Актуальність теми. Хронічна серцева недостатність (ХСН), згідно Рекомендаціям Української асоціації кардіологів, є основною медико-соціальною проблемою сьогодення (Воронков Л.Г., 2006; Коваленко В. М., 2008). За даними національних реєстрів європейських країн і епідеміологічних досліджень, розповсюдженість ХСН серед дорослого населення складає 1-5% від усіх захворювань і зростає пропорційно віку. Наприклад, у людей старше 65 років ХСН складає більш ніж 10% від загального числа населення.

Останнім часом предметом активного вивчення аспектів патогенезу ХСН є кластер метаболічних порушень, які були об'єднані в назву "метаболічний синдром X" (Амосова К. М., 2002; Целуйко В.Й., 2004; Воронков Л.Г., 2007; Шальнова С.А., 2008). Класичний метаболічний синдром (МС) - це кластер таких патологічних станів як: інсулінорезистентність (ІР) (гіперінсулінемія і порушення толерантності до глюкози), ожиріння (ОЖ) (переважно абодминального типу), дисліпідемія (гіпертригліцеридемія, зниження рівня холестерину ліпопротеінів високої щільності (ЛПВЩ) і артеріальна гіпертензія (АГ) (Целуйко В.Й., 2002; Reaven G. M., 2003; Мамедов М.Н., 2005; Коваленко В. М., 2006). Сама по собі резистентність тканин до інсуліну розглядається як незалежний фактор розвитку ХСН (Перова Н.В., 1999; Reaven G. M., 2002). Деякі автори (Devereux R. B., 1977; Діденко Д.А., 1999; Мамедов М.Н., 2005) відзначили особливості ремоделювання серцевого м'язу при АГ, що сполучається із МС. Вони полягають у розвитку надлишкової гіпертрофії міокарда лівого шлуночка, неадекватної рівню AT, діастолічної дисфункції міокарда й на пізніх стадіях пароксизмальної миготливої аритмії. Всі перераховані порушення мають місце при сполученні АГ з одним з компонентів МС (Ganau A., 1992; Симонов Д.В., 1999). Наступним важливим компонентом МС є загальне ОЖ, що є незалежним фактором ризику розвитку серцево-судинних захворювань (ССЗ) (Apfelbaum M., 1999; Brau G. A. 1999, Демидова Т.Ю., 2006, Соколов Е.И., 2007; Шальнова С.А., 2008). Особи, які мають ожиріння за абдомінальним типом, та ті, у яких зростання маси тіла спостерігалось з підліткового віку, мають підвищений ризик розвитку ІХС та АГ (Caro J. F., 1991; Gillum R., 2001; Петрова Т.В., 2001; Goossens G. H., 2003; Чибисов С. М., 2008).

Останніми епідеміологічними дослідженнями доведено, що наднормальний рівень сечової кислоти (РСК) в плазмі крові - гіперурикемія (ГУ), виявлений, у середньому, 2-12% (до 25%) світової популяції (Бенца Т., 2005). Більш ніж у половині досліджень виявлено незалежний зв'язок між ГУ і ризиком розвитку ССЗ. Так, у хворих при різниці РСК у 1,45 мг/дл (0,086 ммоль/л) частота виникнення ускладнень ГУ складає 22%. За даними аналізу багатофакторних досліджень, збільшення РСК на 1 мг/дл у пацієнтів з АГ приводить до підвищення частоти серцево-судинної патології на 10%. Схожий ефект дає збільшення систолічного артеріального тиску (САТ) на 10 мм рт. ст. або рівня холестерину на 20 мг/дл. У пацієнтів із підвищенням РСК, що перебувають на діуретичній терапії, розвиток серцево-судинної патології зустрічається значно частіше (Bagnati V., 1999). При РСК 6,2 мг/дл у чоловіків та 4,6 мг/дл - у жінок відносний ризик ССЗ підвищувався у 1,73 рази. Вважається, що ураження серцево-судинної системи виникає приблизно у 50% хворих з природним перебігом подагри в перші 6-10 років з моменту початку захворювання (Федорова Н.Е., 2002; Синяченко О.В., 2005). Сьогодні все більше обговорюється взаємозв'язок підвищення РСК з розвитком АГ, ОЖ, ІР і цукрового діабету II типу у рамках МС (Jonson R. J., 1999; Simkin P. A., 2001). Проте, ще й нині немає одностайної думки експертів щодо необхідності лікування "асимптомної" гіперурикемії або безтофусної подагри (Синяченко О.В., 2003). Останнє знайшло своє відображення в рекомендаціях Європейської протиревматичної ліги (EULAR, 2006) щодо лікування подагри.

Отже, накопичений об'єм даних про тісний зв'язок гіперурикемії і ССЗ (Гуляэва В.В., 1981; Bagnati M., 1999; Culleton B. F., 1999; Федорова Н.Е., 2002; Синяченко О.В., 2003) зумовлює необхідність подальшого вивчення цього впливового фактора як одного із ризиків кардіоваскулярних захворювань. Таким чином, актуальність даного дослідження зумовлена не тільки досить суперечливими механізми виникнення ГУ та її зв'язками з такими значущими складовими МС, як ОЖ та АГ, а також й її роллю у виникненні і прогресуванні ХСН. Вивчення і розуміння цих процесів на ранніх стадіях дозволить проводити ефективні лікувальні та профілактичні заходи виникнення цих захворювань та їх ускладнень.

Зв'язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Дисертація є фрагментом комплексної науково-дослідної роботи кафедри внутрішньої медицини № 2, клінічної імунології та алергології Харківського національного медичного університету "Роль клітинних імунозапальних і нейрогуморальних механізмів хронічної серцевої недостатності в реалізації ефектів нейромодулюючої терапії" (номер державної реєстрації 0105U002753). Автором виконаний набір хворих, аналіз джерел літератури, статистична обробка даних.

Мета і задачі дослідження: підвищення ефективності терапії хворих АГ з ОЖ з супутньою ХСН на підставі з'ясування ролі гіперурикемії у процесах ремоделювання серця, порушення ліпідного та вуглеводного обмінів та визначення оптимальної схеми патогенетичного лікування.

Для реалізації поставленої мети вирішувалися наступні задачі:

1. Визначити взаємозв'язок гіперурикемії з показниками артеріального тиску, ожиріння, порушенням вуглеводного і ліпідного обмінів та при хронічній серцевій недостатності у хворих з артеріальною гіпертензією і ожирінням.

2. Визначити рівень сечової кислоти і прозапального цитокіна ФНО-б у хворих артеріальною гіпертензією та ожирінням при хронічній серцевій недостатності, відповідно до функціонального класу серцевої недостатності, та встановити їх взаємозв'язок.

3. Визначити структурно-функціональні особливості показників систолічної та діастолічної функцій лівого шлуночка у хворих з гіперурикемією, ожирінням та артеріальною гіпертензією при хронічній серцевій недостатності.

4. Визначити типи ремоделювання міокарда лівого шлуночка та роль гіперурикемії у розвитку дисфункції міокарда лівого шлуночка у хворих із гіперурикемією, ожирінням і артеріальною гіпертензією при хронічній серцевій недостатності.

5. Оцінити вплив комбінованого лікування хворих з ожирінням, артеріальною гіпертензією при хронічній серцевій недостатності з додатковим призначенням магнію оротату на клінічний перебіг захворювання, гіперурикемію, артеріальний тиск, показники жирового і вуглеводного обмінів.

Об'єкт дослідження: артеріальна гіпертензія у хворих з хронічною серцевою недостатністю та ожирінням.

Предмет дослідження: гіперурикемія та показники ліпідного (ХС ЛПВЩ, ТГ) і вуглеводного обмінів (ІРІ, ІЧІ), рівень прозапального цитокіна ФНП-б, показники систолічної та діастолічної функції міокарда ЛШ, як факторів прогресування ХСН.

Методи дослідження: загально клінічні, інструментальні, лабораторні та статистичні методи.

Наукова новизна одержаних результатів. Доведено, що гіперурикемія зустрічається частіше у хворих з АГ, ОЖ та ХСН, ніж у хворих з АГ і ОЖ окремо та без ХСН. Встановлено, що рівень сечової кислоти у хворих з АГ та ОЖ асоціюється з порушеннями жирового і вуглеводного обмінів, значно зростає з появою ХСН та прогресує з ФК СН. Уперше вивчена роль гіперурикемії як прогресуючого метаболічного чинника зростаючої серцевої та прогресуючої систолічної та діастолічної функцій ЛШ хворих АГ з ОЖ та ХСН. Доведена терапевтична ефективність комплексної терапії у пацієнтів з АГ та ОЖ при ХСН із застосуванням магнія оротата з метою швидшого покращення показників рівнів сечової кислоти, інсуліну, вуглеводного та ліпідного обмінів. Наукова новизна одержаних результатів підтверджена 2 деклараційними патентами України на корисну модель: "Спосіб діагностики хронічної серцевої недостатності" (№ 31623, UA, МПК G 01 N 33/00 від 10.04.2008) та "Спосіб лікування хворих з метаболічним синдромом та хронічною серцевою недостатністю" (№ 37627 UA, МПК А 61 К33/00, А 61 К 47/00 від 10.12.2008).

Практичне значення одержаних результатів. Результати дослідження рівня сечової кислоти, чинника прозапальної активності ФНП- і особливостей ремоделювання міокарда ЛШ у хворих АГ і ОЖ з ХСН, доцільно враховувати для адекватної оцінки тяжкості і клінічного перебігу захворювань.

Одержані дані стосовно рівня сечової кислоти у співставленні з показниками маси, показниками артеріального тиску, структурно-функціонального стану міокарда лівого шлуночка дозволять підвищити якість діагностики ХСН і можуть бути використані як додаткові критерії оцінки ступеню ФК СН.

Наявність гіперурикемії у хворих артеріальною гіпертензією з ожирінням при ХСН погіршує перебіг захворювання, сприяючи розвитку гіпертрофії і дилатації міокарда ЛШ і обґрунтовує необхідність визначення в динаміці спостереження рівня сечової кислоти, показників артеріальної гіпертензії, ліпідів, глюкози та інсуліну сироватки крові.

Призначення магнію оротату в комбінації з індивідуально підібраною схемою лікування АГ, ОЖ та ХСН буде сприяти найшвидшій нормалізації показників артеріального тиску, показників вуглеводного та ліпідного обмінів, що в свою чергу поліпшує клінічний перебіг та прогноз захворювання.

гіперурикемія артеріальна гіпертензія ожиріння

Результати дослідження впроваджені у практику роботи терапевтичного і кардіологічного відділень Харківської міської клінічної лікарні №27, Дергачівської центральної районної лікарні, Дніпропетровської обласної клінічної лікарні, а також у навчальний процес на кафедрах Харківського національного медичного університету та кафедрі госпітальної терапії та профпатології Дніпропетровської державної медичної академії.

Особистий внесок здобувача. Здобувачем особисто вибрано напрямок дослідження. Проведено визначення об'єкту, мети і завдання дослідження, підбір тематичних хворих, виконане їх детальне клінічне та інструментальне обстеження, лікування і динамічне спостереження стану їхнього здоров'я, розроблені клінічні карти обстеження хворих, ведена первинна документація. Автор особисто дослідив стан систолічної та діастолічної функції ЛШ у тематичних хворих, виявив фактори, які впливають на неї. Особисто визначив рівень цитокіна ФНП-, інсуліну у сироватці крові імуноферментним методом. Дисертант особисто проводив статистичну обробку результатів лабораторних, біохімічних і інструментальних даних за допомогою комп'ютерних програм, готував наукові результати до публікацій. Здобувач самостійно сформулював висновки та практичні рекомендації роботи, проводив впровадження результатів дослідження у практику закладів практичної охорони здоров'я.

Апробація результатів дослідження. Основні результати дисертації представлені і обговоренні на: міжвузівській конференції молодих вчених Харківського національного медичного університету "Медицина третього тисячоліття" (16-17 січня 2007 р., 16-18 січня 2008 р., м. Харків); науково практичній конференції "Щорічні терапевтичні читання: роль медичної науки в рішенні проблем внутрішніх хвороб" (28 березня 2008 р., м. Харків); науково-практичній конференції, присвяченій пам'яті ак.Л.Т. Малої (11 січня 2008 р., 13 січня 2009 р., м. Харків); 1^st International Scientific Interdisciplinary Congress for medical students and young doctors (21-23 травня 2008 р., м. Харків); в матеріалах IX Національного конгресу кардіологів України (24-26 вересня 2008 р., м. Київ); на науково практичній конференції "Патогенетичні і терапевтичні аспекти метаболічного синдрому" (27-28 жовтня 2008 р., м. Харків); XII Конгресі світової федерації українських лікарських товариств (25-28 вересня 2008 р., Івано-Франківськ-Київ-Чікаго); науково-практичній конференції "Вклад молодих вчених в розвиток медичної науки і практики" (30 жовтня 2008 р., м. Харків).

Публікації. За результатами дисертації опубліковано 17 наукових праць. З них: 4 статті у фахових журналах (2 з яких - в моноавторстві), внесених до переліку ВАК України; 11 тез у матеріалах наукових форумів; 2 деклараційних патенти України на винахід.

Структура та обсяг дисертації. Дисертація викладена українською мовою на 162 сторінках друкованого машинописного тексту. Робота складається зі вступу, огляду літератури, опису матеріалів та методів дослідження, трьох розділів результатів власних досліджень, їх аналізу та узагальнення, висновків, рекомендацій щодо практичного використання одержаних результатів. Список використаних джерел (24 сторінки) містить 231 найменування, 112 з яких - іноземні. Дисертація ілюстрована 34 таблицями та 7 рисунками, які займають 5 повних сторінок.

Основний зміст роботи

Матеріали та методи досліджень. Обстежено 104 хворих артеріальною гіпертензією віком від 22 до 72 років (середній вік - 55,645,43 років), серед яких - 63 жінки (60,58% спостережень) та 41 чоловік (39,42% спостережень).

Дизайн дослідження складався з двох етапів. Перший етап - первинне обстеження та розподіл хворих на основну (74 хворих) та 2 порівняльні (30 хворих) групи. Другий - розподіл пацієнтів на групи в залежності від наявної ГУ та додатковим отриманням до комплексної терапії магнію оротату та повторного лабораторного і інструментального обстеження перед випискою зі стаціонару (в середньому через 2-3 тижня) та через три місяці після лікування.

Усім хворим в перші дні перебування у стаціонарі проводилися обов'язкові методи дослідження згідно наказу №247 МОЗ України ("Виявлення осіб з підвищеним AT і принципи їх ведення"). Після ретельного клініко-інструментального обстеження пацієнти були розділені на дві групи порівняння та основну групу спостереження. Групи порівняння склали дві групи пацієнтів: 1 група - 12 хворих на АГ з надлишковою масою тіла (НМТ); у яких ІМТ склав від 25 до 29,9 кг/м²; з них: чоловіків - 3 особи (2,88% випадків) й жінок - 9 осіб (8,65% випадків), середнім віком 44,36±12,81 років; друга порівняльна група була у кількості 18 пацієнтів з наявним ОЖ різного ступеню та АГ, серед яких - чоловіків 10 осіб (9,32% випадків), жінок - 8 осіб (7,69% випадків), середнім віком 45,83±10,8 років, ІМТ яких склав від 30 кг/м² та більше.

Серед обстежених хворих ОЖ з АГ нами була визначена основна група спостереження - 74 хворих (71,15% випадків) з ХСН I-III функціонального класу (ФК) згідно класифікації Нью-Йоркської асоціації серця (NYHA), середнім віком 55,9813,94 років. Серед хворих - жінок 46 (44,23% випадків) середнім віком 59,93 ±5,92 років, чоловіків - 28 (26,92% випадків), середнім віком - 55,5 ±10,49 років.

Визначення РСК проводилося по реакції з фосфорновольфрамовим реактивом за допомогою реактивів АТ "РЕАГЕНТ" (Україна). Вірогідність отриманих результатів перевірялася на контрольних сироватках фірми "Біоконт С" (Росія). Для визначення сироваткової концентрації цитокіна - ФНП- використовували імуноферментний набір реагентів А 8756 "АЛЬФА-ФНП-ІФА Бест" виробництва ЗАТ "Вектор-бест" (Росія). Визначення рівня загального ХС і ХС ЛПВЩ проводили пероксидазним методом з використанням набору реактивів "Cholesterol Liquicolor" фірми "Human" (Німеччина). Рівень ТГ визначали ферментативним колориметричним методом з використанням набору реактивів "Triglycerides GPO" ("Human", Німеччина). Розрахунки проводили по формулах: коефіцієнт атерогенності = (загальний ХС - ХС ЛПВЩ): ХС ЛПВЩ (ммоль/л); рівня ХС ЛПДНЩ = ТГ: 2,2 х 0,45 (ммоль/л); рівня ХС ЛПНЩ (ммоль/л) = загальний ХС - (ХС ЛПДНЩ + ХС ЛПВЩ). Для визначення наявності ожиріння, його ступеню і типу розподілу жирової тканини проводилися наступні антропометричні виміри: зріст, маса тіла, об'єм талії (ОТ), об'єм стегон (ОС), індекс маси тіла (ІМТ) - маса, кг/зріст в м². Індекс маси тіла розраховували за формулою: ІМТ = маса тіла (кг) / зріст (м²). Інсулін визначали імуноферментним методом за допомогою набору реагентів "Elisa-Insulin" DRG (США). Використовували також індекс HOMA, який розраховували по формулі: інсулін натщесерце (мЕД/мл) * глюкоза натщесерце (ммоль/л) /22,5. Пероральний тест на толерантність до глюкози проводили у всіх хворих та оцінювали згідно загально прийнятих в Україні критеріях по ВООЗ (1991).

Електрокардіографічне обстеження хворих проводили у стані спокою на трьох канальному електрокардіографі "Fukuda" FX-326U (Японія). ЕХОКГ дослідження проводили в одно - і двомірному режимах за допомогою апарату RADMIR Ultima PRO 30 (Україна). Сканування камер серця здійснювали датчиком з частотою 3,5 Мгц з парастернальної та апікальної позиції. Визначалися наступні показники: кінцево-діастолічний розмір (КДР.), кінцево-систолічний розмір (КСР), товщина міокарда задньої стінки (ТМЗС) ЛШ при діастолі, товщина стінки міжшлуночкової перетинки (ТСМП), маса міокарда лівого шлуночка і індекс маси міокарда лівого шлуночка (ІММЛШ) (Струтинський А.В., 2001). Оцінка функції систоли лівого шлуночку проводилася згідно наступним показникам: кінцево-діастолічний об'єм (КДО), кінцево-систолічний об'єм (КСО), ударний об'єм (УО), хвилинний об'єм (ХО), фракція викиду (ФВ), товщина стінки міокарду лівого шлуночку або 2 H/D, розмір аорти і лівого передсердя. ММЛШ розраховували по формулі R. Dereveux et al.: 1,04 * [ (ТСМШПд+ТМЗСЛШд+КДР.) 3] - [КДР] 3 - 13,6. Обчислювали індекс товщини стінки міокарду ЛШ (ІТСМЛШ) - ІТСМЛШ= (ТЗСМЛШд+ТМШПд) /КДР. Потім розраховували індекс маси міокарду лівого шлуночку (ІММЛШ) по відношенню до зросту пацієнтів: ІММЛШ (г/м) = ММЛШ/З, де З - зріст пацієнтів (у м). В нашому дослідженні ми виділили 4 основних типи ремоделювання міокарду (Ganau А., 1992), які характеризувалися змінами ММЛШ;

1 тип - нормальна геометрія ЛШ (ІММЖК125 г/м², ВТСЛШ<0,45); 2 тип - концентричне ремоделювання (ІММЛШ<125 г/м, ВТСЛШ>0,45); 3 тип - концентрична гіпертрофія (ІММЛШ>125 г/м², ВТСЛШ>0,45); 4 тип - ексцентрична гіпертрофія (ІММЛШ>125 г/м², ВТСЛШ<0,45) Додаткові типи ремоделювання при нормальній ММЛШ не виділялися. Діастолічну функцію ЛШ оцінювали за результатами дослідження трансмітрального кровотоку діастоли в імпульсному доплеровському режимі. При цьому визначали:

1) максимальну швидкість раннього піку наповнення діастоли (E);

2) максимальну швидкість трансмітрального кровотоку під час систоли лівого передсердя (А);

3) відношення максимальних швидкостей (або інтегралів швидкості) раннього і пізнього наповнення ЛШ (E/A);

4) час ізоволюмічного розслаблення ЛШ - IVRT;

5) час уповільнення раннього наповнення діастоли (DT).

Лікування проводилося пацієнтам усіх груп з урахуванням виявленого підвищеного рівня АТ, порушеннях вуглеводного та жирового обмінів, інсулінорезистентності, гіперурикемії, проявів ХСН. Курс стаціонарного лікування складав, в середньому, до 3 тижнів. Далі всі пацієнти продовжили прийом ліків, в середньому, впродовж 3-х місяців амбулаторно, після чого їх запрошували на повторне обстеження з визначенням маси тіла, ОТ та ОС пацієнтів, рівнів СК, інсуліну, ЛПВЩ, ТГ, глюкози натщесерце сироватки крові та вимірювання рівнів САТ, ДАТ та ЧСС. Основний принцип призначення препаратів - це призначення по схемі рекомендованої максимально переносимої пацієнтом дози препарату, застосування якої дає певний бажаний ефект і не викликає побічних дій. Лікування хворих проводилося індивідуально, а також в комбінації препаратів і диференційованому підході їх застосування на тлі базисної терапії АГ і ХСН з використанням інгібіторів АПФ (лізіноприл), антагоністів рецепторів ангіотензину II (лозартан), -адреноблокаторів (метопролол), серцевих глікозидів (дігоксин), пролонгованих нітровазодилататорів (мононітросід), селективних антагоністів імідозолінових рецепторів моксонідіна (фізіотенз), комбіновані препарати з індапамідом (арифон), статинів (симвастатин), метаболічних препаратів - триметазидину, корвітину, магнію оротату. Треба зазначити, що магнію оротат нами призначався пацієнтам з гіперурикемією та в комплексному лікуванні артеріальної гіпертензії, недостатності скоротливої функції міокарда лівого шлуночка, порушення ліпідного та вуглеводного обмінів (Компендіум, 2007). Пацієнти груп порівняння (АГ та НМТ (n=12) або АГ та ОЖ (n=18) досліджувалися на наявність в групах пацієнтів з ГУ та визначенні їх середніх показників рівнів СК. Основна ж група спостережень (АГ+ОЖ+ХСН, n=74) для більш інформативного результату розділялася на групу пацієнтів без ГУ з лікуванням стандартною терапією та групу пацієнтів з ГУ, які додатково до стандартної терапії отримували магнію оротат (МО). Відповідно до рекомендацій, щодо прийому препарату (Компендіум, 2007), магнія оротат призначався за 1 годину до прийому їжі по 2 пігулки 3 рази на добу впродовж 7 діб, далі прийом продовжували по 1 пігулці 3 рази щодоби впродовж 4 тижнів. Після цього пацієнт робив тиждень перерви в прийомі препарату, а потім знов повторював курс лікування. Надалі ми проводили його повторне обстеження.

Контроль за ефективністю терапії здійснювали, аналізуючи динаміку клінічних проявів, біохімічних та інструментальних показників.

Математична комп'ютерна обробка результатів дослідження проведена за допомогою електронних таблиць Microsoft Exel - 2003. Достовірність показників оцінювалася по t-критерію Стьюдента, різницю вважали за достовірну при p<0,05. При аналізі вибірок, що не підкоряються законам розподілу Гауса, використовувався непараметричний парний тест Вілкіксона (p). Для оцінки ступеня взаємозв'язку між вибірками використовувався коефіцієнт кореляції (r).

Результати дослідження та їх аналіз. Гіперурикемія у нашому дослідженні виявлена у 47 (63,51 %) з 74 (100%) пацієнтів основної групи. ЇЇ рівень залежав від наявного ОЖ (група АГ+ОЖ: пацієнтів з ГУ - 11 (10,58%), середній РСК 0,490,020 ммоль/л), тоді як при його відсутності в групі АГ+НМТ - всього 6 (5,77%) пацієнтів з ГУ з середнім РСК - 0,41,024 ммоль/л. Виявлено, що РСК зростав з ФК ХСН (І ФК СН - 0,5120,04 ммоль/л, ІІ ФК СН - 0,5250,02 ммоль/л, ІІІ ФК СН - 0,5370,020 ммоль/л) і досяг максимуму у 20 (19,23%) пацієнтів з III ФК ХСН, АГ та ОЖ. Цей біохімічний показник стоїть на одному рівні з такими значущими скаргами як спрага, набряки нижніх кінцівок, болі в серці, сухість у роті, серцебиття, задишка та підвищення артеріального тиску. В групі пацієнтів ОЖ+АГ+ХСН з гіперурикемією показники САТ, ДАТ та ЧСС вірогідно (p<0,05) були вищими за аналогічні в групі без ГУ та групі ОЖ+АГ. Це доводить безпосередній негативний вплив сечової кислоти на показники артеріальної гіпертензії, що в свою чергу впливає на появу, розвиток і прогресування ХСН у таких пацієнтів. Останнє твердження узгоджується і з результатами досліджень (Ровда Ю.И., 1986), які підтверджують дію підвищених концентрацій сечової кислоти в крові на судинний тонус через вплив на центральну і вегетативну нервові системи. Виходячи з близькості хімічної структури сечової кислоти до ксантинових похідних (кофеїну) можна припустити, що гіперурикемія безпосередньо накладає свій "відбиток" на вегетативну регуляцію органів та систем тіла людини.

Наявність гіперурикемії у пацієнтів з АГ, ОЖ та ХСН також асоціюється з порушеннями ліпідного та вуглеводного обмінів, підтвердження чого є показники тригліцеридемії та ІЧІ. Так, виявлена статистично вірогідна (p<0,05) різниця рівнів тригліцеридів серед пацієнтів з ГУ та без ГУ основної групи (відповідно 2,73±0,3 і 2,01±0,52 ммоль/л), а показник ІЧІ основної групи пацієнтів з ГУ був у 1,29 разів вище ніж у пацієнтів без ГУ (3,580,21 і 2,890,94 відповідно), тоді як середні значення СК, відповідно, різняться майже у 1,6 разів (0,51±0,017 і 0,33±0,025 ммоль/л). Разом з тим, результати багатьох контрольованих і неконтрольованих досліджень показують, що ГУ можна розглядати як незалежний фактор ризику розвитку кардіоваскулярних ускладнень, оскільки вона безпосередньо пов'язана з іншими метаболічними факторами ризику і також виступає вельми значущою складовою метаболічного синдрому (Синяченко О.В., 2005).

Виявлено, що гіперурикемія впливає й на експресію ФНО- дослідних пацієнтів. Разом із збільшенням середніх показників СК та зростанням функціонального класу СН основної групи - зростав й рівень ФНО-, середні значення якого залежали від наявної гіперурикемії: ФНО- групи ОЖ+АГ+ХСН з ГУ у 1,6 разів більше ніж аналогічний показник групи без ГУ (79,0224,41 і 48,7428,71 пг/мл відповідно), різниця між показниками ФНО- статистично вірогідна (p<0,05). Знайдений також кореляційний зв'язок середньої сили (r=0,30) серед показників ФНО- і РСК. Це підтверджує думку про негативний вплив ГУ та зв'язок з цитокіновою активацією, як імунозального процесу, що негативно впливає на перебіг та прогноз наявної у пацієнтів АГ, ОЖ та ХСН. Цікаво зазначити, що середні значення рівнів СК в цих групах також різняться у 1,6 разів (0,51±0,017 і 0,33±0,025 ммоль/л). Вище зазначене вкотре підкреслює "цитокінову гіпотезу" серцевої недостатності (Bozkurt B., 2000; Mann D. L., 2000), яка поряд з цим підвищує існуючий інтерес до розуміння ролі СК як, фактора прогресуючої ХСН. Отримані дані дали нам змогу отримати патент на корисну модель, щодо додаткової діагностики функціонального класу серцевої недостатності хворих з АГ та ОЖ.

Аналіз кореляційної залежності РСК в крові від рівня інших параметрів обстежених пацієнтів наведено в таблиці 1. Встановлено, що найбільш достовірна пряма кореляція має місце між величиною гіперурикемії, з одного боку, і показниками, що відображають ступінь ОЖ (маса тіла і ІМТ) і ТГ, - з іншого. Крім того, РСК в крові вірогідно прямо корелює з активністю ФНП-б сироватки крові, всіма показниками АГ і показниками, що відображають ступінь ІР/гіперінсулінемії, а саме рівнями глюкози, інсуліну і ІЧІ.

Таблиця 1

Значення коефіцієнта кореляції між рівнем сечової кислоти в крові і основними параметрами, що відображають ОЖ, ІР та АГ

Отже, на певному етапі гіперурикемія розвивається незалежно від проявів ОЖ, АГ та проявів порушень ліпідного та жирового обмінів. Проте, надалі, підвищений РСК в крові може приводити до розвитку уратного тубулоінтерстиціального нефриту, при якому в результаті імунологічного механізму відбувається фібробластне переродження інтерстиціальних клітин, що служить причиною затримки іонів натрію, води і як наслідок - підвищення АД (Балкаров И. М., 1999; Мухин Н.А., 1999). Затримка натрію і води є також одним з провідних патогенетичних механізмів АГ й при ІР - в результаті прямого впливу інсуліну на нирки (Kaplan N. M., 1989; Донсков А.С., 1999; Барскова Ю.Н., 2003). Тому гіперурикемія може виступати і як фактор прогресу ХСН при АГ та ОЖ. Прямим підтвердженням цього припущення в нашому дослідженні є той факт, що у осіб з АГ та ОЖ з клінікою ХСН без ГУ рівень АТ, ЧСС, ТГ, ІЧІ, ФНП-б був вірогідно нижче, ніж у хворих з ГУ, і ці показники мали тенденцію до зростання в порівнянні з пацієнтами ІІ та ІІІ ФК СН.

Підвищення РСК відіграє важливу роль в патогенезі розгорненої клінічної картини АГ та ОЖ, які у свою чергу можуть бути стартовими механізмами в каскаді патогенетичних складових ХСН (Барскова В.Г., 2003; Амосова К. М., 2005). Гемодинамічна своєрідність АГ та ОЖ полягає в специфічних ураженнях органів-мішеней, які надалі виступають як незалежні фактори ризику серцево-судинних захворювань (Бойчак М.П., 2001; Гуревич М.А., 2005; Амосова К. М., 2007).

Отримані дані свідчать про початок гіпертрофії міокарда ЛШ, як про компенсаторний механізм для забезпечення киснем периферичних тканин пацієнтів, що в свою чергу є наступним незалежним фактором ризику розвитку серцевої недостатності (Кравчун П.Г., 2005; Гавриш А.С., 2005; Калюжин В.В., 2006). Так, із зростаючим ФК СН і РСК пацієнтів основної групи всі структурно-функціональні параметри мали більш негативні показники. Це у свою чергу дає підстави думати про гіперурикемію як про фактор прогресуючої функціональної недостатності лівого шлуночка, яка згодом призводить до проявів ХСН. Це підтверджується тим, що у обстежених пацієнтів, як з гіперурикемією, так і без неї, показники КДО, ФВ, ТЗСЛШ в групі хворих з ХСН вірогідна різняться від груп без ХСН та групи з НМТ, що свідчить про внесок як ОЖ та АГ, так і ХСН у порушення систолічної функції ЛШ.

Останніми роками велике значення в розвитку ХСН надається порушенням діастолічної функції ЛШ, де певне значення має також і величина преднавантаження (Sharpe N., 1998; Swynghedauw B., 1999; Струтинський А.В., 2001). Наведене, в свою чергу, може залежати від наявної гіперурикемії у хворих з ОЖ, АГ та ХСН. Одним із важливих показників діастолічної функції вважають відношення Е/А, IVRT та DT (Струтинський А.В., 2001; Вілкенсхоф У., 2007). У нашому дослідженні Е/А в групі НМТ дорівнювало 1,380,17 од. тоді як в групі з ОЖ та АГ воно вже склало 1,300,18 од. Це свідчить про вплив цих захворювань на розвиток та прогресування діастолічної дисфункції у цих хворих. У пацієнтів із зростаючим класом серцевої недостатності відношення Е/А зростало відповідно до ФК СН. Відносно рівня сечової кислоти - нами було визначено зворотній кореляційний зв'язок (r=-0,23), тобто РСК зростав, у міру погіршення діастолічної функції ЛШ.

Найбільш поширеними проявами діастолічної функції ЛШ у хворих з ОЖ, АГ та ХСН у нашому дослідженні виявилося порушення релаксації - 54 (51,92%) пацієнта, з яких 47 (45,19 %) пацієнтів з ГУ. Одним з негативних наслідків ремоделювання серця є серцева недостатність. В нашому дослідженні частіше зустрічалися наступні варіанти ремоделювання міокарду ЛШ: концентричне ремоделювання - 39 випадків (37,5%), з яких 23 хворих (22,12%) були з ГУ, та концентрична гіпертрофія 36 (34,62%) випадків, з яких 22 (21,15%) пацієнти були з ГУ. Тяжкі типи ремоделювання, такі як ексцентрична гіпертрофія, зустрічалася серед усіх груп обстежених пацієнтів. Нами виявлена наступна закономірність - переважання чисельності пацієнтів з гіперурикемією у всіх типах ремоделювання міокарда лівого шлуночка, навіть в групі пацієнтів з нормальною геометрією міокарда ЛШ. Гіперурикемія у наших пацієнтів асоційована зі всіма видами ремоделювання ЛШ, та як встановлено - супроводжує більш виражені зміни міокарда ЛШ в різних групах. Аналіз кореляційної залежності РСК в крові від рівня інших параметрів систолічної та діастолічної функцій ЛШ обстежених пацієнтів наведено в таблиці 2. Встановлено, що найбільш вірогідна пряма кореляція має місце між величиною гіперурикемії з одного боку і показниками, що відображають ступінь гіпертрофії міокарда ЛШ (ТМШП та ТЗСЛШ). Крім того, РСК в крові вірогідно корелює з відношенням Е/А, але ця залежність має зворотній зв'язок, що свідчить про погіршення діастолічної функції ЛШ у хворих АГ, ОЖ та ХСН з зростаючою гіперурикемією.

Таблиця 2

Значення коефіцієнта кореляції між концентрацією сечової кислоти в крові і основними параметрами, що відображають систолічну та діастолічну функції ЛШ у хворих АГ з ОЖ та ХСН

Взагалі, виділення систолічної та діастолічної дисфункції ЛШ підкреслює функціональну різницю між аномалією скорочення і розслаблення міокарда ЛШ, а також визначає методи цілеспрямованої корекції. Систолічна дисфункція, яка пов'язана із порушенням скоротливості ЛШ, може бути наслідком структурного збільшення лівого шлуночка, асоційованого з гіперурикемією. Цей аргумент призводить до перегляду звичайних уявлень зниження скоротливості ЛШ, що призводить до розширення порожнини міокарда лівого шлуночка серця. Навпаки, розширення порожнини ЛШ складає відповідь, що призводить до зменшення руху стінки міокарда, і як наслідок - розвитку та прогресуванню ХСН. При цьому ділатація ЛШ необхідна для забезпечення нормального ударного об'єму ЛШ в умовах збільшених кінцево-діастолічних розмірів міокарда. Ці структурні зміни не обов'язково етіологічно пов'язані з серцевою патологією, а скоріше показують специфічні структурно-морфологічні зміни, які виникають і прогресують через певний час у відповідь на ініціюючу причину, зокрема якою може бути і підвищений рівень сечової кислоти. Термін "ремоделювання" використовується, щоб виділити ці структурні зміни ЛШ і може визначатися як зміна об'єму порожнини серця і його форми, які не пов'язані з переднавантажувальним збільшенням довжини сарколем.

Сучасна гіпотеза виникнення і прогресування ХСН основана на концепції ремоделювання лівого шлуночка, при якій початкове збільшення об'єму порожнини міокарда лівого шлуночка є результатом облігатної низької фракції викиду ЛШ (Заводчикова И.А., 2005; Мамедов М.Н., 2005; Калюжин В.В., 2006; Радченко Г.Д., 2007). Це дозволило уточнити особливості класифікації серцевої недостатності, а саме: систолічної і діастолічної дисфункцій лівого шлуночка на основі фракції викиду, і припустити, що, можливо, ремоделювання ЛШ разом із наявною гіперурикемією, а не порушення скоротливості ЛШ, є вихідною причиною зниження фракції викиду та нездатністю міокарда ЛШ виконувати насосну функцію у пацієнтів з ОЖ, АГ та ХСН.

Важливою детермінантою є концепція, що ремоделювання ЛШ та ГУ є прогресуючим процесом захворювання у пацієнтів з АГ та ОЖ, навіть в умовах явно стійких ознак ХСН. Процес прогресуючого ремоделювання ЛШ не обов'язково є результатом подальшого ураження міокарда ЛШ від етіологічної причини, наприклад, від тієї ж ГУ, АГ або ОЖ. В цілому, виникає потреба уповільнення прогресування ремоделювання ЛШ шляхом зниження РСК, нормалізації АТ, вуглеводного та ліпідного обмінів та їх адекватна і своєчасна корекція.

З метою узагальнення отриманих даних комбінованої терапії обстежених хворих, в таблиці 3 ми наводимо показники, які мають у нашому дослідженні найбільш виражені зміни.

Таблиця 3

Ефективність комбінованої терапії у хворих з АГ, ОЖ та ХСН

На нашу думку, на вказані показники в першу чергу має бути спрямована комплексна терапія хворих з АГ та ОЖ при ХСН.

Вплив на позитивне самопочуття пацієнтів в основному є за рахунок зниження АТ та ЧСС. Як наслідок цього - зменшення навантаження підвищеним тиском на скоротливу здатність міокарда ЛШ, негативний вплив на ремоделювання ЛШ і подальшого прогресування ХСН.

Через трьохтижневий термін середні показники САТ та ДАТ в обох групах статистично значимо різнилися від аналогічних до призначення лікування (табл.3). Середні показники ЧСС обох груп також мали статистично вірогідні зміни: 95,7111,13 за хв. до лікування, 79,169,2 за хв. після 3 тижнів і 70,388,18 за хв. після 3 місяців прийому препаратів. Поруч із задовільним перенесенням фізичних навантажень, кількість пацієнтів зменшувалась у всіх функціональних класах СН, що підтверджено результатами тесту з 6 хвилинної ходьби. На нашу думку вагомим і пріоритетним аргументом лікування хворих АГ з ОЖ та ХСН є нормалізація артеріального тису, зниження загального судинного опору та ЧСС. Всі ці показники можуть бути тісно пов'язані з ГУ за рахунок впливу її на центральну та вегетативну нервові системи (Гуляєва В.В., 1981; Ferrie B. A., 1983, Leary W. A., 1985; Дроздов В.Н., 1999, Джанашия П.Х., 2001; Кабалава Ж.Д., 2002). З іншого боку, існує думка про активну роль самої сечової кислоти в підвищенні АТ, можливо за рахунок пригнічення механізму ендотелій-залежної судинної релаксації (Bagnati V., 1999). Тому питання зниження підвищеного рівня самої сечової кислоти є пріоритетним у пацієнтів з АГ, ОЖ та ХСН.

Вже після трьохтижневого лікування у 53 (82,81 %) хворих із 64 (100 %) пацієнтів з ГУ середній РСК знизився до нормальних показників, а після трьохмісячного прийому препарату взагалі гіперурикемії не визначили у жодного пацієнта. Середній рівень СК у обстежуваних хворих статистично різнився від початкового після трьохтижневого (p<0,05) та трьохмісячного (p<0,001) термінів лікування.

Треба зазначити, що, незважаючи на вплив значень показників різних груп спостереження (НМТ+АГ та ОЖ+АГ і ОЖ+АГ+ХСН) та на різницю у групах РСК більш ніж у 1,5 рази, різниця показників АТ залишається статистично (p<0,01) вірогідна. Незважаючи на це, на фоні комплексного лікування обстежених хворих отримані показники вже після трьох тижнів статистично різнилися (p<0,05) з показниками протилежної групи відповідного дослідження. Після трьохмісячного терміну середні показники в обох групах спостереження були в межах лабораторної норми, але показники групи комбінованої терапії з ГУ та додатковим призначенням МО мали вірогідно (p<0,001) нижчі показники ніж у групі без ГУ та без прийому МО. Цікаво, що в обох групах більш модифікованим наряду з середнім показником СК стало ЧСС, що взагалі свідчить про зменшення потреби міокарда та периферичних тканин в кисні, зниженні загального судинного опору. Та навіть в цьому показнику доведена ефективність комбінованої терапії з додатковим прийомом магнію оротату. Так, вплив комбінованої терапії у обстежуваних хворих на ЧСС був у 2,21 рази вище з додатковим призначенням магнія оротата (зниження ЧСС на 23,39 % і 11,05 %, відповідно).

Незважаючи на вплив значень показників різних груп спостереження (НМТ+АГ та ОЖ+АГ і ОЖ+АГ+ХСН) та на вірогідну різницю у РСК, простежується зв'язок ГУ з порушенням ліпідного обміну у пацієнтів з АГ та ОЖ, що підтверджується вірогідною (p<0,05) різницею показників маси тіла, ІМТ та ТГ. В цілому, у всіх пацієнтів нашого спостереження відбулася нормалізація дослідних ліпідів сироватки, на відміну від маси тіла та ІМТ. Ці показники мали відповідні зміни, та з урахуванням недостатнього періоду спостереження (3 місяці), не мали вірогідного значення. На відміну від середніх показників СК, які через 3 тижні лікування були вже в межах лабораторної норми та знизилися від початкового рівня на 29,77%, середні показники ХЛВЩ та ТГ мали лише тенденцію до зниження і були майже на одному рівні в обох групах. Зовсім інша ситуація склалася в трьохмісячний термін - позитивний вплив комбінованої терапії відзначався в обох дослідних показниках, середні рівні якого статистично (p<0,05) різнилися в обох групах спостереження. Також статистично вірогідно (p<0,05) різниця знайдена через 3 місяці серед показників як ХЛВЩ так і ТГ, різних груп спостереження.

В початкових даних показників натщесерце інсуліну різниці між групами спостереження нами не було виявлено за рахунок наявності пацієнтів з НМТ та без інсулінорезистентності. На відміну від показників дисліпідемії, ефективність комбінованої терапії спостерігалася вже після трьохтижневого лікування вуглеводного обміну та рівня інсуліну. Більш показовим позитивним впливом комбінованої терапії був рівень інсуліну натщесерце в групі з МО та ГУ - після трьохтижневого лікування він знизився на 5,87%, тоді як у групі без ГУ та без МО зниження рівня інсуліну відбулося лише на 2,23%. Комбіноване лікування обстежуваних хворих привело до нормалізації показників вуглеводного обміну та рівню інсуліну, навіть без призначення МО. Але результативні та найбільш значимі зміни відбулися після трьохмісячного терміну лікування комбінованою терапією в середніх показниках ІЧІ обох груп: в групі з ГУ він знизився на 44,0 %, в групі без ГУ ІЧІ знизився на 26,51 %. Тобто, згідно цих даних лікування комбінованою терапією у хворих з ОЖ, АГ, зокрема й ХСН, ефективно впливає на інсулінорезистентність у 1,66 рази з додатковим призначенням магнію оротату. Що в свою чергу сприятливо впливає на прогноз захворювання, одужання та максимальне зниження появи ускладнень у пацієнтів з АГ, ОЖ та ХСН. Вище наведені дані дали змогу одержати патент України на корисну модель, щодо способу лікування хворих на метаболічний синдром та хронічну серцеву недостатність.

Отже, отримані дані свідчать про зв'язок між рівнем СК, АГ, дисліпідемією та інсулінорезистентістю, що співпадають з даними інших авторів (Culleton B. F., 1999, Goya W. S., 2001). Також із літератури відомий зв'язок ГУ з такими станами, як підвищення активності симпатичної частини вегетативної нервової системи (Синяченко О.В., 1994; Мухин Н.А., 1997), значним вивільненням тромбоксану А2 (Шостак Н., 2005), що сприяє продукції вільних радикалів кисню й продукції цитокінів. В свою чергу окислювальний стрес, стимулюючи окислення холестерину ліпопротеїдів низької щільності в інтимі судин, взагалі ініціює до клінічну стадію атеросклерозу (Синяченко О.В., 2003). Тому, для груп пацієнтів високого ризику кардіоваскулярних ускладнень, розуміння прогностичної значущості гіперурикемії, зумовлює необхідність динамічного визначення рівня сечової кислоти та своєчасного призначення ефективної комплексної терапії з додатковим призначенням магнію оротату.

Висновки