Вереснюк Н.С. Диференційна діагностика гіперпролактинемічних станів у жінок з порушеннями репродуктивного здоров'я та методи їх корекції. - Рукопис.

Дисертація на здобуття наукового ступеня кандидата медичних наук за спеціальністю 14.01.01 - акушерство та гінекологія. Львівський національний медичний університет імені Данила Галицького МОЗ України, Львів, 2008.

Дисертація присвячена вирішенню задачі оптимізації діагностики гіперпролактинемічних станів і методів їх корекції у жінок з порушеннями репродуктивного здоров'я на основі комплексного вивчення клініки, гормонального гомеостазу, інформативності функціональних проб і рівня макропролактину|. Обстежено 600 жінок, частота |ГП | склала 27,3 %. Диференційовано макроаденоми (3,1 %) і мікропролактиноми (6,7 %) гіпофіза, гіпотиреоз (6,1 %) |функціональна | (51,7 %) і ятрогенна (20,8 %) ГП|. Макропролактинемія виявлена у 20,8 % пацієнток, у 87,1 % з них була відсутня галакторея|, що зумовлено переважанням в структурі ПРЛ високомолекулярної неактивної фракції. Встановлена неоднорідність змін гормонального гомеостазу, розвиток патології ендометрію у 49,5 % пацієнток з ГП|.| Запропонована методика з диференційованим використанням фітопрепаратів і синтетичних дофаміномиметиків|. Доведено, що при вмісті вмПРЛ 50 - 80 % лікування дофаміноміметиками| не призводить до нормалізації рівня ПРЛ|, але справляє позитивний клінічний ефект. У 51,6 % хворих з ятрогенною ГП| нормалізація рівня ПРЛ| наступає після відміни провокуючих середників. Терапія фітопрепаратами або дофаміноміметиками при функціональній ГП| призводить до зниження рівня ПРЛ| через місяць на -39,4 % і -44,8 %, нормалізації гормональних показників і спонтанної вагітності у 29,9 % жінок.

Ключові слова: гіперпролактинемія, високомолекулярний пролактин, пролактин, репродуктивне здоров'я.

АННОТАЦИЯ

Вереснюк Н.С. Дифференциальная диагностика гиперпролактинемических состояний у женщин с нарушениями репродуктивного здоровья и методы их коррекции. - Рукопись.

Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук по специальности 14.01.01 - акушерство и гинекология. - Львовский национальный медицинский университет имени Данила Галицкого МОЗ Украины, Львов, 2008.

Диссертация посвящена решению задачи оптимизации дифференцированной диагностики гиперпролактинемических| состояний и методов их коррекции у женщин с нарушениями репродуктивного здоровья, на основе комплексного изучения клинических особенностей, гормонального гомеостаза, информативности функциональных проб и уровня макропролактина. Проведено обследование 600 женщин с разными клиническими проявлениями нарушения репродуктивного здоровья (бесплодие, нарушения менструального цикла, перенесенные воспалительные заболевания органов малого таза|). Установлено, что частота ГП | составляет 27,3 %. Проспективное обследование 149 больных с гиперпролактинемией показало, что в структуре гиперпролактинемических состояний функциональная (идиопатическая) ГП составляет 51,7 %, ятрогенная (индуцированная приемом КОК, нейролептиков, Н₂-блокаторов и т. п.) встречается в 20,8 % случаев, у 6,7 % пациенток причиной ГП являются микропролактиномы гипофиза. Доказано, что при однократном определении ПРЛ| без исследования концентрации ТТГ| и проведения КТ| или МРТ| головы частота ложно положительного диагноза функциональной ГП| составляет 19,9 %. В то же время функциональная проба с метоклопрамидом| (церукалом) в 12,8 % случаев является неинформативной, а при дифференциации функционального и опухолевого генеза ГП| получение ложноположительных результатов возможно в 65,5 %, что свидетельствует об ограниченной возможности использования функциональных проб для дифференциации ГП| и необходимости сопоставления их результатов с клиникой и данными МРТ или КТ. Реализация диагностического алгоритма позволила дифференцировать макроопухолевые процессы гипофиза (3,1 %), гипотиреоз (6,1 %), стресс-индуцированное| однократное повышение уровня ПРЛ| (11,8 %). Показано, что отсутствие клинических проявлений ГП чаще обусловлено преобладанием в структуре ПРЛ| высокомолекулярной биологически неактивной фракции. Установлено, что макропролактинемия выявляется у 20,8 % пациенток, уровень ПРЛ в сыворотке крови которых превышает 30 мкг/л при отсутствии микроопухолевых процессов в гипофизе. Доказано, что у 87,1 % больных с макропролактинемией| отсутствует галакторея|, а у пациенток с подтвержденной функциональной ГП| - только у 28,6%. Установлено, что уровень вмПРЛ| в сыворотке крови при отсутствии макропролактинемии| колеблется от 0,4 до 25,1 мкг/л (в среднем 10,8 ± 6,7 мкг/л), тогда как у больных с макропролактинемией| составляет от 14,8 мкг/л до 39,1 мкг/л (в среднем 27,9 ± 9,3 мкг/л). Доказана неоднородность показателей гормонального гомеостаза у пациенток с ГП|. У больных с функциональной ГП| уровни ФСГ| и ЛГ| ниже, чем у здоровых женщин и больных с СПКЯ|, тогда как сывороточные уровни Е₂, ЛГ| и соотношение ЛГ/ФСГ у пациенток с макропролактинемией| не отличаются достоверно от показателей контроля. У пациенток с ГП| и СПКЯ| наблюдается повышенный уровень ЛГ| (14,9 ± 4,7 МО/л) при значительных индивидуальных колебаниях уровня ФСГ| (5,8 ± 2,5 МО/л). У больных с ГП и нарушением МЦ| при тенденции к снижению уровня ЛГ| (4,9 ± 0,8 МО/л) содержание ФСГ| в сыворотке крови снижено. Установлено, что при наличии повышенного уровня ПРЛ| (30,9 ± 10,3 мкг/л) у больных с бесплодием трубно-перитонеального воспалительного генеза уровни гонадотропных и стероидных| гормонов яичников не отличаются от показателей женщин контрольной группы, что коррелирует с самой низкой частотой нарушений МЦ|. У пациенток с ГП| при сохраненном МЦ| имеет место снижение уровня П во вторую фазу МЦ (от 8,5 ± 0,8 нмоль/л до 15,4 ± 1,7 нмоль/л при 18,4 ± 1,2 нмоль/л у здоровых женщин (р<0,05), что свидетельствует о недостаточности лютеиновой| фазы и требует исследования состояния эндометрия. При гистероскопии у 9,7 % пациенток с функциональной ГП| выявляются полипы эндометрия, у 16,5 % - гиперплазия эндометрия, у 6,8 % - признаки атрофии эндометрия. Реализация лечебных мероприятий, разработанных на основе диагностического алгоритма, с дифференцированным использованием фитониринговых| препаратов и синтетических дофаминомиметиков| показала, что при содержании вмПРЛ| от 50 до 80 % и уровнях ПРЛ| выше 30 мкг/л (при отсутствии пролактином) лечение препаратами дофаминергического действия не приводит к нормализации уровня ПРЛ, однако оказывает позитивный клинический эффект, при этом эффективность лечения каберголином не превышает эффективности фитотерапии. У 51,6 % больных с ятрогенной ГП нормализация уровня ПРЛ наступает после отмены провоцирующих медикаментов на протяжении двух-трех месяцев. При применении фитопрепаратов и синтетических дофаминомиметиков у больных с функциональной ГП снижение уровня ПРЛ через месяц составляет соответственно -39,4 % и -44,8 %. Терапевтическая эффективность лечения в обоих случаях подтверждается клиническим течением (возобновление МЦ), данными УЗД (признаки овуляции) и гормонального обследования (нормализация секреции ФСГ, ЛГ, повышение уровня Е₂, П), наступлением спонтанной беременности после завершения шестимесячного курса лечения у 23,1 % пациенток после лечения фитопрепаратами и у 36,7 % - после лечения каберголином.

Ключевые слова: гиперпролактинемия, высокомолекулярний пролактин, пролактин, репродуктивное здоровье.

SUMMARY

N.S. Veresnyuk. Differentiated diagnostics of hyperprolactinemic states in women with the reproductive health disorders and methods of their correction. - Manuscript.

The dissertation for obtaining the scientific degree of the candidate of medical sciences in a speciality 14.01.01 - obstetrics and gynaecology. Lviv National Medical University named after Danylo Halytsky, Ministry of Health of Ukraine, Lviv, 2008.

The dissertation solves the problems of hyperprolactinemic states diagnostics optimization and methods of their correction in women with reproductive health disorders on the basis of the comprehensive investigation of clinics, hormonal homeostasis, and information of functional samples and level of macroprolactin. 600 women were observed and the HP frequency rate was 27.3 %. The macroadenomas (3.1 %) and microprolactinomas (6.7 %) of hypophysis, hypothyrosis (6.1 %) |functional | (51.7 %) and iatrogenic (20.8 %) HP were diagnosed. Macroprolactinemia was diagnosed at 20.8 % of patients; in 87.1 % of them were no clinical signs of HP, stipulated by the prevalence of the highly molecular non-active fractions in the structure of PRL. The nonhomogeneous changes of hormonal homeostasis, the development of endometrium pathology were diagnosed in 49.5 % of patients with HP|.| The method of differentiated application of phytopreparations and synthetic dopaminomimetics was suggested|. It was proved that at the content of highly molecular PRL 50 - 80 % the treatment with dopaminomimetics will not result in the normalization of PRL level, though it has positive clinical effect. In 51.6 % of patients with iatrogenic HP the normalization of PRL level occurs after the termination of the provocative media. The therapy with phytopreparations or dopaminomimetics with functional HP result in the decrease of the PRL level within one month for -39.4 % and -44.8 %, normalization of hormonal indications and spontaneous pregnancy in 29.9 % of women.

Keywords: hyperprolactinemia, highly molecular prolactin, prolactin, reproductive health.

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність теми. Репродуктивне здоров'я є важливим чинником забезпечення сприятливих демографічних перспектив кожної держави. У той же час в Україні протягом останнього десятиріччя внаслідок соціально-економічної нестабільності, несприятливих впливів зовнішнього середовища здоров'я населення, включаючи репродуктивне, значно погіршилось (Н.Г.Гойда і співавт., 2002; Г.О.Слабкий і співавт., 2003).

Посилення агресивності середовища існування людини, умовою виживання в якому стає здатність адаптуватися до підвищених фізіологічних та психологічних навантажень, погіршення екологічної ситуації в останні роки висунули на передній план проблему нейроендокринних порушень в патогенезі захворювань репродуктивної системи (Н.В.Зеленина і співавт., 2002). Гіперпролактинемія (ГП) є одним з найбільш поширених поліетіологічних нейроендокринних синдромів, якому притаманні не лише дисфункція репродуктивної системи, але й сексуальні, метаболічні та психоемоційні розлади, що суттєво погіршує якість життя жінок (В.Н.Прилепская, 2002; А.А.Осипова і співавт., 2002; Л.И.Бондаренко і співавт., 2005; Н.И.Сергеева і співавт., 2005; M.Kaluzny et al., 2005; P.Bandyopadhyay et al., 2006; T.Mancini et al., 2008).

ГП у жінок, які знаходяться в розквіті репродуктивного періоду, займає вагоме місце в структурі ендокринної безплідності, порушень менструального циклу, розвитку передменструального синдрому, виникненні перинатальних ускладнень, що надає цій проблемі значної медико-соціальної актуальності (Т.Ф.Татарчук і співавт., 2004; А.В.Бойчук і співавт., 2005; Н.В.Занина, 2007; F.Arredondo et al., 2006; P.G.Crosignani, 2006; A.Bachelot et al., 2007; A.Colao et al., 2008).

Незважаючи на збільшення досліджень, що розширюють відомості щодо клінічних варіантів синдрому ГП, встановлення ґенезу захворювання часто є проблематичним, неоднозначними є дані щодо ролі молекулярних варіантів пролактину (ПРЛ) з різною біологічною активністю у розвитку гіперпролактинемії (Т.В.Овсянникова, 2004; F.Rosato et al., 2002; N.Sonino et al., 2004; A.Alfonso et al., 2006; L.Vilar et al., 2007). Відсутність визначених підходів до диференціації гіперпролактинемічних станів, ігнорування необхідності виключення пухлинних процесів у гіпофізі спричиняє труднощі у виборі як лікувальної тактики, так і найбільш ефективних лікувальних середників, що зумовлює часту неефективність відновлення репродуктивного здоров'я і реалізації генеративної функції (И.Б.Венцковская і співавт., 2003; T. Sabungu et al., 2001; A.Bachelot et al., 2005). Розробка і впровадження у клінічну практику диференційованих діагностично-лікувальних заходів при гіперпролактинемічних станах у жінок із порушеннями репродуктивного здоров'я може дозволити своєчасно прогнозувати перебіг захворювання та обирати оптимальну тактику лікування.

Зв'язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Дисертація виконана відповідно до плану науково-дослідної роботи кафедри акушерства, гінекології та перинатології факультету післядипломної освіти Львівського національного медичного університету імені Данила Галицького “Прогнозування порушень, профілактика, лікування і реабілітація репродуктивного здоров'я жінок у різні вікові періоди в сучасних соціально-економічних умовах Львівщини” (№ державної реєстрації 0106U012668). Дисертант є співвиконавцем теми.

Мета дослідження: підвищити ефективність реабілітації репродуктивного здоров'я жінок з гіперпролактинемією шляхом удосконалення і впровадження патогенетично обґрунтованих диференційних методів діагностики та лікування на основі вивчення клініко-функціональних і гормональних параметрів статевої системи.

Задачі дослідження:

1. Вивчити частоту та структуру гіперпролактинемічних станів у пацієнток із різними етіологічними чинниками порушення репродуктивного здоров'я.

2. Вивчити клініко-функціональні особливості статевої системи пацієнток з гіперпролактинемічними станами.

3. Вивчити особливості гормонального гомеостазу у жінок з порушеннями репродуктивного здоров'я залежно від молекулярної структури ПРЛ.

4. Удосконалити алгоритм диференційної діагностики гіперпролактинемічних станів у пацієнток з порушеннями репродуктивного здоров'я.

5. Впровадити та оцінити ефективність диференційованих діагностично-лікувальних заходів при гіперпролактинемії.

Об'єкт дослідження: гіперпролактинемічні стани у пацієнток з порушеннями репродуктивного здоров'я.

Предмет дослідження: структурно-функціональні, гормональні та морфологічні параметри органів репродуктивної системи, молекулярна структура пролактину у жінок з ГП.

Методи дослідження: клінічні, ультразвукові, рентгенологічні, ендоскопічні, біохімічні, імуноферментні, радіоімунологічні, морфологічні, математично-статистичні.

Наукова новизна одержаних результатів. У дисертаційній роботі наведено нове рішення актуальної задачі гінекології щодо підвищення ефективності диференційної діагностики, лікування та відновлення репродуктивного здоров'я жінок з ГП. Вивчені поширеність (27,3 %) та структура гіперпролактинемічних станів у жінок із порушеннями менструального циклу (МЦ), безплідністю та запальними захворюваннями органів малого тазу (ЗЗОМТ) в анамнезі. Уточнено дані щодо структури ГП у жінок із порушеннями репродуктивного здоров'я, у якій на долю макроаденом гіпофіза припадає 3,1 %, мікропролактином - 6,7 %, гіпотиреозу - 6,1 %, |функціональної ГП - | 51,7 %, ятрогенної ГП - 20,8 %. Суттєвою науковою новизною відрізняються дані щодо прогностичної цінності визначення рівня макропролактину в сироватці крові для диференційної діагностики гіперпролактинемічних станів та вибору оптимального методу лікування. Вперше встановлено, що макропролактинемія виявляється у 20,8 % пацієнток із ГП без пухлинних процесів у гіпофізі. Розширені дані про особливості гормонального гомеостазу, стан різних ланок репродуктивної системи у пацієнток з гіперпролактинемією, встановлено неоднорідність змін гормонального гомеостазу у пацієнток із різними формами ГП. Встановлено, що при вмісті високомолекулярного ПРЛ (вмПРЛ) 50 - 80 % лікування дофаміноміметиками| не призводить до нормалізації рівня ПРЛ|, але справляє позитивний клінічний ефект. У 51,6 % хворих з ятрогенною ГП| нормалізація рівня ПРЛ| наступає після відміни провокуючих середників. Терапія фітопрепаратами або дофаміноміметиками при функціональній ГП| призводить до зниження рівня ПРЛ| через місяць на -39,4 % і -44,8 %, нормалізації гормональних показників і спонтанної вагітності у 29,9 % жінок.

Практичне значення одержаних результатів. На підставі проведених досліджень для лікарів гінекологів, сімейних лікарів, ендокринологів запропоновано алгоритм обстеження пацієнток та диференційної діагностики гіперпролактинемічних станів при різних формах дисфункції репродуктивної системи (порушення менструального циклу, безплідність, запальні захворювання органів малого тазу). Отримані нові дані щодо стану ендометрію та супутню патологію органів малого тазу у пацієнток з функціональною ГП. Доведено, що терапія гіперпролактинемічних станів потребує диференційованого підходу з урахуванням причин виникнення гіперпролактинемії та рівня макропролактину. Комплекс діагностично-лікувальних заходів впроваджено у роботу гінекологічних відділень та жіночих консультацій м.м. Львова, Луцька, Чернівців та Чернівецької області.

Теоретичні положення дисертаційної роботи використовуються у навчальному процесі на кафедрі акушерства, гінекології та перинатології факультету післядипломної освіти Львівського національного медичного університету імені Данила Галицького.

За матеріалами дисертації видано інформаційний лист.

Особистий внесок здобувача. Автором самостійно проведено аналіз вітчизняної та іноземної літератури за обраною темою, інформаційно-патентний пошук, планування дисертаційного дослідження, формулювання мети і задач роботи. Дисертанткою самостійно або за її безпосередньої участі проведено клінічне, ультразвукове, рентгенологічне, ендоскопічне обстеження хворих, забір матеріалу для бактеріологічних, гормональних та морфологічних досліджень. Статистична обробка, аналіз та узагальнення результатів досліджень, формулювання основних положень дисертації виконані автором самостійно. Висновки та практичні рекомендації сформульовані разом із керівником. Всі розділи дисертації написані здобувачем особисто. На основі отриманих результатів автором запропоновано алгоритм диференційної діагностики гіперпролактинемічних станів і лікувальної тактики, забезпечено їх впровадження в практику закладів охорони здоров'я, що дозволило оптимізувати ведення хворих із різноманітними порушеннями репродуктивного здоров'я. У наукових роботах, опублікованих разом із співавторами, участь здобувача полягає в отриманні клінічних результатів, проведенні рентгенологічних та ендоскопічних втручань, аналізі й узагальненні результатів досліджень, статистичній обробці результатів, підготовці статей до друку.

Апробація результатів дисертації. Основні положення дисертаційної роботи викладені та обговорені на 65-й студентській науковій конференції (Львів, 2004); ХLVII підсумковій науково-практичній конференції “Здобутки клінічної та експериментальної медицини” (Тернопіль, 2004); ІІ-й міжвузівській науковій конференції студентів та молодих вчених (Вінниця, 2005); всеукраїнській науково-практичній конференції “Актуальні питання сучасного акушерства” (Тернопіль, 2005); науково-практичній конференції з міжнародною участю “Современные технологии в диагностике и лечении гинекологических заболеваний” (Москва, 2005); міжнародному конгресі “Новини року в акушерстві та гінекології” (Тернопіль, 2005); спільному засіданні кафедри акушерства, гінекології та перинатології факультету післядипломної освіти ЛНМУ ім. Данила Галицького, ДУ «Інститут спадкової патології АМН України» (Львів, 2008).

Публікації. За темою дисертації опубліковано 12 робіт, з них 7 статей у фахових журналах, затверджених ВАК України, 4 - у матеріалах і тезах конгресів і конференцій, 1 деклараційний патент.

Обсяг та структура дисертації. Дисертація викладена українською мовою комп'ютерним текстом на 164 сторінках і складається зі вступу, огляду літератури, матеріалів і методів, 4 розділів власних досліджень, аналізу та узагальнення результатів дослідження, висновків, практичних рекомендацій, списку використаних джерел (всього 293 найменування, що займає 30 сторінок). Робота ілюстрована 21 таблицею та 15 рисунками.

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ

Матеріали і методи дослідження. Для досягнення мети та вирішення задач дослідження на першому етапі проведено скринінгове обстеження 600 жінок репродуктивного віку з різними проявами порушення репродуктивного здоров'я (порушення менструального циклу - 208 жінок, безплідність - 392 хворих, з них 186 пацієнток із переважаючим трубним фактором внаслідок перенесених запальних захворювань органів малого тазу).

Первинний скринінг включав збір анамнезу, загальний огляд, дослідження функції та ультразвукове обстеження щитоподібної залози (ЩЗ), гінекологічний огляд, ультразвукове обстеження молочних залоз і органів малого тазу, визначення рівня пролактину в сироватці крові.

При першому обстеженні підвищений рівень ПРЛ у сироватці крові було виявлено у 186 (31,0 %) пацієнток.

Подальше обстеження з метою диференційної діагностики гіперпролактинемії проводили згідно розробленого алгоритму обстеження.

При повторному визначенні до медикаментозної корекції підвищений рівень ПРЛ утримувався у 164 пацієнток (27,3 % всіх обстежених жінок і 88,2 % пацієнток з первинно виявленим підвищенням рівня ПРЛ у крові). У 22 (11,8 %) жінок, у яких при повторному обстеженні не виявлено підвищений рівень ПРЛ, в ході спостереження протягом одного року підвищені рівні пролактину не виявлялись. Таким чином, при однократному визначенні рівня пролактину у крові ймовірність хибного діагнозу гіперпролактинемії становить 3,7 %.

При подальшій реалізації алгоритму обстеження у 10 (6,1 %) хворих з повторно підвищеним рівнем ПРЛ діагностовано порушення функції ЩЗ (гіпотиреоз), у зв'язку з чим пацієнтки у дослідження не включались і були скеровані для подальшого обстеження та лікування до ендокринолога.

У 5 (3,1 %) випадках у пацієнток із порушенням МЦ (первинна аменорея - 2, вторинна аменорея - 3) було діагностовано макропролактиноми гіпофіза, розміри яких коливались від 16 до 22 мм (в середньому 19,3 ± 2,8 мм), в одному випадку з екстраселярним ростом і початком атрофії зорових нервів. Після встановлення діагнозу та консультації нейрохірурга в усіх п'яти випадках хворі були прооперовані в об'ємі аденомектомії транссфеноїдальним доступом у науково-дослідному інституті нейрохірургії АМН України. Пацієнтки з макропролактиномами гіпофіза у дослідження не включались.

Умовою включення 149 пацієнток у дослідження була наявність підвищеного рівня ПРЛ у сироватці крові при його двократному визначенні в аналогічних умовах за відсутності макропухлинних процесів у гіпоталамо-гіпофізарній ділянці головного мозку та порушень функції ЩЗ. Критерієм розподілу пацієнток із ГП на клінічні групи на другому етапі роботи були переважаючі клінічні прояви порушення репродуктивного здоров'я. Першу групу (І) склали 68 жінок з ендокринною безплідністю. До другої групи (ІІ) віднесені 46 пацієнток із порушеннями менструального циклу без порушень генеративної функції. У третю групу (ІІІ) включені 35 пацієнток із безплідністю на ґрунті перенесених запальних захворювань органів малого тазу. Контрольну групу склали 20 жінок фертильного віку, у яких на момент обстеження не була виявлена соматична та гінекологічна патологія.

Об'єктивне загально-соматичне і гінекологічне обстеження проводили рутинними методами, виконували клінічне та ультразвукове обстеження молочних залоз. Ультразвукове дослідження (УЗД) органів малого тазу методом трансабдомінальної та трансвагінальної ехографії в режимі реального часу проводили за стандартною методикою ультразвуковою діагностичною системою HDI 5000 Sono CT (Philips Ultrasound, США). Визначення рівнів фолікулостимулюючого (ФСГ), лютеїнізуючого (ЛГ), тиреотропного (ТТГ), соматотропного (СТГ) гормонів, ПРЛ, кортизолу (К), яєчникових стероїдних гормонів - естрадіолу (Е₂), прогестерону (П), тестостерону (Т) і гормонів ЩЗ (Т3, Т4) у плазмі крові здійснювали радіоімунологічним методом з використанням стандартних наборів реагентів фірми "Immunotech" (Франція) та імуноферментним методом з використанням тест-систем “Хема-Медика” (Росія), “Hoffman la Rochе” (Швейцарія) на імуноферментному аналізаторі “Microplate Reader RT-2100 C”. При отриманні першого результату, який вказував на підвищення концентрації ПРЛ, визначення його повторювали: у пацієнток зі збереженим ритмом менструацій чи олігоменореєю на 5-7-й день наступного МЦ, при аменореї - через 10-14 днів. Концентрацію ПРЛ визначали у процесі лікування щомісячно. Дослідження гормонального балансу, УЗ-моніторинг стану органів репродуктивної системи проводили при першому зверненні хворих та в динаміці лікування через один, три, шість і дванадцять місяців.

Для диференційної діагностики гіперпролактинемічних станів проводились функціональна проба з церукалом, визначення рівня макропролактину, комп'ютерна томографія (КТ) (томограф “Philips-SX”, Голландія) або магнітно-резонансна томографія (МРТ) голови (система ЯМР-томографії “Signa Сontоur 0,5T”, GЕ Мedical Systems, США) у режимі сканування Т1, Т2. Дослідження виконували в сагітальній, аксіальній та фронтальній площинах, оцінювали інтенсивність сигналу, однорідність структури і стан структур головного мозку, які межують з гіпофізом, для підвищення точності діагностики МРТ проводили з контрастним підсиленням Magnevist. Функціональну пробу виконували шляхом довенного введення метоклопраміду (церукал) у дозі 10 мг (2 мл) із забором крові для визначення рівня ПРЛ до і через 60 хвилин після введення препарату. Результати проб оцінювали за зміною базального рівня ПРЛ - чим нижча реакція на фармакологічну пробу, тим більша ймовірність наявності пролактиноми гіпофіза. Всі пацієнтки були консультовані окулістом з виконанням необхідного спектру обстежень (огляд очного дна, кольорова периметрія) та нейрохірургом.

Вивчення молекулярної структури ПРЛ проводили шляхом розподілу білків сироватки крові на фракції з молекулярною масою 100 кДа і більше (високомолекулярна фракція) та нижче 100 кДа методом ультрафільтрації з використанням концентраторів для центрифуг “Vivaspin 4” (Німеччина), розмір пор в яких розрахований на концентрування білків з молекулярною масою від 100 кДа. Сироватку крові, розведену фізіологічним розчином у співвідношенні 1:40, центрифугували у концентраторі при 4000 g протягом 30 хвилин при 20 ° С; в отриманій фракції ідентифікували макропролактин методом імуноферментного аналізу. Макропролактинемію діагностували у випадках, коли рівень макропролактину в сироватці крові перевищував 50 % від загального рівня ПРЛ.

Гістероскопію виконували рідинним методом апаратом фірми "Karl Storz" (Німеччина) в умовах довенного наркозу. Морфологічне дослідження ендометрію проводили після фракційного діагностичного вишкрібання цервікального каналу та стінок порожнини матки або після аспіраційної біопсії. Стан біоценозу піхви та інфікування збудниками, що передаються статевим шляхом, оцінювали за допомогою бактеріоскопічного, бактеріологічного, імуноферментного, культурального і молекулярно-біологічного (полімеразна ланцюгова реакція) методів.

Термін спостереження за хворими клінічних груп склав 3 роки.

Статистичну обробку результатів проводили з використанням методів варіаційної статистики за допомогою стандартних програм статистичного аналізу Місrosoft Excel 5.0 та "Statistica 6.0".

Результати досліджень та їх обговорення. Вік жінок, включених у дослідження, коливався від 18 до 44 років ( в середньому 28,1 ± 5,6 років). При цьому частка хворих у віці від 25 до 40 років склала 63,3 %, що співпадає з даними літератури про вікову поширеність гіперпролактинемічних станів (В.В.Вакс, 2001).

У більшості хворих з ГП (75,2 %) регулярний МЦ встановився з періоду менархе (в середньому з 12,8 ± 1,6 років). Порушення встановлення циклу за типом первинної опсо-олігоменореї відмічено у 13,4 % випадках, первинної аменореї - у 1,3 %, що було найбільш характерним для пацієнток із синдромом полікістозних яєчників (СПКЯ). Пізнє менархе (15 і більше років) мало місце у 23,5 % обстежених жінок і зустрічалось достовірно частіше у хворих першої і другої групи порівняно з третьою (p0,05).

У загальній структурі всіх вагітностей у пацієнток з гіперпролактинемією на частку самовільних, артифіційних абортів та позаматкових вагітностей припадало 67,7 %, що значно перевищувало кількість пологів (p0,05). У хворих першої і третьої груп тривалість безплідності коливалась від 2 до 10 років, однак середня її тривалість була більшою у пацієнток третьої групи, де концентрувались хворі з перенесеними ЗЗОМТ (відповідно 4,0 ± 2,2 років і 6,9 ± 3,5 років).

Анамнестичний причинно-наслідковий зв'язок розвитку гіперпролактинемії простежувався у 18 (32,7 %) хворих з ускладненими пологами, у 10 (18,2 %) - з артифіційним або самовільним абортом, у 15 (10,1 %) - з перенесеним психоемоційним стресом; у 3 (2,0 %) хворих порушення розпочались після перенесеного менінгіту, у 7 (4,7 %) - після черепно-мозкової травми (ЧМТ) (табл.1). Підтвердженням того, що значна частка гіперпролактинемічних станів може бути індукована вживанням певних медикаментозних середників, є задокументоване застосування протягом не менше 6 місяців комбінованих оральних контрацептивів (КОК) 25 (16,8 %) хворими, антагоністів Н₂-рецепторів (ранітідин) та протиблювотних середників (мотиліум) - 3 (2,0 %), нейролептиків (клофраніл, сульпірид, трифтазин) - 3 (2,0 %) пацієнтками (табл.1).

Таблиця 1