Размещено на http://www.allbest.ru/

Міністерство ОХОРОНИ ЗДОРОВ`Я УКРАЇНИ

Національний медичний університет

імені О.О. Богомольця

Автореферат дисертації

на здобуття наукового ступеня

доктора медичних наук

Целіакія: поширеність, особливості клінічного перебігу, діагностики, лікування та одужання хворих

14.01.36 - гастроентерологія

Губська Олена Юріївна

Київ - 2009

Дисертацією є рукопис

Роботу виконано в Національному медичному університеті імені О.О. Богомольця

Науковий консультант

доктор медичних наук, професор Пєрєдєрій В`ячеслав Григорович, Національний медичний університет імені О.О. Богомольця, кафедра внутрішньої медицини №1, завідувач кафедри

Офіційні опоненти:

доктор медичних наук, професор Мойсеєнко Валентина Олексіївна, Національний медичний університет імені О.О. Богомольця, кафедра пропедевтики внутрішніх хвороб №2, м. Київ, професор кафедри

доктор медичних наук, професор Степанов Юрій Миронович, Дніпропетровська державна медична академія, кафедра гастроентерології і терапії ФПО, завідувач кафедри

доктор медичних наук, професор Скрипник Ігор Миколайович, ВДНЗУ "Українська медична стоматологічна академія" МОЗ України, м. Полтава, кафедра післядипломної освіти лікарів-терапевтів, завідувач кафедри

Захист відбудеться " _04_ " _червня____ 2009 р. о _13-30_ годині на засіданні спеціалізованої вченої ради Д.26.003.09 при Національному медичному університеті імені О.О. Богомольця (01601, Київ, бульвар Т. Шевченка, 17)

З дисертацією можна ознайомитися в бібліотеці Національного медичного університету імені О.О. Богомольця (03057, Київ, вул. Зоологічна, 1)

Автореферат розісланий "30" квітня 2009 р.

Вчений секретар спеціалізованої вченої ради кандидат медичних наук В.В. Чернявський

Загальна характеристика роботи

Актуальність теми. Целіакія (глютенова ентеропатія) - це аутоімунне захворювання, яке уражує переважно тонку кишку генетично схильних осіб внаслідок споживання токсичного для них протеїну злакових - глютену (головного компоненту пшениці, жита, ячменю та - частково - вівса). За останні роки увага до вивчення різних аспектів проблеми целіакії науковців та клініцистів неухильно зростає. Це стосується епідеміології, генетики, особливостей перебігу та лікування цього поширеного та складного захворювання. Говорячи про целіакію, все частіше звертаються до проблеми глобалізації захворювання (Catassi C. et. al., 2000). Наприклад, якщо нещодавно географічне поширення глютенової ентеропатії (ГЕ) обмежувалося переважно Європою, США, Канадою та Австралією, то нові епідеміологічні дослідження дали докази тому, що захворювання також широко розповсюджене і в інших частинах світу, включаючи азіатський континент. На сьогоднішній день середня поширеність целіакії за даними рекомендацій Всесвітньої гастроентерологічної організації (WGO) та Всесвітньої організації дигестивної ендоскопії (OMED) складає 1 % популяції (Celiac disease - WGO-OMGE practice guideline, 2005) із щорічним глобальним зростанням захворюваності.

Діагностика захворювань тонкої кишки в цілому і зокрема - целіакії - до сьогоднішнього часу лишається досить складним для лікарів усього світу завданням. Це зумовлено особливостями анатомії та фізіології тонкої кишки, її довжиною, протяжністю й повґязаною з цим складністю доступу для візуалізації внутрішньої поверхні органу на усьому його протязі (Пєрєдєрій В.Г. та співавт., 2003). Целіакія займає особливе місце серед усіх захворювань тонкої кишки, оскільки має свій, не повністю зрозумілий та недостатньо вивчений на сьогоднішній день, механізм розвитку. Відсутність вчасної діагностики глютенової ентеропатії призводить до значного зниження якості життя пацієнтів внаслідок приєднання ураження інших органів та систем. Наслідком гіподіагностики целіакії стає збільшення матеріальних витрат на повторні обстеження та тривале симптоматичне і неефективне лікування (Парфенов А.И. с соавт, 1997, 2004). Величезного значення набуває кількість ускладнень нелікованої ГЕ (як з боку травного каналу, так і позакишкових органів) (Fasano A., 2003). Ризик розвитку онкологічної патології у пацієнтів із недіагностованою целіакією значно зростає порівняно із загальною популяцією. Зокрема, частота виникнення аденокарцином тонкого кишечника у хворих на неліковану целіакію збільшується у 80-90 разів, стравоходу - більш, ніж у 20 разів; у 6-8 % хворих виникають Т - та В-клітинні інтестинальні лімфоми (McCarthy C., 1991, Johnston S. D. et. al., 2001; Dickey W. et. al., 2002). Таким чином, вивчення проблеми целіакії належить до складних та важливих завдань як сучасної гастроентерології, так і клінічної медицини в цілому. З іншого боку, целіакія належить до рідкісної категорії захворювань, які мають достатньо сприятливий прогноз за умов призначення вчасного, етіотропного лікування, яким є повне та довічне виключення з раціону харчування продуктів, які містять глютен (так званої безглютенової дієти). Лікування целіакії повинно приводити до повного одужання пацієнта, а саме - досягнення повної клініко-лабораторної ремісії, відновлення ураженої структури слизової оболонки тонкої кишки, нормалізації якості життя пацієнтів, попередження ускладнень та доведення тривалості життя до загально-популяційного рівня (AGA medical position statement: Celiac sprue / Gastroenterology, 2001; Guideline for the diagnosis and treatment of celiac disease in children: recommendations of the North American Society for Pediatric Gastroenterology, Hepatology and Nutrition, 2005).

Незважаючи на успіхи світової медичної науки у діагностиці та лікуванні целіакії, її діагностика в Україні залишається надзвичайно недосконалою: діагноз "целіакія" до цього часу не знайшов свого місця у вітчизняній практичній медицині та майже зовсім не виставляться лікарями. Це призвело до того, що вірогідна статистика щодо захворюваності на целіакію, особливо серед дорослого населення України, відсутня. Залишаються не вивченими питання поширеності целіакії серед дорослих пацієнтів гастроентерологічного профілю та особливості клінічного перебігу захворювання, його вплив на стан органів шлунково-кишкового тракту (ШКТ) та діагностичні можливості різних методів діагностики целіакії. Не розроблені алгоритми діагностики ГЕ, немає чітко визначених критеріїв оцінки результатів лікування та протоколів курації хворих на целіакію у різних клінічних ситуаціях. Дослідження, спрямовані на вивчення проблеми целіакії у дорослих, розпочаті в Україні лише на початку нового століття на кафедрі внутрішньої медицини № 1 Національного медичного університету імені О.О. Богомольця. Отже, проблема целіакії на сьогодні є безсумнівно актуальною та новою для України і являє собою одну з важливих медико-соціальних проблем, що потребує розробки нових методів діагностики та лікування захворювання з їх подальшим впровадженням у діяльність лікувально-профілактичних закладів.

Зв'язок роботи з науковими програмами, планами і темами.

Дисертаційна робота є фрагментом планових науково-дослідних тем кафедри внутрішньої медицини № 1 НМУ імені О.О. Богомольця. Фрагменти роботи виконувались згідно з тематиками проектів:

1. Державною програмою "Онкологія", в рамках якої виконувалася науково-дослідна робота "Впровадження в медичну практику сучасних методів діагностики, лікування та профілактики передракових захворювань кишечнику та колоректального раку". Номер держреєстрації 0107U007120 (термін виконання - 2007-2008 рр.)

2. Науково-дослідною роботою "Удосконалення ранньої діагностики, лікування та профілактики передракових захворювань травного каналу". Номер держреєстрації № 0104U006203 (термін виконання - 2004-2006 рр.)

3. Науково-дослідною роботою "Удосконалення діагностики, лікування та профілактики основних захворювань травного каналу, печінки та підшлункової залози". Номер держреєстрації № 0100U002638 (термін виконання - 2004-2006 рр.)

4. Науково-дослідною роботою "Розробка та впровадження у клінічну практику нових підходів до діагностики, лікування та профілактики основних захворювань травного каналу, печінки, підшлункової залози та харчового несприйняття". Номер держреєстрації № 0104U000458 (термін виконання - 2003-2005 рр.)

5. Науково-дослідною роботою "Удосконалення ранньої діагностики та лікування гастроентерологічної патології з метою профілактики злоякісних новоутворень шлунково-кишкового тракту". Номер держреєстрації № 0107U002898 (термін виконання 2007-2009 рр.)

Мета дослідження - удосконалення діагностики, лікування та покращення медичної реабілітації хворих на целіакію до досягнення повної ремісії шляхом розробки та впровадження нових лікувально-діагностичних методів, алгоритмів та протоколів курації пацієнтів.

Для досягнення поставленої мети нами виділені наступні завдання:

Вивчити поширеність целіакії серед дорослих пацієнтів гастроентерологічного профілю.

Вивчити вікові та статеві особливості ураження на целіакію в осіб зазначеної популяції.

Оцінити діагностичну цінність методів діагностики целіакії та визначити найоптимальніші.

Проаналізувати особливості перебігу целіакії у дорослих.

Вивчити функціональний стан органів ШКТ у хворих на целіакію.

Вивчити та проаналізувати особливості перебігу герпетиформного дерматиту Дюринга, встановити взаємозв'язки із ураженням тонкої кишки та функціональним станом органів ШКТ.

Оцінити ефективність безглютенової дієти, як методу лікування целіакії, та встановити критерії ефективності лікування.

Визначити та проаналізувати найпоширеніші причини недостатньої ефективності безглютенової дієти та розробити способи їх корекції.

Розробити протоколи курації хворих на целіакію.

Об'єкт дослідження: хворі на целіакію.

Предмет дослідження: поширеність целіакії, серологічний скринінг, методи діагностики, особливості перебігу захворювання, оцінка результатів лікування, методи корекції персистенції симптоматики у пролікованих хворих.

Методи дослідження. У роботі використовувалися клінічні, біохімічні (АЛТ, АСТ, білірубін загальний та його фракції, ЛФ, ГГТ), серологічні (антигліадинові антитіла, антитіла до тканинної трансглутамінази, комбіноване визначення антитіл до дезамінованих пептидів гліадину та тканинної трансглутамінази людини); імуноферментний аналіз ELISA з визначенням концентрації фекальної еластази-1 (ФЕ1) у калі для оцінки екзокринної функції підшлункової залози; морфологічний (аналіз структури слизової оболонки тонкої кишки), інструментальні (УЗД органів черевної порожнини, ВЕГДС, відеокапсульна ентероскопія тонкої кишки на усьому її протязі). У роботі також були використані водневі дихальні тести з метою діагностики синдрому надмірного бактеріального росту у тонкій кишці (СНБР) та лактазної недостатності.

Наукова новизна одержаних результатів. В дисертаційній роботі вперше в Україні проведено скринінгове дослідження із визначенням серологічного поширення целіакії серед дорослих пацієнтів гастроентерологічного профілю та визначені вікові та статеві особливості їх ураження. Проаналізована діагностична цінність нових для України методів діагностики целіакії - імуноферментного аналізу (ІФА) крові із визначенням титрів антигліадинових антитіл (АГА), антитіл до тканинної трансглутамінази (ТТГ), комбінованого тесту з одночасним визначенням титрів антитіл до пептидів гліадину та тканинної трансглутамінази людини (ДПГ?лТТГ), серед яких найточнішим є ІФА-ДПГ?лТТГ; морфологічного дослідження біоптатів слизової оболонки дванадцятипалої кишки, відеокапсульної ентероскопії. Вперше вивчені особливості та варіанти клінічного перебігу целіакії у дорослих, функціональний стан основних органів ШКТ у хворих на целіакію (шлунку та дванадцятипалої кишки, печінки, підшлункової залози, товстої кишки), рідкісний позакишковий прояв целіакії (герпетиформний дерматит Дюринга) та встановлені його взаємозв'язки із ураженням ШКТ. Вперше у дорослих пацієнтів вивчені можливості безглютенової дієти, як єдиного методу лікування целіакії та встановлені критерії ефективності лікування та настання повної клініко-лабораторної ремісії, удосконалено лікування ГЕ за рахунок визначення причин недостатньої ефективності лікування та розробки способів їх корекції, розроблені діагностичні алгоритми, протоколи курації, сформовані переліки продуктів харчування та харчові щоденники для хворих на целіакію.

Практичне значення одержаних результатів. Практичне значення роботи полягає у впровадженні нових методів діагностики целіакії (серологічного аналізу, морфологічного дослідження біоптатів слизової оболонки (СО) тонкої кишки (ТК), відеокапсульної ентероскопії (ВКЕ) із зазначенням найпріоритетніших (тих, які мають найвищу діагностичну цінність); розробці алгоритмів діагностики та протоколів курації хворих на целіакію; визначенні критеріїв ефективності безглютенової дієти у хворих на целіакію та герпетиформний дерматит Дюринга; встановленні причин персистенції клінічної симптоматики та фоні безглютенової дієти (БГД) та алгоритмів корекції останніх.

Практична значущість роботи підтверджується впровадженням її результатів у практичну діяльність кафедри внутрішньої медицини № 1 НМУ, терапевтичного та гастроентерологічного відділень міської клінічної лікарні № 18 м. Києва, спеціалізованого Українсько-німецького гастроентерологічного центру БІК - Київ; науково-педагогічний процес на кафедрах внутрішньої медицини № 3 та пропедевтики внутрішніх хвороб № 2 НМУ імені О.О. Богомольця, кафедрі терапії НМАПО ім.П.Л. Шупика, кафедрі післядипломної освіти лікарів-терапевтів ВДНЗУ "Українська медична стоматологічна академія" МОЗ України, м. Полтава.

Результати роботи стали за основу методичних рекомендацій щодо діагностики та лікування целіакії (В.Г. Передерій, О.Ю. Губська, О.А. Перекрестова. Сучасні підходи до діагностики, лікування та харчування хворих на целіакію. Метод. рекоменд. - Київ, 2005. - 29 с.). За результатами роботи розроблено три деклараційних патенти.

Впровадження результатів дослідження в практику. Результати дослідження втілені у роботу терапевтичного та гастроентерологічного відділень міської клінічної лікарні № 18 м. Києва; спеціалізованого Українсько-німецького гастроентерологічного центру БІК - Київ. Матеріали роботи використовуються в навчальному процесі кафедри внутрішньої медицини № 1 НМУ; кафедри терапії, кардіології та функціональної діагностики НМАПО ім. П.Л. Шупика, на кафедрах внутрішньої медицини № 3 та пропедевтики внутрішніх хвороб № 2 НМУ імені О.О. Богомольця; кафедрі післядипломної освіти лікарів - терапевтів ВДНЗУ "Українська медична стоматологічна академія" МОЗ України, м. Полтава - при читанні лекцій, проведенні практичних занять зі студентами, слухачами курсів підвищення кваліфікації, лікарями - інтернами.

Особистий внесок здобувача полягав у самостійному формуванні мети та основних завдань дослідження. На початку дослідження автором були особисто сформовані "групи ризику" наявності захворювання та критерії включення у дослідження, розроблений опитувальник для хворих із ризиком наявності целіакії. Особисто здобувачем виконувалися: аналіз результатів серологічного скринінгу, порівняння різних методів імуноферментного аналізу, який проводився у лабораторії кафедри внутрішньої медицини № 1 (зав. лабораторії - к. мед. н. Купчик Л. М.). Здобувачем зроблений аналіз діагностичної значущості кожного з досліджених серологічних маркерів целіакії. На підставі результатів серологічного аналізу здобувачем проводився подальший відбір пацієнтів на проведення ВЕГДС із біопсією. Ендоскопічне дослідження, у тому числі - відеокапсульна ентероскопія - виконувалося у співробітництві із д. мед. н. Кузенко Ю.Г. Морфологічний аналіз біоптатів слизової оболонки дванадцятипалої кишки - у співробітництві з Інститутом проблем патології НМУ імені О.О. Богомольця (д. мед. н., проф. Грабовий О. М.) та співробітниками відділу патологічної анатомії Національного інституту раку МОЗ України (к. мед. н. Скорода Л. В.). У складних діагностичних випадках здобувачем особисто проводилася оцінка морфологічних змін слизової оболонки тонкої кишки. Відбір та обстеження хворих на герпетиформний дерматит Дюринга проводилося у співробітництві з колегами кафедри шкірних та венеричних хвороб з курсом СНІДу НМУ імені О.О. Богомольця (к. мед. н. Літинська Т. О.). Автор висловлює щиру вдячність колегам, які допомагали у виконанні окремих фрагментів досліджень.

Особисто виконаний аналіз результатів кожного з етапів дослідження (серологічного скринінгу, морфологічного аналізу та клінічних особливостей перебігу захворювання, результатів лікування), при цьому автором роботи самостійно виведена клініко-лабораторна залежність між виразністю клінічної картини захворювання, ступенем підвищення титрів антитіл та структурним ураженням слизової оболонки тонкої кишки, а саме - зв'язок глибокої атрофії слизової оболонки із тяжким перебігом "класичної" целіакії, ускладненої синдромом порушеного всмоктування 2-3 ступенів тяжкості. Під час отримання того чи іншого показнику, здобувачем проводилося співставлення означених знахідок із літературними даними, аналізувалися та обговорювалися результати. Особисто автором роботи підготовлена основна частина методичних рекомендацій з діагностики та лікування целіакії; розроблені карти - опитувальники для детального обстеження хворих із підозрою на наявність целіакії; діагностичні алгоритми та протоколи курації пацієнтів, примірники харчових щоденників хворих та переліки продуктів харчування. Особисто створена база даних хворих на целіакію.

Особисто аналізувалися причини невдалого лікування целіакії, серед яких основними виявилися порушення безглютенової дієти (БГД), зонішньосекреторна недостатність підшлункової залози (ЗНПЗ) а також - лактазна недостатність та синдром надмірного бактеріального росту (СНБР) у тонкій кишці (ТК), у результаті чого були розроблені спеціальні протоколи курації хворих у "складних" діагностичних випадках. Проаналізовані різні схеми лікування, а саме - раціони харчування хворих на целіакію із включенням продуктів спеціального призначення (готових, сертифікованих за вмістом глютену) та без них.

Наприкінці дослідження автором особисто зроблені висновки та узагальнення отриманих результатів, проаналізована їх науково - практична новизна. Автором особисто або у співавторстві написані усі друковані матеріали, в яких висвітлені результати дисертаційної роботи.

Апробація результатів дисертації

Результати проведеного дослідження, включені до дисертації, були оприлюднені та апробовані на наукових конференціях, з'їздах, симпозіумах в Україні, а також на міжнародних, у тому числі зарубіжних конференціях:

Всеукраїнській конференції "Дні гастроентерології в Києві" (Київ, 2003 р.); ІХ симпозіумі Української протиепілептичної ліги "Інструментальна діагностика та прогноз епілепсії" (Харків, 2003 р.); засіданні Київського міського товариства дитячих неврологів (Київ, 2003 р.); Всеукраїнській науково-практичній конференції "Сучасні методи діагностики і лікування в клініці внутрішніх хвороб" (Вінниця, 2004 р.); ХV з'їзді терапевтів України (Київ, 2004 р.); гастроентерологічній конференції "Дні гастроентерології у Києві" (Київ, 2004 р.); науково-практичній конференції асоціації лікарів-інтерністів "Міжнародні стандарти фармакотерапії внутрішніх хвороб" (Черкаси, 2005); конгресі гастроентерологів (Дніпропетровськ, 2005); науково-практичній конференції "Передракові стани в гастроентерології. Діагностика та лікування" (Київ, 2005р.); засіданні районних педіатрів м. Києва (2005р.); міжнародному симпозіумі "Highlights of Gastroenterology" (Ялта, 2006 р.); науково-практичній конференції "Шляхи оптимізації діагностики і лікування патології органів травлення поєднаної з захворюваннями інших внутрішніх органів у практиці сімейного лікаря" (Тернопіль, 2006р.); науково-практичній конференції "Актуальні питання харчування. Харчова непереносимість і харчова алергія" (Київ, 2006 р.); Національному конгресі гастроентерологів (Київ, 2007 р.); монотематичній науково-практичній конференції "Целіакія - минуле, сучасне, майбутнє" (Київ, 2008 р.); науково-практичній конференції "Дни панкреатологии и гастроэнтерологии в Крыму" (30-31 травня 2008 р. Алушта, 2008 р.); Національному конгресі генетиків (Харків, 2008 р.); конгресі гастроентерологів (Дніпропетровськ, 2008 р.); науково-практичній конференції "Складні питання гастроентерології" (Донецьк, 2008 р.); конференції "Дні гастроентерології в Києві" (Київ, 2008 р.); монотематичній науково-практичній конференції "Целіакія - минуле, сучасне, майбутнє" (Запоріжжя, 2008 р.).

Апробація дисертації відбулася на спільному засіданні кафедр внутрішньої медицини № 1 та пропедевтики внутрішніх хвороб № 2 НМУ імені О.О. Богомольця, кафедри терапії та кардіології й функціональної діагностики НМАПО ім. П.Л. Шупика 15 січня 2009 року.

Публікації. Виконавцем дисертаційної роботи зроблено 31 публікацію у наукових журналах та збірниках наукових праць, з них - 22 у виданнях, затверджених ВАК України (з них 10 статей самостійних). Результати досліджень відображені у трьох авторських свідоцтвах.

Структура дисертації. Повний обсяг дисертації - 378 сторінок. Робота складається зі вступу, огляду літератури, 8 розділів власних досліджень, висновків, практичних рекомендацій, додатків та списку використаних джерел. Ілюстрована 87 рисунками та 82 таблицями. Список літератури містить 374 літературних джерела, кирилицею - 32, латиницею - 342.

Основний зміст

Матеріали та методи дослідження. У дослідження було включено 2761 пацієнтів гастроентерологічного профілю, які мали підвищений ризик наявності целіакії, викладений у вигляді критеріїв включення у дослідження. Ними були: типові прояви "класичного" варіанту перебігу целіакії (хронічна діарея або тенденція до хронічного діарейного синдрому; синдром мальабсорбції з його ускладненнями), знижений індекс маси тіла; позакишкова симптоматика, наявність яких дозволяла відносити досліджуваних до груп підвищеного ризику целіакії. Позакишкова симптоматика включала: герпетиформний дерматит (ГД) Дюринга та неспецифічні, рецидивуючі нашкірні висипи; залізодефіцитну анемію; зниження щільності кісткової тканини/ остеопороз та повторні переломи в анамнезі; зміни зубної емалі, глосит; нез'ясоване безпліддя або проблема невиношування вагітності; синдром хронічної втоми; асоційовану патологію - аутоімунний тіреоідит, цукровий діабет 1 типу, аутоімунний гепатит; синдром подразненого кишечника; неспецифічні лабораторні зміни нез'ясованого генезу - гіпопротеінемія / гіпоальбумінемія; нез'ясована гіпертрансаміназемія та підвищення вмісту білірубіну; наявність у родині хворих на целіакію чи згадка про наявність харчового несприйняття злакових (зокрема - глютену) за результатами сучасних лабораторних методик переважно - ALCAT-тесту. Вік включених у дослідження широко коливався у межах 15 до 75 років, у середньому склавши - 35,43+0,42 років. Серед обстежених пацієнтів чоловіків було 1236 осіб, жінок - 1525 із незначним переважанням кількості осіб жіночої статі. Співвідношення статі включених у дослідження дорівнювало 1,2: 1 із перевагою жінок.

целіакія курація пацієнт реабілітація

Програма дослідження передбачала проведення чотирьох основних етапів. На першому етапі - серологічний скринінг, під час якого усім включеним у дослідження виконувався імуноферментний аналіз (ІФА) крові з визначенням титрів специфічних біомаркерів целіакії - антитіл до гліадину (АГА IgA), тканинної трансглутамінази (ТТГ IgA) та антитіл до дезамінованих пептидів гліадину у поєднанні з тканинною трансглутаміназою людини (ДПГ/лТТГ) IgA та IgG, у залежності від чого пацієнти були розподілені на три дослідні групи. За отриманими таким чином позитивними результатами серодіагностики відбиралися хворі (далі - серопозитивні пацієнти (СПП), серед яких визначалися вікові та статеві особливості захворювання. Другий етап дослідження передбачав вивчення діагностичної цінності існуючих на сьогоднішній день методів діагностики целіакії - серологічних тестів, морфологічного аналізу біоптатів СО ТК, отриманих при виконанні ВЕГДС з низхідного відділу дванадцятипалої кишки, та нового методу обстеження ТК - беззондової ентероскопії із використанням відеоендоскопічної системи GIVEN M2A. На третьому етапі дослідження хворі, відібрані у ході попередніх діагностичних кроків, обстежувалися загальноклінічно: загальний аналіз крові, сечі, калу; виконувалися біохімічні дослідження крові (білібубін та його фракції, трансамінази, лужна фосфатаза та гамаглутамінтранспептидаза; загальний білок та його фракції). За показаннями - з метою оцінки зовнішньосекреторної функції підшлункової залози проводилося дослідження калу на вміст фекальної еластази-1; обстежувалися функції тонкої кишки за результатами беззондових водневих дихальних тестів із лактозою, глюкозою та D-ксилозою. Інструментальне дослідження полягало у проведенні відеогастродуоденоскопії (ВЕГДС) та - за умов згоди пацієнта - біопсії слизової оболонки (СО) дванадцятипалої кишки (ДПК) з морфологічним аналізом структури останньої; УЗД органів черевної порожнини. На цьому етапі вивчалися основні варіанти та особливості клінічного перебігу целіакії серед дослідної популяції. Останній етап дослідження ставив за мету оцінити результати лікування хворих на целіакію, завдяки призначенню загальноприйнятого методу лікування - безглютенової дієти (БГД); визначити критерії оцінки ефективності лікування у різні часові періоди, розробити схеми та алгоритми лікування хворих на ГЕ у різних клінічних ситуаціях.

Результати роботи та їх обговорення. На етапі проведення серологічного скринінгу включені у дослідження 2761 пацієнти, випадковим чином рандомізовані на три основні групи серодіагностики у залежності від використаного у процесі роботи лабораторного тесту. На наявність АГА було обстежено 739 осіб, ТТГ - 1357 осіб та на ДПГ/ лТТГ - 665 пацієнтів. За результатами проведеного дослідження виявлено 555 серопозитивних за різними біомаркерами целіакії пацієнтів (далі - СПП). Так, за результатами імуноферментного аналізу (ІФА) з визначенням титру АГА IgA (ІФА-АГА) діагностовано 183 серопозитивних (СПП) випадки (АГА-СПП); за результатами ІФА-ТТГ IgA - 341 ТТГ-СПП; за даними ІФА-ДПГ/лТТГ IgA та IgG - 31 СПП. Серед усіх СПП кількість жінок (n=315) перебільшувала кількість серопозитивних чоловіків (n=240) у 1,3 рази.

Подальший аналіз результатів серодіагностики у кожній з груп серологічного скринінгу дозволив розподілити пацієнтів другої (ТТГ-СПП) та третьої (ДПГ/лТТГ-СПП) груп серодіагностики на дві підгрупи - у залежності від ступеню підвищення титрів біомаркерів. Таким чином, у групі 2 (ТТГ-СПП) (n=341) виявлено 277 пацієнтів із безсумнівно позитивними результатами ІФА згідно вимог методики (титр ТТГ вищий за 12 Од/мл у середньому склав 47,32+2,39 Од/мл) та 64 пацієнтів із слабко-позитивними результатами ІФА (середній титр 9,85+0,14 Од/мл, який наближався до верхньої межі норми методики (8 Од/мл). У групі 3 серодіагностики (ДПГ/лТТГ-СПП) (n=31) визначилися 14 хворих із середнім титром 75,7+12,0 Од (безсумнівно - серопозитивні хворі) та 17 осіб із слабко - позитивними результатами ІФА (середній титр ДПГ/лТТГ - 22,1+0,5 Од - наближався до верхнього кордону норми). Таким чином, нами була сформована нова дослідна група хворих із безсумнівно позитивними результатами серодіагностики, яка склала 474 особи: 183 АГА-СПП; 277 - ТТГ-СПП та 14 ДПГ/лТТГ-СПП. Таким чином, у кожній з груп серологічного скринінгу виявлено різну кількість СПП. Отриманий результат серодіагностики свідчив про високу серопоширеність целіакії у дослідній популяції, значно перевищуючу таку у загальній, що дозволяло віднести дослідну популяцію хворих до групи високого ризику наявності ГЕ та спонукало до подальшого аналізу.

Було проаналізовано статеві особливості целіакії у дослідній популяції серопозитивних пацієнтів. Як у загальній групі СПП (n=555), так і серед безсумнівно СПП (n=474) кількість жінок вірогідно переважала над кількістю чоловіків на 30 %. А співвідношення жінки: чоловіки склало 1,3:

1. Отриманий результат дослідження цілком відповідає сучасній уяві та світовій статистиці щодо епідеміології ГЕ, згідно чому целіакія зустрічається у жінок частіше, ніж у чоловіків (Celiac disease - WGO-OMGE practice guideline, 2005). Залежності ступеню підвищення титрів антитіл від статі не виявлено, що свідчить про відсутність статевої різниці у формуванні специфічної імунологічної відповіді на контакт із глютеном. Середній вік СПП за результатами нашого дослідження склав 36,01+0,50 років, кількісно не відрізняючись як у статевих групах, так і в групах серологічного скринінгу.

З метою встановлення діагностичної цінності використаних у дослідженні серологічних біомаркерів целіакії було проведено порівняння отриманих результатів зі станом слизової оболонки (СО) тонкої кишки (ТК) за результатами морфологічного аналізу біоптатів, отриманих під час проведення ВЕГДС низхідного відділу дванадцятипалої кишки (ДПК). Для цього у кожній з груп серодіагностики, за умов отримання згоди хворого на подальше дослідження, відбиралися кандидати на проведення біопсії СО ДПК. Морфологічний аналіз структури СО ДПК проводився у відповідності до загальноприйнятої класифікації М. Марш у модифікації Г. Обергубер (Oberhuber G. et al., 1999; Marsch M., 1992; Villanacci V., 2008) із підрозділом структурних змін СО на три основних типи ураження.0 тип ураження відповідає нормальній картині СО. До першого типу відносили хворих без виразних структурних змін СО за наявності інтраепітеліального лімфоцитозу (ІЕЛ). До другого типу ураження - ІЕЛ та гіперплазія крипт; до третього типу - деструктивне (атрофічне) ураження різних ступенів виразності. Саме другий та третій типи ураження у комбінації з типовою серологічною відповіддю дають безсумнівне підтвердження попередньо встановленому, серологічному діагнозу целіакії. Нижчі типи ураження СО є неспецифічними, проте часто відображають ранню імунологічну відповідь на контакт із глютеном, яка поступово призведе до формування типової атрофії (Brar P., Know G. Y., Egbuna I.I. et al., 2007; Kaukinen K., Collin P., Maki M., 2008).

Таким чином нами було обстежено 78 CПП. У групі АГА-СПП проаналізовано стан СО ТК 30 осіб середнім віком 36,5+1,7 років (17 жінок та 13 чоловіків) з середнім титром АГА 57,8+4,3 Од/мл. В ТТГ-СПП (n=30) cередній показник ТТГ IgA дорівнював 46,8+2,3 Од/мл, знаходячись у межах 12,8-73,2 Од/мл. Кількість жінок у дослідній групі майже удвічі домінувала над кількістю чоловіків, склавши співвідношення 1,8:

1. Середній вік пацієнтів групи був 36,8+0,6 років. В групі ДПГ/лТТГ обстежено 18 СПП (13 жінок та 5 чоловіків), середній титр ДПГ/лТТГ був 53,6+4,8 Од.

За результатами морфологічного аналізу у кожній груп серологічного скринінгу були отримані різні результати. Так, серед АГА-СПП у 56,7 % обстежених встановлені структурні зміни СО ТК 2-3 типів з переважанням інфільтративно - гіперпластичного пошкодження (у 40 %). В решти АГА-СПП повторний ІФА з використанням ТТГ дозволив підтвердити попередній результат серодіагностики ще в 13,3 %. Таким чином, чутливість ІФА-АГА склала 70 %, що відповідало результатам досліджень інших авторів та свідчило про недостатню інформативність методу (Berger R., Schmidt G., 1996; Glenn E. M. et al., 2006). Чутливість ТТГ в безсумнівно СПП (n=30) (середній титр ТТГ-46,8+2,3 Од/мл) вірогідно переважала таку серед АГА-СПП, у середньому склавши 86,7 % (2-3 типи ураження встановлені в 66,7 %). Окремо була проаналізована чутливість поєднаного визначення титрів АГА та ТТГ IgA в 25 хворих. У порівнянні із двома попередніми дослідженнями за результатами морфологічного аналізу біоптатів СО ТК 2-3 типи ураження були виявлені у 68 % обстежених, що перевищувало такі дані у попередніх групах серодіагностики. Загальна діагностична цінність ІФА-АГА+ТТГ склала 88 %. Отриманий результат вивчення діагностичної цінності поєднаного визначення АГА та ТТГ дозволяє розширювати можливості серодіагностики целіакії, даючи переваги комбінованому аналізу у "складних" та "сумнівних" випадках. Найвищу діагностичну цінність показав ІФА з одночасним визначенням титрів антитіл до ДПГ та лТТГ класів IgA та IgG (рис.1). Так, серед осіб з безсумнівно позитивними результатами серодіагноcтики (n=13) морфологічне підтвердження целіакії (2-3 типи ураження) отримане в 12 (92,3 %) обстежених. Лише в одного хворого (7,7 %) у гістологічному матеріалі визначалися явища лімфоцитарного ентериту, що дозволило оцінити загальну чутливість методу, як таку, що досягла 100 %. Отриманий результат дозволив рекомендувати самостійне використання тесту у випадках, коли проведення ентеробіопсії неможливе.

Вперше у діагностиці целіакії були проаналізовані можливості нового для України методу обстеження тонкої кишки - беззондової відеокапсульної ентероскопії (ВКЕ) діагностичною системою GIVEN M2A. За мету цього етапу дослідження стало вивчення не лише глибини, а й протяжності ураження СО ТК у хворих на целіакію.

Размещено на http://www.allbest.ru/

Рис. 1. Порівняльний аналіз чутливості різних методів серодіагностики целіакії

У дослідженні прийняли участь 16 пацієнтів (7 жінок та 9 чоловіків) з високим ризиком наявності ГЕ, шестеро з яких були серопозитивними за АГА (середній титр 55,85+13,30 Од/мл) (n=4) та / або ТТГ (середній титр 64,2+22,4 Од/мл) (n=4). Двоє були серопозитивними за АГА та ТТГ одночасно. Морфологічний аналіз біоптатів виявив 2-3 типи ураження у половини СПП. Завдяки проведеній відеокапсульній ентероскопії, нам вдалося розв'язати питання неповної невідповідності результатів серодіагностики морфологічним висновкам половини СПП. А саме - у п'яти з шести СПП (83,3 %) ВКЕ підтвердила діагноз целіакії, візуалізувавши типові зміни СО. В одного СО була дійсно інтактною.

Нами були встановлені паралелі між: результатами серодіагностики - морфологічними висновками - заключенням ВКЕ, у разі чого виявлено, що нормальний стан СО ТК за результатом ВКЕ співпав із слабко-позитивним результатом ІФА - АГА (19,8 Од/мл) та відсутністю структурного ураження СО за даними гістологічного аналізу (нормальна СО). Така знахідка стала підставою для сприйняття попереднього, слабко-позитивного результату ІФА-АГА, як хибно - позитивного та подальшого виключення у хворого діагнозу целіакії. Серед безсумнівно СПП з морфологічно підтвердженою целіакією за допомогою ВКЕ підтверджено тяжку, поширену за протяжністю атрофію ТК. Для хворих із сумнівними висновками морфологів та безсумнівно позитивними титрами ТТГ та АГА одночасно, завдяки ВКЕ діагноз целіакії був підтверджений, а саме візуалізована фрагментарна атрофія окремих ділянок тонкої кишки. Саме ці, уражені ділянки, не вдалося визначити та взяти на аналіз під час ВЕГДС. Таким чином, був зроблений висновок щодо високої діагностичної цінності ВКЕ; використання якої дозволить не тільки покращити діагностику целіакії, а й стане потужною допомогою у вирішенні "складних" діагностичних питань, зокрема - у випадках невідповідності результатів серодіагностики морфологічному висновку.

У процесі окремого дослідження СПП на підставі глибокого аналізу клінічної картини захворювання, анамнезу, скарг, результатів об'єктивного обстеження та додаткових методів дослідження було відібрані 52 хворих, клінічна картина захворювання яких відповідала класичному перебігу целіакії. Серед хворих на "класичну" целіакію жінок виявилося удвічі більше, ніж чоловіків (співвідношення 2,25:

1). Середній вік хворих на класичну ГЕ склав 42,3+2,3 років. Загальний стан пацієнтів у 33 % групи оцінювався, як стан середньої тяжкості, у 33 % - як тяжкий, що вимагало перебування більшості (66 %) хворих на класичну целіакію у стаціонарі. У клінічній картині класичної целіакії домінував тяжкий діарейний синдром та прояви синдрому мальабсорбції 2-3 ступенів тяжкості (у 56 % випадків ускладнював перебіг основного захворювання). Проведений аналіз відповідності тяжкості клінічної картини захворювання виразності імунологічної відповіді на контакт з глютеном. Встановлено, що середні титри біомаркерів хворих на класичну целіакію були значно підвищеними у порівняні з контролем, складаючи відповідно 54,5+7,8 Од/мл для АГА; 47,8+5,6 Од/мл для ТТГ та 51,7+6,3 Од для ДПГ/лТТГ (р<0,01). Це означає, що серед АГА-СПП хворих на класичну целіакію середній титр біомаркеру був збільшеним у 7 разів, ТТГ та ДПГ/лТТГ - у 10 разів. Встановлено, що синдром порушеного всмоктування (СПВ) 2-3 ступенів тяжкості віддзеркалюється у значному підвищенні титрів антитіл у порівнянні з середнім показником усієї групи хворих на класичну целіакію (р<0,01). Так, у хворих на типову целіакію, ускладнену СПВ 2-3 ступенів тяжкості, середній титр АГА досягав 126,76+14,90 Од/мл, ТТГ - 90,00+8,17 Од/мл та ДПГ/лТТГ - 94,96+18,90 Од. У хворих на класичну целіакію, яка супроводжувалася синдромом СПВ 1 ступеню тяжкості, також встановлено достовірне (р<0,01), але не таке виразне, підвищення титрів антитіл у порівнянні з контролем, як при тяжкому СПВ. Проведений аналіз зв'язку підвищення титрів антитіл із структурними змінами СО ТК. Аналіз структурного ураження СО ТК у групі хворих на класичну целіакію виявив переважно гіперпластичне (2 тип) ураження в 50 % випадків. У 29 % хворих верифікована атрофія різних ступенів. Таким чином, були зроблені висновки щодо можливості прогнозування глибини та тяжкості ураження СО ТК за ступенем підвищення титрів антитіл.

У хворих на класичну целіакію, ускладнену СПВ 2-3 ступенів тяжкості встановлено вірогідне (у порівнянні з контролем) зниження гематологічних показників: еритроцитів до 2,69+0,29 х10¹²/л (р<0,05), гемоглобіну - 118,47+1,60 г/л (р<0,01) та кольорового показнику (0,80+0,02) (р<0,05), що свідчило про наявність залізодефіцитної анемії, яка розвивалася унаслідок тяжкого порушення всмоктування.

До групи хворих на целіакію із атиповим перебігом було відібрано 112 СПП, клінічний перебіг захворювання в яких не відповідав клінічній картині класичної целіакії, проте супроводжувався виразною імунологічною відповіддю та поліморфною гастроентерологічною симптоматикою. Титри кожного виду антитіл були вірогідно підвищеними у порівнянні з контролем - 47,30+5,37 Од/мл для АГА, перевищуючи показник контрольної групи у 5,6 разів; 35,6+4,9 Од/мл для ТТГ, перевищуючи контрольний у 7,3 разів та 42,7+3,2 Од для ДПГ/лТТГ, перевищуючи контроль у 8,7 разів (р<0,01). Кількість жінок переважала над кількістю чоловіків у 1,5 разів, складаючи відповідно 68 до 44 осіб. Середній вік групи склав 36,4+5,8 років, коливаючись у межах 18-73 років. У 56 хворих цієї групи була проведена біопсія СО ДПК. У разі проведеного дослідження в 78,6 % обстежених встановлено пошкодження СО 2-3 типів, 1 тип - в 18 % випадків. При цьому найбільшу кількість морфологічних підтверджень було отримано у групі ДПГ/лТТГ-СПП, де у жодному разі не було сумнівного або негативного висновку морфолога. Таким чином, у 100 % ДПГ/лТТГ-СПП визначалися типові для целіакії структурні зміни СО. Такий результат відповідав попередньо наведеним даним щодо високої діагностичної цінності методу.

У групі АГА-СПП в 71,4 % випадках морфологічного аналізу було діагностовано 2-3 типи ураження СО. У групі ТТГ-СПП виявлено 79 % пацієнтів із типовими для целіакії змінами СО (2-3 типи); у групі АГА-ТТГ-СПП таких заключень було 85,6 %. Решта результатів морфологічного аналізу стану СО ТК (21,4 %) характеризувалася проявами лімфоцитарного ентериту, що, враховуючи дані останніх досліджень (Brar P., Know G. Y., Egbuna I.I. et al., 2007), дозволяло розглядати їх стан, як ранню серологічну відповідь, за якої структурні зміни СО ТК розвиваються пізніше. Тому усім дійсно СПП пропонувалося продовження дослідження та призначення пробного лікування (безглютенової дієти) з подальшою оцінкою його ефективності за 6-12 місяців, або - за відсутності згоди хворого - тривале спостереження на протязі років.

Атиповий перебіг целіакії характеризувався неспецифічною гастроентерологічною симптоматикою: у 28 % - тенденцією до порушення випорожнення у бік послаблення (у чверті хворих, які скаржилися на розлади стільцю, були закрепи), подібними до проявів синдрому подразненої кишки; рецидивуючим здуттям живота (17,5 %), чітко не визначеним больовим синдромом (переважно у навколопупочній ділянці живота) (13,1 %); диспепсією (20,6 %); зниженням маси тіла (ІМТ) або неможливістю її збільшити (11 %); синдромом хронічної втоми (7 %), змінами зубної емалі (4 %), рецидивуючими нашкірними висипами (5 %), ураженням ротової порожнини (афтозні стоматити, глосит (3 %). В 3,5 % пацієнтів малася згадка про наявність харчового несприйняття злакових. Атипова целіакія характеризувалася приєднанням асоційованих захворювань у 33,5 % хворих. Найчастішою асоційованою із целіакією патологію визначилася аутоімунна патологія (14,5 % випадків). У групі аутоімунних захворювань найчастішим виявився цукровий діабет 1 типу (28 % усіх випадків аутоімунних захворювань); аутоімунний тіреоідит (22 %), атрофічний гастрит (17 %) та аутоімунний гепатит (22 %); гніздна алопеція (11 % випадків). Залізодефіцитна анемія діагностована у 7 % хворих на атипову целіакію; остеопороз - у 6,3 % молодих людей віком до 42 років. У 2,7 % хворих на атипову целіакію спостерігалося безпліддя (первинне, повторні викиди). Таким чином, атипова целіакія є домінуючим варіантом клінічного перебігу ГЕ, який виявляється удвічі частіше, ніж класична та складає 68,3 % у загальній структурі захворювання. Поліморфізм неспецифічних клінічних проявів не дає можливості діагностувати атипову целіакію клінічно та потребує обов'язкового проведення спеціальних методів дослідження.

Окремо - за результатами ретроспективного аналізу - вивчений функціональний стан основних органів ШКТ у хворих на целіакію. Оцінка стану гастродуоденальної зони (ГДЗ) здійснювалася на підставі аналізу 160 карт амбулаторного обстеження та історій хвороби МКЛ № 18 за період 2003-2008 рр. хворих, серопозитивних за результатами ІФА-АГА, ТТГ, ДПГ/лТТГ. Аналіз симтоматики хворих свідчив про велику кількість скарг саме диспептичного характеру: дискомфорту в епігастральній ділянці, болю у верхній частині живота, відчуття раннього насичення та переповнення після прийому їжі, нудоти, які встановлені у 78 % обстежених. Усім цим хворим виконувалося: ВЕГДС, тести на інфікованість Helicоbacter pylori (С¹³-уреазний дихальний тест або CLO-тест); комп'ютерна рН-метрія. За результатами проведеного дослідження встановлено, що лише 16,9 % обстежених СПП мали здорову СО ГДЗ. В абсолютної більшості обстежених СПП - 83 % - ВЕГДС виявила різноманітні зміни ГДЗ. Найпоширенішими ендоскопічними заключеннями у хворих на целіакію були - дуоденогастральний рефлюкс (23,1 %), еритематозна гастропатія (22,7 %) та атрофічні зміни СО шлунку (17,3 %). Ерозивні ураження ГДЗ діагностовані у 11,8 % обстежених; виразкові - у 7 %. В одної СПП із тяжкою, органічною диспепсією, діагностовано рак шлунку. Окремої уваги заслуговувала група СПП із атрофічними змінами СО шлунку (n=28), яка склала 17,3 % усієї патології ГДЗ, причому у структурі осіб з діагностованим ураженням СО верхніх відділів травного каналу цей відсоток був ще вищим та дорівнював 28,6 %. В усіх СПП з тенденцією до атрофії СО шлунку за результатами ендоскопічного дослідження проаналізовані результати комп'ютерної рН-метрії, у результаті чого була виявлена гіпоацидність в 86 % випадків, що підтверджувало ендоскопічно виявлену тенденцію до атрофії СО. Інфікованість СПП на Helicоbacter pylori встановлена лише у 40 % осіб зі змінами СО ГДЗ. Відсутність інфікованості у 60 % СПП може свідчити про те, що аутоімунний процес в організмі хворих на целіакію може сприяти формуванню структурних змін не лише у СО ТК, а й у верхніх відділах травного каналу, а саме - СО ГДЗ.

Був проведений аналіз функціонального стану підшлункової залози (ПЗ). Для виконання поставленої мети нами було проаналізовані результати обстеження 75 пацієнтів віком від 18 до 76 років (44 чоловіків та 31 жінок). Екзокринна функція ПЗ оцінювалася за результатами аналізу концентрації у калі фекальної еластази-1 (ФЕ1). Контрольну групу склали 40 практично здорових осіб - 20 чоловіків та 20 жінок середнім віком 37,5+4,2 років, які були серонегативними за результатами імуноферментного аналізу з визначенням АГА та / або ТТГ. Усі включені у дослідження не мали органічної патології жовчновивідних шляхів та анамнезу надмірного вживання алкоголю. Концентрація ФЕ1 у групі серонегативного контролю склала 358,00+24,48 (126,0-620,0) мкг/г (нижня межа норми 200 мкг/г), що відображало нормальну екскреторну функцію ПЗ. Середній рівень ФЕ1 у калі хворих на целіакію був значно меншим, ніж у контролі (р<0,01), дорівнюючи 104,60+15,86 (23,8-186,0) мкг/г, що відповідало зовнішньосекреторній недостатності підшлункової залози (ЗНПЗ) легкого ступеню у 18,7 % хворих. Серед хворих на целіакію, ускладнену ЗНПЗ, порушення функції ПЗ розподілилося за тяжкістю на: тяжкий ступінь (21 % випадків); середній (36 %) та - у більшості пацієнтів (43 %) - легке ураження. Таким чином, нами було встановлено, що у 18,7 % хворих на целіакію спостерігається вірогідне зниження екзокринної функції підшлункової залози.

З метою вивчення функціонального стану печінки у хворих на целіакію проаналізовані результати обстеження 60 пацієнтів середнім віком 35,5+5,8 (16-62) років. Кількість чоловіків приблизно дорівнювала кількості жінок (31: 29). Функціональний стан печінки у хворих на целіакію оцінювався на підставі аналізу концентрації у сироватці крові білірубіну та його фракцій, активності цитолітичних ферментів (АСТ, АЛТ), ГГТ та ЛФ. Усі отримані показники порівнювалися з такими у групі контролю. За контроль були взяті 30 гастроентерологічних пацієнтів віком до 35 років, серонегативних за результатами серологічного аналізу на целіакію та за відсутності хронічної патології печінки. У результаті проведеного дослідження було встановлено вірогідне підвищення концентрацій білірубіну - вміст загального білірубіну був вищим (17,5+1,4 мкмоль/л), ніж у контролі (11,1+0,8 мкмоль/л) на 36,6 % (р<0,05). Середній показник активності цитолітичних ферментів АСТ, АЛТ; ГГТ та ЛФ досліджуваної групи хворих (n=60) на целіакію не встановив вірогідних відмінностей від показників контрольної групи, склавши 22,33+1,70 Од/л для АСТ та 21,87+2,10 Од/мл для АЛТ; 32,96+2,00 Од/л для ГГТ та 192,5+8,4 Од/л для ЛФ. Проте, серед обстежених пацієнтів нами були виявлені особи з безсимтомним підвищенням активності згаданих ферментів, а саме - активність АСТ та АЛТ була підвищеною в 12 % хворих на целіакію, коливаючись у межах 38,5-80,9 Од/л (середній показник - 47,0+5,8 Од/л) для АСТ; 58,7+8,2 (34,3-87,1) Од/л - для АЛТ (р<0,01). Підвищення активності ГГТ встановлено в 15 % хворих на целіакію (середній показник - 48,2+4,0 Од/л); ЛФ - у 6,7 % (середній показник - 345,0+44,3 Од/л). У 6,7 % хворих на целіакію біохімічний аналіз встановив одночасне підвищення активності ГГТ та ЛФ, що свідчило про наявність внутрішньо-печінкового холестазу. Встановлені лабораторні зміни у хворих на целіакію свідчать про наявність метаболічної дисфункції гепатоцитів, яка може виникати внаслідок токсичного впливу глютену безпосередньо - на печінку, або посередньо - за рахунок запуску каскаду патологічних реакцій.

Окремо у 98 хворих на целіакію (54 жінок та 44 чоловіків середнім віком 40,1+5,9 (17-68) років) проведене дослідження функціонального стану кишечника). Встановлено, що 26 % обстежених на момент звернення мали попередній діагноз синдрому подразненого кишечника (СПК). При цьому 57 % хворих на целіакію дійсно мали різні клінічні прояви СПК, що виражалося, перш за все, у змінах характеру випорожнень, їх частоти та метеоризмі. Так, у хворих на целіакію з СПК - подібною симптоматикою переважала тенденція до хронічного діарейного синдрому (36 %). Закрепи виявлені у 18 % хворих на целіакію. Чергування характеру випорожнень - від проносів до закрепів - було виявлене в 45 % обстежених. Крім того, 13 % хворих на целіакію вказували на наявність різних видів харчового несприйняття, а саме - молочних продуктів (8 %) та злакових (5,3 %). Психоемоційний статус 37 % обстеженої групи хворих на целіакію характеризувався виразною психоемоційною лабільністю, психастенією, іпохондрією. Таким чином, СПК - подібна симптоматика у хворих на целіакію виявилася досить частим проявом функціонального порушення роботи кишечнику. Ретельний аналіз симптоматики цієї групи хворих на відповідність постановки діагнозу СПК діючим Римським критеріям - ІІІ свідчив про те, що діагноз СПК можна було вважати дійсним лише у 19,5 % обстежених (n=19). Проведений серед них розподіл на субтипи СПК згідно вимог Римських критеріїв встановив, що основним виявився субтип із переважанням діареї (64 %); підгрупа з нестійким стільцем склала 21 %; з закрепами - 15 %. Тривалість СПК - подібної симптоматики у хворих на целіакію коливалася у межах 0,5-10,0 років, у середньому склавши 3,7+2,1 років. Таким чином, порівнюючи частоту виявлення СПК у хворих на целіакію з такою у загальній популяції (5-6 %), було зроблено висновок про безсумнівне переважання СПК серед хворих на целіакію, а саму целіакію необхідно вважати фактором, що привертає розвиток клінічних проявів, подібних до СПК.

Окремо у дисертації вперше вивчені особливості перебігу герпетиформного дерматиту Дюринга (ГД), як типового нашкірного вияву целіакії. У дослідження було включено 15 хворих із попереднім діагнозом ГД, який встановлювався на кафедрі шкірних та венеричних хвороб з курсом проблем СНІДу НМУ імені О.О. Богомольця на підставі традиційного дерматологічного обстеження. Середній вік обстежених склав 42,3+5,6 років, статевий розподіл показав незначне переважання кількості чоловіків та жінками (8 та 7 відповідно). Середня тривалість захворювання була 6,7+3,8 років. В усіх хворих на момент звернення виявлялися сверблячі нашкірні висипи (еритематозні плями, уртикоподібні папули, бляшки, пухирці та / або пустули) поширеного характеру, або переважно на розгинальних поверхнях кінцівок, тулуба, сідниць та обличчя. У переважної більшості хворих виявлялися скарги на роботу ШКТ (86,6 %), якими були: здуття живота та флатуленція (80 %), прояви диспепсії (відрижка - у 60 % випадків), біль або дискомфорт у животі (46,7 %), порушення стільцю (46,7 %). Гастроентерологічне обстеження встановило наявність захворювань різних органів травного каналу: стравоходу (ГЕРХ у 21 %); жовчно - вивідних шляхів (ЖКХ у 10 % та дискінезій у 25 %); шлунку та ДПК (пептичні виразки у 10 %), печінки (стеатоз у 17 %). У 17 % хворих діагностовано хронічний панкреатит із ЗНПЗ. Таким чином, 86,6 % обстежених пацієнтів із ГД Дюринга мають ті чи інші захворювання органів травлення, а структура цієї патологї подібна до такої у хворих на атипову целіакію.