Размещено на http://www.allbest.ru/

МІНІСТЕРСТВО ОХОРОНИ ЗДОРОВ'Я УКРАЇНИ

НАЦІОНАЛЬНА МЕДИЧНА АКАДЕМІЯ ПІСЛЯДИПЛОМНОЇ ОСВІТИ імені П. Л. ШУПИКА

КЛІНІКО-ПАТОГЕНЕТИЧНІ АСПЕКТИ ПРОГНОЗУВАННЯ, ЛІКУВАННЯ ТА ПРОФІЛАКТИКИ АНЕМІЇ ВАГІТНИХ ПРИ ЗАПАЛЬНИХ ЗАХВОРЮВАННЯХ НИРОК

14.01.01 - акушерство та гінекологія

Автореферат дисертації на здобуття наукового ступеня доктора медичних наук

Калугіна Людмила Вадимівна

УДК 618.3-06:616.33-008.3:616.155.194+616.61]-002-07-08

Київ - 2008

Дисертацією є рукопис

Робота виконана в Національній медичній академії післядипломної освіти імені П. Л. Шупика МОЗ України (м. Київ)

Науковий консультант: доктор медичних наук, професор Вдовиченко Юрій Петрович, Національна медична академія післядипломної освіти імені П. Л. Шупика МОЗ України, завідувач кафедри акушерства, гінекології та перинатології

Офіційні опоненти:

доктор медичних наук, професор Леуш Станіслав Сергійович, Національна медична академія післядипломної освіти імені П. Л. Шупика МОЗ України, професор кафедри акушерства та гінекології № 1

доктор медичних наук, професор, член кореспондент АМН України Степанківська Галина Костянтинівна, Національний медичний університет імені О. О. Богомольця МОЗ України, професор кафедри акушерства та гінекології

доктор медичних наук, професор Дашкевич Валентина Євдокимівна, ДУ «Інститут педіатрії, акушерства та гінекології» АМН України, керівник акушерського відділення екстрагенітальної патології

Захист відбудеться “14” листопада 2008 р. о 12 годині на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 26.613.02 Національної медичної академії післядипломної освіти імені П. Л. Шупика МОЗ України (04112, м. Київ, вул. Дорогожицька, 9).

З дисертацією можна ознайомитись у бібліотеці Національної медичної академії післядипломної освіти імені П. Л. Шупика МОЗ України (04112, м. Київ, вул. Дорогожицька, 9).

Автореферат розіслано “ 9 ”жовтня 2008 р.

Вчений секретар

спеціалізованої вченої ради,

к. мед. н. М. М. Пилипенко

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Концепція державної програми «Репродуктивне здоров'я нації на 2006 -2015 рр.» констатує, що низький рівень здоров'я вагітних значно підвищує ризик материнської патології. Тільки за останні роки частота анемії збільшилась в 2,5 рази, утроє зросли хвороби сечостатевої системи, питома вага невиношування досягла 10 %. Отже, проведення наукових досліджень з найбільш актуальних питань репродуктивного здоров'я є невідкладним завданням.

Актуальність теми. Одним із найважливіших завдань у системі заходів охорони здоров'я матері та дитини є своєчасна діагностика, профілактика та лікування ускладнень вагітності. На сьогодні залишається очевидним, що проблема анемії у клініці екстрагенітальної патології вагітних є однією з найважливих причин акушерської патології та перинатальних втрат, особливо при розвитку її на тлі тривалого запального ураження нирок (И. Г. Никольская и др., 2003; В. В. Сімрок, 2003; Э. Б. Яковлева, Н. Б. Гребельная, 2004; K. G. Naber et al., 2006).

Супутня запальна патологія нирок, яка в 41,5 % випадків супроводжується розвитком анемії (А. Н. Стрижаков и др., 2005), за останні роки, за даними деяких дослідників (Ю. А. Павлюченкова, О. А. Пустотина, 2007), займає друге місце серед екстрагенітальних захворювань у вагітних, що й визначило її основним фактором ризику розвитку прееклампсії (40 %), самовільного переривання вагітності (20 %), затримки внутрішньоутробного розвитку плода (15 %), хронічної плацентарної недостатності (35 %), дистресу та інфекцій у плода (В. И. Кулаков и др., 2005).

Раннє виявлення і своєчасне лікування соматичної патології та ускладнень вагітності сприяє зменшенню материнської і перинатальної захворюваності та смертності, адже однією з головних її причин залишається екстрагенітальна патологія (В. И. Кулаков и др., 2004; S. Cantaro, E. Piva, 2005; O. M. Campbell, W. J. Graham, 2006). Літературні джерела (C. Breymann et al. 2001; S. Hegcberg et al., 2005) навіть середній ступінь тяжкості анемії (гемоглобін <90 г/л) пов'язують з двократним збільшенням ризику материнської смертності.

Більшість дослідників провідним чинником патогенезу анемії під час гестації вважають дефіцит заліза, тому що прихована його форма до кінця вагітності розвивається практично у всіх жінок (О. Р. Баев, 2005). Деякі автори розцінюють анемію вагітних як гемогестоз (Б. М. Венцківський, О. М. Макарчук, 2002). Численні повідомлення з цієї проблеми вказують на зміни показників клітинного імунітету, особливо Т-лімфоцитів, окремих ланок гуморального імунітету, порушення кооперативних процесів імунної відповіді, що регулюються цитокінами та відрізняються певними суперечностями (Д. Є. Барковский, 2004; О. М. Макарчук, 2001, 2004). Саме із роллю цитокінів, зокрема IL-1, TNFб та IFNг пов'язують сучасне бачення механізмів формування та підтримки анемічного синдрому при хронічних запальних процесах (Н. А. Алексеев, 2004; С. Н. Гайдукова и др., 2004; С. А. Гусєва, 2004; А. А. Гусева, Я. П. Гончарова, 2004). Проте розвиток анемії при запальних захворюваннях нирок в основному пов'язують із порушенням ендокринної функції органу.

У доступній нам літературі відсутні дані про інтимні механізми формування цієї поєднанної патології в доазотемічну стадію, а також ролі запального ураження органа при цьому.

Отже, особливістю перебігу анемії у вагітних при запальних захворюваннях нирок є резистентність до стандартних схем лікування, тому актуальним на сьогодні є розробка комплексної терапії, яка врахувала б усі патогенетичні ланки розвитку захворювання, із включенням до неї нових лікарських препаратів, що ефективно скоригували б імунологічний та біохімічний дизбаланс, володіли б мембранопротекторними властивостями й не впливали б негативно на перебіг вагітності та стан плода.

Усе вищевикладене є достатньо переконливим обґрунтуванням актуальності та необхідності проведення наукових пошуків у цьому напрямку.

Зв'язок роботи із науковими програмами, планами, темами. Дисертаційна робота виконана згідно плану науково-дослідних робіт кафедри акушерства, гінекології та перинатології Національної медичної академії післядипломної освіти ім. П. Л. Шупика і є фрагментом комплексної теми «Прогнозування, профілактика та реабілітація порушень репродуктивної функції жінок на сучасному етапі» (№ держреєстрації 0104U007539), співвиконавцем якої є дисертант.

Мета дослідження. Зниження частоти акушерських і перинатальних ускладнень у вагітних із анемією при патології нирок запального генезу на підставі вивчення окремих ланок їх патогенезу: системного імунітету, еритропоезу, оцінки стану симпато-адреналової системи, функціонального стану нирок та фетоплацентарного комплексу, клінічного перебігу вагітності, пологів і стану новонароджених, а також розробки і впровадження системи прогностичних, лікувально-профілактичних та реабілітаційних заходів.

Завдання дослідження

1. Провести клініко-статистичний аналіз, вивчити структуру материнської смертності в Україні у жінок із супутньою патологією нирок за останні 7 років та оцінити вплив розвитку анемії на зміни основних причин летальності.

2. Вивчити особливості акушерських і перинатальних ускладнень, їх структуру, терміни розвитку у жінок із анемією при запальних захворюваннях нирок.

3. Провести комплексне дослідження механізмів порушення водно-сольового обміну, його часової регуляції, визначити роль знайдених змін у патогенезі гестаційної анемії на тлі патології нирок та супровідних її ускладнень.

4. Визначити роль симпато-адреналової системи, характер і ступінь змін антиоксидантного гомеостазу та метаболічних порушень у патогенезі анемії у вагітних із патологією нирок запального генезу.

5. З'ясувати основні ланки гуморальної та клітинної регуляції еритропоезу на основі вивчення патогенезу порушення адекватної продукції еритропоетину, врахування змін цитокінового профілю та активації синтезу основних класів імуноглобулінів у жінок із поєднаною патологією.

6. Встановити морфо-гістологічні зміни плаценти, що ведуть до формування фетоплацентарної дисфункції та порушення адекватного функціонування цього органа в жінок із поєднаною патологією.

7. Вивчити особливості клінічного перебігу запальних захворювань нирок у вагітних з анемією та розробити діагностичні критерії порушення обміну заліза у цих жінок.

8. Враховуючи результати проведених досліджень функції нирок, імунологічних та метаболічних показників, визначити показання до корекції виявлених порушень з урахуванням основних знайдених патогенетичних ланок формування анемії, науково обґрунтувати, розробити і впровадити комплекс лікувально-профілактичних заходів та оцінити його ефективність.

Об'єкт дослідження - анемія вагітних при запальних захворюваннях нирок.

Предмет дослідження - материнська смертність при патології нирок, перебіг вагітності, пологів, стан новонародженого, показники водно-сольового обміну, імунного статусу, перекисного окислення ліпідів, антиоксидантного гомеостазу, білково-ліпідного спектру крові, зміни еритропоезу, морфологічний та функціональний стан фетоплацентарного комплексу, прогнозування ускладнень, медикаментозна корекція.

Методи дослідження. Загальноклінічні, інструментальні, ехографічні, доплерометричні, імунологічні, імуногістохімічні, імуноморфологічні, імуноферментний аналіз, гістохімічні, патоморфологічні, мікробіологічні, біохімічні, мікроденситометрія, оптична та люмінесцентна мікроскопія, біостатистичний аналіз.

Наукова новизна одержаних результатів. Вперше проведено аналіз материнської смертності в Україні при супутній патології нирок, що дозволило встановити структуру та основні причини летальності при пієлонефриті та гломерулонефриті. Врахування розвитку анемії у цих жінок, підтвердило актуальність обраної теми та сприяло науковому обґрунтуванню необхідності підвищення ефективності прогнозування, профілактики та лікування даної поєднаної патології.

Доведено негативний вплив анемії при запальній патології нирок на перебіг гестаційного періоду: збільшення частоти загрози переривання вагітності, плацентарної недостатності, прееклампсії, порушення стану новонароджених, особливості клінічного перебігу пієлонефриту, чим обґрунтована необхідність дослідження основних ланок патогенезу поєднаної патології.

З'ясування взаємозв'язку між перебігом анемії при запальній патології нирок, розвитком загрози переривання вагітності, плацентарної недостатності, прееклампсії і змінами показників гуморального імунітету, цитокінового статусу, білково-ліпідного спектру сироватки крові та стану системи перекисного окислення ліпідів/антиоксидантного захисту і порушенням депонування та транспорту катехоламінів еритроцитами дозволило визначити основні ланки патогенезу анемії та функціональних порушень у системі «мати-плацента-плід».

Вперше встановлена провідна роль у патогенезі анемії вагітних при запальних захворюваннях нирок інфекційного генезу та супровідної його дисфункції симпато-адреналової системи, що активується перебудовою імунологічної реактивності, пригніченням процесів еритропоезу через неадекватну продукцію еритропоетину, внаслідок підвищення процесів пероксидації ліпідів та виснаження антиоксидантного захисту, що призводить до зниження тривалості життя еритроцитів і поряд із впливом прогресуючої гіпоксії сприяє розвитку акушерських та перинатальних ускладнень.

Визначена роль дозрівання хоріального дерева у патогенезі формування плацентарної недостатності в жінок із поєднанною патологією.

Доведено, що запропонована комплексна патогенетична медикаментозна терапія із застосуванням препаратів, що мають антибактеріальні, мембраностабілізуючі, гепатопротекторні та імуномодулюючі властивості, є ефективною й дозволила нормалізувати дисбаланс імунної, симпато-адреналової системи та метаболічні порушення, поліпшити функцію плацентарного комплексу і стан новонароджених, зменшити кількість ускладнень вагітності, пологів, післяпологового періоду.

Практичне значення одержаних результатів. Виявлені зміни процесів симпато-адреналової адаптації, імунного, метаболічного гомеостазу та системи еритрону мають істотне значення в оцінці особливостей патогенезу анемії вагітних при запальних ураженнях нирок та супровідних її ускладнень, стають теоретичною передумовою для розробки принципово нового підходу до патогенетичного обґрунтування терапії даної патології.

Встановлено, що діагностичними ознаками дефіциту заліза при поєднаній патології є підвищення показників загальної залізозв'язуючої властивості сироватки крові та зниження коефіцієнта насичення трансферину залізом, дворазове підвищення концентрації в2-МГ у сечі і виснаження депо катехоламінів в еритроцитах, ці критерії вказують на прогресування анемії та порушення функції нирок, формування плацентарної недостатності, загрози переривання вагітності і прееклампсії.

На підставі отриманих даних запропоновано внесення до схеми лікування гострого та хронічного запального процесу нирок у І, ІІ триместрі гестації гестагену (дуфастону), який володіє імуномодулюючими властивостями, що дозволить знизити високий відсоток загрози переривання вагітності, формування плацентарної недостатності та є засобом профілактики анемії, особливо її тяжких форм.

Запропоновано також схему комплексної терапії, яка врахувала основні патогенетичні фактори формування анемії у вагітних із запальною патологією нирок та включала: ефективний антибактеріальний засіб - амоксиклав; пребіотик із детоксикаційними та імунокоригуючими властивостями - лактувіт; лікарський засіб, що нормалізує функцію печінки, сприяє корекції цитокінового дисбалансу, підвищує антиоксидантний захист, відновлює білково-ліпідний спектр крові, володіє імуномодулюючим та протизапальним впливом - антраль.

Впровадження результатів дослідження. Розроблений комплекс діагностичних заходів та схеми профілактичного лікування впроваджені у практику роботи пологових будинків м. Вінниці, Івано-Франківська, Києва, Тернополю, Чернівців та Чернівецької області. Матеріали дисертації використовуються у навчальному процесі на кафедрі акушерства, гінекології та перинатології Буковинського державного медичного університету (м. Чернівці); Івано-Франківського державного медичного університету; Вінницького національного медичного університету; Тернопільського державного медичного університету ім. І. Я. Горбачевського; Національної медичної академії післядипломної освіти ім. П. Л. Шупика (м. Київ).

Особистий внесок здобувача. Дисертаційна робота була виконана під час навчання у докторантурі при Національній медичній академії післядипломної освіти ім. П. Л. Шупика та роботи на посаді асистента кафедри акушерства, гінекології та перинатології Буковинського державного медичного університету. Ідею, мету дисертаційної роботи сформульовано самостійно. Внесок автора в отримані наукові дані є основним. Зібрано та проаналізовано сучасну наукову літературу та патентну інформацію з проблеми патогенезу, діагностики, лікування і профілактики анемії вагітних при запальних захворюваннях нирок, доведено пріоритетність, доцільність і необхідність виконання роботи, визначено об'єм та методи дослідження, якими оволоділа. У процесі виконання дисертації здобувачем здійснено формування груп пацієнток, їх курацію, забір матеріалу та самостійно освоєно клінічні, імунологічні, імунохімічні, імуногістохімічні способи обстеження і забезпечено виконання біохімічних та інструментальних методів досліджень. Здійснено первинну обробку, інтерпретацію отриманих результатів, а також комплексне лікування із застосуванням запропонованих середників. Статистичну обробку цифрового матеріалу реалізовано одноосібно. Узагальнення отриманих результатів, та наукового обґрунтування висновків і практичних рекомендацій, написання всіх розділів дисертації, підготовка та подача до друку наукових публікацій, підготовка до виступів і виступи на всіх наукових та науково-практичних конференціях здійснені автором дисертаційного дослідження самостійно, а також проведено розробку основних теоретичних і практичних положень та забезпечено їх впровадження у медичну практику. В опублікованих наукових працях дисертантові належить основна частина внеску.

Апробація результатів дослідження. Основні результати роботи викладені та обговорені: на щорічних підсумкових науково-практичних конференціях викладачів Буковинської державної медичної академії (2005-2007); науково-практичній конференції «Актуальні питання фізіо- та фітотерапії у нефрології» (Чернівці, 2004); Всеукраїнській науково-практичній конференції «Актуальні питання сучасного акушерства» (Тернопіль, 2005); Всеукраїнській науково-практичній конференції з міжнародною участю на тему: «Оздоровчі ресурси Карпат та прилеглих регіонів» (Чернівці, 2005); Науково-практичній конференції «Гематологія і трансфузіологія: фундаментальні та прикладні питання» (Київ, 2005); 14 щорічному Санкт-Петербурзькому нефрологічному семінарі (Санкт-Петербург, Росія 2006); ХІ конгресі СФУЛТ (Полтава, 2006); ІІ науково-практичній конференції з міжнародною участю «Хронобіологія і хрономедицина: теоретичні та клінічні перспективи» (Чернівці, 2006); ХІ конгрес ВУЛТ (Вінниця, 2007); Всеукраїнській практичній конференції «Патологоанатомічна діагностика хвороб людини: здобутки, проблеми, перспективи» (Чернівці, 2007); VІ міжнародному симпозіумі «Актуальні питання гематології та трансфузіології» (Київ, 2007).

Публікація результатів дослідження. За матеріалами дисертації опублікована 31 наукова робота: 21 стаття у фахових виданнях, рекомендованих ВАК України, із них 14 - одноосібно, 2 деклараційні патенти на корисну модель (№ 20305 та № 20306, від 26.07.2006) та 8 публікацій у матеріалах і тезах наукових конгресів та конференцій.

Обсяг та структура дисертації. Дисертаційна робота викладена українською мовою на 320 сторінках машинописного тексту. Робота складається зі вступу, огляду літератури, восьми розділів власних досліджень, висновків, практичних рекомендацій, списку використаних джерел (загальна кількість - 565, із них 348 - кирилицею, 217 - латиницею); ілюстрована 35 таблицями та 79 рисунками.

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ

Матеріали та методи дослідження. У роботі наведено дані клініко-статистичного аналізу 141 випадку материнської смертності жінок, що мали супутню патологію нирок та клінічні спостереження за 396 вагітними. Основну групу складали 193 пацієнтки з патологією нирок запального генезу, з них: І групу - 158 (81,9 %) жінок, гестаційний період яких ускладнився розвитком анемії; ІІ групу - 35(18,1 %) вагітних, у яких анемічний синдром не фіксувався. У групу порівняння увійшли 103 вагітні з залізодефіцитною анемією без тяжкої екстрагенітальної патології. Контрольну групу сформували 100 осіб із фізіологічним перебігом гестації. Контрольні дослідження (група донори) виконані у жінок фертильного віку - 50 здорових пацієнток, які відбиралися серед добровольців з попереднім проведенням ретельного опитування та фізичного обстеження. Осіб з анамнезом, або ознаками, що вказували на патологію нирок та іншу тяжку соматичну патологію, ми виключили з контрольної групи. Середній вік обстежених складав 25,190,24 роки.

Для вияснення окремих патогенетичних механізмів розвитку та перебігу анемії вагітних при запальних захворюваннях нирок, порушенні її функції ми проводили комплексне клінічне обстеження (на підставі ретельно зібраного анамнезу, фізичного обстеження вагітних) з використанням лабораторних, біохімічних, імунологічних, імуноферментних, імуногістохімічних, імуноморфологічних та інструментальних досліджень.

Показники обміну заліза оцінювали за допомогою використання стандартних наборів «BioSystems» (Іспанія), відповідно до протоколу, на біохімічному аналізаторі «Stat Fax 1904» (USA), визначали концентрацію у сироватці крові сироваткового заліза, загальну залізозв'язувальну здатність сироватки, коефіцієнт насичення трансферину залізом (А. А. Бугланов и др., 1991). Трансферин розраховували за методикою Г. Б. Маликовой и др. (2001). Феритин сироватки крові визначали методом ІФА (відповідно до протоколу) з використанням набору реагентів DRG (USA) на імуноферментному аналізаторі «Тесаn» (Аustria).

Визначення білкового та ліпідного спектру сироватки крові проводили на основі тест-систем на біохімічному аналізаторі «Stat Fax 1904» (USA), з розрахунком ліпопротеїдів дуже низької та низької густини, а також холестеринового коефіцієнту й індексу атерогеності (А. Н. Климов, Н. Г. Никуличева, 1999).

Вивчення стану системи перекисного окислення ліпідів за рівнем малонового альдегіду в еритроцитах периферичної крові проводили на спектрофотометрі СФ-16 проти контрольної проби, яка не містила біоматеріалу (М. С. Гончаренко, А. М. Латинова, 1985) в модифікації І. Ф. Мещишена і Н. В. Васильєвої (раціоналізаторська пропозиція № 11/97 Буковинської державної медичної академії від 26.03.97 року).

Дослідження систем антиоксидантного захисту еритроцитів периферичної крові оцінювали за рівнем відновленого глутатіону за допомогою методики І. Ф. Мещишена, І. В. Петрової (1983), а також активністю ферментів його обміну: глутатіонпероксидази (І. Ф. Мещишен, 1999), глутатіонредуктази, глутатіон-S-трансферази за методом, запропонованим І. Ф. Мещишеним, 1991 р., каталази - за А. Н. Бахом і С. Зубковою (1988).

Визначення концентрації мікроелементів у сечі (Сu, Mg, Zn) проводили шляхом використання атомно-абсорбційної спектрофотометрії, за допомогою С-115-М 1.

Оцінка ритмічної діяльності нирок проводилася на основі дослідження добової сечі, зібраної за методом Зимницького, до та після 1 % водного навантаження. В усіх пробах визначали кількість сечі, концентрацію креатиніну за реакцією з пікриновою кислотою фотометрично, натрій та калій за допомогою ПЛФ-1 та розрахунком їх екскреції на ммоль креатиніну. Результати біоритмологічних досліджень були представлені у вигляді добових хронограм та оброблені методом косінор-аналізу, модель біоритмів будувалася на основі апроксимації добової кривої коливань отриманих показників.

Бактеріальний аналіз сечі проводився згідно загальноприйнятої методики у кожній порції сечі, зібраної через 3 години, та включав подальше вивчення циркадіанного ритму бактеріурії.

Вміст статевих гормонів у плазмі крові: прогестерону, вільного естріолу, плацентарного лактогену - визначали за допомогою імуноферментного аналізу (ІФА), відповідно до протоколу, набір реагентів ДRG (USA) - на імуноферментному аналізаторі «Тесаn» (Аustria).

Вивчення цитокінового профілю (EPO, TNF-б, ІFN-г, IL-1б) у плазмі крові вагітних та донорів здійснювали за допомогою імуноферментного аналізу (ІФА), відповідно до протоколу, з використанням набору реагентів Biomerica EPO ELISA (USA), Diaclone Information (USA). Реєстрація результатів здійснювалася на фотометрі «Multiscan Ascent V1.24» (Фінляндія).

Дослідження рівня екскреції із сечею в2 - мікроглобуліну проводили методом ІФА з використанням набору реагентів Orgentec ORG5BM, ELISA (Germany). Реєстрація результатів здійснювалася на фотометрі «Уніплан - М, версия 1.04» (Росія).

Оцінка стану гуморальної ланки імунітету на основі дослідження рівнів у сироватці крові Ig A, M, G проведена в динаміці лікування із застосуванням радіальної імунодифузії за G. Manchini et al. (1965).

Вивчення адренергічної регуляції процесів адаптації проводили на основі гістохімічного визначення катехоламінів у еритроцитах, за методикою Г. І. Мардар, Д. П. Кладієнко (1998). Концентрацію КА визначали шляхом комп'ютерно-мікроденситометричного аналізу цифрових копій оптичного зображення фрагментів мазків (фотокамера Olympus C740UZ; мікроскоп ЛЮМАМ-8Р, об'єктив 60х - водна імерсія, окуляр 10х) за допомогою ліцензійної комп'ютерної програми «GIMP», версія 1.2.3 (Spenser Kimball, Peter Muttis - free were), на підставі замірів цитоплазми кожного еритроцита всієї площі мазка за показником «середня яскравість» (в одиницях cередньої яскравості - од. с. я.).

Підготовку плацент до мікроскопічних досліджень здійснювали диференційовано - залежно від вимог конкретної методики. Частину матеріалу фіксували 48 годин у 10 %-му розчині нейтрального забуференого формаліну, після чого проводили зневоднення у висхідній батареї спиртів та парафінову заливку при температурі 64°С. На санному мікротомі робили серійні гістологічні зрізи товщиною 5 мкм. Після депарафінізації зрізів виконували забарвлення гематоксилін-еозином (з оглядовою метою), хромотропом-водним блакитним за методикою Н. З. Слинченка (для ідентифікації фібрину та відкладень солей кальцію при інфрачервоній мікроскопії). Ідентифікація хоріальних ворсин плацент проводилася згідно класифікації M. Castelucci та P. Kaufmann (модифікація І. С. Давиденка).

Визначення плацентарного лактогену у трофобласті хоріальних ворсин проводили, застосовуючи імуногістохімічну методику з первинними поліклональними антитілами проти плацентарного лактогену та стрептавідин-авідинової системи візуалізації первинних антитіл LSAB2 з використанням діамінобензидину для виявлення пероксидазної мітки (DAKO-Cytomation, Denmark-USA). Концентрацію плацентарного лактогену у трофобласті хоріальних ворсин визначали комп'ютерно-мікроденситометричним методом на цифрових зображеннях ділянок гістологічних зрізів плаценти, де виконана імуногістохімічна методика на вказаний гормон плаценти. Для цього за допомогою цифрової фотокамери Olympus C740UZ та мікроскопа ЛЮМАМ-8 (при використанні водно-імерсійного об'єктиву 60х) отримували цифрові копії зображення, які аналізували з використанням ліцензійної копії комп'ютерної програми «ВидеоТест - Размер 5.0» (ООО Видеотест, Санкт-Петербург, Россия, 2000).

Методика прогнозування імовірності розвитку ускладнень проводилися за допомогою ліцензійного пакету прикладних програм Statistica 5.0 Stat Soft.

Статистичну обробку дослідного матеріалу здійснювали залежно від конкретної частини дослідження. Планування необхідного обсягу спостережень у кожній групі дослідження визначали на підставі обрахунків достатньої кількості для конкретного статистичного методу, при чутливості - 0,80, рівня значимості р=0,05. Крім того, застосовували попередню перевірку даних на нормальність розподілу за допомогою критерію Уілкі-Шапіро, згідно з яким гіпотеза на нормальність розподілу не відхиляється (при р=0,05), у такому випадку використовували параметричні методи статистичного аналізу: непарний та парний двосторонні критерії Стьюдента (для рівних та нерівних дисперсій - перевіряли відповідно до критеріїв Левене та Фішера), параметричний однофакторний дисперсний аналіз, для множинних порівнянь - критерій Ньюмена-Кейлеса, для аналізу зв'язків застосовували бінарний лінійний кореляційний аналіз за Пірсоном, бінарний лінійний регресійний аналіз, множинний лінійний кореляційний аналіз. За необхідністю проводилася інтервальна оцінка. Непараметричні методи статистки використовували при відхиленні гіпотези про нормальність у вибірках (як основний засіб), а також при малочисельних вибірках (як паралельний засіб): критерій Манні-Уітні, парний критерій Уілкоксона. Для встановлення розбіжностей між відсотковим відображенням частоти певної ознаки серед двох статистичних вибірок використовували спеціальний статистичний метод - кутове ці-перетворення Фішера. Більшість статистичних розрахунків здійснювали за допомогою ліцензійної копії комп'ютерної програми Primer оf Biostatistics Version 4.03 (by S. A. Glanz, 1998) та Pаst (O. Hammer, D. Harper, Р. D. Ryan, 2001).

Результати дослідження та їх обговорення. Актуальність обраної теми підтвердило вивчення впливу поєднаної патології на показник материнської смертності (МС). Результати клініко-статистичного аналізу 141 випадку МС показали, що, хоча серед загиблих переважали жінки із супутнім пієлонефритом 102 (72,34 %, р<0,05), гломерулонефрит значно підвищував ризик материнських втрат. Врахування анемії вагітних при патології нирок запального генезу продемонструвало збільшення ризику акушерських кровотеч до 67,44 % при 1,75 % у контролі (р<0,05) та розвитку геморагічного шоку ІІ-ІІІ ступеня важкості до 56,45 % (р<0,05), що зумовило збільшення частоти крововтрати більше 1,5 % від маси тіла, середня крововтрата у цій групі відповідно склала 1829,6±142,59 мл проти 928,3±137,94 мл у жінок без анемії (р<0,001).

Основною причиною смерті жінок із супутньою патологією нирок були апостематозний пієлонефрит (16,13 %) та хронічний гломерулонефрит з нирковою недостатністю (28,57 %), а у ІІІ триместрі - прееклампсія на тлі ураження нирок, екстрагенітальна патологія посіла друге місце, тромбоемболічні ускладнення - третє, кровотечі відповідно - четверте місце.

Врахування анемії змінило структуру причин загибелі. Так у жінок, що страждали на пієлонефрит перше місце зайняли кровотечі, друге - септичні та тромбоемболічні ускладнення, третє - прееклампсія.

Прогнозування кількості гестаційних ускладнень на подальше десятиліття показало чітку тенденцію до підвищення випадків інфекцій сечових шляхів (р>0,05), зростання анемії у вагітних (р>0,05), що вказує на необхідність приділити пильну увагу цій проблемі, частота розвитку прееклампсії (р<0,01), на жаль, немає тенденції до зниження.

Особливістю перебігу запальної патології нирок у вагітних із анемією є біль у ділянці попереку, дизуричні явища, підвищення температури, зміни в крові та сечі за гострого процесу у 69,73 % (р<0,01), проте хронічний перебіг у 13,79 % випадках характеризувався розвитком помірної та тяжкої анемізації вагітних, стійкою лейкоцитурією та бактеріурією. Терміни розвитку анемії залежали від ураження нирок, і формування її, найчастіше відзначалося у третьому триместрі вагітності (51,28 %).

Клінічний перебіг вагітності та пологів у жінок з анемією при запальній патології нирок супроводжувався збільшенням відсотка акушерських та перинатальних ускладнень, а саме: прееклампсії до 34,81 % проти 12,0 % у контрольній групі (р<0,05), загрози переривання вагітності до 62,65 % проти 26,0 % у контролі (р<0,01), хронічної плацентарної недостатності - 31,01 % проти 12,0 % відповідно (р<0,05), частоти передчасного розриву плідних оболонок у 20,89 % проти 12,62 % у жінок із гестаційної анемією, аномалій пологової діяльності до 8,86 % проти 2,0 % у контрольній групі. У 32,28 % жінок із анемією при запальній патології нирок виявлена патологічна крововтрата проти 15,0 % контрольної групи (р>0,05), що підвищувало ризик ускладнень післяродового періоду до 48,73 % проти 7,0 % у контрольній групі, порушувало період адаптації новонародженого (17,61 %), вело до зростання відсотка негативних перинатальних наслідків уже за помірного ступеню зниження гемоглобіну.

Дослідження екскреторної функції нирок (ЕФН) з використанням 1 % водного навантаження при поєднаній патології виявило, що ураження органу набуває характеру тубулопатії, супроводжується перебудовою часової регуляції функції нирок із підвищенням екскреції води, основних осмотично-активних речовин (Na, K) та бактерій у нічні години (табл. 1).

нирка ліпід окислення кров

Таблиця 1

Хроноритми ЕФН у вагітних з анемією при захворюваннях нирок запального ґенезу (M±m)

Примітки: 1 - діурез у мл; 2 - натрій у ммоль/ммоль креатиніну;

3 - калій у ммоль/ ммоль креатиніну;

4 * р<0,05 - достовірність різниці з показниками контрольної групи;

5 ?р<0,05 - достовірність різниці до та після водного навантаження.

У жінок контрольної групи існує певна синхронізація між окремими показниками хронограми, що й забезпечує ритмічну діяльність органу та свідчить про те, що для функції нирок характерне підвищення активності у денний час доби. Для пацієнток І-ої групи властиві хроноритми ЕФН із зміщенням мезору натрію, акрофази діурезу, натрію та калію на пізнішу годину у порівнянні з контролем, з денного часу вони переміщувалися на ніч. Інвертований характер циркадіанних ритмів екскреторної функції нирок у цих жінок є додатковим критерієм для діагностики ниркової патології. За умов навантажувального тесту, акрофаза виділення нирками рідини припадає на денний час та у порівнянні з контролем вірогідно відрізняється, пік натрію та калію - зміщується на більш пізню годину.

Акрофаза екскреції бактерій також зміщується на нічний час - 0є27'±0є11' відповідно. Отримані результати були враховані при часовій орієнтації призначення антибактеріальних препаратів, а саме: їх прийом був зміщений на вечірній час доби, що дозволило підвищити ефективність лікування та ерадикацію збудника.

На тлі пієлонефриту спостерігалось підвищення концентрації міді у сечі вагітних з анемією (з 0,135±0,0126 мг/л у І-му триместрі до 0,191±0,0262 мг/л у ІІ-му (р0,05), відповідно зросла його екскреція від 0,156±0,0151 до 0,263±0,0491 мг за добу (р0,05), що ілюструвало збільшення втрат мікроелементу в 1,5 рази із зростанням терміну гестації. Аналогічну залежність спостережено при оцінці концентрації цинку у сечі, показник знизився від 7,424±0,76 мг/л до 3,842±0,949 мг/л (р0,01) та втрати мікроелементу із сечею змінилися з 8,405±0,9173 мг/за добу у І-му триместрі до 4,501±0,9754 (р0,01) у ІІ-му. Отже гіпоцинкоз у даному випадку пояснює підвищену хворобливість та схильність до інфекцій, зниження імунної відповіді.

Згідно отриманих даних зниження показників концентрації магнію у сечі до 48,86±6,204 мг/л та його екскреції до 59,46±5,995 мг/на добу практично не залежало від терміну вагітності, але необхідно відзначити, що у другому триместрі нирки виводили магнію менше норми у ѕ пацієнтів основної групи. Зниження екскреції магнію із збільшенням термінів гестації свідчить про його дефіцит у більшої частини вагітних із анемією на тлі пієлонефриту. Отримані результати показали високу кореляційну залежність між вмістом міді та цинку (r = 0,623; p = 0,019), та їх екскрецією із сечею (r = 0,613; p = 0,021) лише у І-му триместрі гестації, подальші зміни, характерні для поєднаної патології, руйнували функціональні зв'язки.

Таким чином, при поєднанні анемії вагітних із хронічними запальними процесами нирок характерним є підвищення екскреції міді, розвиток гіпоцинкозу та зниження концентрації магнію у сечі. Крім того, функціональна залежність між вказаними елементами фактично зникає, що призводить до зміни активності гуморальної та клітинної ланок імунітету, порушення обміну заліза, втрати магнію, і, як наслідок, до підвищення тонусу міометрію та збільшення частоти загрози переривання вагітності.

Дослідження ролі симпато-адреналової системи у патогенезі анемії при запальній патології нирок дозволило розробити спосіб кількісної оцінки депо катехоламінів в еритроцитах на основі їх гістохімічного контрастування з подальшим мікроденситометричним вимірюванням концентрації. Аналіз результатів показав, що концентрація КА у жінок додаткової групи склала 130,7±1,39 од. с. я., у жінок з фізіологічним перебігом вагітності - 126,8±1,17. Значно нижчою виявилась концентрація гормонів у вагітних із анемією - 153,4±0,76 та у осіб І-ої групи - 155,4±0,57 од. с. я. Вірогідна різниця отриманих даних характерна не тільки за співставлення з показниками контролю (р0,01), а й між групами жінок із анемією та поєднаною патологією (р0,05). Знайдений кореляційний зв'язок високого ступеня між вмістом КА та гемоглобіном (r = 0,885, р0,001), кольоровим показником (r = 0,808, р = 0,002); середнього ступеня - з середнім вмістом гемоглобіну (СВГ) у еритроциті (r = 0,542, р0,05) та з діаметром еритроцитів (r = 0,649, р = 0,02) у контрольній групі. Водночас у дослідних групах кореляційні зв'язки між указаними показниками втрачалися. Отже, можна стверджувати, що анемія вагітних на тлі захворювань нирок запального генезу сприяє зниженню депонування КА еритроцитами та зменшенню транспорту вказаних гормонів до органів та тканин.

Виснаження еритроцитарного депо катехоламінів у вагітних із поєднаною патологією розвивалося на тлі підвищення процесів ПОЛ (малоновий альдегід у І групі склав - 17,4±0,54 мкмоль/л, у контрольній - 14,7±0,80, p<0,05) і супроводжувалося пригніченням активності основних ферментів редукс-системи еритроцита (факторів АОЗ) до якої належить глутатіон та ферменти глутатіонового циклу. Значне зниження рівня GSH (0,914±0,018 мкмоль на 1 мл еритроцитів) було знайдено в еритроцитах крові вагітних із анемією на тлі хронічного пієлонефриту та у контрольній групі - 1,15±0,012 (р0,05), що контрастувало із високим кореляційним зв'язком між показниками КА у еритроцитах та GSH за фізіологічної вагітності (r = 0,5, р = 0,007), руйнація цієї залежності була характерною за розвитку поєднаної патології. Зміни стану АОЗ свідчили про активацію ферментів глутатіонового циклу та каталази при розвитку анемії та зростання активності: ГП від 156,7±3,8 нмоль ГВ /хв./г Нb у контролі та 218,7±6,32 нмоль ГВ /хв./г Нb у вагітних І-ої групи, (р0,01), до 236,9±6,13 у групі порівняння; ГР від 2,1±0,06 мкмоль НАДФ/хв/г Нb у контрольної групи та 2,36±0,05 у І групі до 2,5±0,05 (р0,05) у групі порівняння. Аналогічну динаміку спостерігали щодо зростання ферментативної активності глутатіон-S-трансферази від 136,9±1,85 нмоль НАДФ/хв/г/Нb до 154,8±3,41 та 158,0±3,29 (р0,01) відповідно. Показники каталази не мали подібної динаміки - показник змінювався від 13,6±0,81 М кат/л у контролі до 16,36±0,557 при поєднаній патології та 16,17±0,696 у групі порівняння (р>0,05). Отже, збільшення ступеня анемізації та тривалий запальний процес у нирках сприяли виснаженню факторів АОЗ, проявом чого стала нижча активність ферментів - ГП, ГР та ГТ, порівняно з показниками жінок із гестаційною анемією, що спричиняє уповільненню швидкості регенерації відновленої форми глутатіону за участі НАДФН2, знижує антиоксидантний захист за підвищеної активності ПОЛ та стає причиною скорочення тривалості життя еритроцитів. Достовірне зниження рівнів концентрації протеїнвмістних ферментів (ГП) ймовірно є проявом змін білкового обміну у жінок із поєднаною патологією.

Поєднану патологію супроводжує диспротеїнемія (концентрації загального білка становила - 61,78±1,175 г/л у І-ій групі, групі порівняння - 64,84±2,749 (р0,05) та контрольній групі - 72,49±1,710 г/л (р0,01). За рахунок І-ої групи знижувався вміст альбуміну до 35,84±1,118 г/л на відміну від контролю - 45,86±1,051 (р0,01), синтез глобулінів активувався і підтримувався запальним процесом на високому рівні у І-ій групі - 25,93±1,399 г/л та 26,63±1,437 г/л у контрольній групі (р>0,05). У вагітних із анемією групі порівняння відповідно 43,17±1,469 г/л та 21,68±2,49 г/л (р<0,05). Альбуміно-глобуліновий коефіцієнт у І-ій групі склав 1,48±0,093, у контролі - 1,91±0,183(р0,05), у групі порівняння - 2,02±0,224, (р0,05). Дисліпідемія за анемії вагітних на тлі хронічного пієлонефриту характеризувалася підвищенням процесів атерогенезу. Так тригліцериди у контролі склали 1,6±1,168 ммоль/л, у І-ій групі - 1,8±0,165, у групі порівняння-2,1±0,164 (р0,05), ХС ЛПДНЩ відповідно - 0,73±0,072 ммоль/л, 0,82±0,08 та 0,95±0,05 (р0,05), у той же час ХС ЛПНЩ - 2,36±0,190 ммоль/л, 1,97±0,138 та 1,8±0,196 (р0,05). ХС ЛПВЩ були достовірно нижчими у вагітних І-ої групи - 1,01±0,067 ммоль/л на відміну від показників контролю (1,18±0,041; р0,05) та групи порівняння - 1,15±0,029. Холестериновий коефіцієнт виявився найбільшим у І-ій групі - 3,79±0,21, у контролі - 3,72±0,22 та у групі порівняння найменшим - 3,064±0,193 (р0,05), що, напевно, є однією з ланок патогенезу плацентарної недостатності та загрози переривання вагітності.

Розвиток анемії при патології нирок найчастіше пов'язують із порушенням ендокринної функції органу, а саме зниженням продукції еритропоетину. Оцінка характеру еритропоетинової реакції на гіпоксію, що зумовлена поєднаною патологією, стала наступним етапом нашого дослідження. Стимульований рівень ЕПО складав у контролі - 6,39± 0,895 МО/мл, І-ій групі - 19,35±2,114 (р0,01), та групі порівняння - 31,75±2,681 (р0,01) значно відрізнялися, хоча середні показники гемоглобіну вірогідної міжгрупової різниці не мали. Висока зворотна кореляційна залежність між показниками ЕПО та вмістом гемоглобіну в крові здорових жінок (r = -0,681; p = 0,006) та вагітних із анемією (r = -0,671, p = 0,01), за поєднання анемії з пієлонефритом, зникала (r = 0,049, p = 0,785). Отже, розвиток поєднаної патології руйнував пряму залежність еритропоезу від гіпоксії, що вважається основним тригерним механізмом активації синтезу еритропоетину. Подальше дослідження рівня порушення рівноваги залежно від показників гемоглобіну виявило, що механізм стимуляції ЕПО при ЗДА включається лише при його наближенні до 90 г/л, що підтверджує зворотний кореляційний зв'язок між ними (r = -0,71, p = 0,01). Одержані дані пояснюють відсутність негативного впливу помірного зниження концентрації гемоглобіну на перебіг гестації та негативних наслідків для плода за цих умов. Отриманими результатами можна пояснити концепцію неадекватної продукції еритропоетину при анемії на тлі запальних захворювань, суть якої полягає у послабленні або навіть втраті регульованої залежності сироваткового ЕПО від концентрації гемоглобіну.

Неадекватна реакція зниження синтезу еритропоетину у відповідь на гіпоксію при анемії вагітних із запальним ураженням нирок зумовлена збільшенням продукції прозапальних цитокінів TNF-б, ІFN-г, IL-1б. Необхідно відзначити, значно вищу концентрацію IL-1-б - 50,87±2,462 пг/мл у групі з поєднаною патологією проти вмісту у контрольній - 21,07±1,784 та у групі порівняння - 44,39±1,977 пг/мл. Знайдена висока міжгрупова вірогідна різниця концентрації цього цитокіну в сироватці крові як при анемії вагітних (р0,01), так і за поєднаної патології (р0,05). Аналогічні зміни спостерігали при вивченні вмісту TNF-б. Його рівень був найвищим у жінок І-ої групи - 24,04±1,489 пг/мл (р0,01). TNF-б, як і IL-1б, супресує еритропоез in vivo та in vitro та відіграє центральну роль у його регуляції. У пацієнток з анемією продукція медіатора хронічного запалення - ІFN-г досягала 14,87±0,5334 пг/мл, що вірогідно вище ніж у контролі - 10,97±1,037 пг/мл (р0,01). Хоча найбільшим показник був у І-ій групі - 18,33±0,9026 пг/мл (р0,01), зв'язок між IL-1б та ІFN-г знайдений лише у контролі (коефіцієнт рангової кореляції Спірмена r = 0,487; p = 0,042). Роль ІFN-г, яку він відіграє у системі Т-лімфоцитів, є не менш важливою, зокрема вплив на диференціацію Th-0 - лімфоцитів у хелпери двох основних субпопуляцій - Th1 і Th2, але він пригнічує проліферацію та здатність синтезувати та секретувати цитокіни Th2 імунної відповіді, що активують специфічні В-лімфоцити для продукції відповідних за специфічністю антитіл - імуноглобулінів.

Поєднана патологія пов'язана із залученням у вогнище запалення сегментів звивистої частини проксимальних канальців, які межують із перетубулярними клітинами кіркової речовини, відповідальними за синтез ЕПО (пошкодження даних структур підтверджує дворазове підвищення концентрації в2-МГ сечі). Різниці між показниками в2-МГ у сечі донорів (0,452±0,0674 мкг/л), осіб з фізіологічним перебігом вагітності - контрольна група (0,502±0,0247 мкг/л) та жінок з анемією (0,508±0,0244 мкг/л) не виявили. Концентрація в2-МГ у сечі достовірно вищою була лише у групі з поєднаною патологією (0,881±0,1124 мкг/л, р0,01).

Пригніченню синтезу ЕПО сприяє недостатність стимулюючого впливу плацентарних гормонів внаслідок зниження рівня прогестерону - 270,1±
±12,62 нмоль/л у І-ій групі, порівняно з показниками контролю - 324,9±7,85 (р0,01) та групи з гестаційною анемією (317,7±12,51 нмоль/л), плацентарного лактогену - до 1,97±0,506 мг/л у І-ій групі, відповідно у контрольній - 2,29±0,578 мг/л та групі порівняння - 3,88±0,466 (р0,05), що є проявом формування плацентарної дисфункції у жінок з поєднаною патологією. Концентрація вільного естріолу в дослідних групах та контролі не відрізнялась, але у групі з поєднаною патологією між FE3 та ЕРО спостерігалася зворотна лінійна кореляційна залежність помірного ступеня (r = -0,426, p = 0,06), а у групі з анемією - висока пряма (r = 0,726, p = 0,001).

Етіологічна пов'язаність пієлонефриту у вагітних у 80 % випадків з E. coli (умовно-патогенний штам) спричиняє неадекватну реакцію імунної системи. Тому, поєднана патологія супроводжується вірогідним підвищенням рівнів Ig М (1,34 ± 0,058 мг/мл) та Ig G (13,46 ± 0,355 мг/мл), різниця з контролем - 1,19 ± 0,047 мг/мл і 10,41±0,509 мг/мл (р0,05) відповідно. Отримані дані можна пояснити тим, що запальний процес стимулює проліферацію В-лімфоцитів та синтез Іg G, які складають більшість антитіл вторинної імунної відповіді, а також основну частину антитоксинів. Підвищення вмісту в сироватці крові вагітних І-ої групи Іg А до 2,74 ± 0,176 мг/мл не мало вірогідної різниці як з контролем - 2,44 ± 0,179, так із групою порівняння - 2,37 ± 0,167 мг/мл.

Показники обміну заліза у вагітних з анемією на фоні запальної патології нирок також відрізнялися певними особливостями (табл. 2).

Таблиця 2

Гематологічні показники у жінок обстежених груп (M±m)

Примітки: 1. * р0,05; ** р0,01 - достовірність різниці з показниками контрольної групи;

2. ? р0,05; ?? р0,01 - достовірність різниці з показниками І групи та групи порівняння.

У вагітних із анемією при патології нирок запального генезу виявлене підвищення загальної залізозв'язуючої властивості сироватки та зниження концентрації СЗ супроводжується не тільки зниженням відсотку насичення трансферину залізом, а й підвищенням концентрації у сироватці крові трансферину та феритину, що підтверджує висновок про те, що ТФ і ФН, як білки гострої фази запалення, у цих жінок не можуть бути критеріями діагностики сидеропенії та анемії. Ймовірно, основними ознаками порушення обміну заліза у жінок із поєднаною патологією є підвищення загальної залізозв'язуючої властивості сироватки крові та зниження коефіцієнту насичення трансферину залізом.

Плацентарну недостатність прийнято вважати проявом дезадаптації імунологічного та метаболічного гомеостазу на фоні гіпоксії при анемії вагітних, за нашими даними поглиблення цих процесів спостерігалось і при поєднаній патології. Її розвиток супроводжувався формуванням дистресу плода у 30,38 % випадках (р<0,05) та порушенням процесів позаутробної адаптації, що у 17,61 % новонароджених проявлялося у вигляді асфіксії середнього ступеня.

Морфологічним субстратом формування плацентарної недостатності (31,01 %) у вагітних із поєднаною патологією можна вважати гальмування розвитку хоріальних ворсин, що реалізується підвищенням питомої ваги трофобластичних та вільозних відростків від 2,4±0,04 у основній групі до 2,7±0,12 у групі порівняння та у контролі - 1,1±0,04 (р<0,01). Описані анатомічні зміни супроводжувало прогресуюче зниження концентрації плацентарного лактогену в синцитіотрофобласті. Згідно з комп'ютерно-мікроденситометричним аналізом оптична щільність специфічного імуногістохімічного забарвлення на плацентарний лактоген у синцитіотрофобласті за фізіологічної вагітності (контрольна група) становила - 0,345±0,0027 в. о. опт. щільності, за ЗДА вагітних (група порівняння) - 0,334±0,0031 в. о. опт. щільності (р<0,012), за поєднаної патології - 0,322±0,0031 в. о. опт. щільності (р<0,012) у порівнянні з фізіологічною вагітністю, показник був також вірогідно нижчим за аналогічний у групі порівняння (р<0,01). Низька концентрація плацентарного лактогену у синцитіотрофобласті за поєднаної патології порівняно із гестаційною анемією ще раз підтвердила порушення функціональної активності плаценти.

Отже, проведені нами дослідження дозволяють запропонувати концепцію генезу анемії вагітних при запальній патології нирок (рис. 1).

На основі проведених досліджень та сформульованої концепції можна стверджувати, що пусковим моментом та провідним фактором патогенезу анемії вагітних при запальній патології нирок є інфекційний стрес та супровідна його дисфункція симпато-адреналової системи. Запалення у цих жінок провокує перебудову імунологічної реактивності організму із масивним викидом прозапальних цитокінів. При перевищенні у крові нормальних концентрацій вони проникають через гематоенцефалічний бар'єр та стимулюють вивільнення кортикотропін-релізінг гормона із подальшою активацією синтезу АКТГ. Активація гіпоталамо-гіпофізарно-наднирникової вісі та симпатичної нервової системи із переважним синтезом адреналіну знижує інтенсивність запалення шляхом переключення у бік Th2 відповіді, чим запобігає пошкодженню внутрішніх органів, утому числі нирок та плаценти медіаторами запалення. За довготривалого запального процесу відбувається подальше рекрутування лейкоцитів у вогнище запалення, достатньо високий рівень синтезу прозапальних цитокінів, гіперреактивність симпато-адреналової системи та поступове виснаження депо катехоламінів.

Ураження нирок при поєднаній патології носить характер тубулопатії із зниженням процесів клубочкової фільтрації, канальцевої реабсорбції та супроводжується перебудовою часової організації функції нирок із підвищенням екскреції мікроелементів (Сu, Mg, Zn). Ураження запальним процесом проксимальних канальців викликає порушення еритропоезрегулюючої функції нирок внаслідок зміни синтезу еритропоетину та пригнічення його секреції, пов'язаної із гіперпродукцією прозапальних цитокінів (TNF-б, ІFN-г, IL-1б). Пригніченню синтезу ЕПО сприяє недостатність стимулюючого впливу плацентарних гормонів внаслідок прогресуючого зниження рівня прогестерону та плацентарного лактогену, що також є проявом формування плацентарної дисфункції у цих жінок. До «хибного кола» можна включити активовані запаленням процеси перекисного окислення ліпідів та поступове виснаження факторів антиоксидантного захисту еритроцитів, що разом із дефіцитом заліза і змінами синтезу білків та ліпопротеїдів призводять до підвищеної загибелі еритроцитів через деструкцію їх мембран. Отже, скорочення тривалості життя еритроцитів, що не супроводжується відновленням пулу клітин, через неадекватний до гіпоксії синтез ЕПО, є причиною виникнення анемії у вагітних із запальними захворюваннями нирок, що разом із впливом прогресуючої гіпоксії сприяє збільшенню частоти плацентарної недостатності, прееклампсії та невиношування вагітності.