Корекція ускладнень супресивної фармакотерапії захворювань щитоподібної залози

Размещено на http://www.allbest.ru/

ДЕРЖАВНА УСТАНОВА

"ІНСТИТУТ ЕНДОКРИНОЛОГІЇ ТА ОБМІНУ РЕЧОВИН ім. В.П. КОМІСАРЕНКА АМН УКРАЇНИ"

УДК: 616.441-08:612.433,441:615.357:612.441,018

14.01.14 - ендокринологія

АВТОРЕФЕРАТ

дисертації на здобуття наукового ступеня

кандидата медичних наук

КОРЕКЦІЯ УСКЛАДНЕНЬ СУПРЕСИВНОЇ ФАРМАКОТЕРАПІЇ ЗАХВОРЮВАНЬ ЩИТОПОДІБНОЇ ЗАЛОЗИ

КОВАЛЬЧУК

Алла Володимирівна

Київ

2008



ДИСЕРТАЦІЄЮ Є РУКОПИС

Робота виконана в ДУ "Інститут ендокринології та обміну речовин

ім. В.П. Комісаренка АМН України"

Науковий керівник

доктор медичних наук Корпачев Вадим Валерійович, ДУ "Інститут ендокринології та обміну речовин ім. В.П. Комісаренка АМН України", завідувач відділу клінічної фармакології та фармакотерапії ендокринних захворювань

Офіційні опоненти:

доктор медичних наук, професор Олійник Валерій Анатолійович,

ДУ "Інститут ендокринології та обміну речовин ім. В.П. Комісаренка АМН України", завідувач відділу загальної ендокринної патології

кандидат медичних наук, доцент Приступюк Олександр Максимович, Національний медичний університет імені О.О. Богомольця, доцент кафедри ендокринології

Захист відбудеться " 16 " грудня 2008 р. о 13⁰⁰ годині на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 26.558.01 з ендокринології в ДУ "Інститут ендокринології та обміну речовин ім. В.П. Комісаренка АМН України" (04114, м. Київ-114, вул. Вишгородська, 69).

Автореферат розісланий " 12 " листопада 2008 р.

З дисертацією можна ознайомитись у бібліотеці ДУ "Інститут ендокринології та обміну речовин ім. В.П. Комісаренка АМН України" (м. Київ-114, вул. Вишгородська, 69).

Вчений секретар

спеціалізованої вченої ради,

доктор біологічних наук Л.М. Калинська



ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність теми. Патологія щитоподібної залози посідає одне з провідних місць у структурі ендокринних захворювань населення України [Тронько Н.Д., Олейник В.А., Корпачев В.В. и соавт., 2001; Гайдаєв Ю.Е. та співавт., 2007; Тронько М.Д., 2007]. Найбільш високий приріст захворюваності серед всіх злоякісних новоутворень належить раку щитоподібної залози. Найвища швидкість росту захворюваності спостерігається в віковій групі 0-18 років на час аварії на Чорнобильській АЕС [Тронько М.Д., 2006; Горбенко В.Н. та співавт., 2007].

Застосування супресивної терапії для пригнічення секреції тиреотропного гормону (ТТГ), як складової частини комплексного лікування раку щитоподібної залози, сприяє зменшенню частоти випадків рецидиву та метастазів, збільшенню тривалості періоду виживання хворих, які прооперовані з приводу папілярної / фолікулярної карциноми залози [Francia G. et al., 1994; Cooper D.S. et al, 1998; Lacka K., 2001; McGriff NJ. et al., 2002; Biondi D. et al., 2005, Пирс Э, Брэйвермен Л, 2005]. Непригнічений рівень секреції ТТГ є незалежним предиктором рецидиву карциноми щитоподібної залози [Bohm J. et al., 2006].

Серед сучасних медичних проблем частота різних форм дифузного зобу навіть поза зонами зобної ендемії становить не менш ніж 20 % загальної захворюваності. На сьогодні дослідження щодо вартості профілактики та лікування дифузного нетоксичного зоба в Україні відсутні [Тронько М.Д., 2005]. Порівняно з 1999 р. відзначається збільшення числа хворих на 77,8% [Гайдаєв Ю.Е. та співав., 2007]. Вчасне лікування дифузного зобу дає можливість запобігти пізнім ускладненням: вузловій трансформації, компресії органів шиї [Samuels MH., 2001].

В багатьох дослідженнях увага акцентується на виникненні побічних дій при лікуванні супресивними дозами L-тироксину. Найчастіше клінічними ознаками таких впливів є серцево-судинні ускладнення, симптоми підвищеної адренергічної активності як прояв екзогенного тиреотоксикозу [Khanna C.M. et al., 1997; Mercuro G., 2000; Biondi D. et al., 1999, 2005; Papi G. et al., 2005; Дедов И.И. и соавт., 2006]. Це змушує пацієнтів значно зменшувати дози гормону, погіршує комплаєнс його прийому, що, відповідно, послаблює ефективність терапії.

Виникнення побічних дій при застосуванні супрафізіологічних доз L-тироксину зумовлює необхідність пошуку засобів для ефективної супресивної терапії та удосконалення і впровадження нових схем їх застосування.

Однією з найбільш перспективних сполук для пригнічення секреції ТТГ є 3,5,3'-трийодтирооцтова кислота (міжнародна назва - тиротрикол). Експериментальними дослідженнями доведено, що тиротрикол як метаболіт тиреоїдних гормонів, є більш потужним, ніж трийодтиронін чи тироксин у пригніченні секреції ТТГ. Разом з тим, тиротрикол в меншій мірі викликає периферійні метаболічні реакції, характерні для надлишку тиреоїдних гормонів [Everts M.E. et al., 1994; Bracco D. et al., 1994; Brenta G. et al., 2003].

Заслуговує на увагу можливість використання тиротриколу, як препарата, що викликає супресію секреції ТТГ в комбінації з тироксином, застосування якого обов'язкове після тиреоїдектомії з приводу папілярної / фолікулярної карциноми щитоподібної залози; та в якості монотерапії у пацієнтів з дифузним нетоксичним зобом. Відомі поодинокі роботи з використанням тиротриколу у хворих з вогнищевими утвореннями щитоподібної залози та диференційованою карциномою в яких встановлено його позитивний вплив [Jaffiol C. et al., 1997; Mueller-Gaertner HW., Scuneider C., 1998; Ларін О.С., 2002; Горобейко М.В., 2003].

Проте не були визначені чіткі показання для тиротриколу і можливі схеми комбінації з L-тироксином. Недостатньо вивчені серцево-судинні прояви вказаної терапії для обґрунтування доцільності прийому тиротриколу. Поряд із безпосередньою дією підвищеного вмісту тиреоїдних гормонів на міокард має місце підвищення чутливості кардіоміоцитів до адренергічного впливу. Проте при екзогенному тиреотоксикозі практично не приділялась увага оцінці стану вегетативної регуляції ритму серця. Ризик можливих ускладнень вважався несуттєвим і не аналізувались причини незадовільного проведення супресивної терапії у пацієнтів з видаленою щитоподібною залозою з приводу папілярної / фолікулярної карциноми. Відомі дослідження висвітлювали особливості переважно клінічного чи субклінічного ендогенного тиреотоксикозу [Biondi B. et al., 2000; Шупер В.А., 2002; Sgarbi JA. et al., 2003].

З огляду неоднозначності використання супресивної терапії у хворих з дифузним нетоксичним зобом остаточно не вивчені можливості лікування тиротриколом зазначеної нозології в порівнянні з „класичною" терапією L-тироксином й існують поодинокі дослідження з цього приводу [Jaffiol C. et al., 1992; Brenta G. et al., 2003].

Створення в Україні виробництва аналогу тиреоїдних гормонів на основі удосконаленої технології отримання субстанції 3,5,3'-трийодтирооцтової кислоти (ТТОК) дозволить забезпечити проведення ефективної терапії згадуваних захворювань.

Зв'зок роботи з науковими програмами, планами, темами. Дисертаційна робота є фрагментом планової теми науково-дослідної роботи відділу клінічної фармакології та фармакотерапії ендокринних захворювань ДУ „Інститут ендокринології та обміну речовин АМН України" „Створення лікарських засобів на основі аналогів L-тироксину для застосування при порушенні функції щитоподібної залози" (номер державної реєстрації 0199U000483).

Мета дослідження. Розробити диференційовані фармакотерапевтичні підходи до пригнічення рівня секреції ТТГ у хворих з папілярною / фолікулярною карциномою щитоподібної залози, дифузним нетоксичним зобом та визначити можливість корекції ускладнень супресивної терапії. З'ясувати специфічну ефективність синтезованої сполуки 3,5,3'-трийодтирооцтової кислоти в експерименті для подальшої розробки вітчизняної лікарської форми.

Завдання дослідження:

1. Розробити оптимальні підходи до супресії секреції ТТГ з використанням тиротриколу в монотерапії та в комбінації з L-тироксином. Опрацювати показання до їх застосування.

2. Порівняти ефективність запропонованих підходів лікування з „традиційною" супресивною терапією.

3. Визначити ступінь впливу різних підходів супресивної терапії на функціональний стан серцево-судинної системи, вегетативної регуляції серцевого ритму і обґрунтувати спосіб корекції наявних ускладнень.

4. Дослідити специфічний вплив синтезованої сполуки ТТОК на рівень секреції ТТГ у тиреоїдектомованих щурів.

Об'єкт дослідження: захворювання щитоподібної залози: папілярна / фолікулярна карцинома, дифузний нетоксичний зоб.

Предмет дослідження: супресивна терапія та її ускладнення у хворих з папілярною/фолікулярною карциномою щитоподібної залози, дифузним нетоксичним зобом.

Методи дослідження. Згідно мети та основних завдань застосовувались клінічний, імунохемілюмінісцентний, радіологічний, інструментальний, статистичний методи дослідження.

Наукова новизна одержаних результатів.

1. В клінічних умовах обґрунтована можливість проведення супресивної терапії за допомогою блокатору рецепторів тиреоїдних гормонів в гіпофізі - тиротроколу і розроблений диференційований підхід до його використання в лікуванні захворювань щитоподібної залози: папілярної та фолікулярної карциноми після тиреоїдектомії та дифузного нетоксичного зобу.

2. Вперше встановлено подовження корегованого інтервалу QTc як ознаки електричної нестабільності міокарду, предиктора шлуночкових аритмій та раптової серцевої смерті внаслідок розвитку екзогенного тиреотоксикозу на тлі супресивної терапії L-тироксином.

3. Вперше з'ясовано характер змін вегетативної регуляції серцевого ритму в залежності від віку пацієнтів та тривалості застосування супресивної терапії L-тироксином.

4. Обґрунтувана необхідність кардіопротекторної терапії шляхом адренергічної блокади в умовах проведення супресивної терапії L-тироксином у хворих після тиреоїдектомії з приводу папілярної / фолікулярної карциноми.

5. В умовах експериментального гіпотиреозу доведена специфічна ефективність синтезованої сполуки 3,5,3'-трийодтирооцтової кислоти, яка реалізується шляхом пригніченням секреції ТТГ.

Практичне значення одержаних результатів.

1. Визначена необхідність проведення комбінованої супресивної терапії L-тироксином з тиротриколом у осіб з недостатнім пригніченням секреції ТТГ та супутніми серцево-судинними захворюваннями.

2. Встановлена можливість зниження супрафізіологічної дози L-тироксину на 20 % при комбінованому застосуванні з тиротриколом у пацієнтів після тиреоїдектомії з приводу папілярної / фолікулярної карциноми.

3. Показана доцільність проведення супресивної терапії тиротриколом дифузного нетоксичного зобу як одного із способів його лікування. Продемонстровано зменшення об'єму щитоподібної залози під впливом зазначеної терапії.

4. Встановлені аритмічні ускладнення та зміни вегетативної регуляції серцевого ритму доводять необхідність кардіопротекторної терапії у хворих середнього віку, що тривалий час приймають супрафізіологічні дози L-тироксину після тиреоїдектомії. Цим пацієнтам може бути призначено лікування бісопрололом (Конкор) в дозі 2,5 - 5 мг/добу.

5. На підставі результатів експериментальних досліджень отримано Патент України № 45100 А UA A61K31/075, A61K31/03, C07C41/06 „Спосіб одержання 3,5-дийод-4-(4'-метоксифенокси)бензилціаніду - реагенту для синтезу 3,5-дийод-4-(3'-йод-4'-гідроксифенокси)фенілоцтової кислоти".

Особистий внесок здобувача. Автором самостійно визначені мета, задачі, методичні підходи дослідження; проведено інформаційно-патентний пошук, одержано результати наукових досліджень, викладених у дисертаційній роботі, написано огляд літератури. Здобувач самостійно здійснювала підбір та лікування пацієнтів, контроль та аналіз результатів дослідження, проведення їх систематизації, статистичну обробку результатів, аналіз та узагальнення отриманих даних, обґрунтування наукових положень та висновків, написання дисертації.

Інструментальні та радіоімунологічні дослідження виконані спільно з співробітниками відділу функціональної діагностики (завідувач - чл.-кор. АМН України, проф. Епштейн О.В.) ДУ „Інститут ендокринології та обміну речовин ім. В.П. Комісаренка АМН України".

Імунохемілюмінісцентні дослідження виконані на базі медичної лабораторії „Діла" (директор - Назарук О.К.).

В дослідженнях на моделі експериментального гіпотиреозу визначалась специфічна активність сполуки ТТОК, синтезованої під керівництвом завідувача відділу органічного синтезу ДУ „Інститут ендокринології та обміну речовин ім. В.П. Комісаренка АМН України" д.х.н. Бальона Я.Г. Відтворення моделі експериментального гіпотиреозу - спільно з к.м.н. Мусатовою З.І. (відділ клінічної фармакології та фармакотерапії ендокринних захворювань).

Апробація результатів дисертації. Основні положення дисертації доповідались та обговорювались на науково-практичних конференціях обласних товариств ендокринологів Донецької області (2000 р.), Дніпропетровської області (2000 р.); науково-практичній конференції Інституту проблем ендокринології ім. В.П. Данилевського АМН України (2001 р.); науково-практичній конференції Київської міської ендокринологічної лікарні спільно з кафедрою ендокринології Національного медичного Університету ім. О.О. Богомольця (2001 р.); науково-практичній конференції Інституту ендокринології та обміну речовин ім. В.П. Комісаренка „Клінічна фармакологія ендокринних захворювань" (2004 р.); 8 Європейському Конгресі з Ендокринології (ECE) в Глазго, Великобританія (2006 р.); 11 конференції Європейської Ради з серцево-судинних захворювань (ECCR) в Ніцці, Франція (2006 р.); науково-практичній конференції з міжнародною участю „Наукові та практичні проблеми ендокринної патології в різних вікових періодах, Харків (2006 р.).

Публікації. За матеріалами дисертації опубліковано 10 наукових праць (5 статей у фахових наукових виданнях, рекомендованих ВАК України, 5 тез доповідей у матеріалах національних і міжнародних конференцій та конгресів, Патент України.

Обсяг та структура дисертації. Дисертаційна робота виконана на 154 сторінках машинопису, складається зі вступу, огляду літератури, 5 розділів власних досліджень, аналізу та узагальнення їх результатів, висновків, практичних рекомендацій, переліку використаної літератури, що містить 202 джерела. Дисертація проілюстрована 25 таблицями та 7 рисунками.



ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ

Загальна характеристика хворих та методи їх обстеження. Для обґрунтування можливості нових підходів проведення пригнічення рівня секреції ТТГ у хворих з патологією щитоподібної залози до дослідження були залучені 133 пацієнта віком від 17 до 65 років. Серед пацієнтів, які брали участь в дослідженнях, було 84 хворих після тиреоїдектомії з приводу папілярної / фолікулярної карциноми щитоподібної залози та 49 осіб з дифузним нетоксичним зобом. Для вивчення впливу супресивної терапії L-тироксином та комбінованої терапії L-тироксину з тиротриколом пацієнти з папілярною / фолікулярною карциномою були розділені на три групи в залежності від характеру лікування. На час введення в дослідження пацієнти, які були прооперовані з приводу зазначених вище форм карциноми щитоподібної залози, приймали з метою супресивної терапії препарат L-тироксин, виробництва фірми „Берлін-Хемі", Німеччина.

В групу 1 ввійшли 15 пацієнтів (середній вік 50,15 ± 2,53 років), що приймали супресивну дозу L-тироксину (2,51 ± 0,15 мкг/кг/добу) і знаходились в стані екзогенного тиреотоксикозу. Рівень ТТГ в групі 1 становив 0,05 ± 0,01 мОд/л. Серед пацієнтів групи 1 двоє страждали на гіпертонічну хворобу (ГХ) ІІ ст., 1 - на ішемічну хворобу серця (ІХС), 1 - на цукровий діабет 2 типу без ознак вегетативної полінейропатії.

Групу 2 складали 20 хворих (середній вік 45,33 ± 2,45 років), що приймали L-тироксин (2,50 ± 0,2 мкг/кг/добу) та перебували в стані медикаментозного еутиреозу (рівень ТТГ - 1,56 ± 0,34 мОд/л). Серед них на ГХ ІІ ст. страждало 7 осіб, в сполученні з ІХС - 5 хворих.

В групу 3 увійшли 13 пацієнтів (середній вік 50,92 ± 2,77 років), які внаслідок незадовільного сприйняття супрафізіологічних доз гормону приймали L-тироксин в середньодобовій дозі 1,85±0,14 мкг/кг/добу й знаходились в стані гіпотиреозу (ТТГ - 11,54 ± 1,70 мОд/л). Більшість пацієнтів групи 3 мали супутні захворювання: ГХ ІІ ст. у 8 осіб, з них у 6 - в сполученні з ІХС, у 2 - цукровий діабет 2 типу без ознак вегетативної полінейропатії.

Всім пацієнтам другої та третьої груп призначалася комбінована супресивна терапія протягом 2 - 3 місяців, яка містила, поряд з L-тироксином, препарат тиротрикол (торгова назва - Тріакана, виробництва „Лабораторії Лафаль", Франція), реєстраційне посвідчення МОЗ України № 01.99./00027. Тиротрикол призначали в дозах: у групі 2 - 14,05 1,07 мкг/кг/доб., у групі 3 - 14,49 0,65 мкг/кг/доб.

Пацієнти першої групи продовжували приймати L-тироксин в попередніх дозах. До контрольної групи ввійшли 15 здорових осіб віком від 19 до 58 років (11 жінок та 4 чоловіків), які не мали документальних свідчень про захворювання щитоподібної залози.

Стан вегетативної регуляції серцевого ритму, частота та характер аритмічних ускладнень було досліджено у 41 хворого, які після тиреоїдектомії з приводу папілярної / фолікулярної карциноми приймали супресивну терапію L-тироксином (в середньому 2,5 ± 0,2 мкг/кг/добу) та знаходились в стані екзогенного тиреотоксикозу (ТТГ ? 0,1 мОд/л). До цієї групи увійшли 5 осіб з групи 1.

Внаслідок значної відмінності в величині отриманих показників варіабельності серцевого ритму (ВСР), пацієнти були розділені на групи в залежності від віку. До групи 1 ввійшли хворі молодого віку: 20-39 років (n=15). Група 2 складалась з пацієнтів середнього віку (40-59 років, n=26), серед них 8 осіб страждали на ГХ ІІ ст., яка в свою чергу поділялась на дві підгрупи в залежності від тривалості супресивної терапії L-тироксином: підгрупа 2А (n=8, тривалість лікування 1,06 ± 0,31 років) і підгрупа 2Б (n=18, тривалість лікування 4,58 ± 0,79 років), P < 0,05. При цьому суттєвої різниці між групами в дозах L-тироксину, рівні пригнічення ТТГ не спостерігалось. Контролем слугували показники ВСР здорових осіб відповідного віку: 20-39 років (контрольна група 1, n=20) та 40-59 років (контрольна група 2, n=15).

Після визначення стану вегетативної регуляції серцевого ритму та характеру аритмічних ускладнень 13 пацієнтам підгрупи 2Б (середній вік 46,46 ± 2,39 років; 2 чоловіків, 11 жінок), які тривалий час приймали супресивну терапію L-тироксином, в середньому 4,64±1,19 років, додатково призначалось лікування в-адреноблокатором бісопрололом. Бісопролол застосовувався під торговою назвою Конкор, виробництва фірми „Нікомед", Данія в дозі 2,5-5 мг/добу протягом 2 місяців з метою корекції виявлених порушень вегетативної регуляції ритму серця та аритмічних ускладнень у зазначеної групи хворих.

Згідно поставлених задач було обстежено 49 хворих на дифузний нетоксичний зоб. Серед обстежених: 42 жінки (85,5 %) та 7 чоловіків (14,5 %), віком від 18 до 65 років. За даними пальпації була встановлена наявність дифузного зобу І ст. у 3 осіб, ІІ ст. - у 46 хворих. При проведенні ультразвукового дослідження (УЗД) об'єм щитоподібної залози у пацієнтів з І ст. зобу становив, в середньому 19,03 ± 0,51 см³, що перевищувало нормативні вікові параметри на 46,33 ± 3,85 %. У пацієнтів з ІІ ст. зобу об'єм щитоподібної залози складав 35,30 ± 1,52 см³, що на 179,41 ± 12,12 % перевищувало нормативні вікові параметри.

Функціональну активність щитоподібної залози встановлювали на підставі визначення вмісту в крові рівнів ТТГ, вільного Т₄ (вільний тироксин), вільного Т₃ (вільний трийодтиронін).

З метою лікування зобу пацієнти були розподілені на дві групи за способом терапії. Група 1 складалась із 19 пацієнтів, віком від 18 до 57 років, які застосовували терапію L-тироксином в середньодобових дозах 1,88 ± 0,12 мкг/кг/добу. До групи 2 входили 30 хворих, віком від 18 до 65 років, які лікувались тиротриколом в середньодобових дозах 16,01 ± 0,93 мкг/кг/добу. Клінічне, гормональне та інструментальне обстеження проводилось на початок дослідження та через 10 тижнів (мінімальний термін для оцінювання результатів терапії).

Для оцінки функціонального стану гіпофізарно-тиреоїдної системи у всіх пацієнтів до та після лікування визначали вміст ТТГ за допомогою гіперчутливого ТТГ-дослідження, що базується на принципі хемілюмінісцентного імунологічного аналізу з використанням парамагнітних часток за допомогою імуноаналізатора ACCESS (норма 0,34-4,05 мОд/л, межа чутливості - 0,003 мОд/л), фірми Sanofi Diagnostic Pasteur, Франція. Концентрацію вільного Т₃ визначали за допомогою хемілюмінісцентного імунологічного аналізу з використанням імуноаналізатора ACCESS тієї ж фірми, вільний Т₄ - радіоімунологічним способом, використовуючи набори фірми "Immynotex", Чехія. Ультразвукове дослідження щитоподібної залози або її кукси проводилось за допомогою ехографа TOSHIBA SSA - 240A з лінійним датчиком 7,5 МГц.

Електрокардіографічне дослідження серцевої діяльності проводилося за допомогою електрокардіографа ЕКІТ-03М2 в стандартних, посилених від кінцівок та грудних відведеннях. Інтегральна оцінка впливу вегетативної нервової системи на стан серцево-судинної ґрунтувалась на визначенні величини коригованого інтервалу QTc під час електрокардіографічного дослідження. Оцінка динаміки артеріального тиску визначалась за методом Короткова.

Дослідження варіабельності серцевого ритму (ВСР) проводили за допомогою програмно-апаратного комплексу „Холтерівські системи моніторування ЕКГ „DiaCard", розробленого АТЗТ „Сольвейг" (Україна, Київ) відповідно до рекомендацій Європейського Товариства Кардіологів та Північно-Американського Товариства Електорокардіостимуляції та Електрофізіології (1996). Аритмічні ускладнення діяльності серця визначали під час Холтерівського моніторингу ЕКГ паралельно дефініції показників ВСР.

Для оцінки специфічної ефективності синтезованої сполуки 3,5,3'-трийодтирооцтової кислоти (ТТОК) на пригнічення секреції ТТГ проведено експериментальне дослідження на 40 білих щурах-самцях лінії Вістар з видаленою щитоподібною залозою. Специфічність дії сполуки та ефективність експериментальних моделей визначали по вмісту ТТГ у сироватці щурів методом імуноферментного аналізу із використанням наборів фірми „DSL" (США).

Статистичне опрацювання матеріалу проведено за допомогою варіаційної та описової статистики з використанням стандартних пакетів статистичних розрахунків Origin 7.0. Для порівняння середніх абсолютних величин в досліджуваних групах використовувався параметричний критерій Стюдента для незалежних та парних вибірок. При порівняльному аналізі відносних величин між групами обстежених пацієнтів застосовували критерій Фішера-Ірвіна.

Результати дослідження та їх обговорення

Дослідження впливу комбінованої супресивної терапії L-тироксином та тиротриколом у хворих після тиреоїдектомії з приводу папілярної / фолікулярної карциноми щитоподібної залози. Клініко-лабораторні дослідження проводилися у хворих на папілярну / фолікулярну карциному щитоподібної залози через 1 - 4 роки після тиреоїдектомії на тлі прийому L-тироксину. Застосування супресивної терапії L-тироксином не давало можливості досягти необхідного рівня пригнічення секреції ТТГ в групі 2 - внаслідок розвитку толерантності до супрафізіологічних доз гормону, в групі 3 - через незадовільне сприйняття вказаного лікування в результаті наявних супутніх захворювань (ІХС, ГХ). Це стало показанням до призначення комбінованої супресивної терапії L-тироксином та тиротриколом пацієнтам груп 2 та 3. Через те, що більшість пацієнтів групи 2 незадовільно сприймали супрафізіологічні дози L-тироксину, ми вважали за можливе знизити дозу екзогенного гормону на 20 % (P < 0,05), поліпшуючи тим самим самопочуття пацієнтів та посилюючи супресію ТТГ за рахунок додаткового призначення тиротриколу; при цьому добова доза L-тироксину становила 2,03 0,09 мкг/кг/добу.

В результаті прийому комбінованої супресивної терапії в групі 2 самопочуття пацієнтів покращилося, а зменшення частоти стенокардичного болю та збудженості дістало статистичне підтвердження, відповідно (50% проти 10%, P<0,05; 50% проти 5%, P<0,05).

Ми пересвідчилися, що рівень ТТГ в хворих групи 2 значно знизився (P < 0,02). При цьому показник вільного Т₄ знизився (P < 0,01) за рахунок достовірного зменшення екзогенної дози L-тироксину. Рівень вільного Т₃ підвищився (P < 0,01) як прояв перехресних імунологічних реакцій з тиротриколом (табл. 1).



Таблиця 1

Величини гормональних показників пацієнтів в залежності від типу лікування після тиреоїдектомії з приводу папілярної / фолікулярної карциноми

Групи пацієнтів	Спосіб лікування	Гормональні показники
		ТТГ, мОд/л	Вільний Т4, пмоль/л	Вільний Т3, пмоль/л
Контрольна група (здорові)(n=15)	__	1,92 ± 0,30	16,38 ± 1,16	6,71 ± 0,45
Група 1 (n=15)	Лікування L-тироксином	0,05 ± 0,01 P < 0,01	27,46 ± 2,51 P < 0,01	10,58 ± 1,02 P < 0,01
Група 2 (n=20)	Лікування L-тироксином	1,56 ± 0,34 P > 0,05	23,08 ± 1,52 P < 0,01	7,95 ± 0,53 P > 0,05
	Лікування L-тироксином та тиротриколом	0,05 ± 0,02 P < 0,001 P1 < 0,02	18,12 ± 0,64 P > 0,05 P1 < 0,01	10,8 ± 0,62 P < 0,01 P1 < 0,01
Група 3 (n=13)	Лікування L-тироксином	11,54 ± 1,70 P < 0,01	15,76 ± 1,02 P > 0,05	6,42 ± 0,68 P > 0,05
	Лікування L-тироксином та тиротриколом	0,26 ± 0,11 P < 0,05 P1 <0,05 P2 < 0,05	16,41 ± 1,04 P > 0,05 P1 > 0,05 P2 > 0,05	9,81 ± 0,79 P < 0,01 P1 <0,001 P2 > 0,05

Примітки:

1. P - вірогідність різниці показників у порівнянні з контрольною групою;

2. P₁ - вірогідність різниці показників в залежності від типу лікування;

3. P₂ - вірогідність різниці показників між групами 2 і 3 після лікування комбінацією L-тироксину та тиротриколу.

В результаті комбінованого лікування пацієнтів групи 3 спостерігалося зниження показника секреції ТТГ (P < 0,05), при цьому рівень вільного Т₄ залишився практично незмінним (P > 0,05), а вільного Т₃ зріс (P < 0,01) (табл. 1).

Слід наголосити на тому, що якщо серед 20 хворих групи 2 на початок дослідження тільки у 4 осіб рівень ТТГ був пригніченим ( ? 0,1 мОд/л), то через 2 місяці прийому комбінованої супресивної терапії кількість цих пацієнтів зросла до 18 (P < 0,05), навіть за умови достовірного зниження добової дози L-тироксину, що допомагало поліпшенню сприйняття лікування. В групі 3 результатом застосування комбінованої супресивної терапії стало досягнення необхідного рівня пригнічення секреції ТТГ ? 0,1 мОд/л у 53,8 % пацієнтів, при незмінності їх суб'єктивних скарг. Тобто, успішність проведення комбінованої супресивної терапії в групі 3 показала, що застосування тиротриколу не чинить додаткового тироміметичного впливу на периферійні тканини й не погіршує перебіг післяопераційного гіпотиреозу.

Поодинокі наукові публікації щодо застосування тиротриколу у хворих диференційованою карциномою щитоподібної залози досить суперечливі і зводяться до констатації покращення [Sherman S.I., Ladenson P.W., 1992; Mueller-Gaertner HW., Scuneider C., 1998; Горобейко М.В., 2003;] чи відсутності переваг [Mechelany C., Schlumberger C., Challeton C. et. al., 1994] в супресії секреції ТТГ без визначення груп пацієнтів, котрим така терапія конче необхідна.

В результаті проведених клініко-лабораторних досліджень обґрунтовано застосування комбінації тиротриколу з екзогенним L-тироксином (в дозі близькій до замісної) у пацієнтів, які попередньо приймали супрафізіологічні дози тиреоїдного гормону, проте без досягнення необхідного пригнічення секреції ТТГ ? 0,1мОд/л та хворих, які не в спромозі застосовувати супресивну терапію L-тироксином в силу наявності серцево-судинних захворювань. Запропонований підхід дозволить розширити коло пацієнтів з проведенням ефективного лікування, залучаючи тих, у яких застосування супресивної монотерапії L-тироксином не забезпечує необхідний рівень секреції ТТГ, а подальше підвищення дози екзогенного гормону сприяє зростанню числа та інтенсивності ускладнень.

Дослідження можливості застосування L-тироксину та супресора секреції ТТГ тиротриколу в лікуванні дифузного нетоксичного зобу. Враховуючи відсутність єдиного погляду відносно способів лікування дифузного нетоксичного зобу [Samuels MH., 2001; Wesche M.F., Tiel-V Buul MM, Lips P. et al., 2001; Фадеев В.В.,2003] ми вважали за необхідне визначити доцільність застосування супресивної терапії у цієї категорії хворих. Адже дослідження французьких вчених, що полягало у вивченні впливу тиротриколу на розміри щитоподібної залози у еутиреоїдних пацієнтів з дифузним зобом протягом тривалої терапії (15, 9 - 28,7 міс) було проведено на малій кількості пацієнтів (n=6) [Jaffiol C., Boisvilliers F., Baldet L., 1992].

Пацієнти групи 1 отримували лікування L-тироксином в середньодобовій дозі 1,88 ± 0,12 мкг/кг/доб., хворі групи 2 - тиротриколом в середньому 16,01 ± 0,93 мкг/кг/доб.

Пацієнти обох груп з дифузним нетоксичним зобом найчастіше скаржились на відчуття здавлювання та дискомфорту в ділянці шиї, в деяких випадках утруднення ковтання твердої їжі, серцебиття, слабкість, підвищену втомлюваність та надмірну збудженість. Проте після лікування в групі 1 L-тироксином, а в групі 2 тиротриколом ми спостерігали певну відмінність в розподілі суб'єктивних скарг пацієнтів. Пацієнти, які приймали тиротрикол, відмічали покращення самопочуття в цілому, а кількість та інтенсивність специфічних скарг, пов'язаних з надмірним об'ємом щитоподібної залози, зменшилась, що отримало статистичне підтвердження (P<0,05). Подібна картина спостерігалась серед пацієнтів, які лікувались L-тироксином. При цьому частота скарг на відчуття здавлювання в ділянці шиї після лікування зменшилась, проте статистичне підтвердження було менш переконливим (P < 0,08).

Об'єм щитоподібної залози на початок лікування, за даними ультразвукового дослідження, не відрізнявся поміж групами (P >0,05). Стосовно динаміки зменшення об'єму зобу між обома способами лікування не було знайдено суттєвої різниці в кінцевому результаті, P > 0,05 (рис.1).

Рис. 1 Динаміка зменшення об'єму (см³) щитоподібної залози за даними УЗД (за Brunn), на тлі лікування L-тироксином (P <0,05) та тиротриколом (P < 0,05)

У пацієнтів групи 1 спостерігалось зменшення об'єму щитоподібної залози з 33,39 1,79 см³ до 28,0 1,88 см³, P < 0,05, у хворих групи 2 з 34,71 2,33 см³ до 27,43 2,11 см³, P < 0,05. За 10 тижневий термін лікування серед пацієнтів, які приймали тиротрикол, частка хворих на дифузний нетоксичний зоб ІІ ст. зменшилась з 93 % до 37 % (P < 0,05) внаслідок скорочення об'єму щитоподібної залози в середньому на 30,5 %.

На початок дослідження між пацієнтами групи 1 та хворими групи 2 суттєвої відмінності в функціональній активності гіпофізарно-тиреоїдної системи не було, P > 0,05. Після лікування відмінність між гормональними показниками хворих обох груп набула суттєвої різниці (табл. 2).

Так, у пацієнтів групи 2 на тлі терапії тиротриколом поряд з супресією секреції ТТГ (P < 0,001) рівні вільних Т₄ і Т₃ мали протилежні зміни. Тобто, рівень вільного Т₄ знизився (P < 0,01), а вільного Т₃, навпаки, підвищився (P < 0,05), ймовірно, за рахунок перехресної чутливості до тиротриколу в відповідних імунологічних реакціях.

У пацієнтів групи 1, що лікувались L-тироксином, був досягнутий певний рівень супресії тиреотропного гормону - до нижньої межі норми, який проте не мав суттєвої різниці з таким у осіб групи 2. Але на відміну від хворих групи 2, у пацієнтів групи 1 рівні вільних Т₄ і Т₃ значно підвищилися, відповідно (P < 0,001, P < 0,05), що стало свідченням розвитку екзогенного тиреотоксикозу.

Таблиця 2

Величини гормональних показників хворих на дифузний нетоксичний зоб в залежності від способу лікування

Групи пацієнтів	Періоди обстеження	Гормональні показники
		ТТГ, мОд/л	Вільний Т4, пмоль/л	Вільний Т3, пмоль/л
Контрольна група (n=15)		1,92 ± 0,3	16,38 ± 1,16	6,71 ± 0,45
Група 1 (n=19)	До лікування	1,64 ± 0,21 P > 0,05	17,55 ± 0,59 P > 0,05	5,97 ± 0,42 P > 0,05
	Після лікування L-тироксином	0,37 ± 0,12 P < 0,001 P1 < 0,001	24,02 ± 1,37 P < 0,001 P1 < 0,001	7,84 ± 0,67 P > 0,05 P1 < 0,05
Група 2 (n=30)	До лікування	1,25 ± 0,19 P > 0,05	17,33 ± 0,77 P > 0,05	7,40 ± 0,73 P > 0,05
	Після лікування тиротриколом	0,26 ± 0,05 P < 0,001 P1 < 0,001 P2 > 0,05	13,79 ± 0,96 P > 0,05 P1 < 0,01 P2 < 0,001	11,40 ± 1,41 P < 0,01 P1 < 0,01 P2 < 0,05

Примітки:

1. P - вірогідність різниці показників порівняно з контрольною групою;

2. P₁ - вірогідність різниці показників до та після лікування;

3. P₂ - вірогідність різниці показників після лікування між групами пацієнтів.



Таким чином, ми вважаємо доцільним застосування тиротриколу в схемах лікування дифузного нетоксичного зобу, завдяки тому, що така терапія запобігає розвитку побічних дій, характерних для екзогенного тиреотоксикозу, при схожому кінцевому результаті. Наші дані стосовно гормональних змін при лікуванні дифузного нетоксичного зобу близькі до досліджень Brenta G. та спіавт., проте останні вважають, що вплив на зменшення об'єму зобу під дією тиротриколу був більш значним порівняно з L-тироксином [Brenta G., Schnitman M., Fretes O. et al., 2003].

Дослідження впливу на серцево-судинну систему L-тироксину та тиротриколу при лікуванні захворювань щитоподібної залози. Згідно отриманих нами даних на початок дослідження встановлено, що частота серцевих скорочень (ЧСС) серед хворих на папілярну / фолікулярну карциному щитоподібної залози у групах 1 та 2 була підвищеною та близькою поміж собою ( 79,27 ± 3,13 скор./хв. і 83,37 ± 2,97 скор./хв., P > 0,05) і суттєво відрізнялась від такої в групі 3 (70,17 ± 3,25 скор./хв., P < 0,05), де пацієнти отримували меншу дозу тиреоїдного гормону, що свідчить про відмінності впливу на серцеву діяльність хворих з післяопераційним гіпотиреозом різних доз екзогенного L-тироксину. Багатьма дослідниками доведено, що підвищена ЧСС має несприятливу для життя прогностичну значущість [Тардиф Ж.-К., 2001; Osman F., Daykin J., Sheppard MC. et al., 2000; Franklyn JA., 2006].

В результаті застосування комбінованої супресивної терапії ЧСС зрівнялась в обох групах (на тлі зниження дози L-тироксину на 20 % в групі 2): група 2 (з 83,37 ± 2,97 скор./хв. до 75,5 ± 1,82 скор./хв., P < 0,05), група 3 (з 70,17 ± 3,25 скор./хв. до 75,36 ± 3,2 скор./хв., P > 0,05).

У хворих дифузним нетоксичним зобом було знайдено вірогідне збільшення ЧСС у випадках лікування L-тироксином (з 77,13 ± 1,67 скор./хв. до 87,93 ± 1,67 скор./хв., P < 0,05), і незмінність показника на тлі застосування тиротриколу (з 74,26 ± 1,19 скор./хв. до 78,92 ± 1,31 скор./хв., P > 0,05). До того ж, у двох пацієнтів, які лікувались L-тироксином, було зафіксовано виникнення шлуночкових екстрасистолій на тлі лікування.

У пацієнтів з диференційованою карциномою після тиреоїдектомії було визначено суттєве підвищення величини систолічного та диастолічного тиску у групі 3. Останнє є характерною ознакою дефіциту тиреоїдних гормонів в організмі [Klein I., Ojamaa K., 2001]. Проте в процесі лікування комбінованою супресивною терапією встановлено зниження показника диастолічного тиску (з 92,5 ± 3,5 мм рт ст. до 81,0 ± 3,79 мм рт ст., P < 0,05). Серед пацієнтів з дифузним нетоксичним зобом не було виявлено будь-яких змін величини артеріального тиску під впливом L-тироксину чи тиротриколу.

Враховуючи, що саме посилення адренергічної активності часто є перешкодою в проведенні повноцінної супресивної терапії L-тироксином, ми поставили за мету вивчити особливості розвитку зазначеної побічної дії на діяльність серця в умовах прийому екзогенного гормону. Нами визначено, що у хворих в стані екзогенного тиреотоксикозу (група 1), які приймають супресивну терапію L-тироксином в супрафізіологічних дозах і мають пригнічений рівень ТТГ ? 0,1 мОд/л спостерігається подовження тривалості корегованого інтервалу QTс, в середньому 0,437 ± 0,018 c, що суттєво відрізняється від такого ж у пацієнтів з післяопераційним гіпотиреозом в стані медикаментозного еутиреозу (група 2) чи післяопераційного гіпотиреозу (група 3), відповідно 0,393 ± 0,008 c, P < 0,05 та 0,396 ± 0,011 c, P < 0,1, а також у здорових осіб 0,392 ± 0,007 c, P <0,05.

Багатьма дослідниками встановлено, що подовження корегованого інтервалу QTc є адренергічнозалежним, сприяє виникненню шлуночкових аритмій та зумовлює високий ризик раптової кардіальної смерті [Kato H, Yanagawa Y., 1994; Davey PP., Barlow C., Hart G., 2000; Сычев О.С., Епанчинцева О.А., Семененко О.И. и соавт. 2004]. На нашу думку саме стан екзогенного тиреотоксикозу небезпечний внаслідок патологічного посилення симпатичного впливу і перехід його з кардіотонічного ефекту в кардіотоксичний за рахунок прийому супрафізіологічних доз екзогенного L-тироксину, що й зумовлює подовження корегованого інтервалу QTc.

Застосування в хворих групи 2 комбінованої терапії (L-тироксин та тиротрикол) поряд з досягненням необхідного рівня ТТГ ? 0,1 мОд/л, запобігло подовженню тривалості інтервалу QTc. Тобто, прийом тиротриколу попереджує посилення симпатикотонії і, відповідно - подовження корегованого інтервалу QTc.

Таким чином, ґрунтуючись на встановленому подовженні інтервалу QTc, нами було визначено, що групою ризику у відношенні виникнення аритмічних ускладнень є пацієнти, які в результаті застосування супресивної терапії L-тироксином після тиреоїдектомії знаходяться в стані екзогенного тиреотоксикозу.

Стосовно пацієнтів з дифузним нетоксичним зобом ми не знайшли статистично вірогідної різниці в тривалості інтервалу QTс поміж групами пацієнтів, що лікувались L-тироксином чи тиротриколом.

Стан вегетативної регуляції ритму серця за умов супресивної терапії L-тироксином у пацієнтів з видаленою щитоподібною залозою з приводу папілярної / фолікулярної карциноми. Корекція побічного впливу екзогенного тиреотоксикозу. Знайдене подовження інтервалу QTc у хворих, що приймають супресивну терапію L-тироксином і знаходяться в стані екзогенного тиреотоксикозу, спонукало нас до вивчення особливостей вегетативної регуляції ритму серця через те, що зміна ритму серця є однією з ланок в багатогранному механізмі адаптації організму, зокрема балансі між симпатичним та парасимпатичним відділами вегетативної нервової системи.

Одним з суттєвих проявів супресивної терапії L-тироксином, що спричиняє екзогенний тиреотоксикоз, є прямий вплив гормонів на серце та діяльність вегетативної нервової системи [Зубкова С.Т., 2002; Papi G., Pearce EN., Braverman LE et al., 2005] і приводить до розвитку судинних ускладнень та гіперактивності симпатичної системи [Obuobie K., Smith J., Ahmed K. et al., 2000; Biondi D, Palmieri EA, Klain M. et al., 2005; Зубкова С.Т., Тронько Н.Д., 2006]. Проте дослідження стану вегетативної регуляції серцевого ритму стосувалися здебільшого ендогенного тиреотоксикозу без врахування віку хворих [Шупер В.А., Шупер С.В., 2002; Casu M., Cappi C., Patrone V. et al., 2005].

Рис. 2 Величини часових показників ВСР у пацієнтів молодшого віку (20-39 років) на тлі супресивної терапії L-тироксином після тиреоїдектомії

Проведений нами аналіз часових та спектральних показників ВСР дозволив визначити чітку вікову різницю в пристосуванні організму до прийому супресивної терапії L-тироксином. Пацієнти молодшого віку (група 1, 20-39 років) внаслідок збережених адаптаційних можливостей реагують на призначення терапії активацією вегетативної нервової системи, яка веде до напруження регуляторних систем, включаючи нейрорефлекторний та гуморальний механізми (рис. 2, рис. 3).

Рис. 3 Величини спектральних показників ВСР у пацієнтів молодшого віку (20-39 років) на тлі супресивної терапії L-тироксином після тиреоїдектомії

Серед хворих середнього віку (група 2, вік 40-59 років) слід виділити дві підгрупи в залежності від тривалості супресивної терапії L-тироксином, що знаходяться на різних стадіях одного процесу - порушення вегетативної регуляції серцевого ритму (рис.4, рис.5).

Підвищені показники ВСР (P<0,05) пацієнтів підгрупи 2А є свідченням максимального напруження вегетативної регуляції в забезпеченні вегетативного балансу, і відображають період адаптації організму до надмірних доз L-тироксину протягом короткочасного прийому супресивної терапії, а знижені показники ВСР (P<0,05) пацієнтів підгрупи 2Б з тривалим прийомом останньої демонструють подальший перебіг адаптаційних процесів в бік їх виснаження, переходу в стан дезадаптації з розвитком патологічних зсувів в регуляції серцевої діяльності з ризиком виникнення аритмій, що можуть загрожувати життю (рис.4, рис.5).

Механізм, який приводить до порушень ритму, можливо, пов'язаний як із прямим хронотропним ефектом тиреоїдних гормонів, так і частково - з впливом на симпатоадренергічну систему [Klein I., Ojamaa K., 2001].

Рис. 4 Величини середньодобових часових показників ВСР у хворих середнього віку в залежності від тривалості супресивної терапії L-тироксином після тиреоїдектомії

Рис. 5 Величини середньодобових спектральних показників ВСР у хворих середнього віку в залежності від тривалості супресивної терапії L-тироксином після тиреоїдектомії

Підтвердженням цього передбачення у пацієнтів середнього віку із зниженими показниками ВСР (підгрупа 2Б), порівняно з хворими такого ж віку, що мають високі значення показників ВСР (підгрупа 2А) стало встановлення вірогідної різниці в збільшенні середньодобової ЧСС (83,57±1,79 скор./хв. проти 75,0±1,43 скор./хв, P<0,01), мінімальної (62,71±2,23 скор./хв. проти 54,0±0,79 скор./хв., P<0,05), та максимальної (138,21±2,59 скор./хв. проти 125,57±6,24 скор./хв., P<0,05) її компонент, частоти та тривалості пароксизмів синусової тахікардії (17,04±1,38 год. проти 11,21±1,98 год., P<0,05). Крім того, у пацієнтів підгрупи 2А пароксизми синусової тахікардії виникали виключно в денний період, а серед половини хворих підгрупи 2Б - протягом доби, в тому числі вночі. Це узгоджується з даними, що отримані переважно у хворих з ендогенним тиреотоксикозом [Osman F., Daykin J., Sheppard MC. et al., 2000]. Проте наявність фібриляції передсердь і суправентрикулярної екстрасистолії, підвищення частоти серцебиття в нічний час є більш характерними для пацієнтів з екзогенним субклінічним тиретоксикозом, аніж ендогенним [Biondi B, Palmieri EA, Fasio S. et al., 2000].

У хворих середнього віку зниження показників ВСР стали свідченням готовності до електричної нестабільності міокарду і можливим виникненням аритмічних ускладнень. Нами була здійснена успішна спроба корекції виявлених порушень у хворих середнього віку із зниженими показниками ВСР, оскільки логічний шлях до зменшення дози L-тироксину недоцільний внаслідок підвищеного



Таблиця 3

Показники Холтерівського моніторингу ЕКГ у хворих середнього віку після тиреоїдектомії з приводу папілярної / фолікулярної карциноми на тлі супресивної терапії L-тироксином та комбінації з бісопрололом (2,5 - 5 мг/добу)

Статистичні показники	Контрольна група (здорові) (n=15)	Терапія L-тироксином (n=13)	Терапія L-тироксином та бісопрололом (n=13)	P
Серцевий ритм	Середньодобовий (скор./хв.)	72,8 ± 1,83	82,38 ± 1,84	73,62 ± 2,11	P < 0,01 P1 < 0,01
	Мінімальний (скор./хв./год.)	60,07 ± 1,62	61,0 ± 2,18	53,77 ± 2,03	P > 0,05 P1< 0,05
	Максимальн. (скор./хв./год.)	93,47 ± 2,59	140,0 ± 2,98	124,46 ± 4,45	P < 0,01 P1< 0,01
Перед-сердні епізоди	Передсердні екстрасистоли (епізодів/доб.)	55,4 ± 15,46	90,31 ± 28,81	79,08 ± 14,09	P > 0,05 P1> 0,05
	Синусова тахікардія (епізодів/доб.)	6,33 ± 0,67	51,46 ± 11,93	5,84 ± 2,42	P< 0,001 P1< 0,001

Примітки:

1. P - вірогідність різниці показників на тлі терапії L-тироксином порівняно з контрольною групою;

2. P₁ - вірогідність різниці показників на тлі терапії L-тироксином порівняно з комбінацією L-тироксину та бісопрололу.

ризику виникнення метастазів та рецидивів, особливо у пацієнтів з папілярною карциномою груп T 3-4 та фолікулярною карциномою. З цією метою хворі підгрупи 2Б до 2 місяців отримували кардіопротекторну терапію високоселективним в-блокатором бісопрололом додатково до супресивної терапії L-тироксином (табл. 3).

Загальновідомо застосування в-блокаторів в терапії ендогенного тиреотоксикозу, проте відносно бісопрололу існують експериментальні та клінічні дослідження, що свідчать про відсутність його впливу на конверсію тироксину в трийодтиронін, що запобігає змінам рівня секреції ТТГ [Pfannenstial P., Rummeny E., Baew-Christow T. et al, 1986; Biondi B, Fasio S., Carella C. et al, 1994; Wemean J-L., 2004]. На нашу думку останнє вкрай важливо у пацієнтів, які отримують супресивну терапію L-тироксином в намаганні зберегти низький рівень секреції ТТГ. Індиферентність бісопрололу відносно метаболізму тиреоїдних гормонів стала вирішальною в виборі в-блокатору в наших дослідженнях.

Позитивні зрушення під впливом бісопрололу, ілюстровані даними Холтерівського моніторингу ЕКГ, цілком природно отримали підґрунтя у вигляді вірогідного підвищення величин показників ВСР серед пацієнтів середнього віку підгрупи 2Б.

Таким чином, ми рекомендуємо застосування в-блокатора бісопрололу в першу чергу у осіб середнього віку ( ? 40 років) з ознаками екзогенного тиреотоксикозу на тлі супресивної терапії L-тироксином, у яких визначено зниження показників ВСР, що дозволить зменшити порушення вегетативної регуляції ритму серця і пов'язані з ними аритмічні ускладнення.

Дослідження специфічної активності синтезованої сполуки 3,5,3'-трийодтирооцтової кислоти (ТТОК) при експериментальному гіпотиреозі. В ДУ „Інститут ендокринології та обміну речовин ім. В.П. Комісаренка АМН України" був розроблений модифікований спосіб отримання субстанції тиротриколу, який полягає в скороченні стадій синтезу продукту з дев'яти до п'ятьох, залученні екологічно нешкідливих реагентів і є економічно більш вигідним.

Визначення специфічної активності синтезованої сполуки тиротриколу показало здатність останньої пригнічувати підвищений рівень секреції тиреотропного гормону у щурів з експериментальним післяопераційним гіпотиреозом (з 0,339 ± 0,09 мОд/л до 0,098 ± 0,003 мОд/л, P <0,05). Після тижневого прийому субстанції ТТОК показники ТТГ тиреоїдектомованих щурів були близькими до таких групи інтактних тварин 0,085 ± 0,007 мОд/л, P>0,05. Отримані результати дають підставу рекомендувати впровадження у виробництво способу синтезу сполуки 3, 5, 3' - трийодтирооцтової кислоти з метою створення вітчизняного генеричного препарату тиротриколу, доцільність застосування якого викладена вище.



ВИСНОВКИ

1. В результаті клініко-лабораторних досліджень ускладнень супресивної фармакотерапії хворих з папілярною / фолікулярною карциномою щитоподібної залози та дифузним нетоксичним зобом обґрунтована доцільність включення до лікування тиротриколу, що запобігає розвитку екзогенного тиреотоксикозу.

2. Проведення комбінованої супресивної терапії з використанням тиротриколу дає можливість збільшити на 70% число хворих з необхідним рівнем секреції ТТГ і дозволяє зменшити дозу L-тироксину на 20%, що попереджує розвиток екзогенного тиреотоксикозу.

3. У 53 % хворих з некомпенсованим післяопераційним гіпотиреозом додаткове застосування тиротриколу на тлі прийому L-тироксину після тиреоїдектомії з приводу папілярної / фолікулярної карциноми сприяє пригніченню секреції ТТГ до необхідного рівня (? 0,1 мОд/л).

4. Лікування тиротриколом хворих на дифузний нетоксичний зоб протягом 10 тижнів зумовлює зменшення об'єму щитоподібної залози на 30,5% і не змінює її функціональну активність.

5. Застосування супресивних доз L-тироксину супроводжується подовженням тривалості інтервалу QTc, який свідчить про електричну нестабільність міокарду і є предиктором високого ризику аритмічних ускладнень, тому призначення комбінованої супресивної терапії тиротриколом із зменшеною дозою L-тироксину запобігає розвитку останніх.

6. У хворих після тиреоїдектомії з приводу папілярної або фолікулярної карциноми супресивна терапія L-тироксином викликає різні зміни вегетативної регуляції серцевого ритму, в залежності від віку і тривалості лікування. Для пацієнтів молодшого віку (20-39 років) характерною є активація вегетативної нервової системи із підвищенням варіабельності серцевого ритму. У пацієнтів середнього віку (30-49 років) адаптація до прийому високих доз L-тироксину проявляється напруженням вегетативної регуляції при короткочасному застосуванні супресивної терапії, що змінюється станом дезадаптації із зниженням вегетативних впливів на серце при тривалому лікуванні.

7. Зниження ВСР у хворих з папілярною або фолікулярною карциномою після тиреоїдектомії на тлі супресивної терапії L-тироксином, супроводжується виникненням аритмічних ускладнень, які корегуються прийомом бісопрололу поряд з покращенням вегетативної регуляції серцевого ритму.

8. Синтезована сполука 3,5,3'-трийодтирооцтової кислоти, як генеричний аналог тиротриколу, достовірно знижує секрецію ТТГ у щурів з експериментальним гіпотиреозом.



ПРАКТИЧНІ РЕКОМЕНДАЦІЇ

1. У хворих з недостатнім пригніченням рівня секреції ТТГ та у осіб з незадовільним сприйняттям прийому супресивних доз тиреоїдного гормону після тиреоїдектомії з приводу папілярної / фолікулярної карциноми рекомендовано застосування комбінації L-тироксину (1,8-2,0 мкг/кг/добу) з тиротриколом (14 мкг/кг/добу) для тривалого прийому.

2. Для лікування дифузного нетоксичного зобу показано застосування тиротриколу в дозі 16 мкг/кг/добу.

3. Для визначення когорти осіб з потенційним ризиком виникнення аритмічних ускладнень, рекомендовано: дослідження варіабельності серцевого ритму у хворих середнього віку, що тривалий час після тиреоїдектомії приймають супресивну терапію L-тироксином.

4. Пацієнтам з низькими показниками ВСР та/або аритмічними ускладненнями рекомендовано додаткове призначення бісопрололу (Конкор) в дозі 2,5-5 мг/добу до супресивної терапії L-тироксином.



СПИСОК ОПУБЛІКОВАНИХ ПРАЦЬ ЗА ТЕМОЮ ДИСЕРТАЦІЇ

Статті в наукових спеціалізованих виданнях:

...