Хрономодульована радіохіміотерапія в комплексному лікуванні раку прямої кишки

Мечов Дмитро Сергійович, Національна медична академія післядипломної освіти ім. П.Л. Шупика МОЗ України, завідувач кафедри радіології

доктор медичних наук, професор

Актуальність проблеми. Колоректальний рак є однією з найбільш розповсюджених злоякісних пухлин, захворюваність на яку останніми роками неухильно зростає. В загальній структурі онкологічної захворюваності у світі колоректальний рак займає четверте місце. Щорічно у світі реєструється 500-600 тис. нових випадків раку прямої кишки (РПК), половина цих хворих помирає протягом першого року спостереження (Smaaland R., 2002). П'ятирічна виживаність становить приблизно 60 % в розвинутих країнах та менше 40 % у країнах з обмеженими ресурсами. При цьому переважають хворі на місцево-поширені форми РПК (70-80 %) порівняно з тими, у яких діагноз встановлено на ранніх стадіях (Linderbjerg J., 2006). В Україні, згідно з даними Національного канцер-реєстру, на РПК щорічно захворюють понад 9 тис. і помирають близько 5,5 тис. осіб; за 2000-2005 рр. захворюваність зросла з 16,8 до 19,2, а смертність -- з 11,1 до 12,1 на 100 тис. населення; в 2005 р. менше року від встановлення діагнозу прожили 34 % хворих, при цьому тільки 39,2 % отримали комбіноване або комплексне лікування, а 34,1 % - лише хірургічне.

Відносно високий відсоток резектабельності РПК дозволяє широко застосовувати оперативне лікування, а показники 5-річної виживаності чітко корелюють зі стадіями захворювання: 80-90 % при І стадії, 64-70 % -- при ІІ, близько 35 % -- при ІІІ, від 0 до 30 % -- при IV (Бондар Г.В., 2008). Проте пріоритетними напрямками все ж таки є різні методики комбінованого лікування (неоад'ювантна та ад'ювантна променева терапія (ПТ), поліхіміотерапія (ПХТ), застосування радіосенсибілізаторів, гіпертермії).

Серед протоколів променевого лікування РПК найбільш широко застосовується ПТ в режимі середнього -- 25 Гр фракціями по 5 Гр щоденно (Семікоз Н.Г., 2003) або класичного -- 45-50 Гр фракціями по 1,8-2,0 Гр 5 разів на тиждень фракціонування (Bujko K., 2004). Комбінація опромінення з одночасною ПХТ є перспективним науково-практичним напрямком сучасної терапії РПК. За рахунок призначення ПТ на тлі хіміорадіомодифікаторів відбувається більш виражене зниження кількості місцевих рецидивів, однак це не призводить до вірогідного поліпшення віддалених результатів (Воробьев Г.И., 2001). Останнє потребує, з одного боку, розробки оптимізованих програм радикального променевого лікування в поєднанні з хіміотерапією, яка має забезпечити не тільки радіомодифікувальний, але й повний канцерицидний ефект як у первинній пухлині, так і в осередках лімфогематогенного метастазування. З іншого боку, за умов одночасного застосування променевого і цитостатичного протипухлинних чинників необхідно також запобігати зростанню токсичності, оскільки за даними ESMO (2006) подібна терапія супроводжується токсичністю ІІІ-ІV ступеня у 50 % хворих, через що їм не вдається провести лікування у запланованому об'ємі. Тому інтенсифікація протипухлинної терапії хворих на РПК безпосередньо пов'язана з пошуком шляхів проведення її в максимально толерантних умовах щодо нормальних тканин-мішеней.

Цей підхід базується, насамперед, на знаннях про радіо- і хіміочутливість нормальних тканин-мішеней і пов'язану з цим проблему індивідуальних реакцій відносно до клінічної переносності онкологічними хворими ПТ, особливо її поєднання з цитостатичними радіомодифікаторами.

Останнім часом дослідження в цьому напрямку зосереджені, зокрема, на проведенні протипухлинної терапії в хрономодульованому режимі з урахуванням добових ритмів проліферації нормальних тканин. Переконливо доведено, що проліферативна активність усіх нормальних тканин піддається циркадним коливанням, експресуючи різні фази клітинного циклу (Бланк М.А., 2000, Jansson-Frykholm G., 2001, Haus E., 2002, Focan C., 2002). Добовi коливання клiтинного подiлу характернi для слизової шлунково-кишкового тракту, епiдермiсу, епiтелiальних клiтин сечового мiхура, гемопоетичної системи, якi мають єдиний максимум пролiферативної активностi у часi доби і який припадає на період 10:00-16:00. Виходячи з добових ритмів проліферативної активності нормальних клітин, толерантність критичних органів до цитотоксичного впливу є максимальною в нічний та ранній вранішній час.

З 1990-х років активно розробляються принципи хронотерапії злоякісних пухлин, згідно з якими протипухлинні агенти слід призначати в періоди доби, які відповідають найменшій проліферативній активності стовбурових клітин кісткового мозку та епітелію шлунково-кишкового тракту, з метою зниження токсичних ефектів ПТ та ПХТ на ці критичні органи. Однак якщо в сучасній літературі відомості про хронохіміотерапію ректального раку представлені досить широко (Perrone M., 2001, Levi F., 2001), то хронорадіотерапія цієї нозології залишається недостатньо розробленою.

Таким чином, незадовільні безпосередні й віддалені результати і висока токсичність лікування РПК потребують розробки нових неоад'ювантних і ад'ювантних терапевтичних режимів, які б дозволили одночасно посилити девіталізацію пухлин і запобігти збільшенню кількості та тяжкості побічних ефектів. В цьому плані безумовний інтерес викликає розробка методів комплексного лікування, коли і радіаційний, і цитостатичний вплив на пухлину і нормальні тканини здійснюється в хрономодульованому режимі.

Зв'язок робити з науковими програмами, планами, темами.

Роботу виконано відповідно до планів НДР Державної установи "Інститут медичної радіології ім. С.П. Григор'єва Академії медичних наук України":

1. "Вивчення закономірностей добової зміни токсичності променевої і хіміотерапії для створення технології циркадної радіохіміотерапії злоякісних новоутворень", номер державної реєстрації теми 0101U000187, в якій автор був виконавцем;

2. "Розробка технології хрономодульованої радіохіміотерапії іноперабельних хворих на рак шийки матки і прямої кишки", номер державної реєстрації теми 0104U000166, в якій автор був відповідальним виконавцем.

Мета роботи: підвищення ефективності лікування хворих на рак прямої кишки шляхом оптимізації променевої терапії за рахунок її поєднання з хіміорадіомодифікаторами і застосування у хрономодульованому режимі, який враховує зміни добової ритмічності чутливості організму-пухлиноносія до променевого і цитостатичного впливу.

Поставлена мета визначила розв'язання таких основних завдань:

1. Дати науково-обґрунтовану оцінку ефективності застосування променевої і цитостатичної терапії в комплексному лікуванні раку прямої кишки на різних стадіях захворювання.

2. Розробити протокол радіохіміотерапії резектабельних і нерезектабельних форм раку прямої кишки з урахуванням можливості хрономодульованого впливу на пухлину в період доби, що характеризується найменшою чутливістю організму-пухлиноносія до променевого і цитостатичного впливу.

3. Оцінити ефективність хрономодульованої радіохіміотерапії за статистичними показниками, даними клінічних, рентгенологічних, ендоскопічних, ультразвукових досліджень та світлової мікроскопії.

4. Оцінити ступінь токсичності і розробити методи профілактики ускладнень променевої і цитостатичної терапії раку прямої кишки на основі її використання в хрономодульованому режимі, тобто з урахуванням добових інтервалів мінімальної проліферативної активності критичних органів і тканин.

5. Провести оцінку ефективності та впливу на якість життя хворих заходів, спрямованих на зниження токсичності радіохіміотерапії за рахунок її проведення з огляду на добові ритми організму-пухлиноносія.

Об'єкт дослідження: хрономодульована радіохіміотерапія в комплексному лікуванні хворих на рак прямої кишки.

Предмет дослідження: ефективність і токсичність хрономодульованої радіохіміотерапії раку прямої кишки.

Методи дослідження: загальноклінічні, біохімічні, імунологічні, рентгенологічні, ехосонологічні, ендоскопічні, морфологічні, статистичні.

Наукова новизна отриманих результатів. В результаті виконання роботи вперше в Україні вирішена важлива проблема клінічної радіоонкології -- розроблено технологію та доведено ефективність хрономодульованої радіохіміотерапії як сучасної складової комплексного лікування РПК, яка значно покращує його результати шляхом посилення антибластомного впливу на пухлину при всіх стадіях захворювання.

Уперше розроблено та науково обґрунтовано технологію інтенсивної

5-денної радіохіміотерапії в хрономодульованому режимі на основі використання принципів хронобіології для лікування резектабельних форм раку прямої кишки, яка порівняно з традиційною методикою променевого лікування дозволила вірогідно збільшити показники загальної виживаності (медіана 46 проти 24 міс.), безрецидивного періоду (медіана 42 проти 22 міс.), і терміну до розвитку віддалених метастазів (медіана 44,5 проти 24 міс.).

Уперше доведено ефективність опромінення укрупненими фракціями (4 Гр) з попередньою 12-годинною інфузією 5-фторурацилу (5FU) і лейковорину (LV) у хрономодульованому режимі при лікуванні місцево-поширених форм раку прямої кишки. Даний режим забезпечив вірогідне покращення безрецидивної (27 проти 12 міс.), безметастатичної (28 проти 15 міс.) і загальної (32 проти 20,5 міс.) виживаності.

Уперше науково обґрунтовно можливість досягнення ефективного локального контролю у групі хворих на нерезектабельний РПК, які мають протипоказання до хірургічного втручання або активної системної хіміотерапії. Застосування для цієї групи хворих хрономодульованої радіотерапії класичними фракціями з хіміорадіомодифікацією гідреа сприяє вірогідному покращенню безрецидивної виживаності з 12 до 17 міс.

Уперше для даної патології у випадках пухлин Т4, які поширювались на два і більше сусідніх відділи прямої кишки, доведено ефективність проведення хрономодульованої ПТ класичними фракціями з радіосенсибілізацією пухлини малими дозами опромінення як засобу, що сприяє підвищенню кількості повних або часткових регресій і досягненню резектабельності (85,7 % хворих проти 59,6 % при традиційному опроміненні).

Уперше в Україні розроблено, науково обґрунтовно і застосовано хрономодульований підхід до проведення радіохіміотерапії як ефективного засобу зниження токсичності лікування для резектабельних і нерезектабельних форм РПК. Доведено, що хрономодульована радіохіміотерапія, застосована у хворих на всі стадії РПК, відзначається рівнозначною або кращою толерантністю, ніж аналогічний протокол традиційної ПТ. Завдяки призначенню сеансів опромінення і введення цитостатиків в період доби, на який припадає мінімум проліферативної активності критичних органів і тканин, стає можливим вірогідно зменшити ризик виникнення анемій, ректитів, ентероколітів, циститів та епідермітів в залежності від обраного варіанту хрономодульованої радіохіміотерапії.

Уперше у вітчизняній онкорадіології проведено морфологічну оцінку впливу хрономодульованої радіохіміотерапії на РПК на мікроскопічному рівні і доведено, що урахування часу доби приводить до зростання радіочутливості цієї нозоформи, що проявляється більш значною редукцією пухлини (до 53 % об'єму) і зниженням її мітотичної активності в 1,75 разу при будь-якій стадії РПК, причому більшою мірою це стосується аденокарцином низького ступеня диференціювання.

Практичне значення одержаних результатів полягає у можливості покращення безпосередніх і віддалених результатів радіохіміотерапії РПК в умовах незмінної, а за деякими показниками навіть більш прийнятної токсичності. Зокрема, запропоновані методики дозволяють інтенсифікувати традиційне неоад'ювантне лікування для хворих на резектабельні форми РПК без ризику посилення токсичності і погіршення якості життя хворих, що позитивно позначається на всіх показниках виживаності.

За нерезектабельних форм РПК використання хрономодульованої радіохіміотерапії, конкретний різновид якої обирається індивідуально залежно від клінічної ситуації, дозволяє вірогідно покращити як безпосередню відповідь пухлини на лікування, так і його віддалені результати.

Хрономодульована радіохіміотерапія при використанні в повсякденній клінічній практиці онколога та радіолога є ефективним запобіжним засобом розвитку неприйнятно тяжких небажаних ефектів лікування, зокрема таких, що найчастіше лімітують його проведення у повному обсязі: гематологічних і шлунково-кишкових розладів, реакцій шкіри і слизових оболонок. Запропоновані методики хрономодульованої радіохіміотерапії досить прості у використанні, не потребують додаткових коштів на технічне переоснащення, навчання персоналу і реорганізації роботи радіологічних і онкологічних відділень та можуть без обмежень застосовуватись у мережі закладів практичної охорони здоров'я України, які надають допомогу онкологічним хворим.

Впровадження отриманих результатів в практику полягає в тому, що запропонований алгоритм комплексного лікування РПК з використанням як складової частини хрономодульованої радіохіміотерапії впроваджено в практику роботи Державної установи "Інститут медичної радіології ім. С.П. Григор'єва Академії медичних наук України", Харківського, Луганського, Житомирського, Полтавського, Вінницького та Івано-Франківського обласних онкологічних диспансерів. Результати роботи використовуються в навчальному процесі кафедри променевої діагностики і променевої терапії та кафедри онкології Харківського державного медичного університету, кафедри онкології та дитячої онкології Харківської медичної академії післядипломної освіти.

Особистий внесок здобувача. Автором розроблено протоколи хрономодульованої радіохіміотерапії РПК для різних стадій захворювання. Автор самостійно проводив радіохіміотерапію хворих на РПК на різних етапах комплексного лікування. Автором проведено облік хворих і реєстрацію результатів їх лікування в електронній базі даних. Автор брав активну участь у статистичній обробці отриманих результатів. Автор самостійно здійснив аналіз ефективності запропонованих схем лікування. Автор самостійно підготував матеріали для публікації результатів проведених досліджень у провідних фахових періодичних виданнях. Автор самостійно розробив способи лікування РПК, на які отримано 3 патенти на винахід.

Апробація результатів дисертації. Основні положення дисертаційної роботи були представлені автором у доповідях і обговорені на таких з'їздах і конференціях:

· ІІ Українському з'їзді терапевтичних радіологів та радіаційних онкологів (10-12 червня 2001 року, м. Луцьк);

· науково-практичній конференції "Сучасні проблеми профілактики, діагностики та лікування променевих ушкоджень у онкологічних хворих" (3-4 жовтня 2002 року, м. Харків);

· ІІІ з'їзді УТТРО (19-29 червня 2003 року, м. Донецьк);

· ІІІ з'їзді онкологів і радіологів СНД (25-28 травня 2004 року, м. Мінськ);

· науково-практичній конференції "Актуальні питання радіохіміотерапії в онкології" (23-25 червня 2004 року, м. Полтава);

· науково-практичній конференції "Роль радіомодифікаторів в променевому лікуванні злоякісних новоутворень" (9-10 червня 2005 року, м. Київ)

· IV з'їзді терапевтичних радіологів та радіаційних онкологів (27-29 вересня 2005 року, м. Алушта);

· IV з'їзді онкологів і радіологів СНД (28 вересня -- 01 жовтня 2006 року, м. Баку);

· науково-практичній конференції "Актуальні питання комбінованих методів лікування в онкології" (10-11 жовтня 2006 року, м. Одеса)

· науково-практичній конференції з міжнародною участю "Хронобіологія і хрономедицина: теоретичні та клінічні перспективи" (12-13 жовтня 2006 року, м. Чернівці);

· науково-практичній конференції "Сучасні аспекти діагностики та лікування колоректального раку", 31 жовтня -- 1 листопада 2006 року, м. Харків);

· науково-практичній конференції "Актуальні питання променевої терапії" (11-12 липня 2007 року, м. Харків);

· науково-практичній конференції "Сучасні підходи до консервативного лікування злоякісних новоутворень малого таза", 12-13 червня 2008 р., м. Алушта);

· науково-практичній конференції "Актуальні питання радіохіміотерапії злоякісних пухлин", 18-19 вересня 2008 р., м. Херсон)

Публікації. За темою дисертації опубліковано 32 наукові роботи у фахових виданнях, внесених до переліку ВАК України (21 стаття, з них 7 самостійних і 14 у співавторстві, 6 тез доповідей, 1 інформаційний лист, 1 методичні рекомендації, 3 патенти на винахід).

Обсяг і структура дисертації. Дисертація викладена на 330 сторінках комп'ютерного тексту і складається з таких розділів: вступ, огляд літератури, матеріали і методи дослідження, 5 розділів результатів власних досліджень, заключення, висновки, список літератури, додатки. Бібліографічний список включає 369 джерел (54 вітчизняних і 315 іноземних авторів). Дисертація проілюстрована 47 таблицями і 81 рисунком, наведених на 113 сторінках.

основний зміст роботи

Матеріали та методи. Проаналізовано результати застосування ПТ в протоколах комплексного лікування 258 хворих на рак прямої кишки, пролікованих у клініці Державної установи "Інститут медичної радіології ім. С.П. Григор'єва АМН України" з 01.01.1995 до 30.12.2006 рр.

В групу досліджених увійшли 114 чоловіків і 144 жінки. Вік хворих варіював у діапазоні 24-86 років. Середній вік складав 61,6±10,6 року, медіана віку 63,5 року.

Аналіз частоти різних стадій захворювання в нашому дослідженні, проведений після завершення променевого лікування і врахування даних ревізії черевної порожнини показав, що загальна кількість хворих з поширеним процесом, який відповідав ІІІ-ІV стадії (Т3-4N1-2M0, Tбудь-якеNбудь-якеM1) становила 62,7 %. Частота виявлення пухлин в І і ІІ стадії (T1-2N0M0, T3-4N0M0) дорівнювала 37,3 %.

Крім встановлення стадії захворювання за TNM, при РПК важливе значення має оцінка місцевого поширення пухлини і можливості її хірургічного видалення, тобто резектабельності. Аналіз досліджених хворих за цим показником дозволив констатувати, що переважну більшість становили пацієнти саме з місцево-задавненими первинно-нерезектабельними пухлинами (173 пацієнти, або 67,3 %), а не такі з ранніми стадіями захворювання (84 пацієнти, або 32,7 %).

У всіх хворих діагноз РПК верифіковано морфологічно. Гістологічне дослідження вилучених препаратів проведено у 164 хворих (63,5 %). У 94 пацієнтів (36,5 %) діагноз встановлено за результатами морфологічного дослідження біоптатів пухлин прямої кишки.

Переважну більшість у гістологічній структурі пухлин становили аденокарциноми різного ступеня диференціювання -- 92,3 % (238 хворих), на частку плоскоклітинного раку припадало 5,4 % (14 хворих), а недиференційованого раку -- 2,3 % (6 хворих).

Нижній полюс пухлини локалізувався в середньоампулярному відділі прямої кишки у 40,3 % всіх випадків (104 хворих), в нижньоампулярному у 33,3 % (86 хворих), у верхньоампулярному у 17,4 % (45 хворих), в ректо-сигмоїдному сполученні у 4,7 % (12 хворих) і в анальному каналі у 4,3 % (11 хворих).

Всім хворим у процесі комплексного лікування на першому його етапі проведено променеву терапію. В залежності від режиму її призначення та використання радіомодифікуючих агентів хворих поділено на 7 груп:

група 1 -- 42 хворих (20 чоловіків і 22 жінки), відібраних рандомізовано, що одержували неоад'ювантну 5-денну ПТ (РОД 5 Гр 5 разів на тиждень, СОД 25 Гр) з хіміорадіомодифікацією 5-FU/LV у хрономодульованому режимі. Пацієнти розподілилися за стадіями таким чином: T1-2N0M0 -- 9; T3-4N0M0 -- 20; Tбудь-якеN1-2M0 -- 10; Tбудь-яке Nбудь-якеM1 -- 3.

Медіана віку склала 61 рік. У 100 % хворих за даними гістологічного дослідження були виявлені аденокарциноми;

група 2 -- 43 хворих (19 чоловіків і 24 жінки), відібраних рандомізовано, що одержували неоад'ювантну 5-денну ПТ (РОД 5 Гр 5 разів на тиждень, СОД 25 Гр) без хіміорадіомодифікації і урахування часу доби (контроль до групи 1). Пацієнти розподілилися за стадіями таким чином: T1-2N0M0 -- 10;

T3-4N0M0 -- 18; Tбудь-якеN1-2M0 -- 13, Tбудь-якеNбудь-якеM1 -- 2. Медіана віку склала 63 роки. У 100 % хворих за даними гістологічного дослідження були виявлені аденокарциноми;

група 3 -- 25 хворих (12 чоловіків і 13 жінок), відібраних рандомізовано, що одержували ПТ класичним фракціонуванням (РОД 2 Гр 5 разів на тиждень, СОД 50 Гр) у хрономодульованому режимі з хіміорадіомодифікацією

12-годинною інфузією 5-FU/LV, яка призначалася перед 1-5-м і 20-25-м сеансами опромінювання. Пацієнти розподілилися за стадіями таким чином: T3-4N0M0 -- 14; Tбудь-якеN1-2M0 -- 5; Tбудь-якеNбудь-якеM1 -- 6. Медіана віку склала 56 років. У 100 % пацієнтів за даними гістологічного дослідження були виявлені аденокарциноми;

група 4 -- 43 хворих (19 чоловіків і 24 жінка), відібраних рандомізовано, що одержували ПТ середніми фракціями (СОД 40 Гр за 10 фракцій 2 рази на тиждень) у хрономодульованому режимі з хіміорадіомодифікацією

12-годинною інфузією 5-FU/LV, яка проводилася перед кожним сеансом ПТ. Пацієнти розподілилися за стадіями таким чином: T3-4N0M0 -- 25;

Tбудь-якеN1-2M0 -- 15; Tбудь-якеNбудь-якеM1 -- 3. Медіана віку склала 63 років. У 95,3 % хворих за даними гістологічного дослідження були виявлені аденокарциноми, у 4,7 % -- недиференційований рак;

група 5 -- 37 хворих (15 чоловіків і 22 жінка), відібраних рандомізовано, що одержували ПТ класичним фракціонуванням (РОД 2 Гр 5 разів на тиждень, СОД 50 Гр) у хрономодульованому режимі з хіміорадіомодифікацією гідреа (Hydr). Пацієнти розподілилися за стадіями таким чином: T1-2N0M0 -- 3; T3-4N0M0 -- 21; Tбудь-якеN1-2M0 -- 8; Tбудь-якеNбудь-якеM1 -- 5. Медіана віку склала 69 років. У 75,7 % хворих за даними гістологічного дослідження були виявлені аденокарциноми, у 18,9 % -- плоскоклітинний рак, у 5,4 % -- недиференційований рак;

група 6 -- 21 хворий (9 чоловіків і 12 жінок), відібраних рандомізовано, що одержували ПТ класичним фракціонуванням (РОД 2 Гр 5 разів на тиждень, СОД 50 Гр) у хрономодульованому режимі з радіо-сенсибілізацією малими дозами опромінення (0,1 Гр за 3 хв до підведення основної частини щоденної фракції 2 Гр). Пацієнти розподілилися за стадіями таким чином: T3-4N0M0 -- 12; Tбудь-якеN1-2M0 -- 6, Tбудь-якеNбудь-якеM1 -- 3. Медіана віку склала 61 рік. У 100 % хворих за даними гістологічного дослідження були виявлені аденокарциноми;

група 7 -- 47 хворих (20 чоловіків і 27 жінка), відібраних рандомізовано, що одержували ПТ класичним фракціонуванням (РОД 2 Гр 5 разів на тиждень, СОД 50 Гр) без хіміорадіомодифікації і врахування часу доби (контроль до груп 3, 4, 5, 6). Пацієнти розподілилися за стадіями таким чином: T3-4N0M0 -- 30; Tбудь-якеN1-2M0 -- 10, Tбудь-якеNбудь-якеM1 -- 7. Медіана віку склала 65 років. У 80,9 % хворих за даними гістологічного дослідження були виявлені аденокарциноми, у 14,9 % -- плоскоклітинний рак, у 4,2 % -- недиференційований рак.

Критеріями оцінки ефективності застосування променевої терапії хворим на рак прямої кишки були: ступінь регресії пухлини і ступінь променевого патоморфозу в ній за даними світлової мікроскопії, медіана загальної і безрецидивної виживаності, середня тривалість життя і безрецидивного періоду, частота й терміни появи рецидивів і/або метастазів. Оцінювали також токсичність лікування за шкалою СТС (версія 3) і якість життя хворих за шкалою ECOG.

Методика проведення дистанційної променевої терапії хворим на рак прямої кишки. Променева терапія полягала у застосуванні дистанційного опромінення на апараті "РОКУС-АМ" на ділянку таза. Згідно з рекомендаціями ВООЗ, при проведенні променевої терапії РПК лікований об'єм охоплювався 80 % ізодозою і вміщував первинну пухлину і шляхи регіонарного метастазування по лімфатичних колекторах.

Застосовували 2D-планування на основі серії комп'ютерних слайдів, отриманих у поперечній площині, в комбінації з рентгенологічним розмічуванням ураженого відділу прямої кишки під час іригоскопії.

При 5-денній передопераційній ПТ в режимі середнього фракціонування дози (СОД 25 Гр за 5 днів) хворим груп 1 і 2 дистанційну гамма-терапію (ДГТ) проводили в статичному режимі з двох протилежних передньо-задніх полів розміром 14-16 Ч 16 см в залежності від конституційних особливостей пацієнтів.

Для хворих груп 3-7 при передопераційній ПТ в режимі класичного фракціонування дози (СОД 50 Гр за 5 тижнів) використовували трипільну методику статичного опромінення.

Методика хрономодуляції і хіміорадіомодифікації при променевій терапії хворих на рак прямої кишки. Пацієнти як основних, так і контрольних груп отримували ПТ за описаними вище стандартними методиками, які не відрізнялись ані способом планування, ані технічним виконанням. Але особливістю підходу до ПТ в основних групах був спосіб її проведення в хрономодульованому режимі і з використанням різних радіомодифікуючих агентів, щоб за рахунок останніх досягти підсилення і потенціювання протипухлинної дії променевої складової лікування, в той же час за рахунок призначення опромінення і цитостатитків в найбільш толерантний період доби запобігаючи токсичним реакціям, які могли б очікуватись при одночасному використанні іонізувальної радіації і хіміопрепаратів як наслідок сумації їх побічних ефектів.

При розробці технології хрономодульованої радіотерапії виходили з того, що толерантність органів, які швидко проліферують, до цитотоксичного впливу повинна бути максимальною в нічні та ранньо-вранішні години. Оскільки встановлено, що проліферативна активність сягає максимуму для кісткового мозку в 10:00-16:00, для епідермісу в 12:00-16:00 і для епітелію шлунково-кишкового тракту, за даними різних авторів, в 8:00-9:00 або в 20:00-22:00 (Focan C, 2002, Eriguchi M., 2003, Levi F., 2003), ми вважали, що найбільш сприятливим як для опромінення, так і для призначення цитостатиків з точки зору зменшення токсичності з боку критичних тканин, що перелічені вище, є період доби 24:00-10:00.

Пацієнтам групи 1 (первинно-резектабельні пухлини сT1-4N0-1M0) за

24-72 години до запланованої радикальної операції проводили неоад'ювантну 5-денну ПТ з хіміорадіомодифікацією тривалими 12-годинними інфузіями

5-FU/LV у хрономодульованому режимі за такою схемою:

a) LV в дозі 20 мг/м² внутрівенно болюсно о 16⁰⁰ з 1-го по 5-й день;

b) 5-FU в дозі 450 мг/м² з 16⁰⁰ до 04⁰⁰ шляхом внутрівенної краплинної інфузії, яка починалася одразу після введення LV - з 1-го по 5-й день;

c) ДГТ на ділянку таза середніми фракціями (РОД 5 Гр щоденно з 1-го по 5-й день до СОД 25 Гр -- ЧДФ 67 од.); при цьому опромінювання проводилося в період з 8⁰⁰ до 10⁰⁰.

Час призначення хіміопрепаратів та проведення сеансу опромінення добирали таким чином, щоб, з одного боку, захопити період найменшої проліферативної активності стовбурових клітин кісткового мозку та епітелію шлунково-кишкового тракту і, за рахунок цього, запобігти гематологічній і шлунково-кишковій токсичності, з іншого боку, бути також оптимальним для максимального ураження пухлини, оскільки для синхронізації протипухлинної дії 5-FU та іонізувальної радіації сеанс опромінення необхідно призначати через 4-6 годин після закінчення інфузії 5-FU.

До груп 3-6 увійшли пацієнти з первинно-нерезектабельними пухлинами сT3-4N0-1M0, які отримували хрономодульоване променеве лікування в різних режимах фракціонування і з використанням різних радіомодифікуючих агентів. Час призначення хіміопрепаратів та проведення сеансу опромінення добирали аналогічно принципам, що визначені для групи 1.

Пацієнтам групи 3 (нерезектабельні пухлини сT3-4N0-2M0) проводили ПТ класичним фракціонуванням з хіміорадіомодифікацією пролонгованими 12-годинними інфузіями 5-FU/LV у хрономодульованому режимі за такою схемою:

a) ДГТ на ділянку таза класичними фракціями (РОД 2 Гр 5 разів на тиждень до СОД 50 Гр -- ЧДФ 82 од.), з призначенням сеансу опромінення на період 08⁰⁰-10⁰⁰;

b) перед 1-5-м та 21-25-м сеансами ПТ проводили введення LV в дозі 20 мг/м² внутрівенно болюсно о 16⁰⁰ з подальшою інфузією 5-FU в дозі 450 мг/м², яка починалася відразу після введення LV і тривала 12 годин з 16⁰⁰ до 04⁰⁰.

Пацієнтам групи 4 (нерезектабельні пухлини сT3-4N0-2M0) ПТ проводили середніми фракціями з хіміорадіомодифікацією пролонгованими

12-годинними інфузіями 5-FU/LV у хрономодульованому режимі за схемою:

a) ДГТ на ділянку таза (РОД 4 Гр 2 рази на тиждень до СОД 40 Гр за 10 фракцій (ізоефективно 50 Гр), підведеним в класичному режимі фракціонування -- ЧДФ 83 од.), з призначенням сеансу опромінення на період 08⁰⁰-10⁰⁰;

b) перед кожним сеансом ПТ проводили введення LV в дозі 20 мг/м² внутрівенно болюсно о 16⁰⁰ з подальшою інфузією 5-FU в дозі 450 мг/м², яка починалася відразу після введення лейковорину і тривала 12 годин з 16⁰⁰ до 04⁰⁰.

Періодичність сеансів опромінення з попередньою хіміорадіомодифіка-цією становила 2 рази на тиждень.

Пацієнтам групи 5 (нерезектабельні пухлини сT3-4N0-2M0, при наявності протипоказань до хірургічного втручання і високодозної ПХТ) ПТ проводили класичним фракціонуванням (РОД 2 Гр 5 разів на тиждень, СОД 50 Гр -- ЧДФ 82 од.) у хрономодульованому режимі в період 08⁰⁰-10⁰⁰ з хіміорадіомодифікацією гідреа (Hydr) в дозі 20 мг/кг per os за 1 годину до опромінення з 1-го по 25-й сеанс ПТ.

Пацієнтам групи 6 (нерезектабельні пухлини сT3-4N0-2M0 великих розмірів, що поширювалися на 2 і більше відділів прямої кишки) ПТ проводили класичним фракціонуванням (РОД 2 Гр 5 разів на тиждень, СОД 50 Гр -- ЧДФ 82 од.) в хрономодульованому режимі в період 08⁰⁰-10⁰⁰ з радіо-сенсибілізацією пухлини малими дозами опромінення. Радіосенсибілізації пухлини досягали підведенням разової осередкової дози в 2 етапи: 0,1 Гр і через 3 хвилини -- основна частина щоденної фракції (1,9 Гр).

При морфологічному дослідженні враховували характер зростання пухлини (екзофітний, ендофітний, змішаний), гістологічну структуру, ступінь диференціювання, мітотичну активність, кількість патологічних мітозів, характер клітинних реакцій в стромі пухлини, наявність і ступінь вираженості дистрофічних і регресивних змін в пухлині, а також наявність некрозів, апоптозу. Для морфологічного дослідження шматочки видалених пухлин після фіксації у 10 % розчині формаліну піддавали парафіновій проводці за традиційною методикою (Алов И.А., 1972). Парафінові зрізи 5-7 мм завтовшки забарвлювали гематоксилін-еозином, а також за Ван-Гізоном. Гістологічну структуру і ступінь диференціювання пухлини визначали за Гістологічною класифікацією пухлин кишечника ВООЗ (№18, 1977 р.), мітотичний індекс і кількість патологічних мітозів визначали за методом І.А. Алова (1972) і А.І. Казанцевої (1980), променевий патоморфоз, ступінь променевого ушкодження пухлини -- за методом Г.Г. Автанділова (2002), характер клітинних стромальних реакцій -- за методом Т.П. Якимової (1982).

Статистичну обробку результатів дослідження проводили за допомогою методів непараметричної статистики (критерії Колмогорова-Смирнова та Манна-Уїтні). Для дослідження впливу незалежної перемінної на залежну застосовували непараметричні аналоги дисперсійного аналізу: критерій Краскела-Уолліса і медіанний тест. Аналіз виживаності проводили методом аналізу таблиць доживання за Капланом-Майєром. Перевірку вірогідності різниць між групами проводили за допомогою критеріїв Кокса та Кокса-Мантела. На різних етапах обробки отриманої інформації в даній роботі були використані такі програмні засоби: система управління базами даних Fox Pro 3,0, інтегрована система для комплексного статистичного аналізу Statistica for Windows версії 6.0, програма обробки електронних таблиць EXCEL 2000, текстовий процесор Word 2000.

Результати дослідження та їх обговорення. За резектабельних форм РПК (Т1-2N0-1М0) задача посилення терапевтичного впливу на пухлину з метою її максимальної девіталізації вирішувалася за рахунок додавання хіміотерапії 5-FU/LV до одночасного опромінення середніми фракціями до СОД 25 Гр протягом 5 днів Гр -- ЧДФ 67 од., а для запобігання можливому зростанню токсичності обраної схеми неоад'ювантної радіохіміотерапії застосовувалося її проведення у хрономодульованому режимі (1-ша група). Контрольну групу склали хворі, які отримували традиційну радіотерапію в режимі 55 Гр без урахування часу доби (2-га група).

В групі 1 хрономодульовану радіохіміотерапію проведено 42 (100 %) хворим у зазначеному вище об'ємі. Толерантність до лікування визнана задовільною, жоден хворий не потребував перерв у лікуванні або редукції доз цитостатиків і опромінення через токсичність. Традиційна радіотерапія також проведена у повному обсязі у всіх 43 (100 %) хворих групи 2. Всі хворі обох груп прооперовані, обсяг операції визначався хірургами в залежності від локалізації і поширеності пухлини. Радикальні оперативні втручання виконані 38 (90,5 %) хворим групи хрономодульованої радіохіміотерапії і 39 (90,7 %) хворим групи традиційної радіотерапії. При цьому найчастіше виконувалися сфінктерозберігальні операції: передня резекція прямої кишки у 15 (35,7 %) і 17 (39,5 %) випадків і черевно-анальна резекція у 7 (16,7 %) і 6 (13,9 %) випадків відповідно. Таким чином, загальна кількість органозберігальних утручань становила 22 (52,4 %) для групи хрономодульованої радіохіміотерапії і 23 (53,4 %) для групи традиційної радіотерапії.

Результати оцінки ефективності лікування свідчать про те, що в групі хрономодульованої радіохіміотерапії отримано кращі показники загальної виживаності, безрецидивного періоду і терміну до розвитку віддалених метастазів.

Відмінність між групами у загальній, безрецидивній та безметастатичній виживаності підтверджено критерієм Кокса-Мантела на вірогідному рівні для всіх зазначених вище показників. У табл. 1 подано описові статистики кожного з показників.

Так, медіана загальної виживаності в групі хрономодульованої радіохіміотерапії склала 46 міс., тоді як у контрольній групі традиційної радіотерапії цей показник дорівнював лише 24 міс. (p = 0,018). Медіана часу до розвитку локорегіонарного рецидиву становила відповідно 42 проти 22 міс. (p = 0,017), що свідчить про переваги хрономодульованої радіохіміотерапії в локорегіонарному контролі. Медіана часу до появи віддалених метастазів була також суттєво подовжена для групи хрономодульованої радіохіміотерапії -- 44,5 проти 24 міс. (p=0,015).

Таким чином, завдяки застосуванню принципів хронобіології в проведенні поєднаної променевої і хіміотерапії, застосованих в інтенсивному 5-денному режимі, вдалося досягти значного поліпшення основних показників ефективності протипухлинного лікування в групі хворих на резектабельні форми РПК.

Частота розвитку рецидивів і метастазів в залежності від методу неоад'ювантного лікування резектабельного РПК наведена в табл. 2.

Таблиця 2

Частота розвитку рецидивів і метастазів

у хворих на первинно-резектабельні форми раку прямої кишки

За даними більшості авторів, при резектабельному РПК частота рецидивування після ПТ 5 5 Гр і оперативного втручання становить від 10 до 20 % (Marijnen C.A., 2003, Барсуков Ю.А., 2006, Ефетов В.М., 2006). Однак існують також повідомлення про значно більший відсоток рецидивування після даного протоколу ПТ і операції -- 33 % (Переводчикова Н.И., 2001).

Порівняно з наведеними вище даними літератури в нашому дослідженні частота рецидивування резектабельних форм РПК протягом 3-річного спостереження виявилася невисокою як у групі хрономодульованої інтенсивної радіохіміотерапії (11,9 %), так і в контрольній групі традиційного опромінення (16,3 %). Якщо враховувати властиву РПК тенденцію до розвитку максимальної кількості рецидивів протягом перших 2 років після радикального комбінованого лікування, можна зробити досить упевнений прогноз про відсутність суттєвої загрози погіршення цього показника зі збільшенням терміну спостереження.

За своєю ефективністю розроблений нами протокол не поступається режимам лікування, в яких 5-денна ПТ комбінується з іншими радіомодифікаторами. Наприклад, застосування передопераційної ПТ до СОД 25 Гр (5 5 Гр) з локальною гіпертермією (Шалімов С.О., 2006) приводить до вірогідного зниження частоти виникнення локорегіонарних рецидивів до 2,3 % порівняно з хірургічною групою хворих (33,1 %) і з групами, в яких використовувалося перед- і післяопераційне опромінення (14,3 %) або тільки передопераційна ПТ (13 %). Віддалені метастази також розвиваються вірогідно рідше при застосуванні терморадіотерапії порівняно з хірургічним лікуванням, р < 0,05.

В Україні з початку 2000-х років також здійснювалися спроби інтенсифікувати 5-денне передопераційне лікування РПК, поєднуючи опромінення з ПХТ. Так, при опромінюванні таза до СОД 20 Гр з інтраперитонеальним уведенням 5-FU курсовою дозою 4-6 г і цисплатину 60 мг/м² встановлено, що таке лікування не провокує зростання інтраопераційної крововтрати і післяопераційної летальності (Віннік Ю.О., 2001). На жаль, про віддалені результати лікування не повідомляється.

В іншому вітчизняному дослідженні встановлено, що при використанні передопераційної ПТ 5 5 Гр з одночасною ПХТ (оксаліплатин, 5-FU і LV) загальна виживаність незалежно від типу виконаного в подальшому оперативного втручання становить близько 3 років (Віннік Ю.О., 2006). В нашому дослідженні у групі хіміопроменевого лікування показник загальної виживаності є дещо кращим (медіана 46 місяців).

Результати апробації 5-денної передопераційної хрономодульованої радіохіміотерапії приводять до загального висновку про доцільність використання цього протоколу лікування для хворих на резектабельні форми РПК, з метою покращення локального контролю і загальної виживаності.

При аналізі результатів лікування в групі хворих на нерезектабельні форми РПК (Т3-4N1-2М0) встановлено, що загальна відповідь на лікування суттєво підвищується за умов проведення радіохіміотерапії у хрономодульованому режимі. Всі застосовані варіанти хронорадіохіміотерапії призводили до значного посилення терапевтичного впливу на первинну пухлину (рис. 1), але найефективнішими протоколами виявилися 10 4 Гр + 5-FU/LV і 25 2 Гр + Hydr, для яких відсоток повних і часткових регресій становив відповідно 81,4 і 80,9 % проти 57,5 % в групі традиційної ПТ 25 2 Гр (р = 0,006 і р = 0,037).

Більш виражена відповідь на лікування призводила до відчутно більшого переведення пухлини в резектабельну стадію у групах хрономодульованої радіохіміотерапії порівняно з традиційною радіотерапією, яку проводили без урахування періоду доби (рис. 2).

Зокрема, найкраще сприяло досягненню резектабельності пухлини проведення хрономодульованої радіохіміотерапії укрупненими фракціями з модифікацією 5-FU/LV (р = 0,008 для пари груп 10 4 Гр + 5-FU/LV -- 25 2 Гр) і хрономодульованої радіотерапії класичними фракціями з радіосенсибілізацією пухлини малими дозами опромінення у групі 6 (р = 0,024 для пари груп 25 (0,1+1,9) Гр -- 25 2 Гр).

Якщо порівнювати результати динаміки пухлини під час хрономодульованої радіотерапії з оцінкою її резектабельності після лікування, можна зробити висновок, що в групах хрономодульованої радіохіміотерапії завдяки кращій регресії первинного осередку захворювання було цілком закономірно створено найоптимальніші передумови для подальшого можливого радикального хірургічного видалення пухлини.

Аналіз результатів хірургічного лікування також свідчить про те, що ефективність неоад'ювантного лікування позитивно позначалася на радикальності оперативних втручань (табл. 3).

Найбільшу кількість оптимальних операцій вдалося виконати у пацієнтів 4-ї і 6-ї груп, в яких було отримано й найкращі показники резектабельності. Так, радикальні хірургічні втручання проведені 29 (67,4 %) пацієнтам 4-ї та 14 (66,7 %) хворим 6-ї групи, в той час як в контрольній групі цей показник був приблизно на 1/5 гіршим -- 23 (48,9 %). Різниця у частоті радикального видалення пухлини між хворими 3-ї групи і контролю була несуттєвою: 14 (56 %) проти 23 (48,9 %). В 5-й групі відносна кількість радикальних операцій була найменшою -- 8 (21,6 %). Це можна пояснити тим, що в дану групу завжди відбирали хворих не тільки з нерезектабельними пухлинами, але й водночас із наявністю протипоказань до хірургічного лікування або інтенсивної хіміотерапії (похилий вік, незадовільний загальний стан, декомпенсована соматична патологія).

Результати оцінки ефективності лікування свідчать про те, що застосування певних режимів хрономодульованої радіохіміотерапії сприяло покращенню показників загальної виживаності, безрецидивного періоду і терміну до розвитку віддалених метастазів.

У табл. 4 подано описові статистики кожного з вищезазначених показників, які характеризують їх центральну тенденцію та розкид.

У разі місцево-задавненого РПК єдиним з випробуваних режимів хрономодульованої радіотерапії, який забезпечив поліпшення показника загальної виживаності у порівнянні з контрольною групою традиційної радіотерапії, виявилося опромінення укрупненими фракціями (по 4 Гр 2 рази на тиждень) у хрономодульованому режимі з хіміорадіомодифікацією 12-годинною інфузією 5-FU/LV: медіана 32 міс. у групі 10 4 Гр + 5-FU/LV проти 20,5 міс. у групі 25 2 Гр (р = 0,01). Застосування хронорадіотерапії в класичному режимі фракціонування з тими ж 5-FU/LV також призводить до суттєвого подовження загальної виживаності, різниця порівняно з традиційним опроміненням знаходиться на межі статистичної вірогідності (медіана загальної виживаності 26 міс. у групі 252 Гр+5-FU/LV проти 20,5 міс. в групі 252 Гр, р = 0,053). Використання хронорадіотерапії з іншими модифікаторами променевої дії (Hydr, малі дози опромінення) не забезпечує переваг у загальній виживаності.

Аналізуючи безрецидивну виживаність у групі хворих на первинно-нерезектабельні форми РПК, можна зазначити, що її подовженню якнайкраще сприяло застосування тих режимів проведення хрономодульованої радіотерапії, в яких остання поєднувалася з одночасним призначенням хіміорадіомодифікаторів: 5-FU/LV чи Hydr.

Так, опромінювання фракціями по 4 Гр двічі на тиждень з модифікацією 12-годинною інфузією 5-FU/LV перед кожним сеансом (10 4 Гр + 5-FU/LV) забезпечувало медіану безрецидивного періоду 27 міс. порівняно з 12 міс. в групі 25 2 Гр (р = 0,0003).

Таблиця 4

Показники ефективності лікування нерезектабельного раку прямої кишки

Застосування ПТ класичними фракціями поєднано з тими ж 5-FU/LV або з Hydr було хоч і незначною мірою, але все ж менш ефективним. Втім відмінність у безрецидивній виживаності в цих групах хворих порівняно з традиційною радіотерапією також сягала статистично вірогідних значень: проти 12 міс. для групи 25 2 Гр, медіана в групах 25 2 Гр+5-FU/LV і 25 2 Гр + Hydr становила відповідно 23 міс. (р = 0,01) і 17 міс. (р = 0,039).

Застосування ж ПТ у класичному режимі з використанням як модифікатора не цитостатика, а малих доз опромінення (група 25 (0,1+1,9) Гр), на даний момент не виправдовувало себе як надійний спосіб покращення локорегіонарного контролю, але перспективність подальшого вивчення вищезгаданого режиму не можна повністю заперечити, оскільки статистична різниця, порівняно з традиційним опроміненням, близька до вірогідної (р = 0,08).

В плані профілактики віддаленого метастазування переваги знов таки були на боці хрономодульованої ПТ в режимі укрупненого фракціонування дози з модифікацією 5-FU/LV. Встановлено, що медіана часу до виникнення віддалених метастазів в групі 10 4 Гр + 5-FU/LV становила 27,5 проти 16 міс. у групі 25 2 Гр (р = 0,016). Проведення хрономодульованої ПТ класичними фракціями з будь-яким іншим випробуваним нами радіомодифікатором не сприяло покращенню безметастатичної виживаності.

Підсумовуючи аналіз усіх показників ефективності лікування первинно-нерезектабельного РПК, можна зазначити, що тільки в групі хворих, які одержували ПТ середніми фракціями до СОД 40 Гр за 10 фракцій 2 рази на тиждень у хрономодульованому режимі з хіміорадіомодифікацією 12-годинною інфузією 5-FU/LV перед кожним сеансом ПТ (10 4 Гр + 5-FU/LV), вдалося досягти вірогідного покращення безрецидивної, безметастатичної і загальної виживаності.

Певні сподівання як на спосіб підвищення безрецидивної і загальної виживаності можуть бути покладені на хрономодульовану ПТ класичним фракціонуванням до СОД 50 Гр з хіміорадіомодифікацією 5-FU/LV перед 1-5-м і 20-25-м сеансом (25 2 Гр + 5-FU/LV). Ще одним режимом лікування, ефективним в плані локорегіонарного контролю, може виявитись хрономодульована ПТ класичним фракціонуванням до СОД 50 Гр з хіміорадіомодифікацією гідреа (25 2 Гр + Hydr).

Натепер ад'ювантна хіміопроменева терапія вважається стандартом для хворих на РПК ІІ-ІІІ стадії, довівши свою користь у зменшенні частоти рецидивування і подовженні загальної виживаності насамперед при ІІІ стадії хвороби, тоді як при ІІ стадії результати її застосування залишаються суперечливими (Das P., 2006). Наразі немає міжнародного консенсусу щодо застосування ПХТ при ІІ стадії РПК (Saltz L.B., 2002). Перед- і післяопераційна ПТ запобігає локальному рецидивуванню, але не має переваг перед ад'ювантною хіміотерапією на основі 5-FU у впливі на загальну виживаність (Chau I., 2002).

Між тим останніми роками досить чітко формується тенденція до того, що у призначенні ад'ювантного лікування при РПК онкологи віддають преференції системній ПХТ перед радіотерапією. При цьому хіміотерапія при всіх стадіях РПК призначається 94 % пацієнтів, часто недостатньо виправдано (42 % хворих з негативними лімфовузлами і 52 % з позитивними) і не найоптимальнішими режимами (75 % хворих отримують тільки 5-FU/LV), а радіотерапія застосовується лише у 61,5 % хворих (Nishina T. 2004). З нашого погляду, такий підхід не має достатнього обґрунтування і потребує виправлення шляхом більш інтенсивного впровадження хіміопроменевого лікування при всіх стадіях захворювання.

Результати застосування хрономодульованої радіохіміотерапії місцево-задавненого РПК, наведені в даному розділі, не поступаються за впливом на загальну виживаність системній ПХТ цитостатиками, які на сьогодні визнані як найактивніші при колоректальному раці. Так, медіана загальної виживаності в 3-й групі становить 26 міс., в 4-й -- 33 міс., тоді як при локально-поширених і метастатичних формах РПК використання комбінації оксаліплатину, іринотекану і 5-FU/LV вважається успішним, якщо медіана виживаності перевищує 20 місяців (Simunovic M., 2003).

Аналіз небажаних ефектів комплексного лікування резектабельних форм РПК виявив наступне. В групі хрономодульованої радіохіміотерапії (група 1) ускладнення лікування зафіксовані у 25 (59,5 %) пацієнтів, при традиційній радіотерапії (група 2) -- у 29 (67,4 %). При зіставленні загальної кількості ускладнень не встановлено вірогідної різниці між групами за критерієм Mann-Whitney (р = 0,059).

Співвідношення післяопераційних ускладнень і таких, що пов'язані з передопераційним лікуванням, представлене на рис. 3.

Як видно з наведених на ньому даних, загальна кількість пацієнтів, які мали ускладнення будь-якого ступеня на передопераційному етапі лікування, була практично однаковою в обох групах (62,8% в групі 1 проти 64,3% в групі 2), що свідчить про можливість адекватного запобігання токсичності завдяки розробленій нами схемі передопераційної радіохіміотерапії.

Більш наглядним співідношення між групами щодо тяжкості небажаних ефектів лікування, які були пов'язані з його передопераційним етапом, виглядає при оцінці загальної кількості ускладнень різних ступенів в обох групах (рис. 4).