Хрономодульована радіохіміотерапія в комплексному лікуванні раку прямої кишки

Так, усі легкі ускладнення (I ст.) зареєстровано приблизно в однаковій кількості випадків -- 13 (31 %) у групі хрономодульованої радіохіміотерапії і 14 (32,6 %) у групі традиційної радіотерапії, різниця між групами за цим показником не є вірогідною.

Небажані ефекти лікування середньої тяжкості (ІІ ст.) у групі хрономодульованої радіохіміотерапії зустрічалися з такою ж частотою, що і при традиційній радіотерапії -- у 20 (47,6 %) проти 20 (46,5 %) хворих.

Не відзначено суттєвої різниці і в частоті тяжких ускладнень (ІІІ ст.), яка хоча і була помітно меншою в групі хрономодульованої радіохіміотерапії -- лише у 15 (37,5 %) проти 19 (44,2 %) пацієнтів, проте ця різниця не виявилася вірогідною. Летально небезпечні токсичні реакції (IV ст.) не розвивалися в жодній групі.

Таким чином, отримані дані свідчать про те, що застосування інтенсивної 5-денної хрономодульованої радіохіміотерапії не призводить до зростання токсичності неприйнятно високих ступенів порівняно з традиційним променевим лікуванням в тому ж режимі фракціонування. Кількість окремих токсичних реакцій наведена в табл. 5.

Вірогідно рідше в групі хрономодульованої радіохіміотерапії, порівняно з традиційною радіотерапією, траплялися діарея (р = 0,005) і лейкопенія (р = 0,046). Не було встановлено вірогідної різниці між групами щодо кількості випадків анемії та циститу, хоча ці ускладнення розвивалися майже вдвічі рідше в групі хрономодульованої радіохіміотерапії. З практично однаковою частотою в обох групах виникали реакції загального плану, нудота, тромбоцитопенія та епідерміт. Блювання було єдиним ускладненням, яке не реєструвалося в групі традиційної радіотерапії, але ця різниця не є вірогідною.

Таблиця 5

Порівняльна оцінка загальної кількості окремих видів токсичних реакцій при застосуванні 5-денного курсу хрономодульованої радіохіміотерапії і традиційної радіотерапії резектабельного раку прямої кишки

Показник токсичності	Протокол лікування	Р
	55 Гр + 5-FU/LV (група 1, n=42)	55 Гр (група 2, n=43)
	абс.	%	абс.	%
Загальні реакції	16	38,1	17	39,5
Нудота	11	26,8	11	25,6
Блювання	3	7,3	--	--
Цистит	2	4,8	4	9,4
Діарея	2	4,9	12	27,9	0,005
Анемія	1	2,4	2	4,7
Лейкопенія	--	--	4	9,4	0,046
Тромбоцитопенія	--	--	1	2,3
Епідерміт	2	4,8	2	4,7
Ускладнений перебіг післяопераційного періоду	7	16,7	8	18,6

Частота виникнення токсичних реакцій різних ступенів при лікуванні резектабельного РПК наведена на рис. 5.

Реакції загального плану І-ІІ ступеня розвивалися у 14 (33,3 %) хворих 1-ї групи проти 13 (30,2 %) пацієнтів 2-ї групи, нудота і блювання -- відповідно у 12 (29,3 %) проти 8 (18,6 %), цистит -- у 2 (4,9 %) проти 4 (9,3 %), ректит і ентероколіт -- у 1 (2,4 %) проти 8 (18,6 %), анемія -- у 1 (2,4 %) проти 2 (4,7 %), лейкопенія -- у жодного проти 3 (7 %), епідерміт -- у 1 (2,4 %) проти 1 (2,3 %) хворих.

Кількість токсичних проявів ІІІ ступеня була такою: реакції загального плану -- у 2 (4,8 %) проти 4 (9,3 %), нудота і блювання -- у 2 (4,8 %) проти 3 (9,3 %), цистит і анемія-- у жодного хворого обох груп, ректит і ентероколіт -- у 1 (2,4 %) проти 4 (9,3 %), лейкопенія -- у жодного проти 1 (2,3 %), епідерміт -- у 1 (2,4 %) проти 1 (2,3 %) хворих.

Згідно з даними літератури, порівняно з хірургічним лікуванням додавання ПТ в режимі інтенсивного опромінення (20-25 Гр за 4-5 фракцій) призводить до збільшення ранньої і пізньої токсичності: циститів, діареї, гематологічних і шкірних змін, а також хірургічних ускладнень (Radosevic-Jelic L., 2001, Burkitt D.P., 2001, Jakobsen A., 2006).

З огляду на ці дані виглядали обґрунтованими побоювання, що одночасна радіохіміотерапія резектабельного РПК призведе до збільшення таких побічних ефектів. Проте отримані результати свідчать, що проведення радіохіміотерапії у хрономодульованому режимі дозволяє запобігти цій очікуваній тенденції.

У хворих на нерезектабельний РПК (груп 3-7, 173 особи) загалом зареєстровано 540 окремих небажаних ефекти, що розвинулись на етапі променевої або радіохіміотерапії, з них у 3-й групі -- 81 (15 %), в 4-й -- 146 (27 %), в 5-й -- 106 (19,6 %), в 6-й -- 35 (6,5 %) і в контрольній 7-й -- 172 (31,9 %).

Таким чином, при використанні хронорадіотерапії вдалося досягти зниження сумарної кількості всіх проявів токсичності порівняно з традиційним опроміненням, особливо якщо хрономодульоване опромінення не поєднувалося з призначенням цитостатиків (група 6).

При зіставленні загальної кількості окремих видів токсичних реакцій (табл. 6) отримано такі закономірності порівняно з контрольною групою традиційної ПТ: в 4-й групі вірогідно меншою була частота розвитку анемії, 5-й-- анемії та діареї, в 6-й - анемії, лімфопенії, ректиту/ентероколіту, циститу та епідерміту. Вірогідної різниці між групами 3 та 7 для будь-якого з показників токсичності, що вивчалися, не отримано.

На підставі проведеного аналізу загальної частоти різних проявів токсичності можна дійти висновку, що найкращу толерантність до лікування забезпечувало проведення ПТ у хрономодульованому режимі з радіосенсибілізацією малими дозами опромінення в групі 6. При даному режимі ПТ вірогідно зменшувалась частота анемій, ректитів/ентероколітів, циститів і епідермітів. Ця група була також єдиною, яка відрізнялася від контрольної за кількістю випадків вимушених перерв в лікуванні і редукції доз опромінення.



Таблиця 6

Порівняльна оцінка загальної кількості окремих видів токсичних реакцій при застосуванні пролонгованого курсу хрономодульованої радіохіміотерапії і традиційної радіотерапії нерезектабельного раку прямої кишки

Об'єм операції	Протокол лікування
	252 Гр + 5-FU/LV (група 3, n=25)	104 Гр + 5-FU/LV (група 4, n=43)	252 Гр + Hydr (група 5, n=37)	25(0,1+1,9) Гр (група 6, n=21)	252 Гр (група 7, n=47)
	абс.	%	абс.	%	абс.	%	абс.	%	абс.	%
Загальні реакції	9	36	16	37,2	6	16,2	3	14,3	14	29,8
Анемія	10	40	3*	30,2	9*	24,3	3*	14,3	22	46,8
Лейкопенія	9	37,5	14	32,6	13	35,1	4	19,0	19	40,4
Гранулоцитопенія	5	20,8	6	13,9	8	21,6	1	4,8	10	21,2
Лімфопенія	6	24	12	27,9	12	32,4	1*	4,8	15	31,9
Тромбоцитопенія	3	12	6	13,9	3	8,1	1	4,8	4	8,5
Нудота	7	28	16	37,2	9	24,3	1	4,8	12	25,5
Блювання	1	4	9	20,9	3	8,1	1	4,8	3	6,4
Ректит/ентероколіт	18	72	33	76,7	21*	56,8	13**	61,9	34	72,3
Цистит	10	40	13	30,2	10	27	5*	23,8	21	44,7
Епідерміт	7	28	6**	13,9	12	32,4	3*	14,3	17	36,2
Загалом	85
Перерви в лікуванні і/або редукція доз	5	20	10	23,3	6*	16,2	3*	14,3	18	38,3

Примітка: * -- р < 0,05 відносно протоколу 25 2 Гр за критерієм Mann-Whitney;

** -- р < 0,01 відносню протоколу 25 2 Гр за критерієм Mann-Whitney.

Таку закономірність можна пояснити тим, що в даній групі на тлі опромінення не було застосовано одночасного призначення цитостатиків, а ПТ, на відміну від контролю, проводилася в хрономодульованому режимі, що і забезпечувало зниження частоти ушкоджень кровотворної системи, епітелію шлунково-кишкового тракту та сечового міхура, а також шкірного епідермісу.

Режим хрономодульованої ПТ з хіміорадіомодифікацією Hydr, застосований у 5-й групі, вірогідно сприяв зменшенню гастроінтестинальної токсичності, пригніченню червоного паростка крові і кількості вимушених перерв у лікуванні. В цій же групі отримано також досить значне зниження кількості реакцій загального плану, циститів і епідермітів. Водночас частота властивих гідреа токсичних реакцій, а саме кількість уражень білого паростка крові та випадків нудоти і блювання не зменшувалась.

При застосуванні в 4-й групі хрономодульованої ПТ укрупненими фракціями з попередніми 12-годинними інфузіями 5-FU/LV вірогідно зменшувалась частота анемії, невірогідно -- циститу та епідерміту. Кількість гастроентерологічних розладів і лейкопеній була приблизно такою ж, як в контролі, а загальних реакцій -- навіть дещо вищою.

Не відзначалося вірогідного збільшення жодного з показників токсичності в 3-й групі при застосуванні ПТ у хрономодульованому режимі з

12-годинними інфузіями 5-FU/LV протягом першого і останнього тижня опромінення.

З літературних джерел відомо, що комбінація ПТ і ПХТ при лікуванні місцево-задавненого РПК цілком очікувано призводить до підвищення токсичності лікування. За даними досліджень GITSG 7175 і Mayo Clinic/NCCNG 49-47-51 (Mohiuddin M., 2000, Maughan T.S., 2001), ДГТ в класичному режимі з одночасним призначенням 5-FU супроводжується гематологічними ускладненнями III-IV ступеня у 26-33 %, а гастроінтестинальними -- у 35-41 % пацієнтів. В 2-4 % випадків токсичність лікування стає причиною летальності.

Взагалі ПТ нерезектабельного РПК у класичному режимі фракціонування з одночасною хіміотерапією на основі 5-FU супроводжується діареєю, стоматитом і гранулоцитопенією III-IV ст. у 18-21 % хворих (Кохнюк В.Т., 2004). Нами в групах хворих з комбінацією ПТ і 5-FU/LV отримано такі ж результати для гастроентерологічної токсичності (16-20 %), натомість мукозитів слизової ротової порожнини і реакцій з боку білої крові не відзначалося взагалі, що може бути ще одним свідченням переваг хрономодульованого підходу до радіохіміотерапії ректального раку.

Якщо порівнювати отримані нами результати в групах хворих, у яких використовувалися хронорадіотерапія з 5-FU/LV, зі схожими протоколами лікування, в яких 5-FU і ПТ застосовувалися в тих же дозах, але без урахування часу доби, можна відзначити набагато кращу толерантність хронорадіотерапії. Наприклад, при лікуванні хворих з Т3-4 за допомогою опромінення до 45 Гр з болюсним уведенням 5-FU 350 мг/м² і LV 20 мг/м² в 1-5-й і 29-33-й дні, токсичність III-IV ст. розвивається у 46 % хворих, тобто вдвічі частіше, ніж у нашому дослідженні, знижується якість життя в післяопераційному періоді (Tjandra J.J., 2001).

Дані про вплив лікування на якість життя хворих представлені в табл. 7.

Таблиця 7

Зміни якості життя хворих на нерезектабельний рак прямої кишки

за шкалою ECOG залежно від протоколу лікування

Група хворих	Якість життя за шкалою ECOG, бали
	0	1	2	3	4
25 2 Гр + 5-FU/LV (група 3, n=25)	до лікування	5 (20 %)	16 (64 %)	6 (24 %)	--	--
	після лікування	4 (16 %)	13 (52 %)	3 (12 %)	3 (12 %)	2 (8 %)
10 4 Гр+ 5-FU/LV (група 4, n=43)	до лікування	11 (25,6 %)	24 (55,8 %)	8 (18,6 %)	--	--
	після лікування	8 (18,6 %)	25 (58,1 %)	6 (14 %)	3 (7 %)	1 (2,3 %)
25 2 Гр+Hydr (група 5, n=37)	до лікування	7 (18,9 %)	20 (54 %)	10 (27 %)	--	--
	після лікування	4 (10,8 %)	19 (51,3 %)	12 (32,4 %)	2 (5,4 %)	--
25 (0,1+1,9) Гр (група 6, n=21)	до лікування	5 (23,8 %)	10 (47,7 %)	6 (28,6 %)	--	--
	після лікування	3 (14,3 %)	8 (38,1 %)	8 (38,1 %)	2 (9,5 %)	--
25 2 Гр (група 7, n=47)	до лікування	9 (19,1 %)	26 (55,3 %)	12 (25,5 %)	--	--
	після лікування	6 (12,8 %)	19 (40,4 %)	18 (38,3 %)	4 (8,5 %)	--

Вони свідчать про те, що будь-який з випробуваних режимів хрономодульованої радіохіміотерапії забезпечував надійний контроль над найбільш обтяжливими для пацієнтів симптомами захворювання, не спричиняючи при цьому погіршення якості життя порівняно з традиційним променевим лікуванням.

Підсумовуючи аналіз токсичності, можна зазначити, що хронорадіохіміотерапія нерезектабельного РПК характеризується задовільною толерантністю, а це дозволяє проводити лікування в запланованому об'ємі без вимушених перерв і ризику розвитку тяжких і летально небезпечних побічних ефектів. Як видно з даних, наведених вище, цей факт позитивно позначився не тільки на якості життя хворих, але й на безпосередніх і віддалених результатах лікування.

Морфологічне вивчення біопсійного матеріалу і препаратів видалених пухлин дозволило встановити, що за резектабельних форм РПК використання 5-денної радіохіміотерапії (5Ч5 Гр+FU/LV) призводить до помірного ступеня ушкодження пухлини на тканинному рівні і регресії 53,0 % об'єму пухлинної паренхіми (табл. 8). Значно виражені дистрофічні зміни пухлинних клітин виявляються у 44,46 %, помірно виражені -- у 30,57 % хворих. Комплексний вплив на пухлину різко знижує проліферативні властивості аденокарцином, унаслідок чого мітотичний індекс зменшується в 3 рази порівняно з інтактними пухлинами. Під впливом режиму 5 Ч 5 Гр+FU/LV майже в 6 разів зростає індекс апоптозу в порівнянні з ПТ 5 Ч 5 Гр (6,31±1,49 проти 1,12±0,13, р < 0,05). Дана схема лікування виявилася особливо ефективною при аденокарциномах низького ступеня диференціювання: об'єм регресованої пухлини у випадку помірнодиференційованих аденокарцином склав 51,75 %, а при низькодиференційованих -- 57,75 %.

Таблиця 8

Порівняльний терапевтичний патоморфоз раку прямої кишки при впливі в передопераційному періоді променевої терапії в СОД 25 Гр і хрономодульованої променевої терапії в аналогічній СОД, модифікованій фторурацилом і лейковорином

Група пухлин	Ступінь промене-вого ушкод-ження пухлини, умов. од.	Ступінь дистрофїї клітин пухлини, умов. од.	Міто-тичний індекс, 0/00	Кількість патоло-гічних мітозів, 0/0	Вираже-ність клітинних стро-мальних реакцій, умов. од.	Індекс апоптозу
25 Гр, n=35	1,78±0,11*	2,11±0,12*	7,13±1,14*	82,59±7,48	2,27±0,29	1,44±0,26
25 Гр + FU/LV, n=36	2,12±0,11*	1,89±0,12*	7,06±1,34*	84,90±4,89	2,21±0,27	6,31±1,49*
Інтактні пухлини, n=50	0,81±0,17	0,63±0,14	21,81±2,39	65,45±11,06	2,56±0,15	1,12±0,13

Примітка. * -- стосовно неопромінених пухлин відмінності вірогідні (р < 0,05).

Комплексне лікування (5 Ч 5 Гр + FU/LV) завдає більш вираженого впливу на пухлину в порівнянні із самостійною променевою терапією (5Ч5 Гр), особливо при низькому ступені диференціювання пухлин, а в 13,89 % випадків призводить майже до повної регресії з регресованим об'ємом пухлин від 87,55 до 96,25 %.

В результаті морфологічного аналізу терапевтичного патоморфозу нерезектабельних форм РПК (табл. 9) встановлено, що хрономодульована ПТ в СОД 50 Гр, модифікована 5-FU/LV, призводить до помірної регресії РПК, при якій об'єм регресованої пухлини становить 65,75 %.



Таблиця 9

Порівняльний терапевтичний патоморфоз раку прямої кишки

після променевої терапії в СОД 50 Гр, і променевої терапії в СОД 50 Гр, модифікованої фторурацилом і лейковорином

Група пухлин	Ступінь променевого ушкодження пухлини, умов. од.	Ступінь дистрофїї клітин пухлини, умов. од.	Міто-тичний індекс, 0/00	Кількість патоло-гічних мітозів, 0/0	Вираже-ність клітинних стро-мальних реакцій, умов. од.	Індекс апоптозу
Інтактні пухлини, n=50	0,81±0,17	0,63±0,14	21,81±2,39	65,46±11,06	2,56±0,15	1,12±0,13
50 Гр, n=22	2,14± 0,26**	1,43±0,18**	12,44±3,51*	80,81±4,98	2,66±0,22	0,62±0,05*
50 Гр+ FU/LV, n=24	2,67±0,25**	1,25±0,16**	7,54±1,51**	86,44±5,04	2,41±0,11	0,24±0,03*

Примітка. * -- р < 0,05 між групами променевого лікування;

** -- р < 0,05 порівняно з інтактними пухлинами.

Хрономодульована радіохіміотерапія в СОД 50 Гр в 3 рази знижує мітотичний індекс пухлин, що значно пригнічує проліферативні властивості пухлин, а в 12,5 % випадків призводить до повної регресії. Порівняно з традиційною ПТ в аналогічній СОД даний метод лікування вірогідно більшою мірою пригнічує проліферативну активність пухлин, ніж традиційна ПТ в аналогічній СОД.

Проведені морфологічні дослідження свідчать, що при всіх стадіях РПК використання в схемі передопераційної ПТ режиму хрономодуляції і модифікації за допомогою 5-FU/LV більш суттєво ушкоджує пухлину на тканинному рівні, підвищує ступінь її ушкодженості і стимулює індукцію апоптозу.

Таким чином, проведене в даному дослідженні вивчення ефективності застосування принципів хронобіології в променевому і цитостатичному лікуванні РПК свідчить про те, що при всіх стадіях даного захворювання урахування часу доби при призначенні сеансів опромінення і введення хіміопрепаратів забезпечує, з одного боку, кращу відповідь пухлини і поліпшення віддалених результатів, а з іншого -- цілком прийнятний рівень токсичності лікування.



висновки

1. У дисертації подано теоретичне обґрунтування і нове наукове рішення актуальної проблеми сучасної радіологічної онкології -- поліпшення найближчих і віддалених результатів комплексного лікування хворих на рак прямої кишки шляхом впровадження хрономодульованої радіохіміотерапії.

2. Застосування 5-денної хрономодульованої радіохіміотерапії за резектабельних форм РПК (Т1-3N0-1) вірогідно збільшило показники виживаності: медіана загальної виживаності склала 46 проти 24 міс. в контрольній групі традиційної радіотерапії (р = 0,018), медіана часу до розвитку локорегіонарного рецидиву -- відповідно 42 проти 22 міс. (p = 0,017), а медіана часу до появи віддалених метастазів -- 44,5 проти 24 міс. (p = 0,015). пухлиноносій цитостатичний хіміорадіомодифікатор

3. Науково обґрунтовано ефективність пролонгованої хрономодульованої ПТ для хворих на місцево-задавнений РПК (Т3-4N0, Т3-4N1-2). Найкращі результати забезпечує опромінення десятьма фракціями по 4 Гр 2 рази на тиждень до СОД 40 Гр за 5 тижнів у хрономодульованому режимі з хіміорадіомодифікацією 12-годинною інфузією 5-FU/LV перед кожним сеансом ПТ (10 4 Гр + 5-FU/LV), яке у порівнянні з традиційною радіотерапією сприяє вірогідному покращенню безрецидивної (27 проти 12 міс., р = 0,0003), безметастатичної (28 проти 15 міс., р = 0,016) і загальної (32 проти 20,5 міс., р = 0,01) виживаності.

4. У хворих на місцево-поширені форми РПК (Т3-4N0, Т3-4N1-2) ефективним засобом покращення локорегіонарного контролю є хрономодульована ПТ класичним фракціонуванням до СОД 50 Гр з хіміорадіомодифікацією 5-FU/LV перед 1-5-м і 20-25-м сеансом: безрецидивна виживаність становить 23 проти 12 міс. (р = 0,01). В разі наявності протипоказань до хірургічного втручання або активної системної хіміотерапії методом вибору є хрономодульована ПТ класичним фракціонуванням до СОД 50 Гр з хіміорадіомодифікацією Hydr перед 1-25-м сеансом, яка сприяє вірогідному збільшенню медіани часу до розвитку локального прогресування порівняно з традиційною ПТ з 12 до 17 міс. (р = 0,039). У випадках пухлин Т4, які поширються на два і більше сусідніх відділи прямої кишки, слід застосовувати хрономодульовану ПТ класичними фракціями з радіосенсибілізацією пухлини малими дозами опромінення, що вірогідно краще сприяє повній або частковій регресії і досягненню резектабельності: в резектабельну стадію переведено 85,7 % хворих, тоді як при традиційному опроміненні тільки 59,6 % (р = 0,024).

5. Хрономодульована радіохіміотерапія забезпечує надійний контроль над найбільш обтяжливими для пацієнтів симптомами захворювання. При цьму вона не призводить до погіршення якості життя порівняно з традиційним променевим лікуванням, оскільки запобігає підвищенню токсичності лікування, пов'язаному з потенціюванням побічної дії опромінення і цитостатиків як серед хворих на резектабельний РПК, так і при місцево-задавнених нерезектабельних формах захворювання. Хрономодульована радіохіміотерапія є сучасним ефективним чинником комплексного лікування РПК, який значно покращує його результати і дозволяє вирішити проблему посилення антибластомного впливу на пухлину і водночас зменшити частість і тяжкість токсичних реакцій при всіх стадіях захворювання.

6. Розроблені і впроваджені в клінічну практику методи лікування хворих на РПК з використанням хрономодульованої радіохіміотерапії дозволяють забезпечити задовільні безпосередні й віддалені результати лікування, отже вони можуть з успіхом використовуватися у повсякденній практиці онкологічних диспансерів, спеціалізованих клінік та інститутів.



список опублікованих праць за темою дисертації

1. Свинаренко А.В. Перші результати неоад'ювантного хіміопроменевого лікування раку прямої кишки / А.В. Свинаренко // Укр. радіол. журн. -- 2003. -- Т. ХІ, вип. 4. -- С. 438-440.

2. Свинаренко А.В. Хрономодуляція в поєднаній радіохіміотерапії первинно-нерезектабельного раку прямої кишки / А.В. Свинаренко // Укр. радіол. журн. -- 2004.-- Т. ХІІ, вип. 1. -- С. 26-30.

3. Свинаренко А.В. Поєднання хрономодуляції і сенсибілізації пухлини малими дозами радіації як спосіб підсилення ефективності й зниження токсичності при променевій терапії раку прямої кишки / А.В. Свинаренко // Променева діагностика і променева терапія. -- 2004. -- № 3. -- С. 76-79.

4. Свинаренко А.В. Ефективність хрономодульованої променевої терапії з хіміорадіомодифікацією гідреа при раку прямої кишки / А.В. Свинаренко // Променева діагностика, променева терапія. -- 2005. -- № 3. -- С. 68-71.

5. Свинаренко А.В. Сравнительная оценка пред- и послеоперационной лучевой и химиолучевой терапии рака прямой кишки / А.В. Свинаренко // Междунар. мед. журн. -- 2006.-- Т. 12, № 3. -- С. 114-117.

6. Свинаренко А.В. Оцінка токсичності неоад'ювантної хрономодульованої радіохіміотерапії нерезектабельних форм раку прямої кишки у поєднанні з гідреа / А.В. Свинаренко // Укр. радіол. журн. -- 2007. -- Т. XV, вип. 4. -- С. 445-448.

7. Свинаренко А.В. Основні показники толерантності до неоад'ювантної хрономодульованої радіохіміотерапії місцевопоширених форм раку прямої кишки / А.В. Свинаренко // Укр. радіол. журн. -- 2008. -- Т. XVI, вип. 3. -- С. 326-328.

8. Пат. 65210А Україна, МПК7 А61N5/10. Спосіб хемопроменевого лікування раку прямої кишки / Пилипенко М.І., Свинаренко А.В., Нікіфорова Н.А., Насонова А.М., Сухіна О.М.; Заявник і патентовласник Інститут медичної радіології ім. С.П. Григор'єва АМН України. - № 2003065583; заявл. 17.06.2003; опубл. 15.03.2004, Бюл. № 4.

9. Пат. 66044А Україна, МПК7 А61N5/10. Спосіб хрономодульованої хемо

10. променевої терапії неоперабельних форм раку органів малого таза /Сухіна О.М., Свинаренко А.В., Немальцова О.А., Міхановський О.А., Старенький В.П.; Заявник і патентовласник Інститут медичної радіології ім. С.П. Григор'єва АМН України. - № 2003076666; заявл. 15.07.2003; опубл. 15.04.2004, Бюл. № 4.

11. Пат. 22365 Україна МПК7 А61N5/10, А61Р35/00. Спосіб хемопроменевої терапії неоперабельних форм раку прямої кишки / Свинаренко А.В., Сухіна О.М.; Заявник і патентовласник Інститут медичної радіології ім. С.П. Григор'єва АМН України. - № u200611290; заявл. 26.10.2006; опубл. 25.04.2007, Бюл. № 5.

12. Пилипенко М.І. Циркадні варіації гематологічних показників онкологічних хворих / М.І. Пилипенко, С.І. Ревенкова, О.М. Сухіна, А.В. Свинаренко та ін. // Буковинський мед. вісник. -- 2002. -- Т. 6, № 3-4. -- С. 74-77. Особистий внесок здобувача полягає в аналізі добових ритмів функціонування гемопоетичної системи у хворих на рак прямої кишки.

13. Пилипенко М.І. Вплив променевої терапії на параметри добових ритмів ядровмісних клітин периферичної крові онкологічних хворих / М.І. Пилипенко, О.М. Сухіна, І.П. Москаленко, О.А. Міхановський, В.П. Старенький, А.В. Свинаренко // Укр. радіол. журн. -- 2001. -- Т. IX, вип. 2. -- С. 187-188. Особистий внесок здобувача полягає у встановленні впливу опромінення ділянки малого таза на добові варіації вмісту формених елементів периферичної крові у хворих на рак прямої кишки.

14. Свинаренко А.В. Обоснование применения различных режимов фракционирования дозы облучения и прогнозирование лучевых реакций в практической онкорадиологии на основе различных математических моделей / А.В. Свинаренко, В.П. Старенький, Л.Я. Васильев // Зб. наук. праць співробітників КМАПО ім. П.Л. Шупика. -- К., 2002. -- С. 191-199. Особистий внесок здобувача полягає в розробці методів прогнозування інтенсивності реакцій на опромінення у різних режимах фракціонування хворих на рак прямої кишки на основі математичних моделей.

15. Свинаренко А.В. Спектр побічних реакцій і підходи до оцінки токсичності сучасного хіміопроменевого лікування раку прямої кишки / А.В. Свинаренко, С.І. Роздільський, О.М. Тарасова // Укр. радіол. журн. -- 2002. -- Т. XI, вип. 3. -- С. 292-297. Особистий внесок здобувача полягає в порівняльному аналізі найбільш широко застосовуваних у світі шкал токсичності радіо- і хіміотерапії хворих на рак прямої кишки і розробці на його основі уніфікованої шкали оцінки небажаних ефектів для практичного використання при хіміопроменевому лікуванні даної нозології.

16. Пилипенко М.І. Стан добових ритмів екскреторної функції нирок у хворих на рак органів малого таза в процесі променевої терапії / М.І. Пилипенко, Н.А Никифорова, О.М Сухіна, С.І. Ревенкова, А.В. Свинаренко та ін. // Укр. радіол. журн. -- 2003. -- Т. ХІ, вип. 2. -- С. 208-210. Особистий внесок здобувача полягає у підборі хворих для аналізу і проведенні їм променевої терапії.

17. Толкачов Ю.А. Добовий моніторинг показників центральної гемодинаміки в онкологічних хворих при плануванні радіо хіміотерапії / Ю.А. Толкачов, Л.Я. Васильєв, А.В. Свинаренко // Укр. радіол. журн. -- 2003. -- Т. ХІ, вип. 3. -- С. 293-297. Особистий внесок здобувача полягає в аналізі коливань показників центральної гемодинаміки як фактору, що визначає можливість проведення хіміопроменевого лікування хворих на рак прямої кишки у запланованому обсязі.

18. Пилипенко Н.И. Хрономодуляция как способ повышения эффективности химиорадиотерапии злокачественных опухолей / Н.И. Пилипенко, А.В. Свинаренко, Е.Н. Сухина и др. // Матер. III съезда онкологов и радиологов СНГ: Минск, 25-28 мая 2004 г. -- Минск: ОДО "Тонпик", 2004. -- Ч. 1. -- С. 131-133. Особистий внесок здобувача полягає в аналізі впливу інтенсивної 5-денної хрономодульованої радіотерапії у сполученні з попередніми інфузіями фторурацилу і лейковорину на основні показники ефективності лікування у хворих на резектабельні форми раку прямої кишки порівняно з традиційною методикою опромінення.

19. Пилипенко М.I. Хрономодульована терапія раку шийки матки і прямої кишки / М.І. Пилипенко, О.М. Сухiна, А.В. Свинаренко та ін. // Укр. радіол. журн. -- 2004. -- Т. ХІІІ, вип. 2. -- С. 193-195. Особистий внесок здобувача полягає в застосуванні вперше в Україні аналізі хрономодульованої радіотерапії для лікування у хворих на рак прямої кишки.

20. Пилипенко М.І. Методичні підходи до оптимізації променевої терапії раку шийки матки і прямої кишки: Інф. лист / Укл. М.І. Пилипенко, О.М. Сухіна, А.В. Свинаренко та ін. -- К., 2004. Особистий внесок здобувача полягає в розробці способу хрономодульованої радіотерапії з модифікацією фторурацилом і лейковорином у хворих на рак прямої кишки.

21. Пилипенко М.І. Протокол надання медичної допомоги хворим на злоякісні новоутвори: Галузевий стандарт / Розробник: Інститут медичної радіології ім. С.П. Григор'єва АМН України; Укл.: М.І. Пилипенко, Л.Я. Васильєв, О.А. Міхановський, І.М. Пономарьов, А.В. Свинаренко та ін. -- Харків, 2004. -- 120 с. Особистий внесок здобувача полягає в розробці методів радіохіміотерапії, що використовуються як стандартні при різних стадіях раку прямої кишки.

22. Сухина Е.Н. Опыт применения хрономодулированной химиорадиотерапии нерезектабельного рака прямой кишки / Е.Н. Сухина, А.В. Свинаренко, Г.С. Ефимова, Т.П. Грищенко // Междисциплинарный подход к диагностике и лечению опухолей орофарингеальной зоны, головного мозга и органа зрения: Матер. Всерос. научно-практ. конф., Челябинск, 2005 г. -- Челябинск, 2005. -- С. 86-87. Особистий внесок здобувача полягає в розробці і практичному застосуванні нового протоколу хрономодульованої радіохіміотерапії нерезектабельних форм раку прямої кишки, заснованому на модифікації променевого впливу

23. 12-годинними інфузіями фторурацилу і лейковорину.

24. Свинаренко А.В. Досвід лікування нерезектабельного раку прямої кишки із застосуванням хрономодульованої радіохіміотерапії / А.В. Свинаренко, О.М. Сухiна, А.М. Насонова, Т.П. Грищенко // Укр. радіол. журн. -- 2005. -- Т. ХІV, вип. 3. -- С. 385-387. Особистий внесок здобувача полягає в розробці, практичному застосуванні і аналізі впливу на ефективність і токсичність лікування нерезектабельного раку прямої кишки нового способу радіохіміотерапії, який базується на використанні променевого і цитостатичного чинників у хрономодульованому режимі.

25. Свинаренко А.В. Хрономодуляция как способ снижения токсичности химиолучевой терапии нерезектабельного рака прямой кишки / А.В. Свинаренко, Е.Н. Сухина, Т.П. Грищенко // Матер. IV съезда онкологов и радиологов СНГ, Баку, 28 сентября -- 1 октября 2006 г. -- Баку, 2006. -- С. 172. Особистий внесок здобувача полягає в розробці нових підходів до зниження токсичності радіохіміотерапії хворих на нерезектабельні форми раку прямої кишки на основі використання принципів хронобіології.

26. Сухіна О.М. Результати неоад'ювантної хрономодульованої радіохіміотерапії резектабельних форм раку прямої кишки / О.М. Сухіна, А.В. Свинаренко, Є.Б. Радзішевська // Буковинський мед. вісник. -- 2006. -- Т. Х, вип. 4. -- С. 166-168. Особистий внесок здобувача полягає у розробці нових підходів до проведення інтенсивної 5-денної хрономодульованої радіотерапії у сполученні з попередніми інфузіями фторурацилу і лейковорину у хворих на резектабельні форми раку прямої кишки.

27. Сухіна О.М. Результати лікування резектабельних форм раку прямої кишки із застосуванням неоад'ювантної хрономодульованої радіохіміотерапії / О.М. Сухіна, А.В. Свинаренко, Є.Б. Радзішевська // Укр. радіол. журн. -- 2006.-- Т. ХІV, вип. 3. -- С. 359-360. Особистий внесок здобувача полягає в аналізі впливу інтенсивної 5-денної хрономодульованої радіотерапії у сполученні з попередніми інфузіями фторурацилу і лейковорину на основні показники ефективності лікування у хворих на резектабельні форми раку прямої кишки.

28. Сухіна О.М. 5-денна хрономодульована радіохіміотерапія раку прямої кишки: прийнятний рівень небажаних ефектів лікування / О.М. Сухіна, А.В. Свинаренко, Є.Б. Радзішевська // Харківська хірургічна школа. -- 2006. -- Т. ХХІІ, вип. 3. -- С. 76-79. Особистий внесок здобувача полягає в аналізі впливу інтенсивної 5-денної хрономодульованої радіотерапії у сполученні з попередніми інфузіями фторурацилу і лейковорину на токсичність лікування у хворих на резектабельні форми раку прямої кишки.

29. Свинаренко А.В. Хрономодульована конвенційна променева терапія з модифікацією фторурацилом і лейковорином -- новий метод неоад'ювантного лікування місцево-задавненого раку прямої кишки / А.В. Свинаренко, О.М. Сухіна, А.М. Насонова та ін. // Укр. радіол. журн. -- 2007. -- Т. XV, вип. 2. -- С. 179-182. Особистий внесок здобувача полягає в розробці і аналізі впливу на показники ефективності і токсичності лікування нового протоколу пролонгованої хрономодульованої радіохіміотерапії у сполученні з інфузіями фторурацилу і лейковорину у хворих на рак прямої кишки.

30. Свинаренко А.В. Хрономодульована радіохіміотерапія неоперабельних форм раку прямої кишки у поєднанні з гідреа: результати трирічного спостереження / А.В. Свинаренко, Є.Б. Радзішевська // Укр. радіол. журн. -- 2008. -- Т. ХVІ, вип. 1. -- С. 32-36. Особистий внесок здобувача полягає в розробці і практичному застосуванні методу лікування та підсумковому аналізі отриманих результатів.

31. Свинаренко А.В. Результати застосування нетрадиційного хрономодульованого режиму радіохіміотерапії як нового методу неоад'ювантного лікування місцево-поширених форм раку прямої кишки / А.В. Свинаренко, О.М. Сухіна, Т.П. Грищенко, А.М. Насонова //Променева діагностика, променева терапія. -- 2008. -- №2. - С. 61-66. Особистий внесок здобувача полягає в розробц і практичному застосуванні нового методу лікування та підсумковому аналізі отриманих результатів.

32. Пилипенко М.І. Спосіб хіміопроменевої терапії первинно-резекта-бельного раку прямої кишки: Наукові пропозиції установ АМН, які рекомендуються до впровадження в практику охорони здоров'я / Укл.:

М.І. Плипенко, Л.Г. Розенфельд, А.В. Свинаренко, Н.А. Никифорова, А.М. Насонова. -- К., 2004. -- С. 32.

33. Свинаренко А.В. Спосіб хрономодульованої хіміопроменевої терапії неоперабельних форм раку органів малого таза: Наукові пропозиції установ АМН, які рекомендуються до впровадження в практику охорони здоров'я /Укл.: А.В.Свинаренко, О.А. Немальцова. -К., 2007. --С. 71.

34. Сухіна О.М. Спосіб хрономодульованої хіміорадіотерапії раку шийки матки і прямої кишки: Метод. рекомендації /Укл.: О.М. Сухіна, А.В.Свинаренко, О.А. Немальцова, Л.В. Забобоніна. -- К., 2008. -- 16 с.



АНОТАЦІЯ

Свинаренко А.В. Хрономодульована радіохіміотерапія в комплексному лікуванні раку прямої кишки. -- Рукопис.

Дисертація на здобуття наукового ступеня доктора медичних наук за фахом 14.01.23. -- променева діагностика, променева терапія.

Харківська медична академія післядипломної освіти МОЗ України. -- Харків, 2008.

Дисертація присвячена пошуку шляхів підвищення ефективності лікування раку прямої кишки (РПК) різних стадій за рахунок оптимізації променевої терапії (ПТ) на основі її поєднання з хіміорадіомодифікаторами і застосування у хрономодульованому режимі, який враховує зміни добової ритмічності чутливості організму-пухлиноносія до променевого і цитостатичного впливу.

Матеріали даного дослідження базуються на порівняльному аналізі 3-річних результатів застосування ПТ в протоколах комплексного лікування 258 хворих на РПК, 168 з яких отримували хрономодульовану радіохіміотерапію (ХРХ) в різних режимах фракціонування і 90 -- традиційну радіотерапію (ТРТ).

За резектабельного РПК (Т1-3N0-1) застосування ХРХ (5Ч5 Гр +

5-фторурацил/лейковорин) у порівнянні з ТРТ (5Ч5 Гр) вірогідно збільшило медіану загальної (46 проти 24 міс., p = 0,018), безрецидивної (42 проти 22 міс., p = 0,017) і безметастатичної (44,5 проти 24 міс., p = 0,015) виживаності.

За місцево-задавненого РПК (Т3-4N0, Т3-4N1-2) застосування 5-тижневої ХРХ (104 Гр + 5- фторурацил/лейковорин) у порівнянні з ТРТ (25Ч2 Гр) забезпечило вірогідне покращення медіани безрецидивної (27 проти 12 міс., р = 0,0003), безметастатичної (28 проти 15 міс., р = 0,016) і загальної (32 проти 20,5 міс., р = 0,01) виживаності. Ефективним засобом покращення локорегіонарного контролю місцево-поширених форм РПК (Т3-4N0, Т3-4N1-2) є ХРТ 25Ч2 Гр з хіміорадіомодифікацією фторурацилом/лейковорином або гідреа, які підвищили медіану безрецидивної виживаності відповідно до 23 міс. (р = 0,01) і до 17 міс. (р = 0,039) проти 12 міс. в групі традиційної променевої терапії 25Ч2 Гр.

При всіх стадіях РПК ХРХ характеризується однаковими або кращими показниками толерантності порівняно з ТРТ, яка проводиться без урахування часу доби, тобто ХРХ дозволяє запобігти зростанню токсичності лікування, пов'язаному з потенціюванням побічної дії опромінення і цитостатиків.

Ключові слова: рак прямої кишки, радіохіміотерапія, хрономодуляція.

АННОТАЦИЯ

Свинаренко А.В. Хрономодулированная радиохимиотерапия в комплексном лечении рака прямой кишки. -- Рукопись.

Диссертация на соискание ученой степени доктора медицинских наук по специальности 14.01.23 - лучевая диагностика, лучевая терапия.

Харьковская медицинская академия последипломного образования МЗ Украины. -- Харьков, 2008.

Дисертация посвящена анализу эффективности лучевой терапии (ЛТ) как компонента комплексного лечения рака прямой кишки (РПК) разных стадий в зависимости от способа ее проведения.

Цель исследования: повысить эффективность лечения РПК за счет оптимизации ЛТ на основе ее комбинации с химиорадиомодификаторами и применения в хрономодулированном режиме, который учитывает суточные колебания чувствительности организма-опухоленосителя к лучевому и цитостатическому воздействию. Для достижения цели решены следующие задачи: дана научно-обоснованная оценка эффективности применения лучевой и цитостатической терапии в комплексном лечении РПК на разных стадиях заболевания; разработан протокол радиохимиотерапии (РХТ) РПК, предусматривающий возможность хрономодулированного воздействия на опухоль и критические органы; оценена эффективность хрономодулированной радиохимиотерапии (ХРХТ) по статистическим показателям и данным клинических, рентгенологических, эндоскопических, ультразвуковых и морфологических исследований; оценена степень токсичности и разработаны методы профилактики осложнений РХТ на основае ее использования с учетом суточных интервалов минимальной пролиферативной активности критических органов и тканей.

Материалы данного исследования основаны на сравнительном анализе 3-летних результатов применения ЛТ в протоколах комплексного лечения 258 больных РПК, 168 из которых получали ХРХТ, 90 -- традиционную радиотерапию (ТРТ).

При резектабельных формах РПК (Т1-3N0-1) применение предоперационного 5-дневного курса ХРХТ (5Ч5 Гр, облучение в период 08:00-10:00 и с 12-часовой инфузией лейковорина (LV) 20 мг/м² и фторурацила (FU) 450 мг/м² в период 16:00-04:00 перед каждой фракцией) достоверно увеличило все показатели выживаемости по сравнению с контрольной группой ТРТ (5Ч5 Гр, облучение без учета времени суток): медиана общей выживаемости составила 46 против 24 мес. (р = 0,018), медиана времени до развития локорегионарного рецидива соответственно 42 против 22 мес. (р = 0,017), а медиана времени до появления отдаленных метастазов -- 44,5 против 24 мес. (р = 0,015). Токсические эффекты лечения развились в общей сложности у 59,5 % пациентов группы 5Ч5 Гр+FU/LV против 67,4 % группы 5Ч5 Гр, разница статистически недостоверна (р = 0,059). При этом II ст. токсичности наблюдалась в 47,6 % против 46,5 %, а III ст. -- у 37,5 % против 44,2 % случаев. Количество осложнений, ассоциированных с предоперационной терапией, составляло 64,3 % против 62,8 %, а связанных с хирургическим этапом лечения 16,7 % против 18,6 %. Среди отдельных видов токсических реакций в группе 5Ч5 Гр+FU/LV достоверно реже наблюдались диарея (р = 0,005) и лейкопения (р = 0,046).

В группе больных нерезектабельным местно-распространенным РПК (Т3-4N0, Т3-4N1-2) наилучшие результаты лечения обеспечило применение неоадъювантной ХРХТ укрупненными фракциями (10Ч4 Гр, облучение в период 08:00-10:00 и с

12-часовой инфузией LV 20 мг/м² и FU 450 мг/м² в период 16:00-04:00 перед каждой фракцией): по сравнению с контрольной группой ТРТ (25Ч2 Гр, облучение без учета времени суток) достоверно увеличена общая (32 против 20,5 мес., р = 0,01), безрецидивная (27 против 12 мес., р = 0,0003) и безметастатическая (28 против 15 мес., р = 0,016) выживаемость.

При местно-распространенном РПК (Т3-4N0, Т3-4N1-2) эффективным способом улучшения локорегионарного контроля является неоадъювантная ХРХТ классическими фракциями (25Ч2 Гр, облучение в период 08:00-10:00 и с 12-часовой инфузией LV 20 мг/м² и FU 450 мг/м² в период 16:00-04:00 перед 1-5-й и 21-25-й фракцией): безрецидивная выживаемость по сравнению с контрольной группой ТРТ составляет 23 мес. против 13 мес. (р = 0,01).

При наличии противопоказаний к хирургическому вмешательству или активной системной ПХТ методом выбора является ХРХТ в классическом режиме фракционирования (25Ч2 Гр, облучение в период 08:00-10:00 и с приемом гидреа перед 1-25-й фракцией). Данный режим способствует вероятному увеличению медианы времени до локального прогрессирования по сравнению с ТРТ (17 против 12 мес., р = 0,039), однако не приводит при этом к увеличению общей выживаемости.

В случаях нерезектабельных опухолей Т4, которые распространяются на 2 и более отделов прямой кишки, применение ХРХТ в классическом режиме фракционирования с радиосенсибилизацией малыми дозами облучения (25Ч(0,1+1,9) Гр, облучение в период 08:00-10:00), достоверно лучше способствует наступлению полной и частичной регрессии опухоли и достижению резектабельности: в резектабельную стадию удается перевести 85,7 % пациентов, тогда как при ТРТ только 59,6 % (р = 0,024).

ХРХТ обеспечивает удовлетворительный уровень толерантности к лечению, не приводя к ухудшению качества жизни по сравнению с ТРТ за счет профилактики нарастания токсичности лечения, связанного с потенцированием побочного эффекта облучения и цитостатиков. При нерезектабельном РПК за счет использования хронорадиотерапии в зависимости от варианта ее применения удается снизить суммарное количество отдельных проявлений токсичности по сравнению с традиционным облучением (анемии, лимфопении, ректита/энтероколита, цистита, эпидермита).

По данным гистологических исследований применение ХРХТ приводит к более значительной терапевтической редукции опухоли и снижению ее митотической активности при всех стадиях РПК, причем в большей степени это касается аденокарцином низкой степени дифференцировки.

ХРХТ является современным и эффективным компонентом комплексного лечения РПК, который значительно улучшает его результаты и позволяет решить проблему усиления антибластомного воздействия на опухоль при неизменной либо более низкой токсичности при всех стадиях заболевания.

Ключевые слова: рак прямой кишки, радиохимиотерапия, хрономодуляция.



SUMMARY

Svynarenko А.V. Сhronomodulated radiochemotherapy in complex treatment of rectal cancer. -- Manuscript.

Dissertation for academic degree of Doctor of Medical Sciences by speciality 14.01.23. -- radiodiagnostics, radiotherapy. Kharkiv Medical Academy of Postgraduate Education. -- Kharkiv, 2008.

Dissertation is devoted to development of new approaches to optimization of radiotherapy (RT) for rectal cancer (RC) in its different stages by combination with different chemoradiomodifying agents and realization in chronomodulated regimen, in order to take into account changes of sensitivity's daily rhythms of organism - tumor carrier to irradiation and cytostatic drugs.

The present research is based on the comparative analysis of the treatment results of 258 patients with RC who underwent RT as a part of complex treatment. Among them in 168 patients chronomodulated radiotherapy (CRT) was performed in comparison with those 90 patients who received conventional irradiation. Three-year results of treatment are evaluated.

In patients who had resectable RC (Т1-3N0-1) the application of 5-day long CRT (5Ч5 Гр + 5-fluorouracil/leucovorin) as compared with traditional RT (5Ч5 Гр) resulted in statistically significant improvement of overall survival (median 46 vs 24 months, p = 0,018), pelvic control (median 42 vs 22 months, p = 0,017) and relapse free survival (median 44,5 vs 24 months, p = 0,015).

In patients with locally advanced RC (Т3-4N0, Т3-4N1-2) the application of 5-week long CRT (10Ч4 Гр + 5-fluorouracil/leucovorin) as compared with traditional RT (25Ч2 Гр) statistically significantly improved the median of overall survival (32 vs 20,5 months, p = 0,01), pelvic control (27 vs 12 months, p = 0,0003) and relapse free survival (28 vs 15 months, p = 0,016). In patients with locally advanced RC (Т3-4N0, Т3-4N1-2) CRT 25Ч2 Гр modified by 5-fluorouracil/leucovorin or hydrea was considered to be an effective method to improve local control: as a result of its application, median of local relapse free survival was increased up to 23 months (p = 0,01) and 17 months (p = 0,039), respectively, vs 12 months in conventional radiotherapy group 25Ч2 Гр.

Different regimes of chronomodulated radiochemotherapy demonstrated the same or better toxicity profile comparatively with radiotherapy alone delivered regardless time of the day, consequently increasing of toxic reactions caused by summarizing of radiation and cytostatic drugs adverse effects may be prevented.

Key words: rectal cancer, radiochemotherapy, chronomodulation.



ПЕРЕЛІК УМОВНИХ ПОЗНАЧЕНЬ

5-FU --5-фторурацил

Hydr --гідреа

LV --лейковорин

ДГТ --дистанційна гамматерапія

ПТ --променева терапія

ПХТ --поліхіміотерапія

РОД --разова осередкова доза

РПК --рак прямої кишки

СОД --сумарна осередкова доза

Размещено на Allbest.ru

...