних умовах, висока клнічна ефективність. Число побічних ефектів у динаміці диференційованого лікування ХОЗЛ не збільшується порівняно зі стандартною терапією, що продемонструвало хорошу клінічну переносимість фенспірида, симбікорта, латрена, тромбонета, триметазидина та їх комбінацій при включенні в комплексну терапію хворим старшого віку на ХОЗЛ з тиреоїдною гіпофункцією та гіпокортизолемією. Отримані результати підтверджують доцільність систематичного використання комбінованої терапії у літньому та старечому віці при ХОЗЛ за наявності глюкокортикоїдної та тиреоїдної дисфункції, як засобів для лікування загострення з метою зменшення темпів прогресування захворювання і об'єму базисної терапії.

Висновки

У дисертації наведене теоретичне узагальнення результатів комплексного дослідження формування системних дизгормональних проявів при хронічних обструктивних захворюваннях легень у хворих літнього та старечого віку та нове вирішення науково-практичної проблеми - визначення основних предикторів прогресування захворювання, їхнього впливу на клінічний перебіг і якість життя; запропоновано алгоритм діагностики і спосіб прогнозування розвитку тиреоїдної гіпофункції; патогенетично обґрунтована, розроблена та клінічно апробована схема диференційованого лікування, застосування якої знижує відсоток формування ускладнень.

1. Системними проявами та суттєвими чинниками прогресування хронічних обструктивних захворювань легень у хворих старшого віку є множинні зміни тиреоїдного гомеостазу, які виявляються на рівні вертикальної регуляції (гіпофіз-щитоподібна залоза-периферійна конверсія), цитокінова, апоптотична та метаболічна дисфункції, що формуються на тлі гіпокортизолемії за гіпотиреоїдним адаптивним типом.

2. Компенсаторною реакцією підтримання тиреоїдного гомеостазу при ХОЗЛ є зсув гормоногезу в сторону трийодотироніну за рахунок зростання периферійної конверсії (у 100%). Дезадаптаційний тиреоїдний синдром характеризується зниженням рівня тироксину (у 75,3%), гіпертрийодтиронінемією (у 89,9%), помірним зростанням периферійного метаболізму вільних йодотиронінів на тлі послаблення тиреотропної функції гіпофіза (у 91,9%), що супроводжується його структурно-морфологічними змінами (збільшується кількість базофільних ендокриноцитів за рахунок тиреотропних, кортикотропних типів та хромофобних клітин). При ХОЗЛ морфологічні зміни паренхіми щитоподібної залози характеризуються дистрофічними та атрофічними процесами і є ознаками прогресування тиреоїдної недостатності в осіб літнього та старечого віку.

3. Патогенетичними факторами виникнення функціональних порушень щитоподібної залози при ХОЗЛ з формуванням синдрому транзиторного гіпотиреозу є: автоімунна агресія ЩЗ (11%), периферійні порушення дії гормонів (у 100%), вторинна дисфункція внаслідок інволютивних змін аденогіпофіза (у 42,7%).

4. Адаптація до стану хронічного гіпоксично-метаболічного стресу при ХОЗЛ з біохімічними ознаками гіпотиреозу супроводжується гіперкортизолемією (у 41,6% випадків), яка направлена на реакції автоагресії (АТ-ТПО) і зниження рівня тиреотропіну (8,1%); характеризується збільшенням середнього об'єму каріона клубочкової, пучкової та сітчатої зон надниркових залоз і є компенсаторним механізмом системної реакції. Компенсаторне напруження симпато-адреналової системи характеризується збільшенням мозкового шару надниркових залоз (у 2 рази), відсутність збільшення об'єму каріона характеризує зниження її адаптаційних можливостей у пацієнтів старшого віку.

5. Зростання частки необоротного компоненту бронхообструкції при ХОЗЛ ІІІ стадії внаслідок структурної перебудови бронхолегеневої тканини (келихоподібно-клітинна гіперплазія епітелію, зменшення числа війчастих клітин, бронхіальна інтраепітеліальна неоплазія і збільшення індекса Рейда, ангіоматоз власної пластинки слизової оболонки та підслизового шару з ремоделюванням гілок легеневих артерій) супроводжується синдромом дезінтеграції гіпофізарно-тиреоїдної функції з біохімічними ознаками транзиторного гіпотиреозу, що не компенсується через низький рівень кортизолу. Адаптаційною реакцією гіпоталамо-гіпофізарно-тиреоїдної вісі при І-ІІ стадії є гіпертрийодотиронінемія, тиреотропонінемія та гіперкортизолемія.

6. Гіпокортизолемія і гіпойодотиронінемія при ХОЗЛ супроводжується дезінтеграцією протеолітичної активності крові (зростає протеоліз низько - та високомолекулярних білків, колагеноліз), що прискорює процеси ремоделювання бронхолегеневої паренхіми у хворих старших вікових груп. Внаслідок тиреоїдного та глюкокортикоїдного дисбалансу і метаболічної дисфункції порушується енергетичний потенціал і синтетично-пластична спроможність слизової оболонки бронхів, вираженими стають зміни ультраструктурної організації клітинних структур, які характеризуються глибокими деструктивно-дистрофічними змінами як у епітеліальному шарі, так і власній пластинці, передусім у кровоносних капілярах, що набувають генералізованого характеру в старечому віці, розповсюджуються на інтерстиціальний простір, епітеліальний шар та ендотелій.

7. Особливості змін у гіпофізарно-тиреоїдній системі при ХОЗЛ в осіб старшого віку залежить від статі: у жінок декомпенсація механізмів тиреоїдної адаптації характеризується зниженням секреторної функції щитоподібної залози (гіпойодотиронінемія), компенсаторно невисоким периферійним метаболізмом йодотиронінів, зростанням рівня тиреотропного гормону, що супроводжується позитивним титром антитіл до тиреопероксидази (18,7%); у чоловіків дезінтеграція тиреоїдного гомеостазу відбувається через зниження рівня тиреотропоніну та тироксину, компенсаторною реакцією є гіпертрийодотиронінемія внаслідок зростання периферійної конверсії тиреоїдних гормонів. Рівень кортизолу знижений незалежно від статі хворого.

8. Гіпойодотиронінемія при ХОЗЛ індукує неконтрольовану пероксидацію ліпідів та окиснювальну модифікацію білків (альдегід - та кетон-динітрофенілгідразонів основного та нейтрального характеру) і супроводжується декомпенсацією системи протиоксидантного захисту на тлі гіпокортизолемії. У хворих старшого віку інтенсивність пероксидного окиснення ліпідів має односпрямований характер щодо зростання рівня проміжних продуктів (ізольованих подвійних зв'язків, дієнових кон'югатів, кетодієнів та спряжених трієнів) та підвищення ступеня ендогенної інтоксикації у хворих старшого віку і різноспрямовані тенденції щодо вмісту малонового альдегіду (при системному дефіциті йодотиронінів переважає його накопичення в плазмі крові, а при гіперфункції - в еритроцитах). Дезінтеграція активності ферментів протирадикального захисту (зниження активності церулоплазміну, каталази, вмісту глутатіону, підвищення активності глутатіонпероксидази та глутатіонтрансферази) є пропорційною ступеню зниження вмісту йодотиронінів і не компенсується зростанням їх периферійної конверсії та вмісту кортизолу.

9. Односпрямовані результати зниження катехоламіндепонувальної функції при різних варіантах тиреоїдної дисфункції максимально виражені при системному дефіциті йодотиронінів. Неоднорідність порушень тиреоїддепонувальної функції еритроцитів зумовлена клінічними та патогенетичними особливостями розвитку захворювання (зниження вмісту тиреоїдних гормонів супроводжується гомологічним зменшенням їх депо в еритроцитах і не компенсується гіперкортизолемією, збільшення рівня призводить до зростання гормондепонувальної функції на тлі дезадаптаційного зниження рівня кортизолу).

10. При хронічних обструктивних захворюваннях легень у хворих старшого віку з транзиторним гіпотиреозом зменшення рівня активації ХІІІ фактора, що не компенсується зростанням рівня АТІІІ, сприяє зниженню утворення фібринполімера та резистентності до дії плазміна, розчиненню фібринових згустків і появі кровохаркання. Однак дисбаланс факторів системи коагуляційного гомеостазу (активація 3-ї фази згортання крові, зростання рівня фібриногену) у міру збільшення тиреоїдної та глюкокортикоїдної дисфункції, не компенсується високою фібринолітичною активністю плазми крові (за рахунок зростання сумарної та неферментативної фібринолітичної активності і Хагеманзалежного фібринолізу).

11. Важливою ланкою формування порушень тиреоїдного гомеостазу при ХОЗЛ є підвищення агрегаційної активності тромбоцитів (збільшується швидкість та інтенсивність спонтанної та індукованої агрегації) і еритроцитів (знижується їх здатність до деформації та стійкість до пероксидних впливів), феномен гіперв'язкості еритроцитарної суспензії, збільшення частки передгемолітичних форм червонокрівців. У хворих літнього та старечого віку мікроцитоз є адаптаційним фактором і забезпечує покращення контакту крові з оточуючими тканинами при системному дефіциті йодотиронінів та кортизолу.

12. Дисбаланс цитокінової регуляції при ХОЗЛ з гіпофункцією щитоподібної залози характеризується зниженням приросту активності ФНП-б, ІЛ-6 та ІЛ-10 на тлі зростання рівня ІЛ-1в, що не компенсується гіперкортизолемією і є прогностично несприятливою ознакою: визначає ступінь переходу зворотної бронхообструкції у незворотну і тяжкість перебігу захворювання в старшому віці.

13. При ХОЗЛ з функціональною активністю щитоподібної залози в межах еутиреозу відмирання епітеліоцитів відбувається за рахунок підсилення апоптозу (TUNEL-позитивні ядра), супроводжується компенсаторним зростанням їх проліфераційної активності (гіперекспресія РСNA), зростанням активації проапоптичного протеїну Вах, на тлі дефіциту антиапоптичних факторів (протеїн Всl-2). При гіпойодотиронінемії та гіпокортизолемії інтенсивність апоптозу є низькою, програмована загибель епітеліоцитів відбувається за рахунок некрозу і супроводжується зменшенням експресії протеїну Вах на тлі гіпоекспресії протиапоптичних чинників (Bcl-2).