Особливості клінічного перебігу та прогноз хворих на інфаркт міокарда в залежності від наявності та ступеня атеросклеротичного ураження вінцевих судин

Размещено на http://www.allbest.ru/

МІНІСТЕРСТВО ОХОРОНИ ЗДОРОВ'Я УКРАЇНИ

ХАРКІВСЬКИЙ НАЦІОНАЛЬНИЙ МЕДИЧНИЙ УНІВЕРСИТЕТ

АВТОРЕФЕРАТ

дисертації на здобуття наукового ступеня

кандидата медичних наук

14.01.11 ? кардіологія

ОСОБЛИВОСТІ КЛІНІЧНОГО ПЕРЕБІГУ ТА ПРОГНОЗ ХВОРИХ НА ІНФАРКТ МІОКАРДА В ЗАЛЕЖНОСТІ ВІД НАЯВНОСТІ ТА СТУПЕНЯ АТЕРОСКЛЕРОТИЧНОГО УРАЖЕННЯ ВІНЦЕВИХ СУДИН

ПОПОВА КАТЕРИНА ІВАНІВНА

Харків ? 2008

Дисертацією є рукопис.

Робота виконана в Харківській медичній академії післядипломної освіти МОЗ України.

Науковий керівник: доктор медичних наук, професор Целуйко Віра Йосипівна, Харківська медична академія післядипломної освіти МОЗ України, завідувач кафедри кардіології та функціональної діагностики.

Офіційні опоненти: доктор медичних наук, професор Волков Володимир Іванович, ДУ «Інститут терапії ім. Л.Т. Малої АМН України», завідувач відділом атеросклерозу та ішемічної хвороби серця;

член-кореспондент АМН України, доктор медичних наук, професор Нетяженко Василь Захарович, Національний медичний університет ім. О.О. Богомольця, завідувач кафедри пропедевтики внутрішньої медицини №1.

Провідна установа:

Захист відбудеться «31» жовтня о 12⁰⁰ годині на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 64.600.04 при Харківському національному медичному університеті МОЗ України (61022, м. Харків, просп. Леніна, буд. 4).

З дисертацією можна ознайомитися в науковій бібліотеці Харківського національного медичного університету МОЗ України (61022, м. Харків, просп. Леніна, буд.4).

Автореферат розісланий «25» вересня 2008 року.

Учений секретар

спеціалізованої вченої ради,

доктор медичних наук Фролова Т.В.

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність теми. Основними передумовами вивчення клініко-анамнестичних даних у хворих з інфарктом міокарда (ІМ) в анамнезі в залежності від наявності та ступеня атеросклеротичного ураження артерій коронарного русла є дані літератури, які свідчать, що ІМ розвивається як на тлі гемодинамічно значущого стенозу чи незначного атеросклеротичного пошкодження, так і коли ознаки атеросклерозу відсутні (Moseri F. з співавт., 2003).

Головними чинниками, які сприяють розвитку ІМ у хворих з ангіографічно інтактними вінцевими артеріями (ВА), є наявність цукрового діабету, порушення стану лівого шлуночка (ЛШ) (Da Costa A. з співавт., 2001), гормональні порушення у жінок у передменопаузальний період (Khan I.A. з співавт., 1998), порушення функції ендотелію (Robicsek F., 2002) та наявність процесів запалення. У 10-30 % хворих з клінічними проявами ішемічної хвороби серця (ІХС), у тому числі у тих, що перенесли ІМ, за даними селективної коронаровентрикулографії (СКВГ), виявляють ангіографічно інтактні, але морфологічно змінені ВА. За даними деяких авторів, аномалії розвитку ВА, такі як гіпоплазія, «м'язові містки», звивистість і зменшення в діаметрі артерій, а також індивідуальні анатомічні варіанти будови вінцевого русла зустрічаються у 0,3-0,5 % випадків на невибіркових аутопсіях (Царегородцева Л.В., 2004). На сьогодні вважається доведеним, що перелічені аномалії розвитку можуть бути безпосередньою причиною перерозподілу кровотоку (steal-феномен), порушення перфузії міокарда та, як наслідок, обумовлюють розвиток ішемічних подій, у тому числі ІМ. На думку Moseri F. (2003), зниження вінцевого вазодилатаційного резерву може бути наслідком функціональних або органічних змін інтрамуральних артерій, а також обумовленим звивистістю ВА, зменшенням їх діаметра чи наявністю «м'язових містків». Chandrasekaran B. із співавт. (2002) встановили, що розвиток ІМ на тлі «інтактних» ВА може бути обумовлений наступними особливостями будови вінцевих судин (ВС): звивистістю, зменшенням в діаметрі та наявністю «м'язових містків». На основі аналізу ряду досліджень Basso C. (2005) пропонує розглядати аномалії розвитку ВА в якості незалежного предиктора розвитку гострих кардіоваскулярних подій. Як відомо, на розвиток ІМ, окрім вказаних факторів ризику, впливає генетична схильність. Так, останнім часом доведено вплив мутацій кількох генів на ангіотензин II (AT_II) (ген ангіотензиногену - АТГ, ген ангіотензину I, ген аденозинперетворюючого ферменту (АПФ), а також мутації в рецепторах AT_II (Беркович О.А. з співавт., 2000).

Результати попередніх досліджень (Fusazaki T. з співавт., 2004; Krzanowski M. з співавт., 2003) свідчать, що наявність одного або двох мутантних С-алелів Т+31С-поліморфізму гена АТГ призводить до суттєвого підвищення рівня АТГ у сироватці крові, що, у свою чергу, призводить до підвищення вмісту AT_II. Носії алелю С, як у гетеро-, так і гомозигот, мають велику схильність до ряду захворювань, насамперед до артеріальної гіпертензії та ІМ. Найбільш схильні до цих захворювань особи із СС-генотипом (Ferrari R. з співавт., 2002). Роль гена АТГ як незалежного фактора ризику ІХС була встановлена в дослідженнях Katsuya Т. з співавт. (1995), який з'ясував зв'язок між 235Т-алелем і ростом ризику розвитку ІХС. Варіант гомозиготності АТГ 235Т збільшує ризик розвитку ІМ у хворих з багатосудинним ураженням ВА (Oliveri O. з співавт., 2001; Johnson F. з співавт., 2006).

Ключовою фігурою в реалізації факторів ризику розвитку серцево-судинних захворювань (ССЗ) та їх ускладнень є ATII (Stangl K. з співавт., 2000). Усі відомі фізіологічні ефекти АТII обумовлені його впливом на рецептори 1-го типу до АТII (ATIIR1), які мають високу спорідненість з АТII. За даними деяких авторів, існує взаємозв'язок між А1166С-поліморфізмом гена ATIIR1 та превалюванням С-алеля у хворих з ІМ (However R., Canavy I., 2000), а також між А1166С-поліморфізмом гена ATIIR1, ІМ та захворюваннями ВА (Messias A.A. з співавт., 2004).

Незважаючи на великий інтерес до проблеми розвитку ІМ при різних станах ВА, на сьогодні недостатньо вивчений ряд аспектів, як то визначення факторів ризику ІМ, у тому числі і генетичних, у хворих в залежності від наявності та ступеня вираженості атеросклеротичного процесу, особливостей клінічного перебігу та прогнозу.

Зв'язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Дисертаційна робота є фрагментом науково-дослідної роботи кафедри кардіології та функціональної діагностики Харківської медичної академії післядипломної освіти МОЗ України «Атеросклероз як системне захворювання, чинники, що впливають на клінічний перебіг та прогноз» (номер держреєстрації 0108U003076), терміни виконання 2008-2013 рр.

Автор виконувала окремі фрагменти науково-дослідної роботи, вивчала стан ВА за даними СКВГ у осіб, які перенесли ІМ, а також А1166С-поліморфізм гена ATIIR1 та Т+31С-поліморфізм гена АТГ.

Апробація результатів дисертації. Основні положення та результати дисертаційної роботи доповідалися і обговорювалися на засіданні Харківської асоціації кардіологів (2007 р.), на засіданнях науково-медичного товариства (щорічно), науково-практичній конференції «Профілактика і лікування артеріальної гіпертензії в Україні» (м. Київ, 13-14 травня 2008 р.) і спільних засіданнях кафедр кардіологічного профілю.

Публікації. За результатами досліджень опубліковано 8 робіт: 6 наукових статей у виданнях, рекомендованих ВАК України, 1 - у виданні, не зазначеному ВАК, і 1 - тези в матеріалах науково-практичної конференції.

Об'єм та структура дисертації. Текст дисертації викладений на 181 сторінці машинописного тексту, фактичні дані розміщені в 40 таблицях (обсяг 35 сторінок) та на 7 малюнках. Дисертаційна робота складається з вступу, огляду літератури, семи глав розділів особистих спостережень, обговорення отриманих даних, висновків, практичних рекомендацій та списку використаних джерел, а також додатку. Список літератури містить 252 джерела: 87 - кирилицею, 165 - латиницею (що складає 27 сторінок).

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ

Матеріали та методи дослідження. Обстежено 120 хворих на ІМ, серед яких 76 (63,3 %) чоловіків і 44 (36,7 %) жінки: I групу склали 30 хворих з ангіографічно інтактними ВА, серед них 18 чоловіків (60 %) і 12 жінок (40 %), з зубцем Q ? 11 (36,6 %), без зубця Q ? 19 (63,3 %); II групу ? 30 хворих з малозміненими ВА (атеросклеротичний стеноз <50 %), серед них 20 чоловіків (66,7 %) і 10 жінок (33,3 %), з зубцем Q ? 14 (46,6 %), без зубця Q ? 16 (53,3 %); III групу ? 60 пацієнтів з гемодинамічно значущим стенозом хоча б однієї ВА, серед них 38 чоловіків (63,3 %) і 22 жінки (36,6 %), з зубцем Q ? 25 (41,7 %), без зубця Q ? 35 (58,3 %).

Слід відмітити, що показники ангіографічного дослідження, наведені в роботі, не є відображенням істинного розповсюдження атеросклеротичного ураження ВА при ІМ, ураховуючи, що в дослідження навмисно відбиралися хворі з ангіографічно інтактними ВА.

Обстеження хворих, окрім загально клінічного, включало ангіографічне дослідження ВА, навантажувальний тест, ЕхоКГ, вивчення ліпідного спектра у сиворотці крові, дослідження Т+31С-поліморфізму гена АТГ та А1166С-поліморфізму гена AT_IIR₁.

Молекулярно-генетичне обстеження виконано у 60 хворих (I група ? 15 пацієнтів, II ? 15, III ? 30 пацієнтів).

Ангіографічне обстеження проводили загальноприйнятим способом на установці ВV Pulsera (Philips, Нідерланди). Оцінювали тип кровопостачання, кількість залучених в атеросклеротичний процес і ступінь атеросклеротичного ураження ВА, а також аномалії розвитку (гіпоплазія, звивистість і зменшення у діаметрі, «м'язові містки», індивідуальний анатомічний варіант будови вінцевого русла).

Навантажувальний тест (велоергометрична проба) виконувався на велоергометрі Electronic Еrgometer 802 (Tunturi, Фінляндія). Велоергометрія (ВЕМ) виконувалася у віддалені строки після гострого ІМ - через (184,3±5,6) дня, за безперервно покроково зростаючим типом фізичного навантаження. Аналізували стандартні показники проби з фізичним навантаженням: тривалість проби з фізичним навантаженням у секундах, максимальне споживання О₂ в метаболічних одиницях (МЕТ), подвійний добуток в умовних одиницях (ум. од.).

Ультразвукове дослідження серця ? ехокардіографію (ЕхоКГ) проводили на (3,8±1,2) день знаходження хворих у стаціонарі та через (360,2±12,4) дня на апараті Esaote technos MP (Biomedica, Італія) мультикристалічним датчиком з фозованою решіткою 2,5-3,5 МГц у режимі B та М. Оцінювали наступні показники: поперечний розмір лівого передсердя (ЛП, мм), кінцево-діастолічний об'єм (КДО, мл) та фракцію викиду (ФВ, %) ЛШ за методом Simрson.

Ліпідний спектр крові визначали на (178,2±3,4) день після гострого ІМ. Концентрацію ліпідів ЗХС, холестерину ліпопротеїдів високої щільності (ХС ЛПВЩ) та ТГ визначали ферментативним методом.

Визначення алелей та генотип. Генотипування А1166С-поліморфізму гена AT_IIR₁ та Т+31С-поліморфізму гена АТГ в зразках ДНК, виділених з мазків епітелію слизової оболонки ротової порожнини пацієнтів, проводили з використанням алель-специфічної ПЛР на ампліфікаторі «Терцик» («ДНК Технологія», Росія) з наступним рестриктивним аналізом. Для визначення А1166С-поліморфізму гена AT_IIR₁ використовували два алель-специфічних праймери 5ґ-СТС TGC AGC ACT TCA CTA CCA AAT GAT CA-3ґ, 5ґ-GAA GGA GCA AGA GAA CAT TCG ACT GCA GCA CTT CAC TAC CAA ATG AGA C-3ґ і неспецифічний праймер 5ґ-ТGС CGA CGA GCT TCT TGT TAC AGT CTT T-3ґ. Параметри проведення ПЛР - 32 цикли (93 °C 45 с, 58 °C 45 с, 72 °C 45 с). Продукт ПЛР був оброблений рестриктазою DdeI (1.5 од. рестриктази, час інкубації 12 год при 37 °С). Результати аналізу візуально спостерігалися після проведення електрофорезу в 3%-вому агарозному гелі та забарвлення етидієм броміду, розміри ампліфікованих фрагментів ? 190 пар нуклеотидів (генотип А) та 210 п.н. (генотип С). Для визначення Т+31С-поліморфізму гена АТГ використовувалися два алель-специфічних праймери 5ґ-ACA GCA GAA GGT AAG CCG G-3ґ, 5ґ-CCT CCT AGC CCA CAG CTC A-3ґ. Параметри проведення ПЛР - 40 циклів (95 °C 10 хв, 65,5 °C 60 с, 95 °C 15 с). Результати аналізу візуально спостерігалися після проведення електрофорезу в 3%-вому агарозному гелі та забарвлення етидієм броміду.

Статистичну обробку результатів проводили методами варіаційної та непараметричної статистики медико-біологічного профілю з розрахунком середніх арифметичних значень (М), середнього квадратичного відхилення (у), стандартної похибки середніх значень (m) і коефіцієнта кореляції (r). Вірогідність розходжень оцінювали по t-критерію Стьюдента для залежних і незалежних вибірок, при нерівномірності розподілу використовували непараметричні критерії Манна-Уітні, Вальда-Вольфиця, Колмогорова-Смирнова. Вірогідність вважали достовірною при р<0,05.

Результати дослідження та їх обговорення. Встановлено, що як не-модифіковані (чоловіча стать, вік, обтяжена спадковість, генетична схильність), так і модифіковані (куріння, артеріальна гіпертензія, цукровий діабет, гіперхолестеринемія, надлишкова маса тіла, малорухомий спосіб життя) фактори ризику розвитку ІМ зустрічаються в групі пацієнтів з ангіографічно інтактними ВА (табл. 1). Однак у хворих цієї групи ІМ зустрічається у більш молодому віці, середній вік складає (51,1±8,5) року, при цьому середній вік чоловіків складає (48,9±4,2) року, жінок - (54,4±6,3) року, що вказує на розвиток ІМ у чоловіків у більш молодому віці, ніж у жінок, у яких розвиток ІМ може бути обумовлений гормональними порушеннями у передменопаузальний період, що співпадає з даними літератури (Khan I.A. з співавт., 1998; Карпов Р.С. з співавт., 2006). Слід відмітити, що в більшості випадків при розвитку ІМ у хворих без обтяженої спадковості, в разі відсутності клінічних проявів ІХС, ХСН, ознак системного атеросклеротичного ураження (залучення коронарних, церебральних і периферійних артерій) гемодинамічно значущого атеросклеротичного ураження артерій вінцевого русла немає.

Причинами розвитку ІМ у хворих з малозміненими ВА може бути як незначне атеросклеротичне ураження артерій вінцевого русла з деструкцією атеросклеротичної бляшки та розвитком дисфункції ендотелію, так і аномалії ВА. Аналіз клініко-анамнестичних даних не дозволив розмежити категорії хворих, які перенесли ІМ, на тлі ангіографічно інтактних чи малозмінених, за даними СКВГ, ВС. При наявності у хворого до розвитку ІМ таких клініко-анамнестичних даних, як клінічні прояви ІХС, а також атеросклеротичне ураження мозкових та периферійних артерій, ХСН IIА ст. (за класифікацією Стражеска Н.Д., Василенка В.Х. (1936), обтяжена спадковість, дисліпідемія, можливо припустити наявність гемодинамічно значущого ураження ВА, що обумовлює проведення СКВГ з метою вирішення питання про реваскуляризацію вінцевого русла.

Треба відмітити, що наявність і ступінь вираження атеросклеротичного ураження ВА (ангіографічно інтактні, малозмінені, гемодинамічно значущий стеноз) суттєво впливають на характер і тяжкість перебігу ІМ. Так, нами встановлено зв'язок між тривалістю ангінозного синдрому, ефективністю прийому органічних нітратів і наркотичних анальгетиків, рівнем артеріального тиску в гостру та гострішу стадії розвитку ІМ, рівнем активності МВ-КФК, а також наявністю життєво загрозливих порушень ритму та ступенем атеросклеротичного ураження вінцевого русла та можливими анатомо-морфологічними змінами при СКВГ.

Середня тривалість больового синдрому у пацієнтів з ангіографічно інтактними ВА складає (33,7±10,7) хв, що майже у 2,5 раза менше, ніж у хворих з малозміненими ВА - (85,6±9,5) хв, та майже у 3 рази менше, ніж у хворих з гемодинамічно значущим стенозом - (96,7±6,4) хв (р < 0,05). Ефективність органічних нітратів і наркотичних анальгетиків у хворих з ангінозним синдромом оцінювали за критеріями «ефективно», «малоефективно» та «не ефективно». Найбільша ефективність від їх застосування спостерігалася у хворих з гемодинамічно значущим стенозом - у 81,6 %, найменша - у хворих, у яких ІМ протікав на тлі ангіографічно інтактних ВА - лише у 13,3 % (р < 0,05). У той самий час у 43,3 % хворих з ангіографічно інтактними ВА застосування органічних нітратів виявилося зовсім не ефективним. У хворих з ІМ при відсутності ангіографічних ознак атеросклеротичного ураження переважає атиповий перебіг ІМ (астматичний варіант) ? 66,7 % (р<0,05). Астматичний варіант ІМ у хворих на тлі ангіографічно інтактних ВА частіше спостерігався у осіб зі зміненими показниками ЕхоКГ. Розмір ЛП у них був більше, ніж у групі з ангінозним синдромом: (36,46±6,35) проти (32,44±4,28) мм відповідно (р<0,05), також має місце збільшення КДО до (130,8±35,56) мм та зниження ФВ до (62,9±10,2) % у порівнянні з хворими з типовим перебігом ІМ, де вони складали відповідно (126,45±35,46) мм та (66,5±6,2) % (р<0,05). Аналогічно зміни в показниках ЕхоКГ зустрічаються у осіб з астматичним варіантом ІМ на тлі як малозмінених ВА, так і гемодинамічно значущого стенозу.

В групі хворих з ангіографічно інтактними ВА спостерігається нечуттєвість до прийому органічних нітратів при значному підвищенні активності МВ-КФК - до (87,8±20,1) U/L. Встановлено, що у пацієнтів з атиповим перебігом ІМ (66,7 %) на фоні ангіографічно інтактних ВА мають місце аномалії розвитку ВА (70 %). При розвитку ІМ, проявом якого є ангінозний синдром (33,3 %), у хворих з відсутністю ознак атеросклеротичного ураження мають місце ангіографічно інтактні ВА без анатомо-морфологічних особливостей. Розвиток ангінозного синдрому (типовий перебіг ІМ) у пацієнтів цієї ж групи може бути зумовлений розвитком: 1) вазоспазму «інтактних» незмінних артерій, чи 2) наявністю маленьких бляшок розміром менше 10 % просвіту артерії, невидимих при ангіографії, проте вразливих і схильних до розвитку атеротромбозу, чи 3) наявністю ураження дрібних інтрамуральних ВА. Слід відмітити, що при збільшенні ступеня атеросклеротичного ураження ВА зменшується відсоток хворих з атиповим перебігом ІМ.

При наявності типового перебігу ІМ з тривалістю ангінозного синдрому (85,6±9,5) хв, який зникає на тлі прийому органічних нітратів і наркотичних анальгетиків та супроводжується високою активністю як МВ-КФК - (107,8±42,9) U/L, так і загальної КФК - (637±159) U/L, і гіпертензивною реакцією артеріального тиску, очевидно, розвивається ІМ на тлі атеросклеротичного змінених ВА; при розвитку в гострому періоді важких ускладнень (кардіогений шок, ГЛШН, аневризма ЛШ, життєво загрозливі порушення ритму та провідності), які протікають на тлі значного підвищення МВ-КФК - (222,9±184,5) U/L, та тривалості больового синдрому - (96,7±6,4) хв, - про гемодинамічно значущий стеноз. Життєво загрозливі порушення ритму зустрічалися переважно у хворих з гемодинамічно значущим стенозом, однак в одному випадку (3,3 %) фібриляція шлуночків (ФШ) спостерігалася в групі хворих з ангіографічно інтактними ВА (хворий віком 31 рік з базально-бічним ІМ з зубцем Q мав три модифіковані фактори ризику розвитку ІХС: куріння приблизно 2 пачок на добу, надмірне споживання тонізуючих напоїв (кофе) і дисліпідемія, у нього ж спостерігався рецидивуючий перебіг ІМ з епістенокардитичним перикардитом).

В гостріший та гострий період перебігу ІМ артеріальний тиск був достовірно нижчим в групі з ангіографічно інтактними ВА, ніж в групах хворих з атеросклеротичним ураженням ВА, незалежно від ступеня їх стенозування. Середні рівні систолічного артеріального тиску (САТ) - (146,2±23,5) мм рт. ст. у хворих I групи проти (158,2±20,3) мм рт. ст. у хворих II та (155,6±24,6) мм рт. ст. ? III групи (р<0,1); діастолічного артеріального тиску (ДАТ) - відповідно (91,7±13,7), (98±12,2) та (95,6±12,4) мм рт. ст. (р<0,1). Гіпертензивна реакція ? САТ ? 140 мм рт. ст., ДАТ ? 90 мм рт. ст., в гострому періоді ІМ спостерігалася в усіх групах хворих незалежно від наявності та ступеня атеросклеротичного ураження ВА.

Встановлено, що групи хворих, які перенесли ІМ, є гетерогенними за станом ВА згідно з даними СКВГ: ангіографічно інтактні ВА ? 25 %, малозмінені ВА (стеноз ?50 %) ? 25 %, гемодинамічно значущий стеноз - більш 50 %. Анатомічні особливості будови ВА виявлені в усіх хворих незалежно від наявності чи ступеня атеросклеротичного ураження ВА, однак достовірно частіше зустрічаються у хворих з ангіографічно інтактними ВА. Хворі з ІМ на фоні ангіографічно інтактних ВА, за даними СКВГ, у 70 % випадків мають анатомічні особливості будови ВА: гіпоплазія ? 40 %, звивистість і зменшення в діаметрі ? 20 %, «м'язові містки» ? 10 % (р<0,05), у 26,7 % обстежених зміни з боку ВА не спостерігаються, у 3,3 % випадків має місце індивідуальний анатомічний варіант вінцевого русла (табл. 2).

Встановлено, що при розвитку ІМ на тлі ангіографічно інтактних ВА локалізація виявлених змін, а саме аномалій будови ВА за даними СКВГ корелювала з такою зони перенесеного ІМ за даними ЕКГ, що не суперечить висновкам зарубіжних авторів (Angelini P. з співавт., 2002; Bugiardini R. з співавт., 2006) про можливу роль аномалій розвитку ВА в патогенезі ІХС.

Розвиток ІМ на тлі ангіографічно інтактних ВА при відсутності змін у будові ВА, можливо, пов'язаний, з одного боку, з наявністю маленьких, невидимих в ангіорежимі, але схильних до розриву з розвитком пристінкового тромбозу атеросклеротичних бляшок, з іншого - з співвідношенням активності загортальної та протизгортальної систем крові, яке визначає лізис тромбу та реканалізацію інфарктзалежної ВА.

Однак при розвитку ІМ на тлі малозмінених ВА майже у третини обстежуваних хворих локалізація атеросклеротичних змін ВА не співпадає з зоною ІМ. Так, при передній локалізації ІМ у 6,7 % випадків виявлено атеросклеротичне ураження ВА в басейні правої ВА (ПВА) у хворих з правим типом кровообігу (р<0,05).

У разі задньої локалізації ІМ майже у 20 % хворих з правим типом кровопостачання виявлено атеросклеротичне ураження ВА з басейну лівої ВА (ЛВА): у 13,3 % випадків передньої низхідної артерії (ПНА), у 6,7 % - обгинаючої (ОА). При гемодинамічно значущому стенозі лише у 3,3 % випадків з задньою локалізацією ІМ ЕКГ- та СКВГ-дані не співпадали. Високий відсоток розходжень між локалізацією перенесеного ІМ за даними ЕКГ і атеросклеротичними змінами ВА, виявленими при проведенні СКВГ в групі з малозміненими ВА, можливо, пов'язаний з чуттєвістю СКВГ, яка не дозволяє визначити бляшки розміром менше 10 %. Саме бляшки невеликого розміру, з великим ліпідним ядром, тонкою фіброзною покришкою та імбібованими макрофагами схильні до розриву та можуть відповідати за розвиток гострих коронарних подій.

Індивідуальні анатомічні варіанти будови вінцевого русла спостерігаються в усіх обстежених хворих незалежно від наявності та ступеня атеросклеротичного ураження ВА. В I групі зареєстрований випадок (3,3 %) наявності єдиного стовбура ОА з ПВА, у II - у 10 % випадків спостерігалися наступні варіанти будови вінцевого русла: трифуркація лівої ВА, злиття проксимальних і середніх відділів задньої низхідної артерії з басейну ПВА та ОА, ретроградне заповнення задньої низхідної артерії, у 6,7 % випадків індивідуальні варіанти будови спостерігалися в III групі: подвоєна ПВА, окреме відходження ПНА та ОА від аорти, декстрокардія.

Для оцінки ліпідного спектра крові були отобрані пацієнти, які в силу будь-яких причин не приймали гіполіпідемічних препаратів. Найбільш виражені порушення ліпідного обміну спостерігалися у хворих з гемодинамічно значущим стенозом. Середні рівні по ЗХС - (6,8±0,4) ммоль/л у хворих III групи проти (6,0± 0,2) ммоль/л у хворих II групи та (5,6±0,1) ммоль/л у хворих I групи, по ХС ЛПНЩ - відповідно (4,2±0,3), (3,6±0,2) та (3,1±0,2) ммоль/л, по ХС ЛПДНЩ -(2,4±0,3), (1,1±0,4) та (0,9±0,4) ммоль/л, по ТГ - (4,2±1,0), (2,8±0,2) та (2,0± 1,0) ммоль/л, по коефіцієнту атерогенності - (4,7±0,8), (3,6±0,2) та (3,2±0,6) ммоль/л (р<0,05). Гіпоальфа-холестеринемія, яка на теперішній час розглядається як самостійний маркер високого ризику ССЗ, найбільш часто зустрічалася у хворих III групи, середній рівень ХС ЛПВЩ у цій групі був достовірно нижчим - (0,7± 0,1) ммоль/л, ніж в I та II групах - відповідно (1,0±0,1) та (1,1±0,1) ммоль/л (р<0,05).

Встановлено, що найбільш низькі показники толерантності до фізичного навантаження спостерігаються у хворих III групи, кількість спожитого О₂ складає (4,0±0,8) проти (6,8±1,0) МЕТ у II групі та (7,2±1,2) МЕТ у I (р<0,1). Середня величина подвійного добутку, який є інтегральним показником і асоціюється з коронарним резервом, є достовірно нижчою в III групі - (157,1±26,3) ум. од., проти (215, 80,7) та (197,3±54,4) ум. од. (р<0,1) у I та II групах відповідно. За результатами неінвазивних тестів (проба з фізичним навантаженням) пацієнти III групи, тобто з гемодинамічно значущим стенозом, відносяться до групи високого щорічного ризику смертності (більш 5 %) і потребують вирішення питання щодо реваскуляризації вінцевого русла (р<0,1).

Як відомо, на розвиток ІМ впливає й генетична схильність. Встановлено, що у пацієнтів, які перенесли ІМ, знайдено Т+31С-поліморфізм гена АТГ (гетерозиготи Т+31С-СТ - 31,7 %, гомозиготи Т+31С-СС - 68,3 %), асоційованого з клінічними проявами ІМ і розвитком можливих ускладнень. Розвиток ІМ у хворих із СС-генотипом гена АТГ достовірно спостерігався у більш молодому віці, середній вік - (51,5±1,2) років, у порівнянні з хворими із СТ-генотипом АТГ, у яких середній вік складав (54,8±1,8) років (р<0,05). Порушення ритму до виникнення ІМ зустрічалися в 5 раз частіше у носіїв із СТ-генотипом, ніж із СС-генотипом, а ГПМК практично у 2,5 раза превалювало у носіїв з СС-генотипом і не спостерігалося у хворих із СТ-генотипом зовсім (р<0,05).

Для хворих із СС-генотипом гена АТГ при ІМ характерний більш тривалий ангінозний синдром - (84,2±2,8) проти (71,8±3,2) хв в групі із СТ-генотипом, що, можливо, збільшувало об'єм ураження серцевого м'яза міокарда, оскільки більш високим був рівень МВ-КФК - (195,5±30,6) U/L в групі гомозигот Т+31С-СС проти (121,3±41,2) U/L в групі гетерозигот Т+31С-СТ (р<0,05). Ефективність органічних нітратів і наркотичних анальгетиків була достовірно вищою (70,7 %) у носіїв із СС-генотипом, ніж із СТ-генотипом (36,8 %), р<0,05. Високий відсоток (7,3 %) хворих з аневризмою ЛШ (р<0,05) спостерігається у гомозигот Т+31С-СС.

Анатомічні особливості будови ВА спостерігаються у носіїв усіх генотипів АТГ, однак достовірно частіше у хворих із СС-генотипом (р<0,05). Найбільш частим варіантом будови ВА є гіпоплазія - 9 (22 %) випадків проти 6 (31,6 %) в групі із СТ-генотипом АТГ, звивистість і зменшення в діаметрі ВА спостерігається у 5 (12 %) пацієнтів у групі із СС-генотипом АТГ і зовсім не зустрічається в групі гетерозигот, індивідуальний анатомічний варіант будови вінцевого русла спостерігається у 3 (7,3 %) обстежених із СС-генотипом АТГ проти 1 (5,3 %) із СТ-генотипом АТГ.

Слід відмітити, що ІМ у хворих носіїв із СС-генотипом перебігає на тлі більш значущих порушень ліпідного обміну, ніж у носіїв із СТ-генотипом АТГ: по ЗХС - (6,2±0,1) проти (5,8±0,2) ммоль/л, по ХС ЛПДНЩ - відповідно (1,5±0,2) та (1,0± 0,1) ммоль/л, по ХС ЛПНЩ - (3,1±0,1) та (2,7±0,1) ммоль/л, по ТГ - (3,0±0,3) та (2,5±0,1) ммоль/л (р<0,05). Також у носіїв із СС-генотипом АТГ спостерігається найбільша кількість ускладнень ІМ (53,5 %), у тому числі таких, як ГЛШН, РПІС, ФШ, рецидивуючий перебіг ІМ, ніж у носіїв із СТ-генотипом АТГ (р<0,05). За даними навантажувального тесту, у хворих із СС-генотипом АТГ спостерігалась достовірно найменша тривалість фізичного навантаження - (295,6±42,1) проти (387,4±46,2) с у хворих із СТ-генотипом АТГ (р<0,05), у носіїв із СС-генотипом спостерігалася більш менша ФВ - (54,5±2,6) проти (59,7±2,3) % у носіїв із СТ-генотипом (р<0,05). При динамічному спостереженні (1,8±0,4) років лише у хворих з мутантним С-алелем спостерігалися повторний ІМ (14,6 %) і ішемічний інсульт (4,9 %), р<0,05.

Встановлено, що у пацієнтів, які перенесли ІМ, знайдено різноманітний тип А1166С-поліморфізму гена АT_IIR₁ (гомозиготи по А-алелю АT_IIR₁-АА - 60 %, гетерозиготи АT_IIR₁-АС ? 33,3 %, гомозиготи по С-алелю АT_IIR₁-СС - 6,7 %). Показано, що А1166С-поліморфізм гена АT_IIR₁ також впливає на клінічний перебіг ІМ, розвиток можливих ускладнень. Відмінною особливістю хворих із генотипами АС і СС АT_IIR₁ є наявність надлишкової маси тіла - 25 проти 8,3 % у носіїв із АА-генотипом АT_IIR₁, наявність більш високої стадії ХСН (ХСН IIА ст.) - 29,2 %, а у хворих з генотипом АT_IIR₁-АА не спостерігалося зовсім, наявність атеросклеротичного ураження артерій вінцевого русла - 87,5 % випадків проти 66,7 %, та рівня МВ-КФК ? (236,5±227,2) та (124,8±96,1) U/L, а також більш частий розвиток аневризм ЛШ - 8,3 % випадків проти 2,8 % у пацієнтів з генотипом АT_IIR₁-АА.

Відмінною особливістю носіїв із АА-генотипом АT_IIR₁ є розвиток ІМ на тлі ангіографічно інтактних ВА у кожного 3-го пацієнта - 33,3 проти 12,5 % випадків у хворих із генотипом АС та СС АT_IIR₁, наявність аномалій розвитку ВА у кожного 2-го пацієнта - 41,7 проти 16,7 % у носіїв із АС- та СС-генотипами. ІМ у половини хворих протікав з різноманітними ускладненнями в гострому періоді ІМ (61,1 %), з них у 25 % випадків спостерігалися пароксизмальні порушення ритму високих градацій (миготлива аритмія, шлункова екстрасистолічна аритмія II-III класу за Lown). інфаркт міокард атеросклероз вінцевий

Доведено, що наявність С-алеля в гені АT_II асоційована з більш тяжким клінічним перебігом ІМ (більший об'єм ураження за даними сивороткового вмісту МВ-КФК, високий відсоток ускладненнь, більш частий розвиток аневризм серця та більш значущі зміни за даними СКВГ). Пояснити отримані результати можна двома причинами: 1) АT_II в атеросклеротичному процесі відіграє важливу роль, яка полягає в збільшенні захвату ХС ЛПНЩ, погіршенні дисфункції ендотелію, а також в токсичній дії на міокард (також збільшується утворення супероксид-аніону, який може окислювати ліпіди та інактивувати оксид азоту); 2) носії С-алелю (генотип АT_IIR₁-СС) мають більш високий рівень АT_II, що поєднано з ініціалізацією та прогресуванням атеросклерозу у ВА (Pinto Y.M. з співавт., 2000). Атеросклеротичний процес у ВА в носіїв із СС-генотипом АT_IIR₁ більш виразний та частіше за все носить стенокардитичний характер.

Порівняльна оцінка показників ліпідного спектра показала, що ІМ у носіїв із АС- та СС-генотипами гена АT_IIR₁ достовірно протікає на тлі менш значущих порушень ліпідного обміну, ніж у носіїв із АА-генотипом гена АT_IIR₁: середні рівні по ЗХС - (6,0±1,7) ммоль/л у носіїв генотипів АС- та СС-гена АT_IIR₁ проти (6,3± 1,0) ммоль/л у хворих із АА-генотипом гена АT_IIR₁, по ХС ЛПНЩ - відповідно (3,6±0,7) та (4,0±0,7) ммоль/л), по ХС ЛПВЩ - (1,6±0,5) та (1,7±0,5) ммоль/л, ТГ - (3,0±1,1) і (2,8±1,3) ммоль/л та по коефіцієнту атерогенності - (4,2±1,1) та (3,5± 1,1) ммоль/л (усі р<0,05).

За даними навантажувальної проби (тривалість проби, максимальне споживання О₂, подвійний добуток при поріговому навантаженні) та ЕхоКГ (поперечний розмір ЛП, КДО ЛШ, ФВ) між носіями виявлених генотипів (АT_IIR₁-АА, АT_IIR₁-АС, АT_IIR₁-СС) суттєвої різниці не виявлено (усі р>0,05).

При аналізі сполучення впливу двох мутантних генів, а саме Т+31С-поліморфізму гена АТГ із СС-генотипом та А1166С-поліморфізму гена AT_IIR₁ із генотипами СС+АС, враховувався їх вплив на клінічний перебіг ІМ, тому що, з одного боку, наявність одного чи двох алелів С в АТГ асоціюється з надлишковим утворенням АT_II, з іншого ? порушенням захвату внаслідок мутації гена рецепторів. ІМ у носіїв комбінації мутацій АТГ Т+31С-СС/АT_IIR₁-СС+АС, як правило, протікає з типовим ангінозним синдромом - 12 (85,7 %) проти 32 (78 %) у хворих із СС-генотипом АТГ та 10 (52,6 %) із СТ-генотипом АТГ, з ефективністю органічних нітратів відповідно 13 (92,9 %), 29 (70,7 %) та 7 (36,8 %) і наркотичних анальгетиків - 13 (92,9 %), 33 (80,5 %) і 13 (68,4 %), р<0,05.

Виявлено несприятливий вплив сполучення мутації двох генів (АТГ і гена АT_IIR₁) на розповсюдженість атеросклеротичного процесу та схильність до розвитку кардіоваскулярних подій, перебіг яких носить ускладнений характер. У хворих, які мають комбінацію АТГ Т+31С-СС/АT_IIR₁-СС+АС, ІМ розвивається у більш молодому віці - (49,2±0,2) року, ніж у хворих із СТ-генотипом АТГ - (54,8±1,8) року та носіїв із СС-генотипом АТГ - (51,5±1,2) року (р<0,05). У 64,3 % пацієнтів з комбінацією АТГ Т+31С-СС/АT_IIR₁-СС+АС ІМ є першим проявом серцевої недостатності, хоча ознаки атеросклеротичного ураження інших локалізацій, а саме периферійний атеросклероз спостерігається більш ніж у половини хворих (62,3 %), у носіїв із СТ-генотипом АТГ та із СС-генотипом АТГ ці показники складають відповідно 47,4 та 34,1 % (р<0,05).

Найбільш низькі показники толерантності до фізичного навантаження зареєстровані у хворих з комбінацією АТГ Т+31С-СС/АT_IIR₁-СС+АС: за тривалістю фізичного навантаження - (218,8±30,3) проти (295,6±42,1) с в групі із СС-генотипом АТГ та (387,4±46,2) с в групі зі СТ-генотипом АТГ, за кількістю максимально спожитого О₂ - відповідно (5,2±1,0), (7,6±1,2) та (7,8±1,4) МЕТ (р<0,05). Найчастіше морфологічне ураження ВА за даними СКВГ спостерігалося у носіїв комбінації АТГ Т+31С-СС/АT_IIR₁-СС+АС, трьохсудинне ураження зареєстровано в 35,7 % випадків проти 17,1 % у носіїв із СС-генотипом АТГ та 10,5 % випадків із СТ-генотипом АТГ, при цьому в 92,9 % випадків спостерігалося гемодинамічно значуще ураження ВА. Саме хворі з комбінацією АТГ Т+31С-СС/АT_IIR₁-СС+АС достовірно частіше потребують реваскуляризації міокарда шляхом АКШ.

Встановлено, що існує велика кількість факторів, які збільшують ризик розвитку повторного ІМ, а саме цереброваскулярні події в анамнезі, гіпотензія в гострому періоді ІМ, ГЛШН, незбалансований тип кровопостачання, гемодинамічно значущий стеноз у сполученні з гіпоплазією (р<0,05).

Визначено клініко-інструментальні і генетичні фактори, що впливають на дворічний прогноз у хворих, що перенесли ІМ. В якості кінцевих точок розглядали летальний кінець, нестабільну стенокардію та повторний ІМ, цереброваскулярні події, необхідність реваскуляризації міокарда.

ВИСНОВКИ

1. В роботі наведено нове рішення науково-практичного питання кардіології - на підставі вивчення клініко-анамнестичних, ангіографічних і генетичних показників визначено патогенетичні механізми, які впливають на клінічний перебіг і прогноз ІМ.

2. Групи хворих, які перенесли ІМ, є гетерогенними за станом ВА: ангіографічно інтактні ВА, малозмінені ВА (стеноз ?50 %) та з гемодинамічно значущим стенозом. Хворі, які перенесли ІМ на тлі ангіографічно інтактних ВА, у більшості випадків (70 %) мають анатомічні особливості будови ВА: гіпоплазія, звивистість та зменшення в діаметрі, «м'язові містки». На тлі малозмінених ВА найбільш часто зустрічається односудинне ураження (76,7 %).

3. Хворі на ІХС, які перенесли ІМ на тлі атеросклеротичного ураження артерій вінцевого русла, найбільш часто мають сполучення наступних клініко-анамнестичних показників: обтяжену спадковість по ІХС, наявність ІХС та ГПМК до розвитку ІМ, ХСН, ХСН IIА стадії, дисліпідемію, атеросклероз периферійних артерій нижніх кінцівок.

4. У пацієнтів з гемодинамічно значущим стенозом ВА, які потребують інвазивної корекції або АКШ, розвиток ІМ супроводжується тяжкими ускладненнями: кардіогенним шоком, ГЛШН, аневризмою ЛШ, життєво загрозливою аритмією.

5. Пацієнти, які перенесли ІМ, мають різний генотип Т+31С гена АТГ: гетерозиготи Т+31С-СТ, гомозиготи Т+31С-СС. Ускладнення ІМ частіше спостерігається у осіб із СС-генотипом АТГ, особливо ГЛШН, РПІС та рецидиввуючим перебігом ІМ. Наявність С-алеля в гені AT_IIR₁ асоційована з більш тяжким клінічним перебігом ІМ (більший об'єм ураження, високий відсоток ускладнень і більш значні зміни СКВГ - атеросклеротичне ураження ВА).

6. Сполучення мутації двох генів (АТГ та гена AT_IIR₁) несприятливо впливає на розповсюдженість атеросклеротичного процесу та схильність до частих кардіоваскулярних подій, перебіг яких носить ускладнений характер.

7. Несприятливий прогноз перебігу ІМ у госпітальний період і протягом (1,8± 0,4) року асоційований зі ступенем атеросклеротичного ураження артерій вінцевого русла (багатосудинне ураження ВА з гемодинамічно значущим стенозом ?50 %), комбінацією мутацій в генах АТГ T+31C-CC/AT_IIR₁-CC+AC і відповідність терапії стандартам лікування із відомими клінічними та ехокардіографічними критеріями.

8. З урахуванням прогностичного значення наявності або ступеня атеросклеротичного ураження ВА встановлено найбільш прогностично значущі фактори розвитку повторних кардіоваскулярних подій у хворих з ангіографічно інтактними ВА: обтяжена спадковість, РПІС, ПБЛГПГ та ТПБЛГПГ, особистий анатомічний варіант будови коронарного русла, у той час як у хворих з гемодинамічно значущим стенозом (?50 %) - ГПМК до ІМ, гіпотензія та ГЛШН в гострому періоді ІМ, рівень ЗХС (6,5± 0,2) ммоль/л, коефіцієнт атерогенності (4,9± 0,3) ммоль/л, а також наявність гемодинамічно значущого ураження артерій вінцевого русла у сполученні з гіпоплазією.

ПРАКТИЧНІ РЕКОМЕНДАЦІЇ

1. З метою підвищення ефективності лікування ІМ у хворих на ІХС рекомендовано враховувати можливість розвитку ІМ на тлі ангіографічно інтактних ВА при використанні органічних нітратів, за умови відсутності ефективності органічних нітратів можлива наявність ангіографічно інтактних артерій вінцевого русла.

2. З метою скорішого вирішення питання про подальшу тактику лікування (медикаментозна терапія, інвазійна корекція чи АКШ) і для оцінки ступеня важкості ІМ і прогнозу захворювання рекомендується визначати тривалість больового синдрому, рівнів СК-КФК, МВ-КФК, а також наявність можливих ускладненнь: гіпотензії, ГЛШН, кардіогенного шоку, рецидивуючого перебігу ІМ, аневризми ЛШ.

3. Хворі з багатосудинним ураженням ВА та гемодинамічно значущим стенозом, з проявами системного атеросклеротичного процесу із збільшенням рівня активності СК-КФК більш ніж у 4 рази та МВ-КФК у 10 разів при первісному ІМ, з низькою толерантністю до фізичного навантаження (кількість спожитого О₂ -(4,3±1,3) МЕТ, ХСН IIА ст., з комбінацією АТГ Т+31С-СС/AT_IIR₁-АС+СС, дисліпідемією: ЗХС > (6,5±0,2) ммоль/л, ХС ЛПДНЩ > (2,1±0,6) ммоль/л, ТГ > (4,0± 0,5) ммоль/л, коефіцієнтом атерогенності вище (4,5±0,1) ммоль/л потребують більш старанного динамічного спостереження протягом найближчих двох років після перенесеного ІМ, ураховуючи, що вони мають високий ризик повторних кардіо- та цереброваскулярних подій та відносяться до групи високого щорічного ризику смертності (більш 5 %).

4. Хворі з тривалим анамнезом ІХС до розвитку первісного ІМ, ознаками ХСН IIА ст. у сполученні з проявами системного атеросклерозу, тривалістю ангінозного синдрому при первісному ІМ понад 1,5 год, зростанням рівня активності СК-КФК у 6 разів, МВ-КФК більш ніж у 10 разів від цільових рівнів, з багатосудинним ураженням ВА, дисліпідемією: ЗХС - (6,8±0,4) ммоль/л, ХС ЛПДНЩ - (2,3±0,6) ммоль/л, ТГ - (4,0±0,5) ммоль/л і наявністю мутацій в генах АТГ і AT_IIR₁ потребують скорішого вирішення питання про реваскуляризацію вінцевого русла шляхом АКШ, зважаючи на високий ризик повторних кардіоваскулярних подій.

5. Для визначення додаткового фактора ризику тяжкого атеросклеротичного процесу рекомендується дослідження поліморфізму в генах АТГ і AT_IIR₁.

6. Хворі з атеросклеротично зміненими ВА потребують старанного виконання рекомендованої медикаментозної терапії (аспірин, бета-блокатори, статини), щоб запобігти ускладнень.

7. Недоцільно рекомендувати в якості медикаментозної терапії аспірин, бета-блокатори, статини у хворих з ангіографічно інтактними ВА, враховуючи, що їх вплив достовірно не доведено. В той самий час треба рекомендувати в якості медикаментозної терапії аспірин, бета-блокатори, статини для хворих з гемодинамічно значимим стенозом, особливо прийом статинів, ураховуючи, що відсутність їх постійного прийому вже протягом (1,8±0,4) року збільшує ризик порушень мозкового кровообігу.

СПИСОК НАУКОВИХ РОБІТ, ОПУБЛІКОВАНИХ ЗА ТЕМОЮ ДИСЕРТАЦІЇ

1. Целуйко В.И. Клинико-анамнестические данные у пациентов с острым инфарктом миокарда в зависимости от степени поражения артерий коронарного русла /В.И. Целуйко, Е.И. Попова, Л.Н. Яковлева // Проблеми медичної науки та освіти. - 2006. - № 4. - С. 29-32. (Автор провела пошук та обробку літературних даних, оцінила клініко-анамнестичні дані хворих на вказану патологію в залежності від стану вінцевих артерій, статистично обробила отримані результати, підготувала статтю до друку).

2. Целуйко В.И. Особенности клинического течения острого инфаркта миокарда в зависимости от степени атеросклеротического поражения венечных артерий /В.И. Целуйко, Е.И. Попова, Л.Н. Яковлева // Український кардіологічний журнал. - 2007. - № 2. - С. 50-53. (Автор вивчала клінічний перебіг ІМ в залежності від стану вінцевих артерій, провела пошук та обробку літературних даних, статистичну обробку та аналіз отриманих результатів, підготувала статтю до друку).

3. Целуйко В.И. Состояние коронарных артерий больных, перенесших инфаркт миокарда, по данным селективной коронаровентрикулографии /В.И. Целуйко, Е.И. Попова, Л.Н. Яковлева, Е.П. Медведь // Международный медицинский журнал. - 2007. - Т. 13, № 3. - С. 56-61. (Автор проводила клінічне та лабораторне обстеження хворих на дану патологію, статистичну обробку та аналіз отриманих результатів, підготувала статтю до друку).